取代的吗啉和硫代吗啉衍生物的制作方法

专利名称：：取代的吗啉和硫代吗啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的取代的吗啉和硫代吗啉衍生物，其是KCNQ家族钾离子通道的开放剂。该化合物可用于治疗对KCNQ家族钾离子通道的开放敏感的病症和疾病，这种疾病之一是癫痫。
背景技术：
：离子通道是调节离子流进出细胞的细胞蛋白质，离子包括钾、钙、氯和钠。这样的通道存在于所有的动物和人类的细胞中，并影响包括神经元的传导、肌肉收缩和细胞分泌的各种过程。人类具有超过70个在结构与作用方面具有巨大多样性的基因编码的钾通道亚型(JentschNatureReviewsNeuroscience2000，1，21-30)。在脑部发现的神经元的钾通道，主要负责保持负的静息膜电位，以及在动作电位之后控制膜的复极化。钾通道基因的一个亚型是KCNQ家族。已经显示，在五个KCNQ基因中的四个的突变，是包括心脏的心律失常、耳聋和癫痫的疾病的原因(JentschNatureReviewsNeuroscience2000，1，21-30)。认为KCNQ4基因把在耳蜗的外毛细胞和在前庭器官的类型I毛细胞中发现的钾通道的分子相关物编码，在这里突变导致形成遗传性耳聋。KCNQ1(KvLQT1)与KCNE1(最低限度的K(+)-通道蛋白质)基因产物在心脏中共同组合，形成类似于K(+)电流的心脏延迟整流器。在此通道中的突变，可以引起一种类型的遗传长QT综合症，类型1(LQT1)，而且与耳聋的形成有关(RobbinsPharmacolTher2001，90，1-19)。在1988年发现基因KCNQ2和KCNQ3，并且在被称为良性家族新生儿惊厥的癫痫的遗传形式中呈现突变(RogawskiTrendsinNeurosciences2000，23，393-398)。通过KCNQ2和KCNQ3基因编码的蛋白质，局限于人类皮层和海马的锥形神经元、与发作产生和扩展有关的脑部区域中(Cooper等人，ProceedingsNationalAcademyofScienceUSA2000，97，4914-4919)。当体外表达时，KCNQ2和KCNQ3是形成“M-电流”的两个钾通道子单元。M-电流是在许多神经元细胞类型中发现的非失活钾电流。在每个细胞类型中，在通过动作电位开始范围内的唯一的持续电流来控制膜兴奋性过程中，它是起支配作用的(MarrionAnnualReviewPhysiology1997，59，483-504)。M-电流的调整在神经元兴奋性上具有惊人的效果，例如电流的激活将会降低神经元兴奋性。这些KCNQ通道的开放剂或M-电流的激活剂，将会降低过量的神经元活性，并由此可以在治疗发作(seizure)及其它特征在于过量神经元活性的疾病和病症中，例如神经元的超兴奋性包括惊厥性疾患、癫痫和神经性疼痛，对其加以利用。瑞替加滨(Retigabine)(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)和其类似物公开在EP554543中。瑞替加滨是具有广谱性的抗惊厥化合物，并在体外和体内具有有效的抗惊厥性能。在包括下列的大量抗惊厥剂试验中，在大鼠和小鼠中进行口服和腹膜内给予后，它具有活性，即，电学诱导的发作，化学上通过戊撑四唑、苦味毒和N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)诱导的发作和在遗传动物模型DBA/2个小鼠中的试验(Rostock等人，EpilepsyResearch1996，23，211-223)。另外，瑞替加滨在复杂部分发作的扁桃体激发模型中是具有活性的，进一步表明这种化合物用于抗抽搐治疗具有可能性。在临床试验中，瑞替加滨最近在降低癫痫患者的发作的发生率方面显示了效果(Bialer等人，EpilepsyResearch2002，51，31-71)。已经显示瑞替加滨能够激活神经元细胞的K(+)电流，并且这种感生电流的药理学显示了与M-通道的公开药理学一致，其近来与KCNQ2/3K(+)通道杂多聚体有关。这样我们就可以假定KCNQ2/3通道的激活，可以对这种试剂的部分抗惊厥活性负责(Wickenden等人，MolecularPharmacology2000，58，591-600)-而且通过相同机理起作用的其它试剂，可能具有类似的用途。另据报道，KCNQ2和3通道在神经性疼痛的模型中做了上调(Wickenden等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2002，454.7)，并且已经假定钾通道调节剂在神经性疼痛和癫痫中是活性的(Schroder等人，神经药理学2001，40，888-898)。还显示瑞替加滨在神经性疼痛的动物模型中是有益的(Blackburn-MunroandJensenEuropeanJ0urnalofPharmacology2003，460，109-116)，我们由此建议，在治疗疼痛障碍包括神经性疼痛中，可以使用KCNQ通道的开放剂。据报道KCNQ通道mRNA的位置在脑部及其它与疼痛有关的中枢神经系统领域中(Goldstein等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003，53.8)。除在神经性疼痛中起作用之外，在三叉神经和后根神经神经节和在三叉神经尾核的用于KCNQ2-5的mRNA的表达，意味这些通道的开放剂还可以影响偏头痛的感觉突(Goldstein等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003，53.8)。新近的报道表明，KCNQ3和5的mRNA，除用于KCNQ2的之外，在星形胶质细胞和神经胶质细胞中表达。由此KCNQ2、3和5通道可以帮助调节CNS中的突触的活性，并有助于KCNQ通道开放剂的神经保护效果(Noda等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003，53.9)。由此，瑞替加滨及其它KCNQ调节剂可以显示对癫痫的神经变性方面的保护措施，正如在大鼠中，在红藻氨酸诱导的癫痫持续状态之后，已经显示瑞替加滨能够预防边缘神经退行性变和细胞程序死亡的标示物的表达(Ebert等人Epilepsia2002，43Suppl5，86-95)。这可以恰当地用于预防患者中癫痫的进展，即，是抗癫痫剂。在大鼠中，一种进一步的癫痫进展模型，还显示瑞替加滨可以延迟海马诱发的进展(Tober等人，EuropeanJournalOfPharmacology1996，303，163-169)。由此我们建议，瑞替加滨及其它KCNQ调节剂的这些性能，可以预防由过量的神经元激活诱导的神经元损伤，并且可以在治疗神经变性的疾病中使用这种化合物，可以在癫痫患者中使疾病改善(或是抗癫痫剂)。已知在治疗乙醇戒除综合症中临床使用抗惊厥化合物例如苯并二氮类和氯美噻唑，其它抗惊厥化合物例如加巴喷丁，在这种综合症的动物模型中是非常有效的(Watson等人，Neuropharmacology1997，36，1369-1375)，我们希望在这种病症中，其它抗惊厥化合物例如KCNQ开放剂也是有效的。在与焦虑和情感行为例如双相性病症如海马和扁桃体有关的脑部区域发现了KCNQ2和3子单元的mRNA(Saganich等人，JournalofNeuroscience2001，21，4609-4624)，并且据报道瑞替加滨在一些焦虑类行为的动物模型中是活性的(Hartz等人，JournalofPsychopharmacology2003，17suppl3，A28，B16)，并在双相性病症的治疗中，使用其它临床上使用的抗惊厥化合物。由此，KCNQ开放剂可以用于治疗焦虑病症和双相性病症。WO200196540公开了由用于失眠的KCNQ2和KCNQ3基因表达形成的M-电流的调节剂的用途，同时WO2001092526公开了KCNQ5的调节剂可以用于睡眠障碍的治疗。WO01/022953描述了使用瑞替加滨防治神经性疼痛例如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛，与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛。WO02/049628描述了使用瑞替加滨治疗下列症状焦虑障碍例如焦虑，广泛性焦虑障碍，恐慌焦虑，强迫性的强制障碍，社交恐怖症，行为焦虑，外伤后的应激反应障碍，急性的应激反应，适应障碍，疑病症，分离焦虑障碍，广场恐怖症和特异的恐怖症。WO97/15300描述了使用瑞替加滨治疗下列病症神经变性病症例如阿尔茨海默氏病；亨廷顿舞蹈病；硬化症例如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化；克-雅病；帕金森氏症；AIDS诱导的脑病及其它由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知的病原体所引起的感染相关的脑病，外伤引起的神经退行性变，神经元兴奋过度状态例如在药物戒除或沉醉状态(intoxication)中，和周围神经系统的神经变性障碍例如多发性神经病和多发性神经炎。因此，对于新的化合物有很大的需求，这些化合物是钾通道的KCNQ家族的有效开放剂。同样需求的是新的、相对于已知的化合物具有改进性能的化合物，其是KCNQ家族钾通道的开放剂，例如瑞替加滨。要求改进一个或多个下列参数半衰期，廓清率，选择性，与其它药物的相互作用，生物有效率，效价，可制剂性(formulability)，化学稳定性，代谢稳定性，膜通透性，溶解性和治疗指数。这种参数的改进可以导致例如下列的改进·通过降低一天需要剂量的数量改进了给药方式，·便于给予需要多重药物的患者，·降低了副作用，·增大了治疗指数，·改进了可容许性，或·改进了顺应性。发明概述本发明的目的是提供新的化合物，其是KCNQ族钾通道的有效的开放剂。本发明的化合物是通式I的取代的吗啉和硫代吗啉衍生物或其盐。其中q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如下面所定义。本发明提供用作药物的式I化合物。本发明进一步涉及包括式I化合物的药物组合物和其用途。本发明由此提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。本发明提供了式I化合物用于制备治疗发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛或神经变性病症的药物的用途。此外本发明涉及式I化合物在治疗发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛或神经变性病症的方法中的用途。发明的详细说明本发明涉及新的取代的吗啉和硫代吗啉衍生物，其是KCNQ钾通道的有效开放剂。相应地，本发明涉及通式I的取代的吗啉和硫代吗啉衍生物其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R2选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基氧基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；其中苯基和吡啶基任选被-个或多个独立是下列的取代基取代卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R3选自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7每个独立地选自氢和Ar；以游离碱或其盐的形式存在。在式I化合物的一个实施方案中，q是0；在式I化合物的另一个实施方案中，q是1。在式I化合物的进一步实施方案中，W是氧原子；在另一个实施方案中，W是硫原子。在式I化合物的进一步实施方案中，R1选自C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；在另一个实施方案中，R1选自卤素，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基。一般地，R1选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基。为了进一步说明而非限制本发明，R1的一个实施方案是卤素；R1的另一个实施方案是氰基；R1的另一个实施方案是C1-6-烷(烯/炔)基；R1的另一个实施方案是卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；R1的另一个实施方案是C1-6-烷(烯/炔)基氧基。在式I化合物的进一步实施方案中，R2选自C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；在另一个实施方案中，R2选自卤素，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基。一般地，R2选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。为了进一步说明而非限制本发明，R2的一个实施方案是卤素；R2的另一个实施方案是氰基；R2的另一个实施方案是C1-6-烷(烯/炔)基；R2的另一个实施方案是卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；R2的另一个实施方案是C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R2的另一个实施方案是任选取代的苯基；R2的另一个实施方案是任选取代的吡啶基；在R2化合物的进一步实施方案中，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基可以被一个或多个独立选自卤素或C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代；在R2的另一个实施方案中，苯基和吡啶基不是被取代的；在R2的又一个实施方案中，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基被一个取代基取代；在R2的又一个实施方案中，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基被两个取代基取代；在R2的又一个实施方案中，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基被三个取代基取代；在式I化合物的进一步实施方案中，R3选自C3-8-环烷(烯)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。一般地，R3选自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar为了进一步说明而非限制本发明，R3的一个实施方案是C1-10-烷(烯/炔)基；R3的另一个实施方案是C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R3的另一个实施方案是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基；R3的另一个实施方案是Ar。在式I化合物的进一步实施方案中，Ar选自任选取代的呋喃，任选取代的噻唑，任选取代的喹啉，任选取代的吲哚，任选取代的嘧啶，任选取代的吡咯和任选取代的唑；在另一个实施方案中，Ar选自任选取代的苯基，任选取代的噻吩和任选取代的萘基；在另一个实施方案中，Ar选自任选取代的苯基，任选取代的噻吩，任选取代的萘基和任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃；在另一个实施方案中，Ar选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶。在本发明的一个实施方案中，Ar表示任选取代的苯基，任选取代的萘基，任选取代的噻吩或任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃。一般地，Ar选自任选取代的苯基，任选取代的萘基，任选取代的吡啶，任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃和任选取代的噻吩。为了进一步说明而非限制本发明，Ar的一个实施方案是任选取代的苯基；Ar的另一个实施方案是任选取代的萘基；Ar的另一个实施方案是任选取代的吡啶；Ar的另一个实施方案是任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃；Ar的另一个实施方案是任选取代的噻吩。在式I化合物的进一步实施方案中，Ar是指任选取代的5-10个碳原子的芳香族系统。典型地，这种任选取代的5-10个碳原子的芳香族系统选自任选取代的苯基和任选取代的萘基。在式I化合物的进一步实施方案中，Ar是指任选取代的5-10个碳原子的芳香族系统，其中1、2、3或4个碳原子被独立选自N、S或O的杂原子替代。在式I化合物的进一步实施方案中，这种任选取代的5-10个碳原子的芳香族系统，其中1、2、3或4个碳原子被选自下列的杂原子替代任选取代的吡啶，任选取代的噻吩，任选取代的呋喃，任选取代的噻唑，任选取代的喹啉，任选取代的吲哚，任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃，任选取代的嘧啶，任选取代的吡咯和任选取代的唑。典型地，这种任选取代的5-10个碳原子的芳香族系统，其中1、2、3或4个碳原子被选自下列的杂原子替代任选取代的吡啶，任选取代的2，3-二氢苯并呋喃和任选取代的噻吩。在式I化合物的进一步实施方案中，Ar任选被一个或多个独立地为下列的取代基取代羟基，酰基，硝基或氰基，-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH2，-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-S-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基，或两个相邻取代基可以与它们相连接的芳香基一起形成4-8元环，其任选含有一个、两个或三个杂原子；在另一个实施方案中，Ar任选被一个或多个独立地是下列的取代基取代卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基或C3-8-烷(烯/炔)基氧基；在另一个实施方案中，Ar任选被一个或多个独立地是卤素或卤代-C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代。在本发明的一个进一步实施方案中，Ar被一个或多个独立地是卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基的取代基取代。为了进一步说明而非限制本发明，Ar的一个实施方案是被卤素取代；Ar的另一个实施方案是被C1-6-烷(烯/炔)基取代；Ar的另一个实施方案是被卤代-C1-6-烷(烯/炔)基取代；Ar的另一个实施方案是被C1-6-烷(烯/炔)基氧基取代；Ar的另一个实施方案是未取代的；Ar的另一个实施方案是被1个取代基取代；Ar的另一个实施方案是被2个取代基取代；Ar的另一个实施方案是被3个取代基取代；一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5中的至少一个不是Ar。另一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R6和R7中的至少一个不是Ar。又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的至少三个不是Ar。又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至多一个包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至多两个包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中的至多三个包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R3不包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4不包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R5不包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R6不包括Ar；又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R7不包括Ar。一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所连接的碳原子上的立体构型是S-构型。另一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所连接的碳原子上的立体构型是R-构型。又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R6和R7所连接的碳原子上的立体构型是S-构型。又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R6和R7所连接的碳原子上的立体构型是R-构型。又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所连接碳原子上的立体构型与R6和R7所连接碳原子上的立体构型相同。又一个实施方案涉及通式I的化合物，其中R4和R5所连接碳原子上的立体构型与R6和R7所连接碳原子上的立体构型不同。下面列举的化合物和其盐举例说明了本发明，不应将该列表视为限制N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-3-环己基-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-硫代吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯；2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环庚基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉--基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄基酯；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-苄基酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；辛酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-对-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-间-甲苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺；2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺；2-环戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺；2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基苯基)-乙酰胺；戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；4-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；己-5-烯酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊基-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(4’-氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(4’-甲基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(3’-甲基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(3’，4’-二氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-(4-氟-苯基)-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二异丙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；己酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲基-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)乙酰胺；5-甲基-戊酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)酰胺；5-甲基-己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；和N-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺；以游离碱或其盐的形式存在。这些化合物每个被看作是一个具体实施方案，并可以作为各个权利要求的主题。本发明还包括本发明的化合物的盐，典型地，为药学可接受的盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵和烷基化铵盐。本发明的盐优选是酸加成盐。本发明的酸加成盐优选是本发明的化合物与无毒的酸形成的药学可接受的盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸等等。合适的有机酸的例子包括甲酸，乙酸，三氯乙酰，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，柠檬酸，富马酸，乙醇酸，衣康酸，乳酸，甲磺酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，焦性葡萄酸，水杨酸，琥珀酸，甲磺酸，乙磺酸，酒石酸，抗坏血酸，双羟萘酸，双亚甲基水杨酸，乙二磺酸，葡糖酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，EDTA，乙醇酸，对-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸的酸，茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴代茶碱等等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的进一步例子包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的药学可接受的盐，将其引入本文中作为参考。还要指出酸加成盐是现有的化合物能够形成的水合物。金属盐的例子包括锂，钠，钾，镁盐等等。铵和烷基化铵盐的例子包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐等等。此外，本发明的化合物可以以与药学可接受的溶剂比如水，乙醇等等的未溶剂化的和溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂化的形式是与未溶剂化的形式同等被考虑的。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称的中心，是指以单独的、纯的或部分纯化的旋光异构体(即对映体或非对映体)或其任何混合物包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物形式存在的任何旋光异构体，包括在本发明的范围内。可将外消旋的形式通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如，通过用旋光活性的酸分离其非对映体盐，并通过用碱处理而释放旋光活性的胺化合物。将外消旋物拆分为旋光对映体的另一个方法是基于在旋光活性的基质上的色谱法。本发明的外消旋化合物还可以例如通过分级结晶被拆分为它们的旋光对映体。还可以通过非对映体衍生物的形成拆分本发明的化合物。可以使用为本领域技术人员所知的用于旋光异构体的拆分的其它方法。这种方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，JohnWileyandSons，NewYork(1981)中所讨论的那些。还可以由旋光性的起始原料或通过立体选择合成制备旋光性的化合物。此外，当双键或者完全或部分饱和的环系存在于分子中时，可以形成几何异构体。要指出，以单独的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物形式存在的任何几何异构体，包括在本发明范围内。同样地，具有阻旋作用的键的分子可以形成几何异构体。这些同样包括在本发明范围内。此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且要指出，化合物能够形成的任何互变异构形式均包括在本发明范围内。本发明同样包括所提供的化合物的前体药物，给药时，其在成为药理学活性物质之前，通过代谢过程进行化学转化。通常，这种前体药物是通式I化合物的官能衍生物，其在体内容易转变为所需要的式I化合物。合适的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法在例如“DesignofProdrugs”，H.Bundgaard编，Elsevier，1985中作出了描述。本发明同样包括所提供化合物的活性代谢物。本发明的一个方面，提供了用作药物的式I的化合物或其盐。在一个实施方案中，本发明涉及一或多种按照本发明的化合物在治疗方法中的用途。将被治疗的障碍或疾病是对钾通道例如KCNQ族钾离子通道中的增强的离子流敏感的。这种障碍或疾病优选中枢神经系统的障碍或疾病。在又一个的实施方案中，本发明提供了包括一或多种药学可接受的载体或稀释剂和一或多种式I的化合物或其盐的药物组合物。本发明的进一步实施方案涉及式I化合物或其盐用于制备治疗一种疾病或病症的药物组合物的用途，其中KCNQ钾通道开放剂例如KCNQ2钾通道开放剂对该疾病或病症是有益的。典型地，这种病症或疾病选自发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛或神经变性病症。在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为唯一治疗有效的化合物进行给予。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以作为联合治疗的一部分给予，即本发明的化合物可以在与其它具有例如抗抽搐性能的治疗有效的化合物的组合中给予。这种具有抗抽搐性能的其它化合物的效果可以包括但不局限于在下列上的活性·离子通道例如钠，钾，或钙通道·兴奋性氨基酸系列例如NMDA受体的阻断或调整·抑制性神经递质系列例如GABA释放的增加，或GABA吸收的阻断或·膜稳定效果。现行的抗抽搐药物包括，但不局限于噻加宾，酰胺咪嗪，丙戊酸钠，拉莫三嗪，加巴喷丁，普加巴林，乙琥胺，左乙拉西坦，苯妥英，托吡酯，唑尼沙胺以及苯并二氮类和巴比妥酸盐类的药物。在哺乳动物例如人类的依赖于电位的钾通道中，考虑使用本发明的化合物来增强离子流。由此认为该化合物可用于治疗对依赖于电位的钾通道例如KCNQ家族钾离子通道中的离子流增加敏感的病症和疾病。这种病症或疾病优选中枢神经系统的病症或疾病。在一个实施方案中，该病症或疾病选自发作病症；例如急性的发作，惊厥，癫痫持续状态和癫痫例如癫痫综合症和癫痫发作；尤其是惊厥、癫痫和癫痫持续状态。在另一个实施方案中，该病症或疾病选自神经性疼痛和偏头痛病症；例如异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛、与三叉神经痛有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛；尤其是异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛。在又一个实施方案中，该病症或疾病选自焦虑病症；例如焦虑和与恐慌发作有关的病症和疾病，广场恐怖症，带有广场恐怖症的恐慌病症，没有广场恐怖症的恐慌病症，没有恐慌病症历史的广场恐怖症，特殊恐怖症，社交恐怖症及其它特殊的恐怖症，强迫性-强制病症，外伤后的应激反应病症，急性应激反应病症，广泛性焦虑病症，由于通常的医学病症引起的焦虑病症，物质诱导的焦虑病症，分离焦虑病症，适应障碍，行为焦虑，疑病症障碍，由于通常的医学病症引起的焦虑障碍和物质诱导的焦虑障碍和没有另外具体原因的焦虑障碍；尤其是焦虑，广泛性焦虑病症，恐慌性焦虑，强迫症，社交恐怖症，行为焦虑，外伤后应激反应病症，急性应激反应，适应病症，疑病症，分离焦虑病症，广场恐怖症，特异恐怖症，由于通常的医学病症引起的焦虑病症和物质引起的焦虑病症。在又一个实施方案中，该病症或疾病选自神经变性病症；例如阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，克-雅病，帕金森氏症，AIDS诱发的脑病或其它由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知病原体感染所诱发的脑病，外伤诱发的神经退行性变，神经元兴奋过度状态例如在药物戒除或沉醉状态中，和周围神经系统的神经变性疾病，例如多发性神经病和多发性神经炎；尤其是阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，AIDS诱发的脑病及其它由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知病原体感染所诱发的脑病，克-雅病，帕金森氏症，外伤诱发的神经退行性变。在又一个实施方案中，该病症或疾病选自神经元的兴奋过度状态例如在药物戒除或沉醉状态中。在又一个实施方案中，该病症或疾病选自双相性病症。在又一个实施方案中，该病症或疾病选自睡眠障碍；例如失眠。本文中与疾病或病症结合使用的术语“治疗”，视情况而定，也包括预防、抑制和改善。在一个实施方案中，已经发现本发明的化合物对KCNQ族、特别是KCNQ2子单元的钾通道有影响。本发明在一个或多个下列试验中提供了显示效果的化合物·“通过KCNQ2通道的相对流出量”其是测量化合物在靶通道的效价的度量·“最大电休克”其是通过电方法进行的由非特异性CNS刺激作用诱发的发作的度量·“毛果芸香碱诱发的发作”由毛果芸香碱诱发的发作常常难以用许多存在的抗发作药物治疗，从而反映了“耐药性发作”的模型·“电引发的发作-阈值试验”和“化学引发发作-阈值试验”这些模型测定了引发发作的阈值，因而是检测化合物是否可以延迟发作开始的模型。·“扁桃体诱发”用其作为疾病进展的度量，正如在正常动物中，当动物受到进一步的刺激作用时，该模型中的发作变得更严重。·“CHO细胞中的电生理膜片-钳记录”和“卵母细胞中的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的电生理记录”在这些试验中，记录了电压-激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5电流。在一个实施方案中，化合物是KCNQ2活性的，具有通过试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”测定的、小于15000nM例如小于10000nM的EC50值。在另一个实施方案中，化合物是KCNQ2活性的，具有通过试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”测定的、小于2000nM例如小于1500nM的EC50值。在又一个实施方案中，化合物是KCNQ2活性的，具有通过试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”测定的、小于200nM例如小于150nM的EC50值。试验“通过KCNQ2通道的相对流出量”描述如下。在一个实施方案中，在试验“最大电休克”中，化合物具有小于15mg/kg的ED50。在另一个实施方案中，在试验“最大电休克”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。试验“最大电休克”描述如下。在一个实施方案中，在如下所述的试验“电引发的发作-阈值试验”和“化学引发发作-阈值试验”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。一些化合物具有很小的或临床上微不足道的副作用。因而在不需要的化合物的镇静、低体温和运动失调作用的模型中试验一些化合物。正如通过在一个旋转棒上的行为所测定的，一些化合物，在抗惊厥效果和副作用例如运动活性的损伤或共济失调作用之间，具有很大的治疗指数。在发现副作用之前，在允许使用高剂量的患者中，这种化合物将会有更好的耐受性。从而治疗的顺应性将是很好的，并且可以允许给予高剂量，使得对于其它药物会另外具有副作用的患者治疗更有效。本发明的非限制方面涉及按照下面实施方案1-10的化合物1.通式I的取代的吗啉和硫代吗啉衍生物其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1和R2独立地选自卤素，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基；R3选自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7独立地选自氢和Ar；以游离碱或其盐的形式存在。2.按照实施方案1的化合物，所述化合物选自N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-3-环己基-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)硫代吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯；2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环庚基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄基酯；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-苄基酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；辛酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-对-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-间-甲苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；3.一种药物组合物，包括一或多种药学可接受的载体或稀释剂和一或多种按照实施方案1和2的任一项的化合物。4.按照实施方案3的药物组合物，用于增加哺乳动物例如人类的依赖于电位的钾通道中离子流的用途。5.按照实施方案4的用途，用于治疗对依赖于电位的钾通道中增强的离子流敏感的病症或疾病，这种病症或疾病优选中枢神经系统的病症或疾病。6.按照实施方案5的用途，其特征在于病症或疾病选自发作病症例如惊厥、癫痫和癫痫持续状态。7.按照实施方案5的用途，其特征在于病症或疾病选自神经性和偏头痛障碍，例如异常性疼痛、痛觉过敏的疼痛、幻痛，与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛和与偏头痛有关的神经性疼痛。8.按照实施方案5的用途，其特征在于病症或疾病选自焦虑病症例如焦虑，广泛性焦虑病症，恐慌焦虑，强迫症，社交恐怖症，行为焦虑，外伤后的应激反应病症，急性的应激反应，适应障碍，疑病症，分离焦虑病症，广场恐怖症，特异的恐怖症，由于通常的医学病症引起的焦虑病症和物质诱发的焦虑病症。9.按照实施方案5的用途，其特征在于病症或疾病选自神经变性的病症例如阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，AIDS诱发的脑病及其它由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体和未知病原体所引起的感染涉及的脑病，克-雅病，帕金森氏症，外伤诱发的神经退行性变。10.按照实施方案5的用途，其特征在于病症或疾病选自神经元的兴奋过度状态例如在药物戒除或沉醉状态中。定义术语杂原子是指氮、氧或硫原子。卤素是指氟、氯、溴或碘；措词C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基，C2-6-烯基，或C2-6-炔基。术语C1-6-烷基是指具有从一至六个碳原子(包括首尾数在内)的支链或非支链烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别表示这种基团具有从两至六个碳原子、分别包括一个双键和一个三键，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。措词C1-10-烷(烯/炔)基是指C1-10-烷基，C2-10-烯基，或C2-10-炔基。术语C1-10-烷基是指具有从一至十个碳原子(包括首尾数在内)的支链或非支链烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，1-戊基，1-己基，1-庚基，1-辛基，1-壬基，1-癸基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。类似地，C2-10-烯基和C2-10-炔基分别表示这种基团具有从两至十个碳原子、分别包括一个双键和一个三键，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基。措词C3-8-环烷(烯)基是指C3-8-环烷基-或环烯基。术语C3-8-环烷基表示具有三至八个C-原子的单环或双环碳环，包括但不局限于环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，[1.1.1]二环戊基，二环[2.2.1]庚基，[2.2.2]二环辛基和[3.3.0]二环辛基，等等。术语C3-8-环烯基表示具有三到八个C原子且包含一个双键的单环或双环碳环。术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不局限于三氟甲基。类似地，卤代-C3-8-环烷(烯)基表示被-个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基。在措词卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，术语C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基如以上所定义。当两个相邻取代基与它们所连接的芳香基一起形成任选含有一个、两个或三个杂原子的4-8元环时，则环系由4-8个选自4-8个碳原子和0-3个杂原子的原子形成，杂原子选自N、S或O。这种两个相邻的取代基可以一起形成-(CH2)a-CH2-，-CH＝CH-(CH2)b-，-CH2-CH＝CH-(CH2)c，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)a-O-，-O-(CH2)b-O-，-CH2-O-(CH2)c-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)a-S-，-S-(CH2)b-S-，-CH2-S-(CH2)c-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)a-NH-，-NH-(CH2)b-NH-，-CH2-NH-(CH2)c-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)b-NH-，-CH2-O-(CH2)c-NH-或-O-(CH2)c-NH-CH2-，-S-(CH2)b-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S-或-N＝N-NH-，其中b是1、2或3，a是2、3或4，c是1或2。术语Ar是指任选取代的5-10个碳原子的芳香族系统，其中0、1、2、3或4个碳原子可以被独立选自N、S或O的杂原子代替。这种Ar基团的例子是任选取代的苯基，任选取代的萘基，任选取代的吡啶，任选取代的噻吩，任选取代的呋喃，任选取代的噻唑，任选取代的喹啉，任选取代的吲哚，任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃，任选取代的嘧啶，任选取代的吡咯和任选取代的唑。Ar可以被一个或多个独立地是下列的取代基取代羟基，卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-烷(烯/炔)基氧基，酰基，硝基或氰基，-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH2，-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-S-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基；或两个相邻取代基可以与它们所连接的芳香基一起形成4-8元环，其任选含有一个、两个或三个杂原子。当Ar被CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基或CO-N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代时，则CO基团的碳原子与Ar连接。当Ar被NH2、NH-C1-6-烷(烯/炔)基或N(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代时，则氮原子与Ar相连接。当Ar被-S-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N-(C1-6-烷(烯/炔)基)2或-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基取代时，则硫原子与Ar相连接。术语酰基是指甲酰基，C1-6-烷(烯/炔)基羰基，C3-8-环烷(烯)基羰基，Ar-羰基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如以上所定义。术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基和C3-8-环烷(烯)基氧基；表示其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如以上所定义的这种基团。类似地，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基表示其中C3-8-环烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基如以上所定义的这种基团。措词Ar-C3-8-环烷(烯)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基表示其中C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基和Ar如以上所定义的这种基团。药物组合物本发明也涉及药物组合物。本发明的化合物或其盐可以单独或在与药学可接受的载体或稀释剂的组合中、以单次量或多次量的形式给予。按照本发明的药物组合物可以按照传统方法，例如在RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，Gennaro，Ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，1995中公开的那些，与药学可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的辅药和赋形剂来配制。可以将药物组合物具体地配制成用于任何合适的给药途径，例如口服，直肠，鼻，肺，局部(包括颊和舌下)，透皮，脑池内，腹膜内，阴道和肠胃外(包括皮下，肌肉内，鞘内，静脉注射和皮内)途径，优选口服途径。应理解，优选的途径将根据所治疗的患者的一般条件和年龄、所治疗病症或疾病的性质和选择的活性组分。通过将本发明化合物与药学可接受的载体混合形成的药物组合物，可以容易地以各种适合于公开的给药途径的剂型给予。制剂可以通过药学领域已知的方法方便地存在于单位剂型中。本发明的化合物通常以游离物质或其药学可接受的盐的形式使用。一个实例是具有游离碱应用性的化合物的酸加成盐。当本发明的化合物含有游离酸时，这种盐可以以常规的方式、通过用化学当量的药学可接受的酸处理本发明游离碱的溶液或悬浮液来制备。代表性的例子如上所述。用于口服的药物组合物可以是固体或液体。适合于口服的固体剂型包括例如胶囊、片剂、糖衣丸、药丸、糖锭、粉末、颗粒剂和巧克力形条(tablette)，例如放入硬胶囊中的粉末或小丸形式，或例如片剂或糖锭形式。其中恰当的是，按照本领域熟知的方法，可以将口服药物组合物制备成带有包衣的制剂，例如肠溶衣，或可以将它们配制，以便提供活性组分的控制释放，例如持续或延长释放。用于口服的液体剂型包括例如溶液，乳状液，悬浮液，糖浆液和酏剂。适合于口服的本发明制剂，可以以分散单位形式提供，例如胶囊或片剂，每个含有预定数量的活性组分，并且其可以包括合适的赋形剂。此外，口服适宜的制剂可以是粉末或颗粒剂、在含水或非水液体中的溶液或悬浮液、或水包油或油包水液体乳液的形式。合适的药学载体包括惰性固体稀释剂或填料，无菌含水溶剂和各种有机溶剂。固体载体的例子是乳糖，白土，蔗糖，环糊精，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸，纤维素的低级烷基醚，玉米淀粉，马铃薯淀粉，树胶等等。液体载体的例子是糖浆，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧乙烯和水。载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独地或与石蜡混合。可以使用通常被用于比如着色、调味、防腐等等目的的任何辅药或添加剂，条件是它们与活性组分是相容的。固体载体的量可以改变，但通常从约25mg至约1g。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳状液、软胶囊、无菌注射液例如含水或非水液体悬浮液或溶液的形式。片剂可以通过以下方法制备将活性组分与普通的辅药和/或稀释剂混合，随后将混合物在常规的压片机中压制。用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的含水和非水可注射溶液，分散体，悬浮液或乳状液以及使用之前可在无菌注射溶液或分散体中重新组成的无菌粉末。长效可注射制剂同样包括在本发明的范围之内。对于肠胃外给药，可以使用本发明化合物在无菌含水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的话，应该适当缓冲这种含水的溶液，并且用足够的盐水或葡萄糖首先使液体稀释剂成为等渗的。含水溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。使用的无菌水介质可以通过本领域技术人员已知的标准技术很容易地得到。注射溶液可以通过将活性组分和可能的添加剂溶解在部分注射溶剂中，优选无菌水，将溶液调至所需体积，将溶液无菌处理并将其装到适宜的安瓿或管瓶中来制备。可以加入本领域惯用的任何适宜的添加剂，比如张度剂，防腐剂，抗氧化剂，等等。其它合适的给药形式包括栓剂，喷雾剂，膏剂，霜剂，凝胶，吸入剂，皮肤贴片，植入片等等。典型的口服剂量每天约0.001至约100mg/kg体重的范围，优选每天从约0.01至约50mg/kg体重，且更优选每天从约0.05至约10mg/kg体重，以单次或多次量例如1至3次量给药。准确的剂量将根据给药的频率和方式，所治疗患者的性别、年龄、体重和一般条件，所治疗病症或疾病和所治疗的任何伴生疾病的性质和严重度，及其它对于本领域技术人员明显的因素。制剂可以通过本领域技术人员已知的方法方便地存在于单位剂型中。每天用于口服一或多次的典型单位剂型，每天例如1至3次，可以含有从0.01至约1000mg，例如约0.01至约100mg，优选从大约0.05至大约500mg，且更优选从约0.5mg至约200mg。用于肠胃外途径例如静脉内、鞘内、肌肉内和类似的给药，典型剂量大约是口服使用剂量的一半。本发明的制剂配方的典型实例如下1)按照游离碱计算，含有5.0mg本发明化合物的片剂式I的化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羟丙基纤维素2.4mg微晶纤维素19.2mg交联羧甲基纤维素钠类型A2.4mg硬脂酸镁0.84mg2)按照游离碱计算，含有0.5mg本发明化合物的片剂式I的化合物0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚烯吡酮1.8mg微晶纤维素14.4mg交联羧甲基纤维素钠类型A1.8mg硬脂酸镁0.63mg3)每毫升糖浆含有下列式I的化合物25mg山梨糖醇500mg羟丙基纤维素15mg甘油50mg羟苯甲酸甲酯1mg羟苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005mL调味剂0.05mg糖精钠0.5mg水加至1mL4)每毫升注射溶液含有式I的化合物0.5mg山梨糖醇5.1mg乙酸0.05mg糖精钠0.5mg水加至1mL通过表述，本发明的化合物是指本文描述的式I的实施方案的任一项。在进一步方面中，本发明涉及制备本发明化合物的方法，如下所述。本发明化合物的制备通式I的本发明的化合物，其中q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上所定义，可以通过反应路线表示的方法来制备，如下所述反应路线1反应路线2反应路线3反应路线4反应路线5反应路线6反应路线7在通式I-XV的化合物中，q、W、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I所定义。通式II、III、VI、VIII和XI的化合物可以从商业渠道获得，或通过为本领域熟练的化学工作者所知的标准方法来制备。或者，通式III的化合物，其中R2是卤素例如Cl、Br或I(反应路线1)，是利用本领域技术熟练的化学工作者熟知的、在合适的溶剂例如乙酸中、用合适的亲电子试剂例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、溴、碘或氯化碘(iodochloride)进行区域选择性亲电芳香取代获得的，如“Electrophilichalogenations”byP.B.D.delaMare，CambridgeUniversityPress，Cambridge，1976所述。可以将通式III，IX和XIII化合物(反应路线1，4和6)的硝基用合适的还原剂例如锌或铁粉、在酸例如乙酸或氢氯酸水溶液的存在下还原，或在合适的氢化催化剂例如钯/活性碳的存在下、在合适的溶剂例如甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在合适的温度或在超声波照射下用氢气或甲酸铵还原，分别获得通式IV，V和XIV的苯胺。或者，可以在本领域化学工作者熟知的条件下使用氯化锡(II)或连二亚硫酸钠作为还原剂来还原。通式I和VII的化合物(反应路线1，2，3和4)可以通过在有或者没有加入碱，例如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、氧化镁或醇锂、钠或钾的情况下，在一种合适的溶剂，例如乙酸乙酯、二烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度下，例如室温或回流温度下，使通式V和VI的化合物分别与合适的亲电子试剂，例如，但不局限于，合适取代的羧酸酰氯、羧酸酰溴、羧酸酰碘、羧酸酐、活化酯、氯甲酸酯反应来制备。或者，通式I和V(反应路线2和3)的化合物可以通过在合适取代的通式VII和VI化合物和合适取代的吗啉或硫代吗啉之间的钯催化C-N键-形成反应来制备，如S.L.Buchwald等人在(M.C.Harris，X.HangandS.L.Buchwald，OrganicLetters，2002，4，2885)中所描述。通式V和XV的化合物(反应路线1和6)可以通过在有或者没有加入碱，例如三烷基胺、碳酸钾或醇锂、钠或钾的情况下，在合适的溶剂，例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的温度下，例如室温或回流温度下，使通式IV和XIV的化合物与合适取代的二(2-卤代乙基)醚反应来制备。或者，通式V的化合物(反应路线3)可以通过在钯催化剂，例如二(二亚苄基丙酮)钯外加合适的膦配体，例如(±)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘的存在下，在碱例如碳酸钾或醇锂、钠或钾的存在下，在合适的溶剂，例如甲苯或四氢呋喃中，在适宜的温度下，例如室温或回流温度下，使通式VI的化合物与合适取代的吗啉或硫代吗啉衍生物反应来制备。通式IX的化合物(反应路线4)可以通过在有或者没有加入碱，例如碳酸钾的情况下，在合适的溶剂，例如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的温度下，例如室温或回流温度下，使通式VIII的化合物与合适取代的吗啉或硫代吗啉反应来制备。通式I的化合物，其中R2是Ar或Het(反应路线5)，可以利用本领域熟练的化学师已知的交叉偶合反应，例如Suzuki偶合，Stille偶合，或其它过渡金属催化交叉偶合反应，从通式X的化合物制备(D.W.Knight，″Couplingreactionsbetweensp2carboncenters″inComprehensiveOrganicSynthesis，v.3，pp.481-520，PergamonPress，1991)。通式VI的化合物(反应路线7)，可以利用本领域熟练的化学师熟知的亲电芳香取代反应，用合适的亲电试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或溴，在合适的溶剂例如乙酸中，从通式XI的化合物制备，如P.B.D.delaMare和J.H.Ridd所述，″Preparativemethodsofaromatichalogenation″inAromaticsubstitutions，pp.105-115，ButterworthsScientificPublications，London，1959。通式XII的化合物(反应路线6)可以通过在有或者没有加入碱，例如吡啶、三烷基胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氧化镁或醇锂、钠或钾的情况下，在合适的溶剂，例如吡啶、乙酸乙酯、二烷、四氢呋喃、乙腈或乙醚中，在适宜的温度例如室温或回流温度下，使通式XI的化合物与对甲苯磺酰氯反应来制备。通式XIII的化合物(反应路线6)可以从通式XII的化合物通过本领域技术熟练的化学师已知的硝化反应，例如在合适的溶剂，如冰醋酸、乙酸酐、三氟乙酸、浓硫酸或其混合物中，在合适的温度下与浓硝酸、亚硝酸钠或硝酸钠反应，来制备，例如，如P.B.D.delaMare和J.H.Ridd所述，″Preparativemethodsofnitration″inAromaticsubstitutions，pp.48-56，ButterworthsScientificPublications，London，1959。通式V(反应路线6)的化合物可以通过在强酸性条件例如硫酸水溶液或氢氯酸水溶液下，在合适的温度，例如室温或回流温度下，处理通式XV的化合物来制备。实施例LC-MS分析数据是在装有常压光电离和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC体系的PESciexAPI150EX仪器上获得的。柱具有3.5μm颗粒尺寸的30×4.6mmWatersSymmetryC18柱；溶剂体系A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法于4分钟内用90％A到100％B线性梯度洗脱，流速为2毫升/分钟。纯度通过UV(254纳米)和ELSD示踪积分测定。保留时间(tR)以分钟表示。制备LC-MS-纯化是在相同的仪器上用常压化学电离进行的。柱50×20mmYMCODS-A，颗粒尺寸为5μm；方法于7分钟内用80％A到100％B线性梯度洗脱，流速为22.7毫升/分钟。级份收集是通过分流的MS检测进行的。LC-MS-TOF(TOF＝飞行时间)分析数据是在配备有Waters2488/Sedex754检测器系统的微质谱LCT4-通道(micromassLCT4-ways)MUX上获得的。柱具有3.5μm颗粒尺寸的30×4.6mmWatersSymmetryC18柱；溶剂体系A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法于4分钟内用90％A到100％B线性梯度洗脱，流速为2毫升/分钟。纯度通过UV(254纳米)和ELSD示踪积分测定。保留时间(tR)以分钟表示。GC-MS数据是在配备了与VarianSaturn2000iontrap质谱仪偶联的phenomenex柱(ZebronZB-5，长度15米，内径0.25毫米)的VarianCP3800气相色谱仪上获得的。方法持续时间15分钟，柱流速1.4毫升/分钟(载气是氦)，烘箱升温梯度0-1分钟，60℃；1-13分钟，60-300℃；13-15分钟，300℃。使用BrukerAvanceDRX500仪器、在500.13MHz处记录1H-NMR波谱。使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标。化学位移值以ppm-值表示。用下面的缩写来表示NMR信号的多重性s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，ddd＝双双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和b＝宽的单峰。微波实验使用得自于Milestone的PersonalChemistry或MilestoneMicrosynth仪器的Emrys合成器或Emrys优化器EXP，在密封的加工管瓶中进行。当反应在微波仪器中加热时，它在下一工序前被冷却到25℃。中间体的制备2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺。将双(二亚苄基丙酮)钯(2.88克)和(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.69克)加入到干燥的甲苯(175毫升，用氩气吹扫)中，并在氩气氛围下搅拌15分钟。随后加入叔丁醇钾(7.06克)，吗啉(8.7毫升)和4-溴-2，6-二甲苯胺(10.03克)。在氩气氛围下将反应混合物加热至回流，回流16小时，冷却，并通过二氧化硅(200克)过滤。加入盐水(250毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)提取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗产品溶于乙醚(250毫升)，通过二氧化硅(200克)过滤，并真空浓缩，提供8.5克(41％产率)标题化合物的深色油。产品可不经进一步提纯而使用。GC-MS(m/z)206(M+)；tR＝6.90。1HNMR(500MHz，CDCl3)2.18(s，6H)，3.02(m，4H)，3.85(m，4H)，6.62(b，2H)。N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。将4-溴-2，6-二甲苯胺(5.92克)和环戊基乙酰氯(4.87毫升)溶于乙腈(26毫升)，并在密封的微波加工管瓶中加热到150℃，加热10分钟。将反应冷却至0℃，滤出产物，用冷乙腈(50毫升)洗涤，得到8.43克(产率92％)标题化合物的褐色固体。粗产品可不经进一步提纯而使用。LC-MS(m/z)312(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)89％，99％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.22(m，2H)，1.52(m，2H)，1.63(m，2H)，1.77(m，2H)，2.06(s，6H)，2.31(m，1H)，2.64(d，2H)，7.15(s，2H)，9.98(b，1H)。2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺。将溴(0.60毫升)溶于乙酸(11毫升)，逐滴加入到4-硝基-2-三氟甲基-苯胺(2.4克)的乙酸(12毫升)溶液中。将反应混合物加热至120℃，加热2.5小时，倾倒到水(400毫升)里，并过滤。将收集的固体用水(200毫升)洗涤，并真空干燥，提供3.03克(91％产率)标题化合物的黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)7.08(s，2H)，8.23(d，1H)，8.51(d，1H)。2-溴-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺。将氯化氢水溶液(2M，45毫升)慢慢地加入到锌粉(8.6克)和2-溴-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺(2.5克)在四氢呋喃(50毫升)中的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，过滤并用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中和。加入水(100毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(2×100毫升)提取。将合并的有机相用水(2×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，提供2.22g(98％产率)的标题化合物红色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)4.55(s，2H)，4.91(s，2H)，6.76(d，1H)，7.01(d，1H)。2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺。将2-溴-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺(2.21克)，二(2-溴乙基)醚(1.30毫升)和N，N-二异丙基-乙胺(4.64毫升)在N，N-二甲基甲酰胺(19毫升)中混合，并在密封的微波加工管瓶中加热到180℃，加热30分钟。加入饱和碳酸氢盐水溶液(100毫升)，并将粗品混合物用乙酸乙酯(100毫升)提取。将有机相用水(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产品用急骤层析法纯化，提供1.78克(63％)标题化合物的黄色固体。LC-MS(m/z)326(MH+)；tR＝2.54，(UV，ELSD)83％，75％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.99(m，4H)，3.70(m，4H)，5.00(s，2H)，7.00(d，1H)，7.38(d，1H)。2，5-二氨基-3-氯-苄腈。将氯化氢水溶液(12M，5.3毫升)慢慢地加入到锌粉(2.01克)和2-氨基-3-氯-5-硝基-苄腈(0.50克)在四氢呋喃(40毫升)中的混合物中。将反应混合物搅拌2小时，用饱和碳酸钠水溶液(50毫升)中和，并用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，提供0.42g(99％产率)的标题化合物红色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)4.89(s，2H)，5.13(s，2H)，6.64(d，1H)，6.89(d，1H)。2-氨基-3-氯-5-吗啉-4-基-苄腈。将2，5-二氨基-3-氯-苄腈(387毫克)，二(2-溴乙基)醚(0.35毫升)和N，N-二异丙基-乙胺(1.25毫升)在N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中混合，并在密封的微波加工管瓶中加热到180℃，加热30分钟。加入饱和碳酸氢盐水溶液(20毫升)，并将粗品混合物用乙酸乙酯(20毫升)提取。将有机相用水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，提供0.50g(91％)的标题化合物褐色固体。LC-MS(m/z)238(MH+)；tR＝2.31，(UV，ELSD)85％，95％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.97(m，4H)，3.69(m，4H)，5.59(s，2H)，7.04(d，1H)，7.29(d，1H)。-氨基甲酸叔丁基酯。在0℃下向搅拌的氨基甲酸叔丁基酯(0.22克)的乙腈(6毫升)溶液中顺序加入氢氧化钠(52毫克)的水(5毫升)溶液；2分钟之后，加入次氯酸叔丁酯(139μl)；10分钟之后，加入在水(1毫升)中的锇酸(VI)钾二水合物(9毫克)；1分钟之后，加入在乙腈(4毫升)中的氢化奎宁(蒽醌-1，4-二基)二醚(26毫克)；3分钟之后，加入乙腈(6.7毫升)和磷酸盐缓冲液(3.3毫升，0.5M，pH值7.65)；5分钟之后，加入足够的磷酸二氢钠一水合物，以使pH值＝7.65；和最后加入4-氟苯乙烯。将反应在25℃下搅拌3小时之后，用在水(2毫升)中的亚硫酸钠(0.20克)在0℃下猝灭。分离各相，将水层用乙酸乙酯(3×20毫升)提取。将合并的有机相用水(1×50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，并用急骤层析法纯化，提供90毫克(57％)的标题化合物无色油。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.18(m，1H)，3.23(m，1H)，3.44(m，1H)，4.83(m，1H)，4.92(b，1H)，7.04(t，2H)，7.34(m，2H)。类似地制备下面的化合物[2-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。产率82％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.44(s，9H)，3.26(m，1H)，3.52(m，2H)，4.40(b，1H)，4.92(b，1H)，7.49(d，2H)，7.61(d，2H)。-氨基甲酸叔丁基酯。产率61％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.44(s，9H)，3.32(m，1H)，3.51(m，1H)，4.23(m，1H)，5.08(b，1H)，5.19(b，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，1H)，7.59(m，1H)。2-(4-氟-苯基)-吗啉。将[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(90毫克)的二氯甲烷(1毫升)和三氟乙酸(1毫升)溶液在25℃搅拌1小时，而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸钾水溶液(5ml)之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，并再溶解在干燥四氢呋喃(3mL)和三乙胺(54μL)中。在0℃，逐滴加入氯乙酰氯(31μL)的干燥四氢呋喃(1毫升)溶液。30分钟之后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应，并用水/盐水(1∶1，3×10mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，并再溶解在叔丁醇(5mL)中。加入叔丁醇钾(79mg)，并在25℃搅拌该反应1.5小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×30mL)提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，并与甲苯(2×5mL)共同蒸发。在氩气氛围中，将残余物溶于干燥甲苯(5mL)中，并用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(70％，在甲苯中，205μL)滴加处理，并在25℃搅拌5小时。将该反应在0℃用10％氢氧化钠水溶液(5mL)猝灭，并用乙醚(2×15mL)提取该混合物。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，提供60毫克(94％)的标题化合物无色油。LC-MS(m/z)182(MH+)；tR＝1.06，(UV，ELSD)78％，98％。类似地制备下面的化合物2-(4-三氟-苯基)-吗啉。产率85％。LC-MS(m/z)232(MH+)；tR＝1.59，(UV，ELSD)79％，99％。2-(2-氯-苯基)-吗啉。产率86％。LC-MS(m/z)198(MH+)；tR＝1.21，(UV，ELSD)66％，99％。4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺。向溶于乙腈(200毫升)中的2-甲氧基-6-甲基-苯胺(10.0克)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.3克)，并将反应混合物在密封的微波处理容器中加热至145℃，保持15分钟。将粗品混合物通过硅藻土过滤，用乙醚(200mL)稀释，用氢氧化钠(2M，2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，通过急骤层析纯化，提供3.4g(26％)的标题化合物黑色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.06(s，3H)，3.77(s，3H)，4.55(s，2H)，6.78(d，1H)，6.82(d，1H)。类似地制备下面的化合物4-溴-2-甲基-6-三氟甲基-苯胺。产率80％。GC-MS(m/z)254(M+)；tR＝3.73。2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯胺。将双(二亚苄基丙酮)钯(0.63克)和(2’-二环己基phophanyl-联苯-2-基)-二甲基-胺(0.68克)加入到干燥甲苯(100毫升，用氩气吹扫)中，并在氩气氛围中搅拌15分钟。随后加入叔丁醇钾(3.70克)、吗啉(4.0毫升)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯胺(3.40克)。在氩气氛围下将反应混合物加热至回流，回流16小时，冷却，并通过二氧化硅(50克)过滤。加入氢氧化钠(2M，200毫升)，并用乙酸乙酯(3×200mL)提取该混合物。将合并的有机相用盐水(1×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗产品用急骤层析法纯化，提供1.0克(29％产率)标题化合物的黑油。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.91(t，4H)，3.69(t，4H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，6.23(d，1H)，6.39(d，1H)。类似地制备下面的化合物2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺。产率28％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.13(s，3H)，2.93(t，4H)，3.70(t，4H)，4.67(s，2H)，6.75(d，1H)，6.99(d，1H)。4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-吗啉。将2，4，6-三氟硝基苯(4.95克)和碳酸钾(4.63克)在干燥二甲基亚砜(40毫升)中混合，并在氩气氛围中冷却至10℃。加入吗啉(2.56毫升)，并使反应混合物升温至25℃，在氩气氛围中搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。加入盐水(50毫升)，并将产物用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗品用急骤层析法纯化，提供2.49克(37％产率)标题化合物的黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.43(t，4H)，3.69(t，4H)，6.87(d，2H)。2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺。将浓盐酸(4.2毫升)慢慢地加入到冷却至0℃的锌粉(3.3克)和4-(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-吗啉(2.49克)在四氢呋喃(40毫升)的混合物中。然后将反应混合物在0℃下搅拌1小时、在25℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土(10克)过滤，真空浓缩，并通过急骤层析法纯化，提供1.96克(90％产率)标题化合物的白色固体。GC-MS(m/z)214(M+)；tR＝5.83。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.94(t，4H)，3.69(t，4H)，4.53(s，2H)，6.57(m，2H)。2-氯-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺。将4-硝基-2-三氟甲基-苯胺(5.6g)和N-氯代琥珀酰亚胺(4.0克)悬浮在乙腈(15毫升)中，并在密封的微波处理管瓶中加热到150℃，保持10分钟。加入乙酸乙酯(80毫升)，并将有机相用5％NaOH水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，并真空浓缩。将粗产品用急骤层析法纯化，提供4.9克(75％产率)标题化合物的黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)5.35(b，2H)，8.35(b，1H)，8.37(b，1H)。类似地制备下面的化合物2-氯-6-甲基-4-硝基-苯胺。产率95％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.22(s，3H)，6.56(b，2H)，7.89(d，1H)，8.00(d，1H)。N-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。将2-氯-6-甲基-4-硝基-苯胺(6.0克)和环戊基乙酰氯(5.1克)溶于乙腈(45毫升)中，并在密封的微波处理容器中加热到150℃，保持20分钟。将反应混合物冷却到0℃，通过过滤收集沉淀的产物，用冷乙腈洗涤，提供5.5克(58％)标题化合物黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.24(m，2H)，1.58(m，4H)，1.78(m，2H)，2.27(m，1H)，2.30(s，3H)，2.38(d，2H)，8.15(d，1H)，8.18(d，1H)，9.83(s，1H)。类似地制备下面的化合物N-(2-氯-6-甲基-4-硝基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。产率72％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，3.77(s，2H)，7.10(dt，1H)，7.21(m，2H)，7.39(m，1H)，8.14(d，1H)，8.19(d，1H)，10.15(s，1H)。2-氯-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺。将乙酸(13毫升)慢慢地加入到锌粉(12.4克)和2-氯-4-硝基-6-三氟甲基-苯胺(4克)在四氢呋喃(40毫升)的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，通过二氧化硅过滤并真空浓缩。将粗产品用急骤层析法纯化，提供2.9克(83％)标题化合物的黑色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)3.44(b，2H)，4.16(b，2H)，6.77(d，1H)，6.86(d，1H)。类似地制备下面的化合物N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。产率69％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.21(m，2H)，1.57(m，4H)，1.76(m，2H)，2.00(s，3H)，2.23(d，2H)，2.26(m，1H)，5.23(s，2H)，6.36(d，1H)，6.48(d，1H)，8.98(s，1H)。N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。产率88％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.90(s，3H)，3.62(s，2H)，5.26(s，2H)，6.35(d，1H)，6.49(d，1H)，7.07(dt，1H)，7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，9.34(s，1H)。2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺。将2-氯-6-三氟甲基-苯-1，4-二胺(2.9克)、二(2-氯乙基)醚(1.7毫升)和碘化钠(516毫克)混合在乙腈(45毫升)中，并在密封的微波处理容器中加热到165℃，保持1小时。将粗品混合物真空浓缩，再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相，并真空浓缩。将粗产品用急骤层析法纯化，提供940毫克(24％)标题化合物的黑油。1HNMR(500MHz，CDCl3)3.02(m，4H)，3.84(m，4H)，4.30(b，2H)，6.97(d，1H)，7.06(d，1H)。N-(2，6-二异丙基-4-硝基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。将2，6-二异丙基-苯胺(1.80毫升)和对甲苯磺酰氯(2.00克)溶于吡啶(4毫升)中，并在密封的微波处理管瓶中加热到160℃，保持10分钟。将得到的浆液用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用盐酸(2M，10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，并悬浮在65％硝酸(15mL)和水(60mL)中。依次加入乙酸(60毫升)和亚硝酸钠(0.99克)，并将反应混合物加热到100℃，保持12小时。将混合物冷却到25℃，并倾倒在冰水(200mL)中，过滤，提供2.07g(58％)标题化合物黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.06(d，12H)，2.43(s，3H)，3.19(m，2H)，6.29(s，1H)，7.28(d，2H)，7.59(d，2H)，7.97(s，2H)。N-(4-氨基-2，6-二异丙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。向N-(2，6-二异丙基-4-硝基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(3.72克)的乙醇(50毫升)悬浮液中加入氯化亚锡(II)二水合物(11.2克)，并将混合物加热到80℃，保持1.5小时。然后将其倒在冰(300mL)上，用固体氢氧化钠(20g)产生强碱性，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将悬浮液过滤，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗产品用急骤层析法纯化，提供2.60克(76％)标题化合物灰白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)0.95(d，12H)，2.40(s，3H)，3.02(m，2H)，3.68(b，2H)，5.74(s，1H)，6.39(s，2H)，7.23(d，2H)，7.60(d，2H)。2，6-二异丙基-4-吗啉-4-基-苯胺。将N-(4-氨基-2，6-二异丙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(346毫克)、二(2-溴乙基)醚(151μL)、N，N-二异丙基-乙胺(0.53毫升)和N-甲基吡咯烷(1.0毫升)的混合物在密封的微波处理管瓶中加热到180℃，保持20分钟。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(30mL)和饱和碳酸钾水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，并再溶解在硫酸(1.9mL)和水(0.1mL)的混合物中，在40℃搅拌3小时。加入冰(30mL)和水(30mL)，并将混合物用固体碳酸钾碱化。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)提取，并将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供260毫克(99％)标题化合物白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.26(d，12H)，2.95(m，2H)，3.06(m，4H)，3.49(b，2H)，3.87(m，4H)，6.69(s，2H)。N-(2，6-二乙基-4-硝基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。在密封的微波处理管瓶中将2，6-二乙基-苯胺(1.57毫升)和对甲苯磺酰氯(2.00克)溶于吡啶(4毫升)中，并加热到160℃，保持10分钟。将得到的浆液用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用盐酸(2M，10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，并悬浮在65％硝酸(15mL)和水(60mL)中。依次加入乙酸(60毫升)和亚硝酸钠(0.99克)，并将反应混合物加热到100℃，保持12小时。将混合物冷却到25℃，并倾倒在冰水(200mL)中，用固体氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取(3×50mL)。将合并的有机相用盐水(1×100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供0.31g(9％)的标题化合物黄色稠浆液。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.98(t，6H)，2.34(s，3H)，3.30(m，4H)，7.25(d，2H)，7.52(d，2H)，7.80(s，2H)。N-(4-氨基-2，6-二乙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。将连二亚硫酸钠(772毫克)水溶液(6毫升)加入到N-(2，6-二乙基-4-硝基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(309毫克)的四氢呋喃(6毫升)溶液中，并将得到的混合物在50℃搅拌20小时。冷却之后，用碳酸钾将水饱和，并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过急骤层析纯化，提供70毫克(25％)的标题化合物灰白色固体。将产物直接在下面反应中使用，不需要光谱表征。N-(2，6-二乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺。将N-(4-氨基-2，6-二乙基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(70毫克)、二(2-溴乙基)醚(33μL)、N，N-二异丙基-乙胺(115μL)和N-甲基吡咯烷(0.3毫升)的混合物在密封的微波处理管瓶中加热到180℃，保持20分钟。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(30mL)和饱和碳酸钾水溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩，提供78毫克(91％)标题化合物。LC-MS(m/z)389(MH+)；tR＝2.77，(UV，ELSD)57％，98％。粗产品可不经进一步提纯而使用。(3，4-二氟-苯基)-乙酰氯。向溶于1，2-二氯乙烷(5毫升)中的(3，4-二氟-苯基)-乙酸(2.0克)中加入亚硫酰氯(5毫升)，并在氩气氛围中将该混合物回流16小时。将粗品混合物真空浓缩，提供2.2克(100％)标题化合物黄色油。1HNMR(500MHz，CDCl3)4.10(s，2H)，7.00(m，1H)，7.11(m，1H)，7.17(m，1H)。类似地制备下面的化合物(3-氟-苯基)-乙酰氯。产率99％。1HNMR(500MHz，CDCl3)4.13(s，2H)，6.92(m，1H)，7.01(m，2H)，7.34(m，1H)。本发明的化合物本发明化合物的酸加成盐可以容易地通过本领域技术人员已知的方法形成。实施例11aN-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺(0.236克)和4-氟苯基乙酰氯(0.105毫升)溶于乙腈(5毫升)中，并加热到150℃，保持10分钟。加入水(25毫升)，并将产物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。将有机相用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗产品通过急骤层析法纯化，提供0.027克(9％)标题化合物灰白色固体。LC-MS(m/z)462(MH+)；tR＝2.84，(UV，ELSD)96％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.62(s，2H)，3.72(m，4H)，7.14(dd，2H)，7.19(d，1H)，7.35(dd，2H)，7.46(d，1H)，9.78(s，1H)。类似地制备下面的化合物1b2-环戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率22％。LC-MS(m/z)436(MH+)；tR＝2.95，(UV，ELSD)97％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.20(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，2.24(m，1H)，2.26(d，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.19(d，1H)，7.46(d，1H)，9.46(s，1H)。1cN-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。产率20％。LC-MS(m/z)450(MH+)；tR＝3.20，(UV，ELSD)99％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.09(m，2H)，1.49(m，2H)，1.59(m，4H)，1.76(m，2H)，1.80(m，1H)，2.27(t，2H)，3.22(m，4H)，3.72(m，4H)，7.18(d，1H)，7.46(d，1H)，9.48(s，1H)。1dN-(2-氯-6-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-3-环己基-丙酰胺。产率24％LC-MS(m/z)376(MH+)；tR＝3.10，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.90(m，2H)，1.23(m，4H)，1.51(m，2H)，1.64(m，1H)，1.70(m，4H)，2.33(t，2H)，3.22(m，4H)，3.71(m，4H)，7.37(s，2H)，9.79(s，1H)。1eN-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺。产率19％。LC-MS(m/z)464(MH+；tR＝3.38，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.86(dq，2H)，1.16(m，3H)，1.27(m，1H)，1.48(q，2H)，1.61(m，1H)，1.70(m，4H)，2.27(t，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.18(d，1H)，7.46(d，1H)，9.47(s，1H)。1fN-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。产率44％。LC-MS(m/z)462(MH+)；tR＝2.85，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.67(s，2H)，3.72(m，4H)，7.10(m，2H)，7.18(m，2H)，7.36(m，1H)，7.46(m，1H)，9.82(s，1H)。1gN-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。产率41％。LC-MS(m/z)382(MH+)；tR＝2.16，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.09(t，3H)，2.27(q，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.19(d，1H)，7.47(d，1H)，9.46(s，1H)。1hN-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺。产率76％。LC-MS(m/z)396(MH+)；tR＝2.43，(UV，ELSD)99％，96％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.93(t，3H)，1.60(m，2H)，2.24(t，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.18(d，H1)，7.46(d，1H)，9.45(s，1H)。1iN-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。产率21％。LC-MS(m/z)417(MH+)；tR＝2.84，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.67(s，2H)，3.72(m，4H)，7.07(dt，1H)，7.15(m，3H)，7.32(d，1H)，7.36(m，1H)，9.76(s，1H)。1jN-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。产率76％。LC-MS(m/z)391(MH+)；tR＝2.97，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.19(m，2H)，1.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.76(m，2H)，2.23(m，1H)，2.26(d，2H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，7.15(d，1H)，7.32(d，1H)，9.40(s，1H)。实施例22a2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，将双(二亚苄基丙酮)钯(37毫克)和(2’-二环己基phophanyl-联苯-2-基)-二甲基-胺(38毫克)在干燥脱气的甲苯(2毫升)中混合5分钟。向该混合物中加入N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(200毫克)、叔丁醇钾(90毫克)和硫代吗啉(80毫克)，并在氩气氛围中、在密封的4mL管瓶中将该反应混合物加热到90℃，保持16小时，冷却并通过二氧化硅(2g)过滤。加入水/盐水(1∶1，4mL，全部)，并用乙酸乙酯(3×2mL)提取该混合物。将合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗产品用制备LC-MS纯化，提供5.6毫克(3％产率)标题化合物。LC-MS-TOF(m/z)333(MH+)；tR＝2.03，(UV，ELSD)98％，100％。类似地制备下面的化合物2b2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺。产率3％。LC-MS-TOF(m/z)393(MH+)；tR＝3.11，(UV，ELSD)96％，98％。2c2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺。产率4％。LC-MS-TOF(m/z)409(MH+)；tR＝3.30，(UV，ELSD)99％，98％。2d2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺。产率12％。LC-MS-TOF(m/z)410(MH+)；tR＝2.00，(UV，ELSD)99％，100％。2e2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-硫代吗啉-4-基]-苯基-乙酰胺。产率6％。LC-MS(m/z)477(MH+)；tR＝3.64，(UV，ELSD)95％，100％。2fN-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺。产率20％。LC-MS-TOF(m/z)444(MH+)；tR＝3.59，(UV，ELSD)89％，100％。2g2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺。产率26％。LC-MS(m/z)461(MH+)；tR＝3.55，(UV，ELSD)90％，95％。2hN-{4-[2-(2-氯-苯基)-吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺。产率35％。LC-MS(m/z)427(MH+)；tR＝3.44，(UV，ELSD)77％，95％。2i2-环戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺。产率17％。LC-MS(m/z)411(MH+)；tR＝3.17，(UV，ELSD)98％，99％。实施例33a2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，在亚硫酰氯和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物(10mL，全部)中，将二环[2.2.1]庚-2-基-乙酸(0.41克)加热到50℃，保持2小时。真空除去溶剂，将得到的酰基氯再溶解在乙腈(5毫升)中，并加入2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(0.50克)。在密封的微波处理管瓶中，将反应混合物加热到150℃，保持10分钟。加入水(25毫升)，并将产物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。将合并的有机相用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗产品通过急骤层析法纯化，提供0.074克(9％)标题化合物灰白色固体。LC-MS-TOF(m/z)343(MH+)；tR＝2.21，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.14(m，4H)，1.41(m，4H)，1.90(m，1H)，2.02(m，1H)，2.06(s，6H)，2.10(m，1H)，2.20(m，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.62(s，2H)，8.92(s，1H)。类似地制备下面的化合物3b2-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率19％。LC-MS-TOF(m/z)331(MH+)；tR＝2.21，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.98(m，2H)，1.22(m，4H)，1.68(m，6H)，2.07(s，6H)，2.15(d，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.63(s，2H)，8.93(s，1H)。3c3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺。产率40％。LC-MS-TOF(m/z)375(MH+)；tR＝2.39，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.95(s，6H)，2.60(t，2H)，2.91(t，2H)，3.04(m，4H)，3.71(m，4H)，6.60(s，2H)，7.10(m，1H)，7.34(m，2H)，8.97(s，1H)。实施例44a2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(0.50克)和环戊基乙酰氯(0.53毫升)溶于乙腈(5毫升)中，并加热到150℃，保持10分钟。加入水(25毫升)，并将产物用乙酸乙酯(3×25毫升)提取。将有机相用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗产品通过急骤层析法纯化，提供0.138克(20％)标题化合物灰白色固体。LC-MS-TOF(m/z)317(MH+)；tR＝1.93，(UV，ELSD)95％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.21(m，2H)，1.52(m，2H)，1.61(m，2H)，1.76(m，2H)，2.07(s，6H)，2.11(m，1H)，2.25(d，2H)，3.05(dd，4H)，3.71(dd，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。类似地制备下面的化合物4b(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯。产率2％。LC-MS-TOF(m/z)307(MH+)；tR＝2.25，(UV/ELSD)99％，100％。4c2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率8％。LC-MS-TOF(m/z)359(MH+)；tR＝2.16，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.01(s，6H)，3.04(dd，4H)，3.60(s，2H)，3.71(dd，4H)，6.62(s，2H)，7.39(m，4H)，9.24(s，1H)。4d2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率13％。LC-MS-TOF(m/z)353(MH+)；tR＝2.11，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.01(s，6H)，3.05(dd，4H)，3.30(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.71(dd，4H)，5.31(dd，1H)，6.64(s，2H)，6.88(t，2H)，7.15(t，1H)，7.25(d，1H)，9.33(s，1H)。4e3-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺。产率8％。LC-MS-TOF(m/z)345(MH+)；tR＝2.64，(UV，ELSD)97％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(m，2H)，1.16(m，2H)，1.25(m，2H)，1.49(q，2H)，1.63(m，1H)，1.69(m，4H)，2.06(s，6H)，2.27(t，2H)，3.05(dd，4H)，3.71(dd，4H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。4f3-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺。产率34％。LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝2.33，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.11(m，2H)，1.49(m，2H)，1.60(m，4H)，1.77(m，2H)，2.07(s，6H)，2.28(t，2H)，3.11(dd，4H)，3.73(dd，4H)，6.74(s，2H)，9.01(s，1H)。4gN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。产率13％。LC-MS-TOF(m/z)343(MH+)；tR＝2.05，(UV，ELSD)98％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.01(s，6H)，3.05(m，4H)，3.59(s，2H)，3.70(m，4H)，6.61(s，2H)，7.16(dd，2H)，7.38(dd，2H)，9.22(s，1H)。4hN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺。产率3％。LC-MS-TOF(m/z)331(MH+)；tR＝1.94，(UV，ELSD)97％，100％。4iN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。产率43％。LC-MS-TOF(m/z)305(MH+)；tR＝2.14，(UV，ELSD)99％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.05(s，9H)，2.09(s，6H)，2.17(s，2H)，3.05(m，4H)，3.72(m，4H)，6.63(s，2H)，8.89(s，1H)。4j己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率14％。LC-MS(m/z)305(MH+)；tR＝1.99，(UV，ELSD)95％，97％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.60(m，2H)，2.06(s，6H)，2.26(t，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。实施例55a2-环庚基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，在草酰氯(2M，在二氯甲烷中)和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物(12mL，全部)中，将环庚基-乙酸(0.45克)和一滴N，N-二甲基甲酰胺在25℃搅拌2小时。真空除去溶剂，将得到的酰基氯再溶解在乙腈(8毫升)中，并加入2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(0.50克)和氧化镁(0.20克)。在氩气氛围下将反应混合物在25℃搅拌16小时，而后通过硅藻土(10克)过滤。将有机相真空浓缩，并将粗产品用急骤层析法纯化，提供0.133克(16％)的标题化合物灰白色固体。LC-MS(m/z)345(MH+)；tR＝2.36，(UV，ELSD)97％，100％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.23(m，2H)，1.44(m，4H)，1.60(m，4H)，1.73(m，2H)，1.99(m，1H)，2.07(s，6H)，2.18(d，2H)，3.05(m，4H)，3.71(m，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。实施例66a(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄基酯。将氯甲酸苄基酯(32毫克)加入到0.15M2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺和0.30MN，N-二异丙基-乙胺的1，2-二氯乙烷溶液(1毫升)中。将管瓶摇动16小时，真空浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M，2毫升)，并将粗品混合物用乙酸异丙酯/四氢呋喃(4∶1，2.5mL)提取。将有机相真空浓缩，并再溶解在二甲基亚砜(0.5mL)中，对其中的0.2mL进行制备LC-MS纯化，提供9.5mg(47％产率)标题化合物油。LC-MS(m/z)341(MH+)；tR＝2.28，(UV，ELSD)100％，100％。类似地制备下面的化合物6b(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-苄基酯。产率33％。LC-MS(m/z)375(MH+)；tR＝2.53，(UV，ELSD)99％，100％。6c3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率36％。LC-MS(m/z)347(MH+)；tR＝2.53，(UV，ELSD)99％，100％。6d辛酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率47％。LC-MS(m/z)333(MH+)；tR＝2.47，(UV，ELSD)99％，100％。6e庚酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率40％。LC-MS(m/z)319(MH+)；tR＝2.20，(UV，ELSD)91％，99％。6fN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺。产率35％。LC-MS(m/z)325(MH+)；tR＝1.80，(UV，ELSD)99％，100％。实施例77a2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，在草酰氯(2M，在二氯甲烷中)和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物(1mL，全部)中，将3，4-二氯苯基乙酸(39毫克)在25℃搅拌2小时。真空除去溶剂，并将0.15M2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺和0.30MN，N-二异丙基-乙胺的1，2-二氯乙烷溶液(1毫升)加入到得到的酰基氯中。将管瓶摇动16小时，真空浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M，2毫升)，并将粗品混合物用乙酸异丙酯/四氢呋喃(4∶1，2.5mL)提取。将有机相真空浓缩，并再溶解在二甲基亚砜(0.5mL)中，对其中的0.2mL进行制备LC-MS纯化，提供2.7mg(11％产率)标题化合物油。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR＝2.40，(UV，ELSD)80％，100％。类似地制备下面的化合物7b2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率14％。LC-MS(m/z)415(MH+)；tR＝2.40，(UV，ELSD)91％，100％。7cN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。产率18％。LC-MS(m/z)393(MH+)；tR＝2.31，(UV，ELSD)97％，100％。7dN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺。产率16％。LC-MS(m/z)375(MH+)；tR＝2.27，(UV，ELSD)83％，100％。7e3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺。产率10％。LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝2.23，(UV，ELSD)71％，94％。7fN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺。产率44％。LC-MS(m/z)353(MH+)；tR＝2.21，(UV，ELSD)80％，100％。7g2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率22％。LC-MS(m/z)404(MH+)；tR＝2.19，(UV，ELSD)95％，100％。7h2-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率25％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.13，(UV，ELSD)95％，100％。7iN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-对-甲苯基-乙酰胺。产率26％。LC-MS(m/z)339(MH+)；tR＝2.04，(UV，ELSD)99％，100％。7jN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-间-甲苯基-乙酰胺。产率24％。LC-MS(m/z)339(MH+)；tR＝2.03，(UV，ELSD)88％，100％。7k2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率24％。LC-MS(m/z)361(MH+)；tR＝2.03，(UV，ELSD)99％，100％。7lN-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。产率12％。LC-MS(m/z)343(MH+)；tR＝1.90，(UV，ELSD)88％，97％。7m2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率2％。LC-MS(m/z)359(MH+；tR＝2.01，(UV，ELSD)98％，99％。7n戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。将戊酸(0.37克)、N，N-二异丙基-乙胺(1.51毫升)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(1.66克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中混合，并在氩气氛围中搅拌2分钟。将溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(0.50克)加入到该反应混合物中，将其在氩气氛围中、在25℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(20毫升)，并将有机相用饱和氯化铵水溶液/水(1∶1，20毫升)、水(20毫升)、盐水/水(1∶1，20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤层析法纯化，提供0.28克(40％产率)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)291(MH+)；tR＝1.61，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.91(t，3H)，1.34(m，2H)，1.58(qui，2H)，2.06(s，6H)，2.27(t，2H)，3.04(t，4H)，3.71(t，4H)，6.62(s，2H)，8.94(s，1H)。类似地制备下面的化合物7o4-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率28％。LC-MS(m/z)305(MH+)；tR＝1.88，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.91(d，6H)，1.49(m，2H)，1.57(m，1H)，2.06(s，6H)，2.27(t，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。7p2-环戊-2-烯基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率69％。LC-MS(m/z)315(MH+)；tR＝1.82，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.51(m，2H)，2.06(m，1H)，2.08(s，6xi)，2.23(m，1H)，2.29(m，1H)，2.34(m，2H)，3.05(m，4H)，3.72(m，4H)，5.73(m，LH)，5.76(m，1H)，6.63(s，2H)，8.98(s，1H)。7q5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率41％。LC-MS(m/z)319(MH+)；tR＝2.18，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.87(d，6H)，1.21(m，2H)，1.59(m，3H)，2.07(s，6H)，2.24(t，2H)，3.05(t，4H)，3.72(t，4H)，6.63(s，2H)，8.94(s，1H)。7r3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率31％。LC-MS(m/z)305(MH+)；tR＝1.86，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.89(t，3H)，0.93(d，3H)，1.22(m，1H)，1.39(m，1H)，1.88(m，1H)，2.07(s，6H)，2.26(m，1H)，3.05(t，4H)，3.72(t，4H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。7s己-5-烯酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率68％。LC-MS(m/z)303(MH+)；tR＝1.71，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.69(qui，2H)，2.07(s，6H)，2.09(m，2H)，2.28(t，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，4.99(dd，1H)，5.04(dd，1H)，5.84(m，1H)，6.63(s，2H)，8.95(s，1H)。7t3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将3-乙基戊酸(0.79克)和亚硫酰氯(0.44毫升)在乙腈(10毫升)中混合，并加热到110℃，保持5分钟。在密封的微波处理管瓶中，将溶于乙腈(10mL)中的2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(1.25克)加入到该反应混合物中，并加热到150℃，保持15分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液/盐水/水(1∶1∶1，50毫升)加入到该粗品混合物中，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗产品用热甲苯重结晶，通过过滤收集产物，用冷甲苯洗涤，并真空干燥，提供0.59克(30％产率)的标题化合物灰白色固体。LC-MS(m/z)319(MH+)；tR＝2.04，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.87(t，6H)，1.35(qui，4H)，1.76(m，1H)，2.07(s，6H)，2.20(d，2H)，3.05(t，4H)，3.71(t，4H)，6.62(s，2H)，8.94(s，1H)。实施例88a2-环戊基-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将2-环戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺(1b，15毫克)、3-吡啶基硼酸(21毫克)、碳酸钾水溶液(5M，90μl)和乙酸钯(II)(1毫克)在丙酮(2毫升)中混合，并加热到130℃，保持20分钟。将反应混合物通过二氧化硅(500mg)过滤，真空浓缩，，再溶解在二甲基亚砜(0.5mL)中，并进行制备LC-MS纯化，提供2.7mg(18％产率)标题化合物无色油。LC-MS(m/z)434(MH+)；tR＝1.89，(UV，ELSD)99％，99％。类似地制备下面的化合物8b2-环戊基-N-(5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。产率46％。LC-MS(m/z)433(MH+)；tR＝3.16，(UV，ELSD)96％，99％。8c2-环戊基-N-(4’-氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。产率20％。LC-MS(m/z)451(MH+)；tR＝3.18，(UV，ELSD)99％，99％。8d2-环戊基-N-(4’-甲基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。产率51％。LC-MS(m/z)447(MH+)；tR＝3.32，(UV，ELSD)97％，99％。8e2-环戊基-N-(3’-甲基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。产率37％。LC-MS(m/z)447(MH+)；tR＝3.33，(UV，ELSD)99％，99％。8f2-环戊基-N-(3’，4’-二氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺。产率51％。LC-MS(m/z)469(MH+)；tR＝3.29，(UV，ELSD)99％，99％。8g2-(4-氟-苯基)-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。产率25％。LC-MS(m/z)460(MH+)；tR＝1.81，(UV，ELSD)94％，99％。实施例99a2-环戊基-N-(2，6-二乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。将N-(2，6-二乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(78毫克)、硫酸(0.95毫升)和水(50μL)在40℃搅拌3小时。加入冰(30mL)和水(30mL)，并将混合物用固体碳酸钾碱化。用乙酸乙酯(3×20毫升)提取混合物，将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物再溶解在四氢呋喃(1mL)中，并与吡啶(49μL)和环戊基乙酰氯(44μL)混合。将混合物在25℃搅拌1小时，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过急骤层析纯化，提供35毫克(51％)的标题化合物褐色固体。LC-MS(m/z)345(MH+)；tR＝2.27，(UV，ELSD)84％，98％。9b2-环戊基-N-(2，6-二异丙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。向2，6-二异丙基-4-吗啉-4-基-苯胺(279毫克)和吡啶(245μL)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入环戊基乙酰氯(210μL)，并将该混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过急骤层析法纯化。用热乙酸乙酯/庚烷将粗品褐色物质重结晶，提供122mg(33％)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝2.58，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，CDCl3)1.19(d，12H)，1.27(m，2H)，1.60(m，2H)，1.68(m，2H)，1.93(m，2H)，2.40(m，1H)，2.41(m，2H)，3.05(m，2H)，3.17(m，4H)，3.87(m，4H)，6.49(s，1H)，6.70(s，2H)。实施例1010a2-环戊基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺(0.20g)和环戊基乙酰氯(149μL)溶于乙腈(4毫升)中，并加热到150℃，保持10分钟。将反应混合物真空浓缩，并用急骤层析法纯化，提供228毫克(75％)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)325(MH+)；tR＝2.61，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.19(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.74(m，2H)，2.19(m，1H)，2.26(d，2H)，3.14(m，4H)，3.70(m，4H)，6.68(d，2H)，9.20(s，1H)。类似地制备下面的化合物10b己酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率84％。LC-MS(m/z)313(MH+)；tR＝2.60，(UV，ELSD)99％，98％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.87(t，3H)，1.29(m，4H)，1.57(qui，2H)，2.27(t，2H)，3.14(t，4H)，3.70(t，4H)，6.68(d，2H)，9.22(s，1H)。10cN-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。产率58％。LC-MS(m/z)313(MH+)；tR＝2.49，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.02(s，9H)，2.15(s，2H)，3.14(m，4H)，3.71(m，4H)，6.68(d，2H)，9.15(s，1H)。10dN-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。产率68％。LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝2.52，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)3.14(t，4H)，3.67(s，2H)，3.70(t，4H)，6.69(d，2H)，7.09(m，1H)，7.14(m，2H)，7.37(m，1H)，9.58(s，1H)。10e2-环戊-2-烯基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，将环戊-2-烯基乙酸(0.17毫升)、N，N-二异丙基-乙胺(0.50毫升)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(0.55克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中混合，并搅拌2分钟。将溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺(0.20克)加入到该反应混合物中，将其在氩气氛围中、在25℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(20毫升)，并将有机相用饱和氯化铵水溶液/水(1∶1，20毫升)、水(20毫升)、盐水/水(1∶1，20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤层析法纯化，提供0.21克(71％产率)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)323(MH+)；tR＝2.49，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.48(m，1H)，2.02(m，1H)，2.29(m，4H)，3.03(m，1H)，3.14(t，4H)，3.71(t，4H)，5.71(m，1H)，5.76(m，1H)，6.68(d，2H)，9.25(s，1H)。类似地制备下面的化合物10f2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率56％。LC-MS(m/z)351(MH+)；tR＝2.90，(UV，ELSD)98％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.11(m，4H)，1.43(m，4H)，1.85(m，1H)，2.00(m，1H)，2.11(m，1H)，2.21(m，2H)，3.14(t，4H)，3.71(t，4H)，6.67(d，2H)，9.19(s，1H)。实施例1111a2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，将二环[2.2.1]庚-2-基-乙酸(160毫克)、N，N-二异丙基-乙胺(0.44毫升)和N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(0.47克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中混合，并搅拌2分钟。将溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺(0.18克)加入到该反应混合物中，将其在氩气氛围中、在25℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯(20毫升)，并将有机相用饱和氯化铵水溶液/水(1∶1，20毫升)、水(20毫升)、盐水/水(1∶1，20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过急骤层析法纯化，提供16毫克(6％产率)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)397(MH+)；tR＝3.12，(UV，ELSD)91％，98％。类似地制备下面的化合物11b5-甲基-戊酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺。产率6％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.76，(UV，ELSD)94％，99％。11c5-甲基-己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺。产率6％。LC-MS(m/z)373(MH+)；tR＝3.06，(UV，ELSD)85％，99％。11d2-环戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。产率25％。LC-MS(m/z)369(MH+)；tR＝2.70，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.48(m，1H)，2.04(m，1H)，2.25(m，2H)，2.34(m，2H)，3.06(m，1H)，3.16(t，4H)，3.74(t，4H)，5.71(m，1H)，5.76(m，1H)，7.00(m，1H)，7.13(m，1H)，9.23(s，1H)。11e2-环戊基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯胺(0.18克)和环戊基乙酰氯(112mg)溶于乙腈(4毫升)中，并加热到150℃，保持10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用1水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过急骤层析纯化，提供132毫克(52％)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)371(MH+)；tR＝2.87，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.20(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.76(m，2H)，2.11(s，3H)，2.24(m，1H)，2.26(d，2H)，3.16(t，4H)，3.73(t，4H)，7.00(d，1H)，7.12(d，1H)，9.16(s，1H)。类似地制备下面的化合物11f己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺。产率64％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.86，(UV，ELSD)95％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.30(m，4H)，1.58(qui，2H)，2.11(s，3H)，2.26(t，2H)，3.16(t，4H)，3.73(t，4H)，6.99(d，1H)，7.11(d，1H)，9.17(s，1H)。11g3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺。产率58％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.76，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.03(s，9H)，2.13(s，3H)，2.18(s，2H)，3.16(t，4H)，3.73(t，4H)，7.00(d，1H)，7.12(d，1H)，9.12(s，1H)。11h2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。产率23％。LC-MS(m/z)415(MH+)；tR＝2.77，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.03(s，3H)，3.16(t，4H)，3.63(d，2H)，3.72(t，4H)，7.00(d，1H)，7.11(d，1H)，7.17(m，1H)，7.38(m，2H)，9.52(b，1H)。11i己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率87％。LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝2.04，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(t，3H)，1.31(m，4H)，1.57(qui，2H)，2.04(s，3H)，2.23(t，2H)，3.13(t，4H)，3.71(s，3H)，3.75(t，4H)，6.43(b，1H)，6.49(b，1H)，8.78(s，1H)。11j2-环戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率81％。LC-MS(m/z)333(MH+)；tR＝2.06，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.21(m，2H)，1.51(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.21(m，1H)，2.23(d，2H)，3.17(m，4H)，3.71(s，3H)，3.77(m，4H)，6.48(b，1H)，6.55(b，1H)，8.80(s，1H)。11kN-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺。产率90％。LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝1.95，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.03(s，9H)，2.08(s，3H)，2.14(s，2H)，3.17(m，4H)，3.71(s，3H)，3.78(m，4H)，6.49(b，1H)，6.55(b，1H)，8.73(s，1H)。11l2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率41％。LC-MS(m/z)377(MH+)；tR＝2.12，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.96(s，3H)，3.09(t，4H)，3.59(s，2H)，3.71(s，3H)，3.72(t，4H)，6.34(d，1H)，6.42(d，1H)，7.19(m，1H)，7.40(m，2H)，9.13(s，1H)。11m2-环戊-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率27％。LC-MS(m/z)331(MH+)；tR＝1.91，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.51(m，1H)，2.04(m，1H)，2.05(s，3H)，2.22(m，2H)，2.29(m，2H)，3.04(m，1H)，3.13(t，4H)，3.71(s，3H)，3.75(t，4H)，5.74(m，2H)，6.43(b，1H)，6.49(b，1H)，8.82(s，1H)。11n2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。产率14％。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.02，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.96(s，3H)，3.09(t，4H)，3.61(s，2H)，3.71(s，3H)，3.72(t，4H)，6.34(d，1H)，6.42(d，1H)，7.07(dt，1H)，7.19(m，2H)，7.36(m，1H)，9.13(s，1H)。11o2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。在氩气氛围中，将二环[2.2.1]庚-2-基-乙酸(0.17克)溶于草酰氯(2M，在二氯甲烷中，0.7毫升)中，并在25℃搅拌2小时。真空除去溶剂，将得到的酰基氯再溶解在乙腈(4毫升)中，并加入2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯胺(50mg)。将反应混合物在密封的微波处理管瓶中加热到150℃，保持10分钟，而后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过急骤层析纯化，提供20毫克(25％)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)359(MH+)；tR＝2.30，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.14(m，4H)，1.43(m，4H)，1.86(m，1H)，2.03(s，3H)，2.06(m，2H)，2.19(m，2H)，3.11(t，4H)，3.70(s，3H)，3.74(t，4H)，6.38(b，1H)，6.45(b，1H)，8.74(s，1H)。类似地制备下面的化合物11p4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率66％。LC-MS(m/z)321(MH+)；tR＝1.99，(UV，ELSD)99％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.90(d，6H)，1.47(m，2H)，1.58(m，1H)，2.03(s，3H)，2.24(t，2H)，3.13(m，4H)，3.70(s，3H)，3.75(m，4H)，6.42(b，1H)，6.48(b，1H)，8.79(s，1H)。11q5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。产率54％。LC-MS(m/z)335(MH+)；tR＝2.26，(UV，ELSD)94％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)0.88(d，6H)，1.22(m，4H)，1.57(m，3H)，2.03(s，3H)，2.21(t，2H)，3.09(t，4H)，3.70(s，3H)，3.73(t，4H)，6.35(d，1H)，6.41(d，1H)，8.74(s，1H)。实施例1212aN-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺(616毫克)、二(2-氯乙基)醚(260μL)和碘化钾(400毫克)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(11毫升)中混合，并加热到180℃，保持30分钟。加入5％碳酸氢钠水溶液(100毫升)，并将混合物用乙酸乙酯(3×80毫升)提取。将合并的有机相用水(2×100毫升)和盐水(1×100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产品通过急骤层析法纯化，提供236毫克(31％)标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)363(MH+)；tR＝2.56，(UV，ELSD)96％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)2.04(s，3H)，3.10(m，4H)，3.65(s，2H)，3.70(m，4H)，6.79(d，1H)，6.85(d，1H)，7.07(dt，1H)，7.19(m，2H)，7.37(m，1H)，9.52(s，1H)。12bN-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。在密封的微波处理管瓶中，将N-(4-氨基-2-氯-6-甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺(830毫克)、二(2-氯乙基)醚(3.35毫升)和碘化钾(470毫克)在无水的乙醇(33毫升)中混合，并加热到170℃，保持1小时。将粗品混合物真空浓缩，并用急骤层析法纯化，提供390毫克(41％)的标题化合物白色固体。LC-MS(m/z)337(MH+)；tR＝2.61，(UV，ELSD)97％，99％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)1.22(m，2H)，1.51(m，2H)，1.61(m，2H)，1.77(m，2H)，2.11(s，3H)，2.25(m，1H)，2.26(m，2H)，3.10(m，4H)，3.71(m，4H)，6.80(d，1H)，6.84(d，1H)，9.18(s，1H)。表1.用于制备实施例1-12化合物的试剂。体外和体内试验在一个或多个以下模型中，已经试验了本发明的化合物，并显示了效果通过KCNQ2通道的相对流出量该试验举例说明了用于评估本发明化合物的KCNQ2筛选方案。该试验测定通过KCNQ2通道的相对流出量，并且按照具有如下所述改进的Tang等人(Tang，W.等人，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)描述的、用于hERG钾通道的方法进行。在实验的当天，以足够得到单汇合层的密度，将稳定地表达电位门控制的KCNQ2通道的足够数量的CHO细胞进行涂覆。在实验前一天播种细胞，并以1μCi/ml[86Rb]装载过夜。实验的当天，用含有HBSS的缓冲液洗涤细胞。将细胞用药物预培养30分钟，在另外持续存在药物30分钟的条件下，通过15mMKCl的亚最大浓度刺激86Rb+流出。合适的培养时间后，除去上清液，在液体闪烁计数器(Tricarb)上计数。将细胞用2mMNaOH溶解，计算86Rb+的量。计算相对流出量((CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞))化合物/CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞))15mMKCl)*100-100。本发明的化合物具有小于20000nM的EC50值，在大多数情况下小于2000nM，在很多情况下小于200nM。相应地，认为本发明的化合物可有效用于治疗与KCNQ族钾通道有关的疾病。在CHO细胞中的电生理膜片-钳记录在全细胞膜片-钳构型中，使用常规的膜片-钳记录技术，由哺乳动物CHO细胞记录电压激活的KCNQ2电流(HamillOP等人PflügersArch，1981；39185-100)。具有电压激活的KCNQ2通道的稳定表达的CHO细胞，在CO2培养箱中，在正常细胞培养条件下生长，用于在涂覆后1-7天进行电生理记录。KCNQ2钾通道由下述的电压激活，即，电压从膜拥有的电压-100mV～-40mV，以5～20mV的增量(或用等变率方案)，阶跃增加到+80mV(TatulianL等人JNeuroscience2001；21(15)5535-5545)。用电压激活的KCNQ2电流的各种参数评估化合物诱导的电生理效果。特别是，研究了对于电流的激活阈值和最大感生电流的作用。在此试验中已经试验了一些本发明的化合物。激活阈值的左移位或最大感生钾电流的增加，预期减小在神经元网络中的活性，并由此在具有增强的神经元活性的疾病如癫痫中，化合物是有效的。在卵母细胞中的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的电生理记录由注入了编码KCNQ2、KCNQ2+KCNQ3或KCNQ5离子通道的mRNA的Xenopus卵母细胞，来记录电压激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5电流(Wang等人，Science1998，282，1890-1893；Lerche等人，JBiolChem2000，275，22395-400)。KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5钾通道由下述电压激活，即，电压从膜拥有的电压(-100mV～-40mV)，以5～20mV的增量(或通过等变率方案)，阶跃增加到+40mV。用电压激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5电流的各种参数评估化合物诱导的电生理效果。特别是，研究了对于电流的激活阈值和最大感生电流的作用。也直接试验了一些化合物的超极化对在电流钳期间的膜电位的影响。最大电休克该试验是在雄性小鼠的群组中进行的，使用角膜电极并给予0.4秒钟26mA的方波电流，以便诱发惊厥，其特征在于强直的下肢伸展(Wlaz等人，EpilepsyResearch1998，30，219-229)。毛果芸香碱诱发的发作毛果芸香碱诱发的发作，是通过给雄性小鼠群组腹膜内注射250mg/kg的毛果芸香碱诱发的，在30分钟之内观察导致失态的发作活动(Starr等人，PharmacologyBiochemistryandBehavior1993，45，321-325)。电致发作-阈值试验在雄性小鼠群组中，使用改进的上下法(Kimball等人，RadiationResearch1957，1-12)测定诱发对角膜电击响应的强直下肢伸展的中间阈值。让每个群组的第一个小鼠接受14mA的电击(0.4s，50Hz)，观察发作活动。如果观察到发作，对于下一个小鼠电流减少1mA，然而，如果没有观察到发作，那么电流增加1mA。对于试验组中的所有15只小鼠重复这种方法。化学引发发作-阈值试验要求诱发阵挛性惊厥的戊撑四唑的阈剂量，是通过给雄性小鼠群组的定时侧尾部输注戊撑四唑(5mg/ml，0.5ml/min)来测定的。(Nutt等人，JPharmacyandPharmacology1986，38，697-698)。扁桃体诱发对大鼠进行手术，将三极性电极植入背外侧的扁桃体中。手术后，在大鼠群组接受变化剂量的试验化合物或药物载体之前，使动物痊愈。动物用其初始后放电阈值刺激(每天放电阈值为+25μA，3-5周)，在每个场合记录下发作严重度、发作持续时间和电致后放电的持续时间。(Racine.ElectroencephalographyandClinicalNeurophysiology1972，32，281-294)。副作用中枢神经系统副作用是通过测定小鼠在旋转(rotarod)装置上的保持时间来测定的(Capacio等人DrugandChemicalToxicology1992，15，177-201)；或通过统计试验笼中交叉的红外光束数目来测定它们的运动行为，从而测定中枢神经系统副作用(Watson等人Neuropharmacology1997，36，1369-1375)。通过能够测定温度的直肠探针或植入的无线电遥测发射器，测定化合物在动物核心体温方面降低体温的作用(Keeney等人，PhysiologyandBehaviour2001，74，177-184)。药物动力学化合物的药物动力学性能是通过静脉内和口服给药至SpraqueDawley大鼠、而后在20小时期间抽出血样来测定的。用LC/MS/MS测定血浆浓度。权利要求1.通式I的取代的吗啉或硫代吗啉衍生物其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R2选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基，卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基氧基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；其中苯基和吡啶基任选被一个或多个独立是下列的取代基取代卤素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；R3选自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基，Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7每个独立地选自氢和Ar；以游离碱或其盐的形式存在。2.按照权利要求1的化合物，其中q是0。3.按照权利要求1的化合物，其中q是1。4.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中W是氧原子。5.按照权利要求1-3的任一项的化合物，其中W是硫原子。6.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其中R1选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(烯/炔)基氧基。7.按照权利要求1-6的任一项的化合物，其中R2选自卤素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，任选取代的苯基和任选取代的吡啶基。8.按照权利要求7的化合物，其中任选取代的苯基和任选取代的吡啶基可以被一个或多个独立地是卤素或C1-6-烷(烯/炔)基的取代基取代。9.按照权利要求1-8的任一项的化合物，其中R3选自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar。10.按照权利要求1-8的任一项的化合物，其中任何Ar可以被一个或多个独立地是卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或C1-6-烷(烯/炔)基氧基的取代基取代。11.按照权利要求1的取代的吗啉衍生物，其中q是0或1；W是O或S；X是CO；Z是O；R1和R2独立地选自卤素，卤代-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基和氰基；R3选自C1-10-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；和R4、R5、R6和R7独立地选自氢和Ar；或其盐。12.按照权利要求1-11的任一项的化合物，所述化合物选自N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2-溴-6-三氟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-3-环己基-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)硫代吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基苯基)-乙酰胺；2-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁基酯；2-(4-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环庚基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄基酯；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸2-氯-苄基酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；辛酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-对-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-间-甲苯基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺；2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺；2-环戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺；2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；4-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；己-5-烯酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊基-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)乙酰胺；2-环戊基-N-(4’-氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)乙酰胺；2-环戊基-N-(4’-甲基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(3’-甲基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(3’，4’-二氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-(4-氟-苯基)-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二乙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二异丙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；己酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-戊酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-二环[2.2.1]庚-2-基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；N-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；和N-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺。13.一种药物组合物，包括一或多种药学可接受的载体或稀释剂和一或多种按照权利要求1-12的任一项的化合物。14.按照权利要求13的药物组合物用于增加哺乳动物例如人类的钾通道中离子流的用途。15.按照权利要求14的用途，用于治疗对钾通道中增强的离子流敏感的病症或疾病，这种病症或疾病优选中枢神经系统的病症或疾病。16.按照权利要求15的用途，其中所治疗的病症或疾病选自发作病症、焦虑病症、神经性疼痛和偏头痛病症、和神经变性病症。17.按照权利要求16的用途，其中发作病症选自急性发作、惊厥、癫痫持续状态、癫痫例如癫痫综合症和癫痫发作。18.按照权利要求16的用途，其中焦虑病症选自焦虑和与恐慌发作有关的病症和疾病，广场恐怖症，带有广场恐怖症的恐慌病症，没有广场恐怖症的恐慌病症，没有恐慌病症历史的广场恐怖症，特殊恐怖症，社交恐怖症及其它特殊的恐怖症，强迫症，外伤后的应激反应病症，急性应激反应病症，广泛性焦虑病症，由于通常的医学病症引起的焦虑病症，物质诱导的焦虑病症，分离焦虑病症，适应障碍，行为焦虑，疑病症，由于通常的医学病症引起的焦虑病症和物质诱导的焦虑病症，和没有另外指明的焦虑病症。19.按照权利要求16的用途，其中神经性疼痛和偏头痛病症选自异常性疼痛，痛觉过敏性疼痛，幻痛，与糖尿病性神经病有关的神经性疼痛，与三叉神经痛有关的神经性疼痛，和与偏头痛有关的神经性疼痛。20.按照权利要求16的用途，其中神经变性病症选自阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，克-雅病，帕金森氏症，AIDS诱发的脑病或其它由风疹病毒、疱疹病毒、疏螺旋体或未知病原体感染所诱发的脑病，外伤诱发的神经退行性变，神经元兴奋过度状态例如在药物戒除或沉醉状态中，和周围神经系统的神经变性疾病，例如多发性神经病和多发性神经炎。全文摘要本发明涉及通式I的吗啉和硫代吗啉衍生物、或其药学可接受的盐与它们的用途。文档编号A61K31/541GK1930138SQ200580007885公开日2007年3月14日申请日期2005年3月9日优先权日2004年3月12日发明者C·温策尔托尔内,M·罗特兰德,N·汉津,A·里岑,W·P·沃特森申请人:H.隆德贝克有限公司