包含高浓度咪达唑仑的药用组合物的制作方法
专利名称：包含高浓度咪达唑仑的药用组合物的制作方法
内容本发明涉及苯并二氮杂类药物如咪达唑仑的给药。具体地讲，本发明提供改进的用于鼻内给药的高浓度咪达唑仑组合物。
咪达唑仑为有效的苯并二氮杂衍生物，具有镇静、抗焦虑、催眠、遗忘、抗惊厥和肌肉松弛的药理特性。由于该分子的碱性，有可能制备成溶于水的盐(如盐酸盐、马来酸盐和乳酸盐)。由这些盐可以制备用于静脉内和肌内注射咪达唑仑、pH为3.5的稳定水性溶液(Smith等，1981；Gerecke，1983；Persson等，1988)。注射给药后，由于咪达唑仑被肝酶迅速代谢失活，故其特征为起效迅速且作用持续时间短。咪达唑仑的效力约为传统苯并二氮杂地西泮的两倍(Randell和Kytt，1998)。
一般而言，对于药物的给予，经口途径可能是最通常的途径。然而，该给药模式不适用咪达唑仑，因为经口释放的咪达唑仑经首过消除被大量降解，而且也已发现咪达唑仑为肠内药物流出转运蛋白的底物(Allonen等，1981；Crevoisier等，1983；Tolle-Sander等，2003)。因此，咪达唑仑的口服吸收相对较低且可变，在儿童中的绝对生物利用度范围仅为15-27％(Payne等，1989)，在健康成人中为31-72％(Allonen等，1981；Heizmann等，1983)。
与咪达唑仑经口给予相关的其他缺点为起效慢及观察到低的峰血浆浓度。当咪达唑仑直肠给予时也观察到这些缺点(Saint-Maurice等，1986；Malinovsky等，1993，1995)。
经静脉内和肌内注射可获得咪达唑仑治疗作用的迅速起效(Taylor等，1986；Burstein等，1997；Uygur-Bayramicli等，2002)。然而，这种给药模式有许多明显的缺点从而使得该模式无吸引力。例如，注射引起疼痛且不是很好地被患者尤其是年幼儿童所接受。
根据前述，鼻内释放咪达唑仑是很有吸引力的替代给药模式。
鼻内给药不引起疼痛，使药物被迅速吸收且避免肝脏的首过消除。另一个优点是易于给药从而使患者更好的顺从。鼻腔粘膜由高度血管化的组织构成，该组织被具有大量微绒毛的假复层柱状上皮所覆盖。鼻腔粘膜具有比其他粘膜表面更高的渗透性，其他粘膜表面包括舌下区域、胃肠道的各区域和口颊粘膜。此外，咪达唑仑经鼻给药所得药代动力学和药效曲线非常类似于静脉内注射后所观察到的那些曲线(Walbergh等，1991；Bjrkman等，1997；Burstein等，1997)。
已报道的许多研究表明在儿童和成人患者中鼻内给予咪达唑仑产生有利影响。当以这种方式给药时，咪达唑仑显示起效迅速(约10分钟)且作用持续时间相对短(30-60分钟)。
在进行各种诊断和小外科手术的儿童中，剂量为0.2mg/kg的鼻用咪达唑仑已显示出镇静和抗焦虑作用，且无儿童有呼吸抑制、心博徐缓或其他副作用的临床迹象(Wilton等，1988；Karl等，1992；Davis等，1995)。也已公布剂量为0.3和0.4mg/kg的鼻用咪达唑仑的临床比较结果(Theroux等，1993；Malinovsky等，1995；Kogan等，2002)。0.3mg/kg的咪达唑仑剂量与0.2mg/kg的较低剂量比较未发现有其他益处(Wilton等，1988；Davis等，1995)。
鼻用咪达唑仑(0.2mg/kg)也抑制癫痫儿童的急性癫痫发作，并改善脑电图(EEG)背景(O′Regan等，1996；Lahat等，1998，2000)。如O′Regan等(1996)的描述“脑电图(EEG)技术员欢迎鼻内给予苯并二氮杂类药物。他们的时间不再浪费在等待医护人员完成令人满意的静脉内给药方面。医护人员常常难以固定蝶形针或套管，引起儿童哭泣，变得非常不安静或拔出针头”。而且，Lahat等(2002)推断鼻内咪达唑仑不仅可以在医护中心提供，而且经适当说明后，热性癫痫发作的儿童父母也可以在家使用。
在进行胃肠内窥镜检查的成人患者中，使用鼻内给予咪达唑仑(0.1mg/ml)诱导镇静，且已显示鼻途径比静脉内注射引起更少的副作用(Uygur-Bayramicli等，2002)。鼻用咪达唑仑在严重癫痫症的青少年患者和成人患者的癫痫发作中的短期处理中也有效(Scheepers等，2000)。在该临床研究中，在体重小于50kg和体重大于50kg的患者使用的咪达唑仑剂量分别为5和10mg。病例报道也显示咪达唑仑(0.25mg/kg)对癫痫发作疾病成人患者具有镇静作用(Cheng，1993)，鼻用咪达唑仑(剂量4mg)对癫痫成年女性具有终止发作的活性(Kendall等，1997)。
尽管上述讨论的研究已表明鼻内给予咪达唑仑的功效，但应说明在上述的所有临床研究中使用了购买的含5mg/ml浓度咪达唑仑的注射液(Dormicum，Hoffmann-La Roche，瑞士)。使用该咪达唑仑浓度的溶液剂需要非常大体积的液体以供鼻内应用，其范围为儿童1ml，成人甚至4-5ml。
当经鼻内给予如此大体积的液体时，实际上大部分体积从鼻滴出和/或被吞咽，最多导致部分剂量经口给予而不是经鼻给予。Burstein等(1997)清楚说明这种咪达唑仑经口的吸收。如上讨论，与鼻内给予咪达唑仑比较，经口给予咪达唑仑会显著降低治疗效果。
鼻给予如此大体积的溶液也有时引起使患者不快的许多副作用，包括流泪、灼烧感、鼻和喉刺激及全身不适(Lugo等，1993；Burstein等，1997；Kogan 2002)。此外，由于释放非生理性大体积咪达唑仑溶液的不当技术，也引起治疗失败(Scheepers等，2000)。
显然，再一个问题是大部分组合物和咪达唑仑的损失，导致咪达唑仑的被吸收量不一致且不可预测。
因此，很明显由于需要采用大体积，所以患者使用购买的咪达唑仑注射液用于鼻内咪达唑仑给药是无效的且令人不快的。这可导致降低鼻生物利用度，以及无效的咪达唑仑血浆峰浓度，从而引起不充分的治疗功效。
为了有效并舒适地鼻内释药，正常给予患者的最大体积应为约200μl(每个鼻孔100μl)。与咪达唑仑注射液比较，这意味着迫切需要含浓度增加很大的咪达唑仑鼻用制剂。
目前已开发一些鼻用咪达唑仑制剂，这些制剂寻求降低鼻内释放给患者液体的总体积。这些制剂见下表1中详细描述。
表1鼻用咪达唑仑制剂
HPMC，羟丙基甲基纤维素4000SBEβCD，磺基丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol)Lui等(1991)使用的咪达唑仑制剂为盐酸咪达唑仑(11.1mg/ml)和1.5％甲基纤维素增粘剂的酸性溶液剂。该制剂通过购买的咪达唑仑注射液冷冻干燥制得。将干燥产物溶解在水中并与适当体积的7.5％甲基纤维素水溶液混合。
在狗中已测试了制剂的鼻内咪达唑仑的吸收，但未对人类患者进行测试。然而，在人类中经鼻给予该制剂的200μl总体积不会达到治疗有效的咪达唑仑血浆水平，因为在该制剂中咪达唑仑的浓度太低。
Loftsson等(2001)使用的鼻用制剂在pH 4.3酸性溶液中包含盐酸咪达唑仑(17mg/ml)和14％磺基丁基醚-β-环糊精钠盐(SBEβCD；Captisol)增溶剂。0.1％羟丙基甲基纤维素(HPMC)的存在具有其他增溶作用。该制剂也包含0.02％氯化苄烷铵和0.1％EDTA防腐剂。
在健康志愿者中，这种咪达唑仑制剂急性鼻内给药(每个鼻孔100-160μl)与轻度至中度鼻粘膜瞬时性刺激有关(Gudmundsdottir等，2001)。
与该制剂相关的再一个缺点是0.02％氯化苄烷铵/0.1％EDTA的防腐剂混合物在体外抑制纤毛的运动，并被归为纤毛运动停滞活性(ciliostatic)(Merkus等，2001)。使咪达唑仑增溶使用高Captisol浓度(14％)也会引起严重的纤毛运动停滞作用。
已知纤毛运动为鼻粘膜纤毛清除正常功能中的主要因素，为呼吸道非常重要的防御机制(Marttin等，1998)。因此，Loftsson等(2001)的经鼻给予咪达唑仑制剂期待可以干扰患者的粘膜纤毛清除作用。更重要的是，该鼻用制剂的咪达唑仑浓度太低，不能提供足够的药物治疗功效。
Knoester等(2002a，2002)和Tenk等(2003)使用的鼻内咪达唑仑制剂包含盐酸咪达唑仑(30.9mg/ml)以及与之混合的25％(v/v)丙二醇和水(pH 4)。该制剂也包含1％(v/v)苄醇防腐剂。5mg剂量的咪达唑仑碱经两个90μl的喷雾器释放，10mg剂量的咪达唑仑碱需要4个90μl的喷雾器(提供总剂量360μl)。
在健康志愿者和癫痫患者中使用用于鼻内给予咪达唑仑的该制剂，提供剂量为5mg或10mg(每个鼻孔90-180μl)，在几乎所有患者中引起鼻刺激、流泪和咽喉刺激以及苦味(Knoester等，2002；Tenk等，2003)。在纤毛组织的体外试验中，已显示该咪达唑仑制剂使纤毛运动停滞，可能是由于尤其25％丙二醇和1％苄醇的存在(Merkus等，2001)。这些研究证明经鼻给予5和10mg剂量所用的制剂体积非常大(两个和四个鼻喷雾器)，这可能是许多这些不良副作用的原因。这些副作用可能会阻止该制剂在临床实践的使用。
根据前述，显然需要特别配制供鼻内给药的咪达唑仑制剂，以便克服与经鼻给药的已知制剂相关的所有各种缺点。因此，本发明的目的是提供足够高咪达唑仑浓度的制剂，以使足够剂量的咪达唑仑以小体积经鼻内途径有效和舒适地给药。该制剂也应该尽可能不引起刺激并尽可能具有高生物利用度。最后，与已知鼻用制剂比较，在体外试验中该制剂应该具有相似或降低的纤毛运动停滞作用。
根据本发明的第一方面，提供一种药用组合物，其中该组合物为包含至少35mg/ml浓度(基于咪达唑仑的游离碱形式)的咪达唑仑和增溶剂的溶液。该组合物可以包含游离碱形式的咪达唑仑或其药学上可接受的盐。
本发明组合物优选适用于鼻内给药。
在本发明的一个实施方案中，咪达唑仑的浓度为至少40mg/ml，或至少50mg/ml。咪达唑仑的浓度也可小于100mg/ml，小于75mg/ml或小于60mg/ml。在优选的实施方案中，咪达唑仑的浓度为35-75mg/ml。
在本发明尤其优选的实施方案中，组合物为水性溶液。意外的是，如此高咪达唑仑浓度的溶液可以包括水形成，因为文献充分证明咪达唑仑仅仅微溶于水。
然而，一旦与形成高咪达唑仑浓度的水性溶液有关的问题被克服，该溶液就具有许多意外的益处。
在本发明中，咪达唑仑在水中较差的溶解性问题通过向溶液中加入增溶剂来克服。特别有效的增溶剂包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮和乙醇或其组合。增溶剂的加入不仅能使水性咪达唑仑溶液形成，而且允许该溶液具有高咪达唑仑浓度。用于加至本发明组合物的优选增溶剂在下文更详细地讨论。
因此，显然必须克服重大的制剂问题，以便获得本发明的高浓度咪达唑仑制剂。具体地讲，对在高浓度咪达唑仑溶液中包含水存在偏见。
先有技术未公开具有如此高咪达唑仑浓度的鼻用咪达唑仑制剂。其原因在于先前认为指最高达约30mg/ml浓度的咪达唑仑有限溶解度为最大可能值(见表1)。然而，这并不正确，尤其当单独使用丙二醇为增溶剂时，或者使用丙二醇与甘油以及任选聚乙二醇、聚维酮和乙醇中的一种或多种的组合为增溶剂时。先有技术中也认为鼻给予的制剂应该具有不小于约4的pH，因为鼻内给予更低pH的制剂认为由于刺激而很不舒适。这些偏见导致技术人员鼻内大体积给药，从而引起上述讨论的问题。
与技术人员的一般观点相反，经鼻给予pH小于4的制剂对患者来讲并非不可接受。更重要的是，较低pH使大量咪达唑仑溶解，从而制备高咪达唑仑浓度的组合物，这样就能保证给予较小体积的制剂。
高咪达唑仑浓度具有许多意外的优点。首先，如上讨论，高浓度意味着可以给予更小体积溶液以便达到理想的治疗效果。这样就减少由于被吞咽或从鼻流出变化量组合物而造成的浪费，因此给予的咪达唑仑更多地被适当吸收并具有理想的治疗效果。这也减少吞咽鼻用组合物伴随的不愉快口味和刺激。也增加剂量的一致性和可预测性。反过来这保证人们获得特定的治疗效果，如鼻内给药后达到的血浆水平可预测和可控制。如下讨论，不同咪达唑仑血浆水平导致对患者不同的治疗效果。先有技术中公开的鼻内给药用咪达唑仑组合物不会导致一致或可预测的血浆水平，因此也不可能正确给药以达到特定的治疗效果。
高咪达唑仑浓度也意味着先前使用已知咪达唑仑组合物难以或不能达到的某些治疗效果，现在确信可以达到。如果患者每个鼻孔仅可给予50-100μl，而不是每个鼻孔体积的2倍、4倍或甚至10倍，显然会有利，尤其是如果患者紧张或为哭泣的儿童等。因此，在本发明的一个实施方案中，组合物提供总体积最高达约200μl的咪达唑仑治疗有效剂量。优选，组合物提供体积最高达约100μl的咪达唑仑治疗有效剂量，从而可能将该剂量给至每个鼻孔中。
与鼻内给予较小体积组合物相关的另一个优点是它在鼻中形成更小区域的沉淀。这种在鼻中局部给药意味着任何暂时性刺激也会被局部化并限制在鼻和咽喉的较小区域。这样再一次减少患者经历的不适。
另外，与较低咪达唑仑浓度溶液所观察的结果比较，也已证明高咪达唑仑浓度提高活性药物经鼻上皮的扩散，导致迅速吸收。这不仅意味着治疗作用起效迅速，而且减少活性药物与鼻上皮接触的时间。这又减少患者的不适，因为咪达唑仑本身就是刺激物。同样，较少咪达唑仑制剂会到达咽喉，因此由制剂成分引发刺激和经受咪达唑仑苦味的机会会很少。
在本发明的一个实施方案中，包括在组合物中的咪达唑仑为咪达唑仑盐，如盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑或乳酸咪达唑仑。组合物优选含有盐酸咪达唑仑。
在本发明的优选实施方案中，增溶剂包含丙二醇。丙二醇是咪达唑仑的良好增溶剂，尤其是当咪达唑仑被配制成水性溶液时。除了丙二醇外，增溶剂还可包含以下增溶剂的一种或多种甘油、聚乙二醇、聚维酮和乙醇。
在本发明的替代实施方案中，增溶剂包含甘油，形成水性溶液时，甘油是咪达唑仑的另一种良好增溶剂。除了甘油之外，增溶剂还可包含如下的一种或多种增溶剂丙二醇、聚乙二醇、聚维酮和乙醇。
在本发明尤其优选的实施方案中，组合物为包含90-10％、80-20％、70-30％、60-40％或40-50％(v/v)增溶剂的咪达唑仑溶液，增溶剂优选丙二醇。组合物优选也包含10-90％、20-80％、30-70％、40-60％或50-60％(v/v)水。此外，组合物优选包含40-75mg/ml咪达唑仑。含40-50％(v/v)丙二醇和50-60％(v/v)水的组合物被认为尤其最好。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含丙二醇和甘油的组合。甘油具有甜味，除起极好的增溶剂作用以外，如果一些溶液下至患者的咽喉后部，它也用于掩盖咪达唑仑的味道。
丙二醇和甘油具有其他优点。包含含丙二醇(＞15％v/v)和/或甘油(＞20％v/v)的增溶剂的组合物不需包含防腐剂，因为从文献已知这些浓度的甘油和丙二醇起抗微生物防腐剂的作用(药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第三版，药学出版社(ThePharmaceutical Press)，伦敦2000)。
丙二醇、甘油、聚乙二醇和聚维酮也是用于鼻用溶液的有吸引力的增溶剂，因为它们对纤毛运动没有强烈的不良影响。在体外试验中，根据先前公布的方法(Merkus等，2001)，测试溶解在Locke-Ringer溶液中四种不同增溶剂[25％丙二醇、15％甘油、25％聚乙二醇400和5％聚维酮]对从小鸡胚胎气管组织中取的纤毛组织的纤毛运动频率(CBF)的影响。15分钟之后，所有四种化合物都显示CBF下降。然而，用Locke-Ringer溶液洗涤之后，显示对CBF的影响在20分钟内完全逆转。
当体内给药时，本发明组合物中使用的增溶剂应该尽可能几乎不引起刺激，优选完全没有刺激。尽管患者可以容忍暂时和轻微的刺激，这也应该控制在最小以便避免不必要的不适。
当鼻内给药时，本发明中使用的和上述讨论的优选增溶剂不会引起不必要的刺激。
尽管通过使用本发明组合物可以减少被吞咽组合物的量，但是可能仍有非常小部分的咪达唑仑剂量会到达咽喉，可导致苦味。因此，在本发明的另一个实施方案中，组合物包括一种或多种甜味剂以掩盖咪达唑仑的苦味。根据该实施方案，制剂可包含至少35mg/ml浓度的咪达唑仑、增溶剂和甜味剂。
加至本发明组合物中的合适甜味剂包括糖精和糖精碱盐(可以约0.1-5％w/v的量被包括在内)、天冬甜素(可以约0.1-5％w/v的量被包括在内)、乙酰磺胺酸钾(acesulfame K)和环磺酸盐。
从药学文献(Martindale 33版，药学出版社(The PharmaceuticalPress)，伦敦2002)可知，可包括在本发明组合物中的其他另外组分包括矫味剂、防腐剂、缓冲剂、稳定剂和pH调节剂。在优选的实施方案中，组合物没有任何缓冲剂。
合适的矫味剂包括香草(香草醛)、薄荷、红莓、橙、柠檬、柚子、焦糖、樱桃矫味剂及这些矫味剂的组合。
合适的稳定剂包括环糊精，如β-环糊精(可含约1％的量)和β-环糊精的衍生物(可含约1-4％的量)。
在替代实施方案中，本发明组合物没有任何防腐剂和/或稳定剂。在另一个实施方案中，组合物没有苄醇。
在本发明还再一个实施方案中，组合物还包含增粘剂。增粘剂为本领域技术人员从药学文献所熟知，并包括如纤维素衍生物的增粘剂。提高溶液的粘度可以增强咪达唑仑的释放。增粘剂如纤维素衍生物也可用于增加溶液的稳定性。
使用本发明组合物增强咪达唑仑的吸收，意味着本发明组合物可以没有任何吸收促进剂。
组合物的pH优选在2.5-7的范围。在一个实施方案中，组合物的pH小于4，并优选大于2.5。组合物的pH更优选在3-4之间。尤其优选pH约为3。尽管普遍对具有如此低pH值的经鼻给药组合物存在偏见，但发现不存在与pH在该范围内的组合物相关的不良作用或缺点。的确，咪达唑仑在较低pH下更易溶，使它更易配制高咪达唑仑浓度的溶液。
药学上可接受的酸可加至溶液中以调节pH。
游离的咪达唑仑碱相当有亲脂性，在辛醇和磷酸盐缓冲液(pH 7.5)之间的分配系数为约475。因此，于中性pH下咪达唑仑碱的水溶解度太低，不能制备合适的咪达唑仑制剂，为了该目的必须使用咪达唑仑盐(如盐酸盐)。药物离子化会增加其水溶性。在酸性溶液中，已知咪达唑仑和其他1，4-苯并二氮杂类药物通过形成醛或酮和伯胺而进行可逆的pH-依赖性开环(Gerecke，1983；Olivier等，2001；Loftsson等，2001)。在购买的pH 3.3-3.5的咪达唑仑静脉内溶液(5mg/ml)中，药物由80-85％的闭环形式和15-20％的开环形式组成(Gerecke，1983)。在该溶液中，认为开环形式是咪达唑仑的前药，因为当pH增至7.4时环完全闭合。
鼻内给予咪达唑仑的特征在于咪达唑仑迅速吸收，于5-15分钟内达到最大血浆浓度。随后药物从血液循环中消除，在儿童和健康成人中半衰期的范围在1-2.4小时之间，这与静脉内注射咪达唑仑之后的结果并没有很大不同(Rey等，1991；Bjrkman等，1997；Burstein等，1997；Loftsson等，2001；Knoester等，2002；Tenk 2003)。
已报道在儿童、健康志愿者和成人外科手术患者中，采用购买的咪达唑仑注射液用于鼻内咪达唑仑释药，其平均绝对生物利用度分别为50％、55％和83％(Rey等，1991；Burstein等，1991；Bjrkman等，1997)。
本发明组合物的实施例如下所述。
实施例1盐酸咪达唑仑，相当于35-75mg/ml咪达唑仑(游离碱)丙二醇，适量(足够使咪达唑仑增溶的量)水任选可加入一种或多种以下的另外组分聚乙二醇、甘油、聚维酮、乙醇、甜味剂、矫味物质、防腐剂、pH调节剂和稳定剂。
组合物优选配制成用于儿童和成人的鼻喷雾剂或滴鼻剂或液体制剂，体积为50-100μl，用于鼻内给药。
组合物的pH在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例2盐酸咪达唑仑，相当于35-75mg/ml咪达唑仑丙二醇5-50％(v/v)甘油5-50％(v/v)聚乙二醇5-50％(v/v)聚维酮1-20％(w/v)水组合物被配制成用于儿童和成人的鼻喷雾剂或滴鼻剂或液体制剂，体积为50-100μl。
溶液的pH应该在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例3盐酸咪达唑仑，相当于35、40、45或50mg/ml咪达唑仑丙二醇15-30％(v/v)甘油15-30％(v/v)糖精钠10-50mg/ml水鼻内给药的体积为50-100μl。
溶液的pH应该在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例4盐酸咪达唑仑，相当于35、40、45或50mg/ml咪达唑仑丙二醇20-50％(v/v)聚维酮1-10％(w/v)水经鼻给药的体积为50-100μl。
溶液的pH应该在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例5盐酸咪达唑仑，相当于50g/ml咪达唑仑丙二醇45％(v/v)水55％(v/v)该溶液的pH已调至3。
本发明的鼻内用咪达唑仑溶液剂，提供给患者0.2mg/kg体重剂量是令人关注的新的给药途径。
根据本发明的第二方面，根据第一方面的组合物可用于以下情况1)作为镇静剂和抗焦虑药用于进行诊断和外科手术的儿童；2)作为镇静剂和抗焦虑药用于进行胃肠内窥镜检查和其他诊断法的成人；3)在医护中心和家中，治疗儿童急性癫痫和热性癫痫发作；以及4)在医护中心和家中，在严重癫痫症成人中用作治疗癫痫发作的急性处理。
使用鼻内咪达唑仑进行清醒镇静是尤其有吸引力的术前技术，避免儿童和成人等全身麻醉的危险和不便。文献也充分证明在许多临床研究中，咪达唑仑在癫痫症患者中的用途。
在进行腹部手术的患者接受静脉内输注咪达唑仑的临床研究中，已确定咪达唑仑血浆水平和药效响应之间的良好相关性(Persson等，1988)。其结果总结如下(1)从75ng/ml至150-200ng/ml范围的咪达唑仑血浆浓度能够诱导显著的镇静和部分记忆缺失；(2)于150-200ng/ml的血浆浓度下，可以唤醒睡着的患者；和(3)在手术期间，需要250-300ng/ml的咪达唑仑血浆水平以达到令人满意的催眠作用。许多出版物也证明诱导清醒镇静的咪达唑仑血浆浓度阈值在40-50ng/ml的数量级(Allonen等，1981；Crevoisier等，1983；Persson等，1988)。
在儿童和成人中，鼻内释放0.2-0.25mg/kg(体重)剂量的咪达唑仑可以达到范围在100-185ng/ml的平均峰血浆浓度(Rey等，1991；Malinovsky等，1993；Burstein等，1997)。在这些临床研究中，表明经鼻给药之后3分钟迅速达到咪达唑仑的治疗有效血浆浓度，并维持约1小时。血浆水平和咪达唑仑临床效果之间的这种关系来自使用购买的咪达唑仑注射液进行的鼻释药研究，以更浓的溶液经鼻给予咪达唑仑也有效。例如，Tenk等(2003)鼻内给予癫痫症患者5和10mg/患者剂量的咪达唑仑(分别相当于约0.06和0.12mg/kg)，Knoester等(2002a，2002)使用的咪达唑仑制剂。在5-10分钟内达到73和140ng/ml的最大血浆浓度，对于这两种鼻用咪达唑仑剂量，在给药之后对患者的镇静作用持续45-60分钟。
血浆咪达唑仑浓度与其临床效果之间的确切关系一直都没有很好地确立。Gudmundsdottir等(2001)使用Loftsson等(2001)的咪达唑仑制剂，在经鼻释放咪达唑仑(0.06mg/kg；每个鼻孔100-160μl)之后的健康志愿者中进行药代动力学/药效研究。在10-15分钟内观察到42ng/ml的低平均峰血浆水平，该水平在所报道的诱导镇静的浓度阈值范围内。经鼻给药之后1小时，在志愿者中显示一些镇静活性。如前所述，Loftsson制剂中使用的咪达唑仑浓度不够高，不能达到最佳的临床效果。
鼻内给予本发明组合物达到上述的咪达唑仑血浆水平，选择咪达唑仑剂量以提供导致理想治疗效果的血浆水平。优选在经鼻给予组合物3-15分钟内达到理想的咪达唑仑血浆水平。
本发明组合物优选配制成用于喷雾释药，例如经泵喷雾装置释药。已可购买的合适装置包括多剂量小瓶和双剂量或单位剂量的装置。优选装置为单位剂量装置和双剂量装置。也可使用如通过吹瓶-灌装-封口技术制成的一次性塑料单位剂量容器，和已知商业滴眼剂的容器，以鼻用液体或鼻用液滴形式释放小体积的鼻内咪达唑仑制剂。
本发明组合物也可以液体、半液体或半固体制剂，经舌下、口颊、直肠或经粘膜给药的任何其他途径，采用棉塞、海绵、直肠胶囊或口粘膜胶囊(即用于口粘膜吸收的胶囊，如口颊或舌下粘膜吸收)、粘膜贴剂、口香糖、棒棒糖或技术人员已知(例如从药学文献已知)适用于经粘膜释药的任何其他形式或装置给药。
根据本发明的第三方面，提供用于喷雾释放或以液体或鼻液滴形式释放本发明第一方面组合物的装置。该装置优选含有一个或多个剂量的组合物。
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权利要求
1.一种药用组合物，所述组合物是包含浓度至少35mg/ml的咪达唑仑和增溶剂的溶液。
2.权利要求1的组合物，其中咪达唑仑的浓度为至少40mg/ml。
3.权利要求2的组合物，其中咪达唑仑的浓度为至少50mg/ml。
4.权利要求1的组合物，其中咪达唑仑的浓度为35-75mg/ml。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中咪达唑仑以其药学上可接受的盐的形式使用。
6.权利要求5的组合物，其中所述药学上可接受的咪达唑仑盐为盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑或乳酸咪达唑仑。
7.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述溶液为水性溶液。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述增溶剂包含丙二醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述增溶剂还包含甘油、聚乙二醇、聚维酮和乙醇中的一种或多种。
10.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述增溶剂包含甘油。
11.权利要求10的组合物，其中所述增溶剂还包含丙二醇、聚乙二醇、聚维酮和乙醇中的一种或多种。
12.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物的pH在2.5-7的范围内。
13.权利要求12的组合物，所述组合物的pH小于4。
14.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物包含40-50％v/v的丙二醇和50-60％v/v的水。
15.权利要求14的组合物，其中咪达唑仑的浓度为40-75mg/ml。
16.权利要求14-15中任一项的组合物，所述组合物包含40-75mg/ml浓度的咪达唑仑，40-50％v/v的丙二醇，和50-60％v/v的水，其中pH被调至2.5-4。
17.权利要求14-16中任一项的组合物，所述组合物由以下组分组成40-75mg/ml浓度的咪达唑仑，40-50％v/v的丙二醇，和50-60％v/v的水，和任选药学上可接受的酸或碱，其量足以调节pH至2.5-4。
18.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物适用于鼻内释药。
19.权利要求1-16中任一项的组合物，所述组合物为喷雾剂或鼻用液体制剂或滴鼻剂形式。
20.权利要求1-17中任一项的组合物，所述组合物适用于舌下、口颊、直肠或任何其他经粘膜形式给药。
21.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物用作镇静剂或抗焦虑药、用于给予进行胃肠内窥镜检查和其他诊断法的患者的药物、用于治疗急性癫痫和热性癫痫发作或用于癫痫症患者癫痫发作急性处理的药物。
22.权利要求1-20中任一项的组合物在制备以下药物中的用途镇静剂或抗焦虑药、用于给予进行胃肠内窥镜检查和其他诊断法的患者的药物、用于治疗急性癫痫和热性癫痫发作或用于癫痫症患者癫痫发作急性处理的药物。
23.权利要求22的用途，其中所述组合物经鼻内给予。
24.权利要求22的用途，其中所述组合物经舌下、口颊、直肠或经粘膜给药的任何其它形式给予。
25.一种鼻内释药装置，所述装置包含权利要求1-20中任一项的组合物。
26.一种剂型，所述剂型包含权利要求1-20中任一项的组合物。
27.权利要求26的剂型，所述剂型为棉塞、海绵、直肠胶囊或口腔粘膜胶囊、粘膜贴剂、口香糖或棒棒糖。
全文摘要
本发明涉及咪达唑仑的给药。具体地讲，本发明提供用于鼻内给药的新咪达唑仑组合物。这些组合物含至少35mg/ml高浓度的咪达唑仑。
文档编号A61P25/20GK1929816SQ200580007850
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月13日 优先权日2004年1月14日
发明者弗朗西斯卡斯·威廉马斯·亨里卡斯·玛丽亚·默卡斯 申请人:弗朗西斯卡斯·威廉马斯·亨里卡斯·玛丽亚·默卡斯
内容本发明涉及苯并二氮杂类药物如咪达唑仑的给药。具体地讲，本发明提供改进的用于鼻内给药的高浓度咪达唑仑组合物。
咪达唑仑为有效的苯并二氮杂衍生物，具有镇静、抗焦虑、催眠、遗忘、抗惊厥和肌肉松弛的药理特性。由于该分子的碱性，有可能制备成溶于水的盐(如盐酸盐、马来酸盐和乳酸盐)。由这些盐可以制备用于静脉内和肌内注射咪达唑仑、pH为3.5的稳定水性溶液(Smith等，1981；Gerecke，1983；Persson等，1988)。注射给药后，由于咪达唑仑被肝酶迅速代谢失活，故其特征为起效迅速且作用持续时间短。咪达唑仑的效力约为传统苯并二氮杂地西泮的两倍(Randell和Kytt，1998)。
一般而言，对于药物的给予，经口途径可能是最通常的途径。然而，该给药模式不适用咪达唑仑，因为经口释放的咪达唑仑经首过消除被大量降解，而且也已发现咪达唑仑为肠内药物流出转运蛋白的底物(Allonen等，1981；Crevoisier等，1983；Tolle-Sander等，2003)。因此，咪达唑仑的口服吸收相对较低且可变，在儿童中的绝对生物利用度范围仅为15-27％(Payne等，1989)，在健康成人中为31-72％(Allonen等，1981；Heizmann等，1983)。
与咪达唑仑经口给予相关的其他缺点为起效慢及观察到低的峰血浆浓度。当咪达唑仑直肠给予时也观察到这些缺点(Saint-Maurice等，1986；Malinovsky等，1993，1995)。
经静脉内和肌内注射可获得咪达唑仑治疗作用的迅速起效(Taylor等，1986；Burstein等，1997；Uygur-Bayramicli等，2002)。然而，这种给药模式有许多明显的缺点从而使得该模式无吸引力。例如，注射引起疼痛且不是很好地被患者尤其是年幼儿童所接受。
根据前述，鼻内释放咪达唑仑是很有吸引力的替代给药模式。
鼻内给药不引起疼痛，使药物被迅速吸收且避免肝脏的首过消除。另一个优点是易于给药从而使患者更好的顺从。鼻腔粘膜由高度血管化的组织构成，该组织被具有大量微绒毛的假复层柱状上皮所覆盖。鼻腔粘膜具有比其他粘膜表面更高的渗透性，其他粘膜表面包括舌下区域、胃肠道的各区域和口颊粘膜。此外，咪达唑仑经鼻给药所得药代动力学和药效曲线非常类似于静脉内注射后所观察到的那些曲线(Walbergh等，1991；Bjrkman等，1997；Burstein等，1997)。
已报道的许多研究表明在儿童和成人患者中鼻内给予咪达唑仑产生有利影响。当以这种方式给药时，咪达唑仑显示起效迅速(约10分钟)且作用持续时间相对短(30-60分钟)。
在进行各种诊断和小外科手术的儿童中，剂量为0.2mg/kg的鼻用咪达唑仑已显示出镇静和抗焦虑作用，且无儿童有呼吸抑制、心博徐缓或其他副作用的临床迹象(Wilton等，1988；Karl等，1992；Davis等，1995)。也已公布剂量为0.3和0.4mg/kg的鼻用咪达唑仑的临床比较结果(Theroux等，1993；Malinovsky等，1995；Kogan等，2002)。0.3mg/kg的咪达唑仑剂量与0.2mg/kg的较低剂量比较未发现有其他益处(Wilton等，1988；Davis等，1995)。
鼻用咪达唑仑(0.2mg/kg)也抑制癫痫儿童的急性癫痫发作，并改善脑电图(EEG)背景(O′Regan等，1996；Lahat等，1998，2000)。如O′Regan等(1996)的描述“脑电图(EEG)技术员欢迎鼻内给予苯并二氮杂类药物。他们的时间不再浪费在等待医护人员完成令人满意的静脉内给药方面。医护人员常常难以固定蝶形针或套管，引起儿童哭泣，变得非常不安静或拔出针头”。而且，Lahat等(2002)推断鼻内咪达唑仑不仅可以在医护中心提供，而且经适当说明后，热性癫痫发作的儿童父母也可以在家使用。
在进行胃肠内窥镜检查的成人患者中，使用鼻内给予咪达唑仑(0.1mg/ml)诱导镇静，且已显示鼻途径比静脉内注射引起更少的副作用(Uygur-Bayramicli等，2002)。鼻用咪达唑仑在严重癫痫症的青少年患者和成人患者的癫痫发作中的短期处理中也有效(Scheepers等，2000)。在该临床研究中，在体重小于50kg和体重大于50kg的患者使用的咪达唑仑剂量分别为5和10mg。病例报道也显示咪达唑仑(0.25mg/kg)对癫痫发作疾病成人患者具有镇静作用(Cheng，1993)，鼻用咪达唑仑(剂量4mg)对癫痫成年女性具有终止发作的活性(Kendall等，1997)。
尽管上述讨论的研究已表明鼻内给予咪达唑仑的功效，但应说明在上述的所有临床研究中使用了购买的含5mg/ml浓度咪达唑仑的注射液(Dormicum，Hoffmann-La Roche，瑞士)。使用该咪达唑仑浓度的溶液剂需要非常大体积的液体以供鼻内应用，其范围为儿童1ml，成人甚至4-5ml。
当经鼻内给予如此大体积的液体时，实际上大部分体积从鼻滴出和/或被吞咽，最多导致部分剂量经口给予而不是经鼻给予。Burstein等(1997)清楚说明这种咪达唑仑经口的吸收。如上讨论，与鼻内给予咪达唑仑比较，经口给予咪达唑仑会显著降低治疗效果。
鼻给予如此大体积的溶液也有时引起使患者不快的许多副作用，包括流泪、灼烧感、鼻和喉刺激及全身不适(Lugo等，1993；Burstein等，1997；Kogan 2002)。此外，由于释放非生理性大体积咪达唑仑溶液的不当技术，也引起治疗失败(Scheepers等，2000)。
显然，再一个问题是大部分组合物和咪达唑仑的损失，导致咪达唑仑的被吸收量不一致且不可预测。
因此，很明显由于需要采用大体积，所以患者使用购买的咪达唑仑注射液用于鼻内咪达唑仑给药是无效的且令人不快的。这可导致降低鼻生物利用度，以及无效的咪达唑仑血浆峰浓度，从而引起不充分的治疗功效。
为了有效并舒适地鼻内释药，正常给予患者的最大体积应为约200μl(每个鼻孔100μl)。与咪达唑仑注射液比较，这意味着迫切需要含浓度增加很大的咪达唑仑鼻用制剂。
目前已开发一些鼻用咪达唑仑制剂，这些制剂寻求降低鼻内释放给患者液体的总体积。这些制剂见下表1中详细描述。
表1鼻用咪达唑仑制剂
HPMC，羟丙基甲基纤维素4000SBEβCD，磺基丁基醚-β-环糊精钠盐(Captisol)Lui等(1991)使用的咪达唑仑制剂为盐酸咪达唑仑(11.1mg/ml)和1.5％甲基纤维素增粘剂的酸性溶液剂。该制剂通过购买的咪达唑仑注射液冷冻干燥制得。将干燥产物溶解在水中并与适当体积的7.5％甲基纤维素水溶液混合。
在狗中已测试了制剂的鼻内咪达唑仑的吸收，但未对人类患者进行测试。然而，在人类中经鼻给予该制剂的200μl总体积不会达到治疗有效的咪达唑仑血浆水平，因为在该制剂中咪达唑仑的浓度太低。
Loftsson等(2001)使用的鼻用制剂在pH 4.3酸性溶液中包含盐酸咪达唑仑(17mg/ml)和14％磺基丁基醚-β-环糊精钠盐(SBEβCD；Captisol)增溶剂。0.1％羟丙基甲基纤维素(HPMC)的存在具有其他增溶作用。该制剂也包含0.02％氯化苄烷铵和0.1％EDTA防腐剂。
在健康志愿者中，这种咪达唑仑制剂急性鼻内给药(每个鼻孔100-160μl)与轻度至中度鼻粘膜瞬时性刺激有关(Gudmundsdottir等，2001)。
与该制剂相关的再一个缺点是0.02％氯化苄烷铵/0.1％EDTA的防腐剂混合物在体外抑制纤毛的运动，并被归为纤毛运动停滞活性(ciliostatic)(Merkus等，2001)。使咪达唑仑增溶使用高Captisol浓度(14％)也会引起严重的纤毛运动停滞作用。
已知纤毛运动为鼻粘膜纤毛清除正常功能中的主要因素，为呼吸道非常重要的防御机制(Marttin等，1998)。因此，Loftsson等(2001)的经鼻给予咪达唑仑制剂期待可以干扰患者的粘膜纤毛清除作用。更重要的是，该鼻用制剂的咪达唑仑浓度太低，不能提供足够的药物治疗功效。
Knoester等(2002a，2002)和Tenk等(2003)使用的鼻内咪达唑仑制剂包含盐酸咪达唑仑(30.9mg/ml)以及与之混合的25％(v/v)丙二醇和水(pH 4)。该制剂也包含1％(v/v)苄醇防腐剂。5mg剂量的咪达唑仑碱经两个90μl的喷雾器释放，10mg剂量的咪达唑仑碱需要4个90μl的喷雾器(提供总剂量360μl)。
在健康志愿者和癫痫患者中使用用于鼻内给予咪达唑仑的该制剂，提供剂量为5mg或10mg(每个鼻孔90-180μl)，在几乎所有患者中引起鼻刺激、流泪和咽喉刺激以及苦味(Knoester等，2002；Tenk等，2003)。在纤毛组织的体外试验中，已显示该咪达唑仑制剂使纤毛运动停滞，可能是由于尤其25％丙二醇和1％苄醇的存在(Merkus等，2001)。这些研究证明经鼻给予5和10mg剂量所用的制剂体积非常大(两个和四个鼻喷雾器)，这可能是许多这些不良副作用的原因。这些副作用可能会阻止该制剂在临床实践的使用。
根据前述，显然需要特别配制供鼻内给药的咪达唑仑制剂，以便克服与经鼻给药的已知制剂相关的所有各种缺点。因此，本发明的目的是提供足够高咪达唑仑浓度的制剂，以使足够剂量的咪达唑仑以小体积经鼻内途径有效和舒适地给药。该制剂也应该尽可能不引起刺激并尽可能具有高生物利用度。最后，与已知鼻用制剂比较，在体外试验中该制剂应该具有相似或降低的纤毛运动停滞作用。
根据本发明的第一方面，提供一种药用组合物，其中该组合物为包含至少35mg/ml浓度(基于咪达唑仑的游离碱形式)的咪达唑仑和增溶剂的溶液。该组合物可以包含游离碱形式的咪达唑仑或其药学上可接受的盐。
本发明组合物优选适用于鼻内给药。
在本发明的一个实施方案中，咪达唑仑的浓度为至少40mg/ml，或至少50mg/ml。咪达唑仑的浓度也可小于100mg/ml，小于75mg/ml或小于60mg/ml。在优选的实施方案中，咪达唑仑的浓度为35-75mg/ml。
在本发明尤其优选的实施方案中，组合物为水性溶液。意外的是，如此高咪达唑仑浓度的溶液可以包括水形成，因为文献充分证明咪达唑仑仅仅微溶于水。
然而，一旦与形成高咪达唑仑浓度的水性溶液有关的问题被克服，该溶液就具有许多意外的益处。
在本发明中，咪达唑仑在水中较差的溶解性问题通过向溶液中加入增溶剂来克服。特别有效的增溶剂包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚维酮和乙醇或其组合。增溶剂的加入不仅能使水性咪达唑仑溶液形成，而且允许该溶液具有高咪达唑仑浓度。用于加至本发明组合物的优选增溶剂在下文更详细地讨论。
因此，显然必须克服重大的制剂问题，以便获得本发明的高浓度咪达唑仑制剂。具体地讲，对在高浓度咪达唑仑溶液中包含水存在偏见。
先有技术未公开具有如此高咪达唑仑浓度的鼻用咪达唑仑制剂。其原因在于先前认为指最高达约30mg/ml浓度的咪达唑仑有限溶解度为最大可能值(见表1)。然而，这并不正确，尤其当单独使用丙二醇为增溶剂时，或者使用丙二醇与甘油以及任选聚乙二醇、聚维酮和乙醇中的一种或多种的组合为增溶剂时。先有技术中也认为鼻给予的制剂应该具有不小于约4的pH，因为鼻内给予更低pH的制剂认为由于刺激而很不舒适。这些偏见导致技术人员鼻内大体积给药，从而引起上述讨论的问题。
与技术人员的一般观点相反，经鼻给予pH小于4的制剂对患者来讲并非不可接受。更重要的是，较低pH使大量咪达唑仑溶解，从而制备高咪达唑仑浓度的组合物，这样就能保证给予较小体积的制剂。
高咪达唑仑浓度具有许多意外的优点。首先，如上讨论，高浓度意味着可以给予更小体积溶液以便达到理想的治疗效果。这样就减少由于被吞咽或从鼻流出变化量组合物而造成的浪费，因此给予的咪达唑仑更多地被适当吸收并具有理想的治疗效果。这也减少吞咽鼻用组合物伴随的不愉快口味和刺激。也增加剂量的一致性和可预测性。反过来这保证人们获得特定的治疗效果，如鼻内给药后达到的血浆水平可预测和可控制。如下讨论，不同咪达唑仑血浆水平导致对患者不同的治疗效果。先有技术中公开的鼻内给药用咪达唑仑组合物不会导致一致或可预测的血浆水平，因此也不可能正确给药以达到特定的治疗效果。
高咪达唑仑浓度也意味着先前使用已知咪达唑仑组合物难以或不能达到的某些治疗效果，现在确信可以达到。如果患者每个鼻孔仅可给予50-100μl，而不是每个鼻孔体积的2倍、4倍或甚至10倍，显然会有利，尤其是如果患者紧张或为哭泣的儿童等。因此，在本发明的一个实施方案中，组合物提供总体积最高达约200μl的咪达唑仑治疗有效剂量。优选，组合物提供体积最高达约100μl的咪达唑仑治疗有效剂量，从而可能将该剂量给至每个鼻孔中。
与鼻内给予较小体积组合物相关的另一个优点是它在鼻中形成更小区域的沉淀。这种在鼻中局部给药意味着任何暂时性刺激也会被局部化并限制在鼻和咽喉的较小区域。这样再一次减少患者经历的不适。
另外，与较低咪达唑仑浓度溶液所观察的结果比较，也已证明高咪达唑仑浓度提高活性药物经鼻上皮的扩散，导致迅速吸收。这不仅意味着治疗作用起效迅速，而且减少活性药物与鼻上皮接触的时间。这又减少患者的不适，因为咪达唑仑本身就是刺激物。同样，较少咪达唑仑制剂会到达咽喉，因此由制剂成分引发刺激和经受咪达唑仑苦味的机会会很少。
在本发明的一个实施方案中，包括在组合物中的咪达唑仑为咪达唑仑盐，如盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑或乳酸咪达唑仑。组合物优选含有盐酸咪达唑仑。
在本发明的优选实施方案中，增溶剂包含丙二醇。丙二醇是咪达唑仑的良好增溶剂，尤其是当咪达唑仑被配制成水性溶液时。除了丙二醇外，增溶剂还可包含以下增溶剂的一种或多种甘油、聚乙二醇、聚维酮和乙醇。
在本发明的替代实施方案中，增溶剂包含甘油，形成水性溶液时，甘油是咪达唑仑的另一种良好增溶剂。除了甘油之外，增溶剂还可包含如下的一种或多种增溶剂丙二醇、聚乙二醇、聚维酮和乙醇。
在本发明尤其优选的实施方案中，组合物为包含90-10％、80-20％、70-30％、60-40％或40-50％(v/v)增溶剂的咪达唑仑溶液，增溶剂优选丙二醇。组合物优选也包含10-90％、20-80％、30-70％、40-60％或50-60％(v/v)水。此外，组合物优选包含40-75mg/ml咪达唑仑。含40-50％(v/v)丙二醇和50-60％(v/v)水的组合物被认为尤其最好。
在本发明的一个实施方案中，组合物包含丙二醇和甘油的组合。甘油具有甜味，除起极好的增溶剂作用以外，如果一些溶液下至患者的咽喉后部，它也用于掩盖咪达唑仑的味道。
丙二醇和甘油具有其他优点。包含含丙二醇(＞15％v/v)和/或甘油(＞20％v/v)的增溶剂的组合物不需包含防腐剂，因为从文献已知这些浓度的甘油和丙二醇起抗微生物防腐剂的作用(药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第三版，药学出版社(ThePharmaceutical Press)，伦敦2000)。
丙二醇、甘油、聚乙二醇和聚维酮也是用于鼻用溶液的有吸引力的增溶剂，因为它们对纤毛运动没有强烈的不良影响。在体外试验中，根据先前公布的方法(Merkus等，2001)，测试溶解在Locke-Ringer溶液中四种不同增溶剂[25％丙二醇、15％甘油、25％聚乙二醇400和5％聚维酮]对从小鸡胚胎气管组织中取的纤毛组织的纤毛运动频率(CBF)的影响。15分钟之后，所有四种化合物都显示CBF下降。然而，用Locke-Ringer溶液洗涤之后，显示对CBF的影响在20分钟内完全逆转。
当体内给药时，本发明组合物中使用的增溶剂应该尽可能几乎不引起刺激，优选完全没有刺激。尽管患者可以容忍暂时和轻微的刺激，这也应该控制在最小以便避免不必要的不适。
当鼻内给药时，本发明中使用的和上述讨论的优选增溶剂不会引起不必要的刺激。
尽管通过使用本发明组合物可以减少被吞咽组合物的量，但是可能仍有非常小部分的咪达唑仑剂量会到达咽喉，可导致苦味。因此，在本发明的另一个实施方案中，组合物包括一种或多种甜味剂以掩盖咪达唑仑的苦味。根据该实施方案，制剂可包含至少35mg/ml浓度的咪达唑仑、增溶剂和甜味剂。
加至本发明组合物中的合适甜味剂包括糖精和糖精碱盐(可以约0.1-5％w/v的量被包括在内)、天冬甜素(可以约0.1-5％w/v的量被包括在内)、乙酰磺胺酸钾(acesulfame K)和环磺酸盐。
从药学文献(Martindale 33版，药学出版社(The PharmaceuticalPress)，伦敦2002)可知，可包括在本发明组合物中的其他另外组分包括矫味剂、防腐剂、缓冲剂、稳定剂和pH调节剂。在优选的实施方案中，组合物没有任何缓冲剂。
合适的矫味剂包括香草(香草醛)、薄荷、红莓、橙、柠檬、柚子、焦糖、樱桃矫味剂及这些矫味剂的组合。
合适的稳定剂包括环糊精，如β-环糊精(可含约1％的量)和β-环糊精的衍生物(可含约1-4％的量)。
在替代实施方案中，本发明组合物没有任何防腐剂和/或稳定剂。在另一个实施方案中，组合物没有苄醇。
在本发明还再一个实施方案中，组合物还包含增粘剂。增粘剂为本领域技术人员从药学文献所熟知，并包括如纤维素衍生物的增粘剂。提高溶液的粘度可以增强咪达唑仑的释放。增粘剂如纤维素衍生物也可用于增加溶液的稳定性。
使用本发明组合物增强咪达唑仑的吸收，意味着本发明组合物可以没有任何吸收促进剂。
组合物的pH优选在2.5-7的范围。在一个实施方案中，组合物的pH小于4，并优选大于2.5。组合物的pH更优选在3-4之间。尤其优选pH约为3。尽管普遍对具有如此低pH值的经鼻给药组合物存在偏见，但发现不存在与pH在该范围内的组合物相关的不良作用或缺点。的确，咪达唑仑在较低pH下更易溶，使它更易配制高咪达唑仑浓度的溶液。
药学上可接受的酸可加至溶液中以调节pH。
游离的咪达唑仑碱相当有亲脂性，在辛醇和磷酸盐缓冲液(pH 7.5)之间的分配系数为约475。因此，于中性pH下咪达唑仑碱的水溶解度太低，不能制备合适的咪达唑仑制剂，为了该目的必须使用咪达唑仑盐(如盐酸盐)。药物离子化会增加其水溶性。在酸性溶液中，已知咪达唑仑和其他1，4-苯并二氮杂类药物通过形成醛或酮和伯胺而进行可逆的pH-依赖性开环(Gerecke，1983；Olivier等，2001；Loftsson等，2001)。在购买的pH 3.3-3.5的咪达唑仑静脉内溶液(5mg/ml)中，药物由80-85％的闭环形式和15-20％的开环形式组成(Gerecke，1983)。在该溶液中，认为开环形式是咪达唑仑的前药，因为当pH增至7.4时环完全闭合。
鼻内给予咪达唑仑的特征在于咪达唑仑迅速吸收，于5-15分钟内达到最大血浆浓度。随后药物从血液循环中消除，在儿童和健康成人中半衰期的范围在1-2.4小时之间，这与静脉内注射咪达唑仑之后的结果并没有很大不同(Rey等，1991；Bjrkman等，1997；Burstein等，1997；Loftsson等，2001；Knoester等，2002；Tenk 2003)。
已报道在儿童、健康志愿者和成人外科手术患者中，采用购买的咪达唑仑注射液用于鼻内咪达唑仑释药，其平均绝对生物利用度分别为50％、55％和83％(Rey等，1991；Burstein等，1991；Bjrkman等，1997)。
本发明组合物的实施例如下所述。
实施例1盐酸咪达唑仑，相当于35-75mg/ml咪达唑仑(游离碱)丙二醇，适量(足够使咪达唑仑增溶的量)水任选可加入一种或多种以下的另外组分聚乙二醇、甘油、聚维酮、乙醇、甜味剂、矫味物质、防腐剂、pH调节剂和稳定剂。
组合物优选配制成用于儿童和成人的鼻喷雾剂或滴鼻剂或液体制剂，体积为50-100μl，用于鼻内给药。
组合物的pH在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例2盐酸咪达唑仑，相当于35-75mg/ml咪达唑仑丙二醇5-50％(v/v)甘油5-50％(v/v)聚乙二醇5-50％(v/v)聚维酮1-20％(w/v)水组合物被配制成用于儿童和成人的鼻喷雾剂或滴鼻剂或液体制剂，体积为50-100μl。
溶液的pH应该在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例3盐酸咪达唑仑，相当于35、40、45或50mg/ml咪达唑仑丙二醇15-30％(v/v)甘油15-30％(v/v)糖精钠10-50mg/ml水鼻内给药的体积为50-100μl。
溶液的pH应该在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例4盐酸咪达唑仑，相当于35、40、45或50mg/ml咪达唑仑丙二醇20-50％(v/v)聚维酮1-10％(w/v)水经鼻给药的体积为50-100μl。
溶液的pH应该在2.5-7之间，优选在3-4之间。
实施例5盐酸咪达唑仑，相当于50g/ml咪达唑仑丙二醇45％(v/v)水55％(v/v)该溶液的pH已调至3。
本发明的鼻内用咪达唑仑溶液剂，提供给患者0.2mg/kg体重剂量是令人关注的新的给药途径。
根据本发明的第二方面，根据第一方面的组合物可用于以下情况1)作为镇静剂和抗焦虑药用于进行诊断和外科手术的儿童；2)作为镇静剂和抗焦虑药用于进行胃肠内窥镜检查和其他诊断法的成人；3)在医护中心和家中，治疗儿童急性癫痫和热性癫痫发作；以及4)在医护中心和家中，在严重癫痫症成人中用作治疗癫痫发作的急性处理。
使用鼻内咪达唑仑进行清醒镇静是尤其有吸引力的术前技术，避免儿童和成人等全身麻醉的危险和不便。文献也充分证明在许多临床研究中，咪达唑仑在癫痫症患者中的用途。
在进行腹部手术的患者接受静脉内输注咪达唑仑的临床研究中，已确定咪达唑仑血浆水平和药效响应之间的良好相关性(Persson等，1988)。其结果总结如下(1)从75ng/ml至150-200ng/ml范围的咪达唑仑血浆浓度能够诱导显著的镇静和部分记忆缺失；(2)于150-200ng/ml的血浆浓度下，可以唤醒睡着的患者；和(3)在手术期间，需要250-300ng/ml的咪达唑仑血浆水平以达到令人满意的催眠作用。许多出版物也证明诱导清醒镇静的咪达唑仑血浆浓度阈值在40-50ng/ml的数量级(Allonen等，1981；Crevoisier等，1983；Persson等，1988)。
在儿童和成人中，鼻内释放0.2-0.25mg/kg(体重)剂量的咪达唑仑可以达到范围在100-185ng/ml的平均峰血浆浓度(Rey等，1991；Malinovsky等，1993；Burstein等，1997)。在这些临床研究中，表明经鼻给药之后3分钟迅速达到咪达唑仑的治疗有效血浆浓度，并维持约1小时。血浆水平和咪达唑仑临床效果之间的这种关系来自使用购买的咪达唑仑注射液进行的鼻释药研究，以更浓的溶液经鼻给予咪达唑仑也有效。例如，Tenk等(2003)鼻内给予癫痫症患者5和10mg/患者剂量的咪达唑仑(分别相当于约0.06和0.12mg/kg)，Knoester等(2002a，2002)使用的咪达唑仑制剂。在5-10分钟内达到73和140ng/ml的最大血浆浓度，对于这两种鼻用咪达唑仑剂量，在给药之后对患者的镇静作用持续45-60分钟。
血浆咪达唑仑浓度与其临床效果之间的确切关系一直都没有很好地确立。Gudmundsdottir等(2001)使用Loftsson等(2001)的咪达唑仑制剂，在经鼻释放咪达唑仑(0.06mg/kg；每个鼻孔100-160μl)之后的健康志愿者中进行药代动力学/药效研究。在10-15分钟内观察到42ng/ml的低平均峰血浆水平，该水平在所报道的诱导镇静的浓度阈值范围内。经鼻给药之后1小时，在志愿者中显示一些镇静活性。如前所述，Loftsson制剂中使用的咪达唑仑浓度不够高，不能达到最佳的临床效果。
鼻内给予本发明组合物达到上述的咪达唑仑血浆水平，选择咪达唑仑剂量以提供导致理想治疗效果的血浆水平。优选在经鼻给予组合物3-15分钟内达到理想的咪达唑仑血浆水平。
本发明组合物优选配制成用于喷雾释药，例如经泵喷雾装置释药。已可购买的合适装置包括多剂量小瓶和双剂量或单位剂量的装置。优选装置为单位剂量装置和双剂量装置。也可使用如通过吹瓶-灌装-封口技术制成的一次性塑料单位剂量容器，和已知商业滴眼剂的容器，以鼻用液体或鼻用液滴形式释放小体积的鼻内咪达唑仑制剂。
本发明组合物也可以液体、半液体或半固体制剂，经舌下、口颊、直肠或经粘膜给药的任何其他途径，采用棉塞、海绵、直肠胶囊或口粘膜胶囊(即用于口粘膜吸收的胶囊，如口颊或舌下粘膜吸收)、粘膜贴剂、口香糖、棒棒糖或技术人员已知(例如从药学文献已知)适用于经粘膜释药的任何其他形式或装置给药。
根据本发明的第三方面，提供用于喷雾释放或以液体或鼻液滴形式释放本发明第一方面组合物的装置。该装置优选含有一个或多个剂量的组合物。
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权利要求
1.一种药用组合物，所述组合物是包含浓度至少35mg/ml的咪达唑仑和增溶剂的溶液。
2.权利要求1的组合物，其中咪达唑仑的浓度为至少40mg/ml。
3.权利要求2的组合物，其中咪达唑仑的浓度为至少50mg/ml。
4.权利要求1的组合物，其中咪达唑仑的浓度为35-75mg/ml。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中咪达唑仑以其药学上可接受的盐的形式使用。
6.权利要求5的组合物，其中所述药学上可接受的咪达唑仑盐为盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑或乳酸咪达唑仑。
7.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述溶液为水性溶液。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述增溶剂包含丙二醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述增溶剂还包含甘油、聚乙二醇、聚维酮和乙醇中的一种或多种。
10.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述增溶剂包含甘油。
11.权利要求10的组合物，其中所述增溶剂还包含丙二醇、聚乙二醇、聚维酮和乙醇中的一种或多种。
12.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物的pH在2.5-7的范围内。
13.权利要求12的组合物，所述组合物的pH小于4。
14.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物包含40-50％v/v的丙二醇和50-60％v/v的水。
15.权利要求14的组合物，其中咪达唑仑的浓度为40-75mg/ml。
16.权利要求14-15中任一项的组合物，所述组合物包含40-75mg/ml浓度的咪达唑仑，40-50％v/v的丙二醇，和50-60％v/v的水，其中pH被调至2.5-4。
17.权利要求14-16中任一项的组合物，所述组合物由以下组分组成40-75mg/ml浓度的咪达唑仑，40-50％v/v的丙二醇，和50-60％v/v的水，和任选药学上可接受的酸或碱，其量足以调节pH至2.5-4。
18.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物适用于鼻内释药。
19.权利要求1-16中任一项的组合物，所述组合物为喷雾剂或鼻用液体制剂或滴鼻剂形式。
20.权利要求1-17中任一项的组合物，所述组合物适用于舌下、口颊、直肠或任何其他经粘膜形式给药。
21.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物用作镇静剂或抗焦虑药、用于给予进行胃肠内窥镜检查和其他诊断法的患者的药物、用于治疗急性癫痫和热性癫痫发作或用于癫痫症患者癫痫发作急性处理的药物。
22.权利要求1-20中任一项的组合物在制备以下药物中的用途镇静剂或抗焦虑药、用于给予进行胃肠内窥镜检查和其他诊断法的患者的药物、用于治疗急性癫痫和热性癫痫发作或用于癫痫症患者癫痫发作急性处理的药物。
23.权利要求22的用途，其中所述组合物经鼻内给予。
24.权利要求22的用途，其中所述组合物经舌下、口颊、直肠或经粘膜给药的任何其它形式给予。
25.一种鼻内释药装置，所述装置包含权利要求1-20中任一项的组合物。
26.一种剂型，所述剂型包含权利要求1-20中任一项的组合物。
27.权利要求26的剂型，所述剂型为棉塞、海绵、直肠胶囊或口腔粘膜胶囊、粘膜贴剂、口香糖或棒棒糖。
全文摘要
本发明涉及咪达唑仑的给药。具体地讲，本发明提供用于鼻内给药的新咪达唑仑组合物。这些组合物含至少35mg/ml高浓度的咪达唑仑。
文档编号A61P25/20GK1929816SQ200580007850
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月13日 优先权日2004年1月14日
发明者弗朗西斯卡斯·威廉马斯·亨里卡斯·玛丽亚·默卡斯 申请人:弗朗西斯卡斯·威廉马斯·亨里卡斯·玛丽亚·默卡斯
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