包含碘代单体以及二聚体混合物的x射线造影制剂的制作方法
专利名称：包含碘代单体以及二聚体混合物的x射线造影制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及造影剂制剂，特别涉及非离子型X射线造影制剂，含有该制剂的放射性组合物及利用该组合物进行X射线造影的方法。
几十年来，人们一直在寻找能够用于X射线放射诊断术研究的理想造影剂。次硝酸铋是最早应用在消化道造影上的放射性造影剂。随后，硫酸钡—更安全的试剂，问世了。硫酸钡至今仍是最广泛使用的消化道放射造影剂(W.H.Strain，International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics，Section 76，Vol.1，Radiocontrast Agents，Chapter 1，Historical Development ofRadiocontrast Agents，1971，Pergamon Press)。无机的不易溶解的口服试剂，例如次硝酸铋、硫酸钡，是胃肠放射诊断的有用工具。
与胃肠放射诊断不同，尿路和血管造影X射线过程需要血管内给予安全的、水溶性的、射线不透的造影剂。自20世纪60年代早期水溶性离子型三碘代苯甲酸衍生物，例如泛影酸、碘拉酸问世以来，血管系统的放射造影已经成为最重要的X射线造影应用了。这些X射线术在诊断和评估各种疾病中有用，这些疾病涉及或导致正常的血管解剖或生理发生改变。
X射线造影的发展进步有广泛的文献记载；例如，U.Speck，″X-rayContrast Media″，Medical Division Publication，Department of MedicalInformation，Schering AG；D.P. Swanson et al.，″Pharmaceuticals in MedicalImaging″(1990)McMillan Publishing Co.；M.Sovak，″Radiocontrast Agents″，(1984)，Springer Verlag。优选的血管内X射线造影剂应该具有以下期望特性组合。该特性包括以下不同程度的各方面(1)高X-射线阻光性；(2)生物安全性；(3)高水溶性；(4)化学稳定性；(5)低克分子渗压浓度；(6)低粘度。尤其，研究表明高克分子渗压浓度与不期望的X-射线造影生理不良反应，如恶心、呕吐、发热、疼痛相关。
基于X射线造影三碘苯领域的显著进步已经发展到非离子型三碘苯甲酸衍生物，例如碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)以及碘佛醇(ioversol)。通常，这些非离子型试剂水溶液比早先的试剂克分子渗压浓度低，所以注射时病人更舒适。与离子型三碘苯衍生物相比，不良反应、特别是痛感、灼热以及血流动力学效应显著减少。然而，在等碘浓度下，这些非离子型制剂的粘度仍高于基于对照的离子型三碘苯甲酸制剂。
由于非离子型二聚体造影剂如伊索显(iotrolan)及碘克沙醇(iodixanol)的问世，X-射线造影剂克分子渗压浓度有进一步降低。与非离子单聚体试剂相比，这些试剂由于等渗，可通过减少静脉注射的恶心呕吐以及通过可引致外周动脉注射的较少痛苦而使病人更加舒适。然而，该非离子二聚体迟副反应在病人中发生的频率和强度更高。这种基于非离子二聚体试剂的制剂粘度，也基本上较相应的单聚体类似物高。因此，仍需要低粘度、低克分子渗压浓度的安全X-射线造影制剂。
在美国专利5,698,739(Sovak)中，Sovak描述了分离的一组带有至少一个伯甲酰氨基团取代的二聚体非离子X-射线造影剂，该组二聚体的一个例子是losmin。按照Sovak的说法，伯甲酰氨基团的存在提供了更高的碘含量，并且空间上可外露相邻碘分子之间的疏水性从而确保制剂的凝集而降低克分子渗压浓度。
另一个优化制剂的尝试涉及将低粘度单聚体与低克分子渗压浓度二聚体组合，其中碘代芳香基团的取代类似。美国专利US 5,695,742公开了相对于纯溶液有中等克分子渗压浓度的包含非离子碘代芳族单聚体和非离子碘代芳族二聚体混合物的注射用水溶液组合物，其中混合物也公开了较预期有较低粘度。
为了减少非离子二聚体的迟副反应，德国专利DE 19627309公开了包含离子、非离子三碘代芳族化合物以及钆络合物化合物的单聚体和二聚体混合物。由于该混合物包含离子型造影剂，所以该混合物的克分子渗压浓度将比纯非离子型二聚体造影剂的克分子渗压浓度高。
现在，我们惊奇地发现了新的有改良特性的，例如克分子渗压浓度(osmolality)和粘度有改良的单聚体-二聚体混合物，其中二聚体在三碘代苯母核上至少有一个伯甲酰氨基而单聚体在三碘代苯母核上没有伯甲酰氨基。
发明概述在本发明的各方面，应该注意提供的非离子型造影剂，放射性组合物及X射线显像方法；提供的有改进克分子渗压浓度和粘度的且基本无毒的这种试剂。
简而言之，本发明涉及包括至少一种衍生自三碘代苯衍生物的单聚体和至少一种衍生自三碘代苯衍生物的二聚体的混合物。单聚体对应化学式I，二聚体对应化学式II； 其中A1、B1和D1独立地-CON(R3)R1或-N(R)C(O)R2；A2、A3、B3和D2独立地为-CON(R)R1或-N(R)C(O)R2，条件是A2和A3中至少一个是-CONH2；E2和E3独立地选自由-CON(R)-、-N(R)C(O)-和-N(COR2)-组成的组；每个R独立地是H、任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基或者(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(i)当A1、A2、A3、B1、B3、D1或D2为-N(R)C(O)R2时，另外那部分为-C(O)R2；或(ii)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时，另外那部分为R1；每个R1独立地是(i)氢、(ii)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合或被-NRC(O)R1或-C(O)N(R)R1取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(iii)糖基，或(iv)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔，和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(a)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时，另外那部分为R；或(ii)当A1、B1和D1为-CON(R3)R1时，另外那部分为R3；每个R2独立地是(i)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基，或(ii)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔，和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R2、R、同R相连的氮原子以及同R2相连的羰基部分；每个R3独立地是任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基，或者其与R1及R3、R1相连氮原子一起形成(C3-C7)环状残基，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔，和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代；每个R4独立地是氢或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基；以及X为键或任选被至多6个羟基取代的直链或支链(C1-C8)亚烷基链，其中所述亚烷基链任选被-O-、-S-、-NR4-或-N(R)C(O)-基团间隔。
本发明进一步涉及包括单体、二聚体和至少一种除了单体和二聚体的显像剂混合物，其中单体对应化学式I，二聚体对应化学II。
本发明进一步涉及诊断成像的方法，该方法包括向个体给药包括至少一种单体和至少一种二聚体混合物的造影剂，其中单体对应化学式I，二聚体对应化学式II，以及对该个体进行成像操作。
本发明的其他方面及特征，部分显而易见，部分在下文指出。
具体实施例方式
根据本发明，已发现相应于至少一种化学式I单体和至少一种化学式II二聚体混合物的造影剂组合物，其与单独基于混合物中单体和二聚体贡献所预期的克分子渗压浓度和粘度值相比，有意想不到有利的低克分子渗压浓度和粘度值，其中该造影剂组合物中化学式II二聚体包含至少一个伯甲酰氨基取代且化学式I单体不包含任何伯甲酰氨基取代。在本文优选的具体实施方式
中、造影剂组合物是化学式I单体和化学式II二聚体的混合物。不受任何特定理论的限制、考虑到单体和二聚体取代有性质差异，惊奇地发现，该单体-二聚体混合物组合物在化学式II二聚体和化学式I单体之间有有利的分子间吸引而导致分子聚集，从而减少溶液中的有效颗粒数进而降低混合物的克分子渗压浓度。
本发明的优点是，本发明包含至少一种单体和至少一种二聚体混合物的X射线造影剂可以制备出有改进的粘度和克分子渗压浓度特性。相应地、本发明混合物优选包括以各自基于混合物中碘浓度(例如mgI/mL制剂)的单体和二聚体中碘重量比计的单体和二聚体。较宽范围，单体中碘与二聚体中碘重量比为约1∶20至约20∶1。在一个具体实施方式
中，混合物包括重量比为约1∶9至约9∶1的单体与二聚体。在一个优选的具体实施方式
中，例如，混合物包括重量比为约1∶5.7至约5.7∶1的单体与二聚体。在另一优选的具体实施方式
中，混合物包括重量比为约1∶9至约1∶1的单体与二聚体。在还一优选的具体实施方式
中，混合物包括重量比为约1∶3至约1∶1的单体与二聚体。
依前所述，本发明所述的造影剂包含相应于化学式I的单体。
其中A1、B1和D1如前述定义。在一个具体实施方式
中，A1和B1分别为-C(O)N(R3)R1，D1是-N(R)C(O)R2，A1、B1和D1中每个R1、R2、R3分别独立选自化学式I相关的最初定义的取代基范围。例如，在该具体实施方式
中，A1和B1为-CONHR3，其中A1和B1中的R3独立地为甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，A1和B1中的R3独立地为羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在该具体实施方式
中，进一步的例子，D1中的R和R2取代基独立地选自氢、甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)、1-甲氧基-2-羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OCH3)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，D1中的R和R2取代基优选选自甲基、羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)和二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在该具体实施方式
中，进一步的例子，A1和B1为-CON(CH3)R3其中A1和B1中的R3均独立地是甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，A1和B1中的R3均独立地是羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在该具体实施方式
中，进一步的例子，D1中的R和R2取代基均独立地是氢、甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)、1-甲氧基-2-羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OCH3)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，D1中的R和R2取代基优选选自甲基、羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)和二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。
在优选实施方式中，造影剂包括选自下列组的单体碘美普尔{C17H22I3N3O8；N，N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟基乙酰基)甲氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][78649-41-9]}， 碘普胺{C18H24l3N3O8；N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-5-[(甲氧乙酰基)氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][73334-07-3]}
碘佛醇{C18H24I3N3O9；N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)(2-羟乙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][87771-40-2]} 碘海醇{C19H26I3N3O9；5-[乙酰基-(2，3-二羟基丙基)氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][66108-95-0]} 碘喷托{C20H28I3N3O9；5-[乙酰(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，CAS[RN][89797-00-2]}
碘帕醇{C17H22I3N3O8；5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-N，N′-双(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺CAS[RN][60166-93-0]} 以及碘比醇{C20H28I3N3O9；N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[[3-羟基-2-(羟甲基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][136949-58-1]} 本发明描述的造影剂也含有相应于化学式II的二聚体 其中A2、A3、B3、D2、E2、E3和X如上文所定义。在一个具体实施方式
中，X是亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2CH2-)、优选亚甲基；A2、A3、B3、D2、E2和E3则选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-C(O)N(R)R1、E2、E3、X、每个R、每个R1则均选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-CONHR、E2、E3、X和每个R则均选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-C(O)NHR1，-E2-X-E3-为-N(R)C(O)CH2C(O)N(R)-并且每个R和R1均选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-CONHR、-E2-X-E3-为-N(R)C(O)CH2C(O)N(R)-并且每个R和R1独立地选自氢、甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，每个R和R1独立地是羟乙基、羟丙基或二羟丙基。在又一个具体实施方式
中，造影剂包含为二聚体的iosmin(也叫iosimenol){C31H36I6N6O14；5，5′-[(1，3-二氧代-1，3-丙亚基)双[(2，3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][181872-90-2]]； 在优选的实施方式中，造影剂包括化学式II的二聚体和选自碘美普尔、碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘比醇、碘喷托所组成的组的一种或多种单体共同组成，二聚体优选iosmin，单体则优选碘佛醇、碘海醇、碘帕醇，更优选碘佛醇。
可选择地，本发明的造影剂进一步包含一种不相应于化学式I和化学式II的显像剂。例如，造影剂可以另外包括不相应于化学式I和化学式II的X射线显像剂。另外，造影剂可以包含其他类型的显像剂，例如超声显像剂、磁共振(MR)显像剂、放射性核素显像剂和视像显像剂，并且造影剂可以用于其他的显像应用。其他类型的显像剂记载于H.SThomsen、R.N.Muller and R.F.Mattrey、Editors、Trends in Contrast Media、(BerlinSpringer-Verlag、1999)；E.M.Sevick-Muraca、et al.、Near-Infrared Imaging withFluorescent Contrast Agents、InM.-A.Mycek and B.W.Pogue、Editors、Handbook of Biomedical Fluorescence、(New YorkMarcel-Dekker、2003、chapter 14)；以及Textbook of Contrast Media Edited by Peter Dawson、DavidCosgrove andRonald Grainger，ISIS Medical Media 1999；这些文献合并在此用作参考。宽泛地，这种可选显像剂的量占混合物中单体和二聚体的总摩尔数的约0.01～15的摩尔百分比。
放射性组合物可以通过下述用于制备注射制剂的方法，制备含有上述提到的用作X-射线造影剂的碘化非离子化合物与药学上可接受的放射性载体共同组成的混合物。药学上可接受的放射性载体包括适合注射用的那些载体，例如水缓冲液，如三(羟甲基)氨基甲烷及其盐、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等等，灭菌注射用水、生理盐水以及包含正常血浆阳离子例如钙、钠、钾、镁氯化物和/或碳酸氢盐以及其他钠、钾、镁、钙卤化物、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐的平衡离子溶液。其他缓冲溶液在Remington′s Practice ofPharmacy，Eleventh Edition中有记载，例如在170页上。有益地，载体可包含少量的(例如，0.01至15.0摩尔百分比)的鳌合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钙钠EDTA或其他药学上可接受的鳌合剂如钙单钠DTPA-BMEA(Versetamide；Mallinckrodt Inc.)。组合物更进一步包括选自由赋形剂如丙三醇、聚乙二醇，葡聚糖和抗凝剂如肝素、水蛭素组成的组的非放射性添加剂。
本发明X射线造影剂在可药用载体例如水中的浓度，可随特定使用领域变化。充足的量可以提供满意的X-射线显象。例如，当选用水溶液用于血管造影术时，碘浓度在约100-500mg/ml范围内，优选约140-400mg/ml，剂量则在25-300ml范围内。放射性组合物被给予以至造影剂在活体中能保留约0.5～3小时，尽管更短或更长的保存期在需要时也可以接受。这样，如果用于血管造影，本文公开的混合物及类似的混合物可方便地盛装于可含有10～2000ml水溶液的小玻璃瓶、瓶子、安瓿或注射器中。这些容器可以由玻璃，塑料，或其它适合药剂产品的材料制成。
在一个
具体实施例方式
中、本发明混合物可以制成微囊、脂质体和微/纳米粒子。该制剂可以增强递送和定位本发明的混合物至/在期望的器官或位置。通过加入合适的靶分子如肽类、糖类、脂肪酸类及类似物可以增强混合物的靶向专一性。这些制剂的制备和应用是本领域已知的。
本发明的诊断组合物以常规方式使用。组合物给予患者，典型地是温血动物，或者，系统或局部地给予要显象的器官或组织，在合适的情况下最佳选用动力注射器，然后对患者进行成像操作。例如，在选择性冠状动脉造影术中，将可充分提供显像的一定量的放射性组合物注射于冠状系统，用合适的仪器如荧光屏进行察看。该试剂可用于多种其他放射造影过程，如心动描记术、冠状动脉造影术、主动脉造影术、大脑和周围血管造影术、正射投影术、静脉肾盂造影术以及尿路造影术。
X射线造影成像过程在Albert A.Moss、M.D.，Gordon Gamsu、M.D.，andHarry K.Genant、M.D.，Computed Tomography of the Body，(Philadelphia、PAW.B.Saunders Company，1992)及M.Sovak、Editor，Radiocontrast Agents，(BerlinSpringer-Verlag，1984)中有记载。
下面的例子解释本发明而不是限制本发明。在每一实施例中，克分子渗压浓度用Wescor 5500 Vapor Pressure Osmometer仪在37℃下测定。粘度值用Brookfield Analog Micro Viscometer Model LVT或Digital Model DV-II+Cone/Plate Viscometer仪在25℃和37℃下测定。
实施例11A.320mgI/ml Iosimenol注射制剂取62.13克Iosimenol、0.224克氨基丁三醇(tromethamine)、0.1克依地酸钙二钠和0.22克NaCl于75ml注射用水(WFI)中在室温(RT)下混合至完全溶解。用1N盐酸溶液或1N氢氧化钠溶液调pH至6.8。用注射用水稀释至100ml。量取上述溶液50ml放在瓶中在121C下高压灭菌20分钟。灭菌和没灭菌的上述溶液按已有方法测定克分子渗压浓度(在37℃)及粘度值(在25℃和37℃)。
1B.混合的XRCM制剂等体积的上述没有灭菌的注射用Iosimenol和320mgI/ml市售碘佛醇制剂(安射力-320；MallinckrodtInc.，St.Louis MO，USA销售)混合。1ml安射力-320包含678mg碘佛醇、3.6mg的氨基丁三醇作缓冲液、0.2mg依地酸钙二钠作稳定剂，用盐酸或氢氧化钠调pH6～7.4。部分混合液于121C高压灭菌20分钟。
灭菌和没灭菌的上述溶液按已有方法测定克分子渗压浓度(在37℃)及粘度值(在25℃和37℃)。结果见表1。表1统计了注射用Iosimenol实验1A，灭菌前和灭菌后(分别用编号1和2表示)及混合的MRCM化合物的克分子渗压浓度及粘度值，实验1B，灭菌前和灭菌后(分别用编号3和4表示)。灭菌和未灭菌样品的克分子渗压浓度和粘度值相当，因此，以下样品均未灭菌。
表1.混合的XRCM制剂-320mgI/ml
实施例2320mgI/ml Iosimenol制剂按实施例1A所述方法制备，但不加NaCl。制剂不进行高压灭菌。
将碘佛醇320mgI/ml制剂(安射力-320)与上述Iosimenol制剂以不同的比例混合。按已有方法测定起始样品和没灭菌的混合样品的克分子渗压浓度(在37℃下)和粘度值(在25℃和37℃下)，结果见表2。对于样品组编号1、3和4，单独样品(Iosimenol和碘佛醇)和不同比例混合样品于同一天检测。样品组编号2，单独样品(Iosimenol和碘佛醇)和混合样于同一天检测，但是与编号1、3和4样品于不同天检测。表2也列出了混合物克分子渗压浓度和粘度的理论期望值(理论)。这些理论值是按含有的纯物质所占的百分比计算的。
表2.混合的XRCM制剂-320mgI/ml
实施例3将实施例1A的高压灭菌Iosimenol注射制剂(IF)样品用WFI稀释成浓度为300mgI/ml。取300mgI/ml市售样品碘佛醇(安射力-300，MallinckrodtInc，St.Louis MO，USA销售)，市售样品碘帕醇(碘帕醇注射剂-300，Bracco，Milan，ITALY销售)和市售样品碘海醇(欧乃派克-300，Amersham，London，UK销售)。
每毫升安射力-300包含636mg碘佛醇、3.6mg氨基丁三醇作缓冲剂、0.2mg依地酸钙二钠作稳定剂，用盐酸或氢氧化钠调pH6～7.4。每毫升碘帕醇注射剂-300包含612mg碘帕醇、1mg氨基丁三醇作缓冲剂、0.39mg依地酸钙二钠作稳定剂，用盐酸或氢氧化钠调pH6.5～7.5。每毫升欧乃派克-300包含647mg of碘海醇、1.21mg氨基丁三醇、0.1mg依地酸钙二钠，用盐酸或氢氧化钠调pH6.8～7.7.
将Iosimenol注射制剂(300mgI/ml)(IF)分别与等体积300mgI/ml市售碘佛醇(安射力-300)、碘帕醇(碘帕醇-300)和碘海醇(欧乃派克-300)混合。依法测定所有样品(N＝7)的克分子渗压浓度(在37℃下)和粘度值(在25℃和37℃)。结果见表3。“理论值”同实施例2。
表3.混合XRCM制剂-300mgI/ml
实施例4320mgI/ml losimenol注射制剂按实施例1A所述方法制备。将10mllosimenol制剂与1.059克碘佛醇粉末混合，就得到370mgI/ml的混合制剂(13.5％碘来自单体/86.5％碘来自二聚体)。经检测，该制剂37℃克分子渗压浓度为277mOsm/kg，37℃粘度值为9.1厘泊(cps)。
权利要求
1.一种在放射检查过程中用于X射线造影的注射用放射组合物，该组合物包含可药用载体和至少一种单体和至少一种二聚体的混合物，单体对应于分子式I，二聚体对应于分子式II 其中A1、B1和D1独立地-CON(R3)R1或-N(R)C(O)R2；A2、A3、B3和D2独立地为-CON(R)R1或-N(R)C(O)R2，条件是A2和A3中至少一个是-CONH2；E2和E3独立地选自由-CON(R)-、-N(R)C(O)-和-N(COR2)-组成的组；每个R独立地是H、任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基或者(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(i)当A1、A2、A3、B1、B3、D1或D2为-N(R)C(O)R2时，另外那部分为-C(O)R2；或(ii)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时另外那部分为R1；每个R1独立地是(i)氢、(ii)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合或-NRC(O)R1或-C(O)N(R)R1取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(iii)糖基，或(iv)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(a)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时另外那部分为R；或(ii)当A1、B1和D1为-CON(R3)R1时，另外那部分为R3；每个R2独立地是(i)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基，或(ii)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R2、R、同R相连的氮原子以及同R2相连的羰基部分；每个R3独立地是任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基或者其与R1及R3、R1相连氮原子一起形成(C3-C7)环状残基，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代；每个R4独立地是氢或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基；以及X为键或任选被至多6个羟基取代的直链或支链(C1-C8)亚烷基链，其中所述亚烷基链任选被-O-、-S-、-NR4-或-N(R)C(O)-基团间隔。
2.权利要求1的组合物，其中A2和A3独立地是-C(O)NH2。
3.权利要求1的组合物，其中X是亚甲基。
4.权利要求1的组合物，其中A1和B1为-C(O)N(R3)R1，且A1和B1中R3和R1如权利要求1所定义。
5.权利要求4的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
6.权利要求1的组合物，其中A1和B1为-CONHR3，其中A1和B1中每个R3独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
7.权利要求6的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
8.权利要求1的组合物，其中A1和B1为-CONR1R3，其中A1和B1中每个R3和R1独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
9.权利要求8的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
10.权利要求1的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且D1中的R和R2独立地为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基、1-甲氧基-2-羟丙基或二羟丙基。
11.权利要求10的组合物，其中A1和B1为-CONHR3，其中A1和B1中每个R3独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
12.权利要求10的组合物，其中A1和B1为-CONR1R3，其中A1和B1中每个R1和R3独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
13.权利要求2的组合物，其中A1、B1和D1中至少有一个为-CONR1R3，其中R1为氢。
14.权利要求2的组合物，其中A1、B1和D1中之一为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
15.权利要求1的组合物，其中单体选自由碘美普尔、碘普胺、碘佛醇、碘海醇、碘喷托、碘帕醇和碘比醇组成的组。
16.权利要求1的组合物，其中二聚体为iosmin。
17.权利要求1的组合物，其中单体选自由碘佛醇、碘海醇以及碘帕醇组成的组，且二聚体为iosmin。
18.权利要求1的组合物，其中单体为碘佛醇，二聚体为iosmin。
19.权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包括药学上可接受的放射性用载体，该载体选自水缓冲液、灭菌注射用水、生理盐水、均衡离子溶液、螯合剂，以及包括赋形剂和抗凝剂在内的其他非放射性添加剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述水缓冲液包括三(羟乙基)氨基甲烷及其盐、磷酸盐、柠檬酸盐以及碳酸氢盐；其中所述均衡离子溶液包括钙、钠、钾、镁所组成阳离子组的阳离子氯化物盐、碳酸氢盐以及钠、钾、镁、钙的其他卤化物盐、碳酸盐、硫酸盐及磷酸盐；其中所述螯合剂由H4EDTA，EDTACaNa2和钙单钠DTPA-BMEA组成；其中所述赋形剂是丙三醇、聚乙二醇或葡聚糖；以及其中所述抗凝剂是肝素或水蛭素。
21.权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包括除了单体和二聚体外的其它造影剂。
22.权利要求21的组合物，其中所述其它造影剂选自由其它X射线造影剂、核磁共振造影剂、放射性核素成像剂、超声成像剂以及光学成像剂组成的组。
23.用于诊断的显像方法，该方法包括向个体给药权利要求1的组合物以及对个体进行成像操作。
24.权利要求23的方法，其中所述组合物包括选自由碘佛醇、碘海醇、和碘帕醇所组成的组的单体，且二聚体为iosimenol。
25.权利要求23的方法，其中所述组合物包括碘佛醇和iosimenol的混合物。
26.用于诊断的显像方法，该方法包括向个体给药权利要求22的组合物以及对个体进行成像操作。
全文摘要
本发明涉及一种非离子型X射线造影制剂，含有该制剂的放射性组合物，以及利用该组合物进行X射线造影的方法。本发明特别涉及用于X射线造影的可注射放射用组合物，该组合物包括药学上可接受的载体及三碘代苯核单体与三碘代苯核双联二聚体的混合物，该组合物具有有益的特性。
文档编号A61K49/04GK1938050SQ200580007874
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月11日
发明者穆萨纳达·P·珀里亚撒米, 布赖恩·D·多蒂 申请人:马林克罗特公司
背景技术：
本发明涉及造影剂制剂，特别涉及非离子型X射线造影制剂，含有该制剂的放射性组合物及利用该组合物进行X射线造影的方法。
几十年来，人们一直在寻找能够用于X射线放射诊断术研究的理想造影剂。次硝酸铋是最早应用在消化道造影上的放射性造影剂。随后，硫酸钡—更安全的试剂，问世了。硫酸钡至今仍是最广泛使用的消化道放射造影剂(W.H.Strain，International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics，Section 76，Vol.1，Radiocontrast Agents，Chapter 1，Historical Development ofRadiocontrast Agents，1971，Pergamon Press)。无机的不易溶解的口服试剂，例如次硝酸铋、硫酸钡，是胃肠放射诊断的有用工具。
与胃肠放射诊断不同，尿路和血管造影X射线过程需要血管内给予安全的、水溶性的、射线不透的造影剂。自20世纪60年代早期水溶性离子型三碘代苯甲酸衍生物，例如泛影酸、碘拉酸问世以来，血管系统的放射造影已经成为最重要的X射线造影应用了。这些X射线术在诊断和评估各种疾病中有用，这些疾病涉及或导致正常的血管解剖或生理发生改变。
X射线造影的发展进步有广泛的文献记载；例如，U.Speck，″X-rayContrast Media″，Medical Division Publication，Department of MedicalInformation，Schering AG；D.P. Swanson et al.，″Pharmaceuticals in MedicalImaging″(1990)McMillan Publishing Co.；M.Sovak，″Radiocontrast Agents″，(1984)，Springer Verlag。优选的血管内X射线造影剂应该具有以下期望特性组合。该特性包括以下不同程度的各方面(1)高X-射线阻光性；(2)生物安全性；(3)高水溶性；(4)化学稳定性；(5)低克分子渗压浓度；(6)低粘度。尤其，研究表明高克分子渗压浓度与不期望的X-射线造影生理不良反应，如恶心、呕吐、发热、疼痛相关。
基于X射线造影三碘苯领域的显著进步已经发展到非离子型三碘苯甲酸衍生物，例如碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)以及碘佛醇(ioversol)。通常，这些非离子型试剂水溶液比早先的试剂克分子渗压浓度低，所以注射时病人更舒适。与离子型三碘苯衍生物相比，不良反应、特别是痛感、灼热以及血流动力学效应显著减少。然而，在等碘浓度下，这些非离子型制剂的粘度仍高于基于对照的离子型三碘苯甲酸制剂。
由于非离子型二聚体造影剂如伊索显(iotrolan)及碘克沙醇(iodixanol)的问世，X-射线造影剂克分子渗压浓度有进一步降低。与非离子单聚体试剂相比，这些试剂由于等渗，可通过减少静脉注射的恶心呕吐以及通过可引致外周动脉注射的较少痛苦而使病人更加舒适。然而，该非离子二聚体迟副反应在病人中发生的频率和强度更高。这种基于非离子二聚体试剂的制剂粘度，也基本上较相应的单聚体类似物高。因此，仍需要低粘度、低克分子渗压浓度的安全X-射线造影制剂。
在美国专利5,698,739(Sovak)中，Sovak描述了分离的一组带有至少一个伯甲酰氨基团取代的二聚体非离子X-射线造影剂，该组二聚体的一个例子是losmin。按照Sovak的说法，伯甲酰氨基团的存在提供了更高的碘含量，并且空间上可外露相邻碘分子之间的疏水性从而确保制剂的凝集而降低克分子渗压浓度。
另一个优化制剂的尝试涉及将低粘度单聚体与低克分子渗压浓度二聚体组合，其中碘代芳香基团的取代类似。美国专利US 5,695,742公开了相对于纯溶液有中等克分子渗压浓度的包含非离子碘代芳族单聚体和非离子碘代芳族二聚体混合物的注射用水溶液组合物，其中混合物也公开了较预期有较低粘度。
为了减少非离子二聚体的迟副反应，德国专利DE 19627309公开了包含离子、非离子三碘代芳族化合物以及钆络合物化合物的单聚体和二聚体混合物。由于该混合物包含离子型造影剂，所以该混合物的克分子渗压浓度将比纯非离子型二聚体造影剂的克分子渗压浓度高。
现在，我们惊奇地发现了新的有改良特性的，例如克分子渗压浓度(osmolality)和粘度有改良的单聚体-二聚体混合物，其中二聚体在三碘代苯母核上至少有一个伯甲酰氨基而单聚体在三碘代苯母核上没有伯甲酰氨基。
发明概述在本发明的各方面，应该注意提供的非离子型造影剂，放射性组合物及X射线显像方法；提供的有改进克分子渗压浓度和粘度的且基本无毒的这种试剂。
简而言之，本发明涉及包括至少一种衍生自三碘代苯衍生物的单聚体和至少一种衍生自三碘代苯衍生物的二聚体的混合物。单聚体对应化学式I，二聚体对应化学式II； 其中A1、B1和D1独立地-CON(R3)R1或-N(R)C(O)R2；A2、A3、B3和D2独立地为-CON(R)R1或-N(R)C(O)R2，条件是A2和A3中至少一个是-CONH2；E2和E3独立地选自由-CON(R)-、-N(R)C(O)-和-N(COR2)-组成的组；每个R独立地是H、任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基或者(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(i)当A1、A2、A3、B1、B3、D1或D2为-N(R)C(O)R2时，另外那部分为-C(O)R2；或(ii)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时，另外那部分为R1；每个R1独立地是(i)氢、(ii)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合或被-NRC(O)R1或-C(O)N(R)R1取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(iii)糖基，或(iv)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔，和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(a)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时，另外那部分为R；或(ii)当A1、B1和D1为-CON(R3)R1时，另外那部分为R3；每个R2独立地是(i)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基，或(ii)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔，和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R2、R、同R相连的氮原子以及同R2相连的羰基部分；每个R3独立地是任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基，或者其与R1及R3、R1相连氮原子一起形成(C3-C7)环状残基，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔，和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代；每个R4独立地是氢或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基；以及X为键或任选被至多6个羟基取代的直链或支链(C1-C8)亚烷基链，其中所述亚烷基链任选被-O-、-S-、-NR4-或-N(R)C(O)-基团间隔。
本发明进一步涉及包括单体、二聚体和至少一种除了单体和二聚体的显像剂混合物，其中单体对应化学式I，二聚体对应化学II。
本发明进一步涉及诊断成像的方法，该方法包括向个体给药包括至少一种单体和至少一种二聚体混合物的造影剂，其中单体对应化学式I，二聚体对应化学式II，以及对该个体进行成像操作。
本发明的其他方面及特征，部分显而易见，部分在下文指出。
具体实施例方式
根据本发明，已发现相应于至少一种化学式I单体和至少一种化学式II二聚体混合物的造影剂组合物，其与单独基于混合物中单体和二聚体贡献所预期的克分子渗压浓度和粘度值相比，有意想不到有利的低克分子渗压浓度和粘度值，其中该造影剂组合物中化学式II二聚体包含至少一个伯甲酰氨基取代且化学式I单体不包含任何伯甲酰氨基取代。在本文优选的具体实施方式
中、造影剂组合物是化学式I单体和化学式II二聚体的混合物。不受任何特定理论的限制、考虑到单体和二聚体取代有性质差异，惊奇地发现，该单体-二聚体混合物组合物在化学式II二聚体和化学式I单体之间有有利的分子间吸引而导致分子聚集，从而减少溶液中的有效颗粒数进而降低混合物的克分子渗压浓度。
本发明的优点是，本发明包含至少一种单体和至少一种二聚体混合物的X射线造影剂可以制备出有改进的粘度和克分子渗压浓度特性。相应地、本发明混合物优选包括以各自基于混合物中碘浓度(例如mgI/mL制剂)的单体和二聚体中碘重量比计的单体和二聚体。较宽范围，单体中碘与二聚体中碘重量比为约1∶20至约20∶1。在一个具体实施方式
中，混合物包括重量比为约1∶9至约9∶1的单体与二聚体。在一个优选的具体实施方式
中，例如，混合物包括重量比为约1∶5.7至约5.7∶1的单体与二聚体。在另一优选的具体实施方式
中，混合物包括重量比为约1∶9至约1∶1的单体与二聚体。在还一优选的具体实施方式
中，混合物包括重量比为约1∶3至约1∶1的单体与二聚体。
依前所述，本发明所述的造影剂包含相应于化学式I的单体。
其中A1、B1和D1如前述定义。在一个具体实施方式
中，A1和B1分别为-C(O)N(R3)R1，D1是-N(R)C(O)R2，A1、B1和D1中每个R1、R2、R3分别独立选自化学式I相关的最初定义的取代基范围。例如，在该具体实施方式
中，A1和B1为-CONHR3，其中A1和B1中的R3独立地为甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，A1和B1中的R3独立地为羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在该具体实施方式
中，进一步的例子，D1中的R和R2取代基独立地选自氢、甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)、1-甲氧基-2-羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OCH3)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，D1中的R和R2取代基优选选自甲基、羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)和二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在该具体实施方式
中，进一步的例子，A1和B1为-CON(CH3)R3其中A1和B1中的R3均独立地是甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，A1和B1中的R3均独立地是羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。在该具体实施方式
中，进一步的例子，D1中的R和R2取代基均独立地是氢、甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)、1-甲氧基-2-羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OCH3)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，D1中的R和R2取代基优选选自甲基、羟甲基(-CH2OH)、羟乙基(-CH2CH2OH)、2-甲氧乙基(-CH2CH2OCH3)和二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)。
在优选实施方式中，造影剂包括选自下列组的单体碘美普尔{C17H22I3N3O8；N，N′-二(2，3-二羟丙基)-5-[(羟基乙酰基)甲氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][78649-41-9]}， 碘普胺{C18H24l3N3O8；N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-5-[(甲氧乙酰基)氨基]-N-甲基-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][73334-07-3]}
碘佛醇{C18H24I3N3O9；N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)(2-羟乙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][87771-40-2]} 碘海醇{C19H26I3N3O9；5-[乙酰基-(2，3-二羟基丙基)氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][66108-95-0]} 碘喷托{C20H28I3N3O9；5-[乙酰(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，CAS[RN][89797-00-2]}
碘帕醇{C17H22I3N3O8；5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-N，N′-双(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺CAS[RN][60166-93-0]} 以及碘比醇{C20H28I3N3O9；N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[[3-羟基-2-(羟甲基)-1-氧代丙基]氨基]-2，4，6-三碘-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][136949-58-1]} 本发明描述的造影剂也含有相应于化学式II的二聚体 其中A2、A3、B3、D2、E2、E3和X如上文所定义。在一个具体实施方式
中，X是亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2CH2-)、优选亚甲基；A2、A3、B3、D2、E2和E3则选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-C(O)N(R)R1、E2、E3、X、每个R、每个R1则均选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-CONHR、E2、E3、X和每个R则均选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-C(O)NHR1，-E2-X-E3-为-N(R)C(O)CH2C(O)N(R)-并且每个R和R1均选自化学式I和II相关的最初定义。在另一个具体实施方式
中，A2和A3均为-C(O)NH2、B3和D2均为-CONHR、-E2-X-E3-为-N(R)C(O)CH2C(O)N(R)-并且每个R和R1独立地选自氢、甲基、羟甲基(-CH2OH)、乙基、羟乙基(-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)、丙基、羟丙基(-CH2CH2CH2OH)或二羟丙基(-CH2CH(OH)CH2OH)；更优选地，在该具体实施方式
中，每个R和R1独立地是羟乙基、羟丙基或二羟丙基。在又一个具体实施方式
中，造影剂包含为二聚体的iosmin(也叫iosimenol){C31H36I6N6O14；5，5′-[(1，3-二氧代-1，3-丙亚基)双[(2，3-二羟丙基)亚氨基]]双[N-(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺；CAS[RN][181872-90-2]]； 在优选的实施方式中，造影剂包括化学式II的二聚体和选自碘美普尔、碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘比醇、碘喷托所组成的组的一种或多种单体共同组成，二聚体优选iosmin，单体则优选碘佛醇、碘海醇、碘帕醇，更优选碘佛醇。
可选择地，本发明的造影剂进一步包含一种不相应于化学式I和化学式II的显像剂。例如，造影剂可以另外包括不相应于化学式I和化学式II的X射线显像剂。另外，造影剂可以包含其他类型的显像剂，例如超声显像剂、磁共振(MR)显像剂、放射性核素显像剂和视像显像剂，并且造影剂可以用于其他的显像应用。其他类型的显像剂记载于H.SThomsen、R.N.Muller and R.F.Mattrey、Editors、Trends in Contrast Media、(BerlinSpringer-Verlag、1999)；E.M.Sevick-Muraca、et al.、Near-Infrared Imaging withFluorescent Contrast Agents、InM.-A.Mycek and B.W.Pogue、Editors、Handbook of Biomedical Fluorescence、(New YorkMarcel-Dekker、2003、chapter 14)；以及Textbook of Contrast Media Edited by Peter Dawson、DavidCosgrove andRonald Grainger，ISIS Medical Media 1999；这些文献合并在此用作参考。宽泛地，这种可选显像剂的量占混合物中单体和二聚体的总摩尔数的约0.01～15的摩尔百分比。
放射性组合物可以通过下述用于制备注射制剂的方法，制备含有上述提到的用作X-射线造影剂的碘化非离子化合物与药学上可接受的放射性载体共同组成的混合物。药学上可接受的放射性载体包括适合注射用的那些载体，例如水缓冲液，如三(羟甲基)氨基甲烷及其盐、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等等，灭菌注射用水、生理盐水以及包含正常血浆阳离子例如钙、钠、钾、镁氯化物和/或碳酸氢盐以及其他钠、钾、镁、钙卤化物、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐的平衡离子溶液。其他缓冲溶液在Remington′s Practice ofPharmacy，Eleventh Edition中有记载，例如在170页上。有益地，载体可包含少量的(例如，0.01至15.0摩尔百分比)的鳌合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸钙钠EDTA或其他药学上可接受的鳌合剂如钙单钠DTPA-BMEA(Versetamide；Mallinckrodt Inc.)。组合物更进一步包括选自由赋形剂如丙三醇、聚乙二醇，葡聚糖和抗凝剂如肝素、水蛭素组成的组的非放射性添加剂。
本发明X射线造影剂在可药用载体例如水中的浓度，可随特定使用领域变化。充足的量可以提供满意的X-射线显象。例如，当选用水溶液用于血管造影术时，碘浓度在约100-500mg/ml范围内，优选约140-400mg/ml，剂量则在25-300ml范围内。放射性组合物被给予以至造影剂在活体中能保留约0.5～3小时，尽管更短或更长的保存期在需要时也可以接受。这样，如果用于血管造影，本文公开的混合物及类似的混合物可方便地盛装于可含有10～2000ml水溶液的小玻璃瓶、瓶子、安瓿或注射器中。这些容器可以由玻璃，塑料，或其它适合药剂产品的材料制成。
在一个
具体实施例方式
中、本发明混合物可以制成微囊、脂质体和微/纳米粒子。该制剂可以增强递送和定位本发明的混合物至/在期望的器官或位置。通过加入合适的靶分子如肽类、糖类、脂肪酸类及类似物可以增强混合物的靶向专一性。这些制剂的制备和应用是本领域已知的。
本发明的诊断组合物以常规方式使用。组合物给予患者，典型地是温血动物，或者，系统或局部地给予要显象的器官或组织，在合适的情况下最佳选用动力注射器，然后对患者进行成像操作。例如，在选择性冠状动脉造影术中，将可充分提供显像的一定量的放射性组合物注射于冠状系统，用合适的仪器如荧光屏进行察看。该试剂可用于多种其他放射造影过程，如心动描记术、冠状动脉造影术、主动脉造影术、大脑和周围血管造影术、正射投影术、静脉肾盂造影术以及尿路造影术。
X射线造影成像过程在Albert A.Moss、M.D.，Gordon Gamsu、M.D.，andHarry K.Genant、M.D.，Computed Tomography of the Body，(Philadelphia、PAW.B.Saunders Company，1992)及M.Sovak、Editor，Radiocontrast Agents，(BerlinSpringer-Verlag，1984)中有记载。
下面的例子解释本发明而不是限制本发明。在每一实施例中，克分子渗压浓度用Wescor 5500 Vapor Pressure Osmometer仪在37℃下测定。粘度值用Brookfield Analog Micro Viscometer Model LVT或Digital Model DV-II+Cone/Plate Viscometer仪在25℃和37℃下测定。
实施例11A.320mgI/ml Iosimenol注射制剂取62.13克Iosimenol、0.224克氨基丁三醇(tromethamine)、0.1克依地酸钙二钠和0.22克NaCl于75ml注射用水(WFI)中在室温(RT)下混合至完全溶解。用1N盐酸溶液或1N氢氧化钠溶液调pH至6.8。用注射用水稀释至100ml。量取上述溶液50ml放在瓶中在121C下高压灭菌20分钟。灭菌和没灭菌的上述溶液按已有方法测定克分子渗压浓度(在37℃)及粘度值(在25℃和37℃)。
1B.混合的XRCM制剂等体积的上述没有灭菌的注射用Iosimenol和320mgI/ml市售碘佛醇制剂(安射力-320；MallinckrodtInc.，St.Louis MO，USA销售)混合。1ml安射力-320包含678mg碘佛醇、3.6mg的氨基丁三醇作缓冲液、0.2mg依地酸钙二钠作稳定剂，用盐酸或氢氧化钠调pH6～7.4。部分混合液于121C高压灭菌20分钟。
灭菌和没灭菌的上述溶液按已有方法测定克分子渗压浓度(在37℃)及粘度值(在25℃和37℃)。结果见表1。表1统计了注射用Iosimenol实验1A，灭菌前和灭菌后(分别用编号1和2表示)及混合的MRCM化合物的克分子渗压浓度及粘度值，实验1B，灭菌前和灭菌后(分别用编号3和4表示)。灭菌和未灭菌样品的克分子渗压浓度和粘度值相当，因此，以下样品均未灭菌。
表1.混合的XRCM制剂-320mgI/ml
实施例2320mgI/ml Iosimenol制剂按实施例1A所述方法制备，但不加NaCl。制剂不进行高压灭菌。
将碘佛醇320mgI/ml制剂(安射力-320)与上述Iosimenol制剂以不同的比例混合。按已有方法测定起始样品和没灭菌的混合样品的克分子渗压浓度(在37℃下)和粘度值(在25℃和37℃下)，结果见表2。对于样品组编号1、3和4，单独样品(Iosimenol和碘佛醇)和不同比例混合样品于同一天检测。样品组编号2，单独样品(Iosimenol和碘佛醇)和混合样于同一天检测，但是与编号1、3和4样品于不同天检测。表2也列出了混合物克分子渗压浓度和粘度的理论期望值(理论)。这些理论值是按含有的纯物质所占的百分比计算的。
表2.混合的XRCM制剂-320mgI/ml
实施例3将实施例1A的高压灭菌Iosimenol注射制剂(IF)样品用WFI稀释成浓度为300mgI/ml。取300mgI/ml市售样品碘佛醇(安射力-300，MallinckrodtInc，St.Louis MO，USA销售)，市售样品碘帕醇(碘帕醇注射剂-300，Bracco，Milan，ITALY销售)和市售样品碘海醇(欧乃派克-300，Amersham，London，UK销售)。
每毫升安射力-300包含636mg碘佛醇、3.6mg氨基丁三醇作缓冲剂、0.2mg依地酸钙二钠作稳定剂，用盐酸或氢氧化钠调pH6～7.4。每毫升碘帕醇注射剂-300包含612mg碘帕醇、1mg氨基丁三醇作缓冲剂、0.39mg依地酸钙二钠作稳定剂，用盐酸或氢氧化钠调pH6.5～7.5。每毫升欧乃派克-300包含647mg of碘海醇、1.21mg氨基丁三醇、0.1mg依地酸钙二钠，用盐酸或氢氧化钠调pH6.8～7.7.
将Iosimenol注射制剂(300mgI/ml)(IF)分别与等体积300mgI/ml市售碘佛醇(安射力-300)、碘帕醇(碘帕醇-300)和碘海醇(欧乃派克-300)混合。依法测定所有样品(N＝7)的克分子渗压浓度(在37℃下)和粘度值(在25℃和37℃)。结果见表3。“理论值”同实施例2。
表3.混合XRCM制剂-300mgI/ml
实施例4320mgI/ml losimenol注射制剂按实施例1A所述方法制备。将10mllosimenol制剂与1.059克碘佛醇粉末混合，就得到370mgI/ml的混合制剂(13.5％碘来自单体/86.5％碘来自二聚体)。经检测，该制剂37℃克分子渗压浓度为277mOsm/kg，37℃粘度值为9.1厘泊(cps)。
权利要求
1.一种在放射检查过程中用于X射线造影的注射用放射组合物，该组合物包含可药用载体和至少一种单体和至少一种二聚体的混合物，单体对应于分子式I，二聚体对应于分子式II 其中A1、B1和D1独立地-CON(R3)R1或-N(R)C(O)R2；A2、A3、B3和D2独立地为-CON(R)R1或-N(R)C(O)R2，条件是A2和A3中至少一个是-CONH2；E2和E3独立地选自由-CON(R)-、-N(R)C(O)-和-N(COR2)-组成的组；每个R独立地是H、任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基或者(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(i)当A1、A2、A3、B1、B3、D1或D2为-N(R)C(O)R2时，另外那部分为-C(O)R2；或(ii)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时另外那部分为R1；每个R1独立地是(i)氢、(ii)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合或-NRC(O)R1或-C(O)N(R)R1取代的直链或支链(C1-C8)烷基、(iii)糖基，或(iv)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R、同环相连的氮原子以及另外一部分，(a)当A2、A3、B3或D2为-CON(R)R1时另外那部分为R；或(ii)当A1、B1和D1为-CON(R3)R1时，另外那部分为R3；每个R2独立地是(i)任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基，或(ii)(C3-C7)环状残基成员，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代，环状残基包括R2、R、同R相连的氮原子以及同R2相连的羰基部分；每个R3独立地是任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基或者其与R1及R3、R1相连氮原子一起形成(C3-C7)环状残基，其中所述环状残基任选被-O-、-S-或-NR4-间隔和/或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代；每个R4独立地是氢或任选被一个或多个羟基、烷氧基、羟基烷氧基或它们的组合取代的直链或支链(C1-C8)烷基；以及X为键或任选被至多6个羟基取代的直链或支链(C1-C8)亚烷基链，其中所述亚烷基链任选被-O-、-S-、-NR4-或-N(R)C(O)-基团间隔。
2.权利要求1的组合物，其中A2和A3独立地是-C(O)NH2。
3.权利要求1的组合物，其中X是亚甲基。
4.权利要求1的组合物，其中A1和B1为-C(O)N(R3)R1，且A1和B1中R3和R1如权利要求1所定义。
5.权利要求4的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
6.权利要求1的组合物，其中A1和B1为-CONHR3，其中A1和B1中每个R3独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
7.权利要求6的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
8.权利要求1的组合物，其中A1和B1为-CONR1R3，其中A1和B1中每个R3和R1独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
9.权利要求8的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
10.权利要求1的组合物，其中D1为-N(R)C(O)R2，且D1中的R和R2独立地为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基、1-甲氧基-2-羟丙基或二羟丙基。
11.权利要求10的组合物，其中A1和B1为-CONHR3，其中A1和B1中每个R3独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
12.权利要求10的组合物，其中A1和B1为-CONR1R3，其中A1和B1中每个R1和R3独立为甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、丙基、羟丙基或二羟丙基。
13.权利要求2的组合物，其中A1、B1和D1中至少有一个为-CONR1R3，其中R1为氢。
14.权利要求2的组合物，其中A1、B1和D1中之一为-N(R)C(O)R2，且R和R2如权利要求1所定义。
15.权利要求1的组合物，其中单体选自由碘美普尔、碘普胺、碘佛醇、碘海醇、碘喷托、碘帕醇和碘比醇组成的组。
16.权利要求1的组合物，其中二聚体为iosmin。
17.权利要求1的组合物，其中单体选自由碘佛醇、碘海醇以及碘帕醇组成的组，且二聚体为iosmin。
18.权利要求1的组合物，其中单体为碘佛醇，二聚体为iosmin。
19.权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包括药学上可接受的放射性用载体，该载体选自水缓冲液、灭菌注射用水、生理盐水、均衡离子溶液、螯合剂，以及包括赋形剂和抗凝剂在内的其他非放射性添加剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述水缓冲液包括三(羟乙基)氨基甲烷及其盐、磷酸盐、柠檬酸盐以及碳酸氢盐；其中所述均衡离子溶液包括钙、钠、钾、镁所组成阳离子组的阳离子氯化物盐、碳酸氢盐以及钠、钾、镁、钙的其他卤化物盐、碳酸盐、硫酸盐及磷酸盐；其中所述螯合剂由H4EDTA，EDTACaNa2和钙单钠DTPA-BMEA组成；其中所述赋形剂是丙三醇、聚乙二醇或葡聚糖；以及其中所述抗凝剂是肝素或水蛭素。
21.权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包括除了单体和二聚体外的其它造影剂。
22.权利要求21的组合物，其中所述其它造影剂选自由其它X射线造影剂、核磁共振造影剂、放射性核素成像剂、超声成像剂以及光学成像剂组成的组。
23.用于诊断的显像方法，该方法包括向个体给药权利要求1的组合物以及对个体进行成像操作。
24.权利要求23的方法，其中所述组合物包括选自由碘佛醇、碘海醇、和碘帕醇所组成的组的单体，且二聚体为iosimenol。
25.权利要求23的方法，其中所述组合物包括碘佛醇和iosimenol的混合物。
26.用于诊断的显像方法，该方法包括向个体给药权利要求22的组合物以及对个体进行成像操作。
全文摘要
本发明涉及一种非离子型X射线造影制剂，含有该制剂的放射性组合物，以及利用该组合物进行X射线造影的方法。本发明特别涉及用于X射线造影的可注射放射用组合物，该组合物包括药学上可接受的载体及三碘代苯核单体与三碘代苯核双联二聚体的混合物，该组合物具有有益的特性。
文档编号A61K49/04GK1938050SQ200580007874
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月11日
发明者穆萨纳达·P·珀里亚撒米, 布赖恩·D·多蒂 申请人:马林克罗特公司
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