制备n－([1,2,4]三唑并嘧啶－2－基)芳基磺酰胺的改进方法
专利名称：制备n－([1,2,4]三唑并嘧啶－2－基)芳基磺酰胺的改进方法
技术领域：
本发明涉及在芳族磺酰氯化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺形成N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺化合物的反应中，N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)硫亚胺化合物作为催化剂的用途。更特别地，本发明涉及改进方法，其中3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶用作硫亚胺催化的偶合中的碱。
近来，发现一系列N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺是有价值的除草剂；参见例如U.S.专利5,858,924、6,518,222和6,559,101。由芳族磺酰氯化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物的反应制备通常的三唑并嘧啶磺酰胺和特别的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺典型地得到不令人满意的结果，这是由于反应缓慢和收率差和易受原材料中杂质的影响。U.S.专利5,177,206教导吡啶碱和二甲亚砜的混合物在许多情况下得到改进的偶合效果。U.S.专利5,973,148教导硫亚胺在芳族叔胺碱的存在下在某些情况下也促进此偶合。然而，其中芳族磺酰氯化合物具有一个或特别是两个邻位取代基的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的制备通常是特别不令人满意的，这是由于空间失活效应和，当取代基是富电子时，邻位取代基的电子失活效应。即使芳族氮杂环长期以来已知用于催化许多磺酰氯化物化合物与胺的反应以形成磺酰胺，需要更容易和以改进收率获得N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的方法。
现在发现3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶用作碱极大地改进芳族磺酰氯化物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺的硫亚胺催化的反应，其形成N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺。在涉及相对非反应性芳族磺酰氯化物化合物和/或相对非反应性芳族胺化合物的这样反应中效果是特别显着的。获得更快的反应速率、降低的硫亚胺数量和改进的收率。
本发明涉及制备通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的改进方法
其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，条件是X或Y之一是N；W表示H或OR，条件是当Y表示CZ时，则W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B独立地表示H、卤素、CF3、R或OR1；D表示H、卤素或R；E和G表示S或CB，条件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它们每个任选地具有至多两个氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能数目的氟取代基，该方法包括在芳族叔胺碱、惰性溶剂和催化量的如下通式的N-芳基硫亚胺化合物存在下 其中
R、X、Y和W如以上所定义；R2表示CH3或CH2CH3；和R3表示R2或R2和R3一起表示四亚甲基，使如下通式的磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定义，与如下通式的胺化合物结合 其中R、X、Y和W如以上所定义其中改进包括使用3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作为芳族叔胺碱。
非常优选选择硫亚胺化合物中的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)基团与N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)胺化合物相同。
当使用化学计量比例的胺和磺酰氯化物时选择3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作为碱能提供更高的收率，提供更快的反应时间，允许低温转化，要求较少的硫亚胺催化剂，和改进关于碱当量的经济性。这些属性的重要结果在于反应可以在宽范围条件下进行，该条件包括进料数量、惰性物质的存在和溶剂的选择。
用于本发明的催化N-芳基硫亚胺化合物，它可以由通式A表示 或者，由通式B表示
其特征为具有半极性氮-硫键。此键可以说明为双键，和其中的硫原子是四价的，如在通式A中，或可以说明为单键，其中的氮原子带负电荷和其中的硫原子带正电荷，如在通式B中。具有这样键的化合物通常称为叶立德(ylides)。可以理解的是这些化合物可以描述为各种共振形式，其中例如负电荷可位于三唑并嘧啶体系的其它氮原子上。为简便起见，本发明的硫亚胺化合物在此说明为具有通式A的结构的化合物及理解这些化合物与说明为具有通式B的结构的化合物或其共振形式相同。硫亚胺化合物也可以它们与酸如HCl和HBr的盐制备、分离和采用。
硫原子上的取代基是R2和R3，其中R2表示甲基或乙基，R3表示R2，或其中R2和R3一起表示四亚甲基。通常优选其中R2和R3均表示甲基的这样化合物。
在此使用的术语烷基、烯基和炔基(包括改进的卤代烷基和烷氧基)包括直链、支链和环状基团。因此，典型的烷基是甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基和环丙基。通常优选甲基和乙基。烷基有时在此称为正(n)、异(i)、仲(s)或叔(t)的。具有最大可能数目氟原子的典型烷基包括三氟甲基、单氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基等；通常优选三氟甲基和2，2-二氟乙基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
通式A的N-芳基硫亚胺化合物可以由本领域已知的几种通用方法制备。在Chemical Reviews，77，409-435(1977)，Synthesis，165-185(1981)，Joumal of Organic Chemistry，552-555(1982)和Russian ChemicalReviews，59，819-831(1990)和其中引用的参考文献中描述的方法可以仅采用常规适应而使用。
一种制备方法包括如下通式的亚砜化合物 其中R2和R3如先前所定义，与如下通式的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物
其中R、X、Y和W如先前所定义，和活化剂如三氧化硫、2-磺基苯甲酸环酸酐、三氟乙酸酐、碳酰氯、草酰氯或脂族或芳族磺酰氯化物的反应。将反应混合物采用碱如芳族叔胺处理以完成工艺。工艺通常在约-70℃和约20℃的温度下在有机溶剂如二氯甲烷中进行。例如，将N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、亚砜化合物和芳族叔胺的混合物在反应溶剂中结合、冷却到所需反应温度，然后加入活化剂化合物。然后将混合物搅拌1-12小时，有时伴随着温度的调节，以完成反应。N-芳基硫亚胺化合物可通常采用如下方式回收以它的盐形式从反应混合物的直接过滤，或可以由常规措施分离和精制。不总是需要将硫亚胺产物从反应混合物回收，通常有利的是将催化量的混合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、芳族磺酰氯化物和另外的3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶结合以生产所需的磺酰胺产物。
或者，通式A的N-芳基硫亚胺化合物可以由通式R2-S-R3的硫化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物和氯或溴的反应制备。工艺通常在约-30℃和约20℃之间的温度下在有机溶剂如二氯甲烷或乙腈中进行。典型地，将硫化物化合物在溶剂中的溶液制备和冷却到所需反应温度。加入大约一摩尔当量的氯或溴。在短反应时间之后，加入N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物，将混合物在规定的温度范围下搅拌1-12小时，该温度范围可高于初始温度。规定的温度范围随胺底物变化，但通常为约-30℃和约20℃之间。N-芳基硫亚胺产物以它的盐酸盐或氢溴酸盐在有机溶剂中的淤浆形式形成，可以由过滤回收或可以由硫亚胺反应混合物与偶合反应混合物的直接结合而使用，如对于先前方法所述。
制备的替代方法包括使用氯化剂或溴化剂如用N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺代替氯或溴。因此，将N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物和烷基硫化物在有机溶剂如二氯甲烷和乙腈中结合和冷却到所需的反应温度，通常约-30℃和约20℃之间。典型地作为在有机溶剂如二氯甲烷或乙腈中的溶液，在保持温度在所需范围内的速率下加入氯化剂，该所需温度范围随胺底物变化。N-芳基硫亚胺作为它的盐酸盐或氢溴酸盐形成，该盐可以典型地由反应混合物的过滤而分离。
在所述的所有方法中，N-芳基硫亚胺产物典型地包含一些数量(1-50％)的未反应的起始胺。这并不影响化合物的性能，尽管当选择采用的物质数量时需要考虑组成。
通式A的N-芳基硫亚胺化合物用作制备通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的催化剂或活化剂 其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，条件是X或Y之一是N；W表示H或OR，条件是当Y表示CZ时，则W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B独立地表示H、卤素、CF3、R或OR1；D表示H、卤素或R；E和G表示S或CB，条件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它们每个任选地具有至多两个氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能数目的氟取代基，
其如下通式的芳族磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定义，与如下通式的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺的反应进行制备 其中R、X、Y和W如以上所定义。
在3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和加入的催化量的通式A的N-芳基-硫亚胺化合物(或其盐)存在下，通过使芳族磺酰氯化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺接触进行改进的方法 其中R、X、Y、W、R2和R3如以上所定义。可以使用任何已知的使反应物和催化剂接触的过程。例如，在有机溶剂中使磺酰氯化合物、摩尔当量的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺、4-6摩尔当量或更多的3-甲基吡啶或1-4摩尔当量或更多的3，5-二甲基吡啶和催化有效量(1-10摩尔％)的N-芳基硫亚胺(或其盐)结合。有时优选具有轻微过量的磺酰氯化物，尽管化学计量相等的数量典型地用于最大化两种试剂的效率。可以采用任何顺序使试剂结合。通常优选在容器中制备N-芳基硫亚胺催化剂和向其中加入N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)-胺、芳族磺酰氯化物、3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和另外的反应溶剂。N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺可以在N-芳基硫亚胺催化剂的制备期间存在；即，过量N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺可用于制备N-芳基硫亚胺催化剂和采用的过量为工艺中所有或一部分的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺试剂。所需的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺在随后的反应中制备。通常最优选在3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和惰性溶剂存在下通过芳族磺酰氯化物、N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺和亚砜、最优选二甲亚砜的反应原位形成N-芳基硫亚胺。
对于每种N-(1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺制备可以容易地由常规试验确定催化有效量的通式A的N-芳基硫亚胺化合物。在大多数情况下，采用芳族磺酰氯化物化合物数量的约1-约10摩尔％的量，更优选芳族磺酰氯化物数量的约1-约6摩尔％的量。
方法通常在约-20℃和约65℃之间的温度下进行。下限是在非常低温度下由于反应变得太缓慢而不实际和上限是由于在高温下N-芳基硫亚胺催化剂变不稳定和降解/副反应增加。通常优选是在室温和约50℃之间的温度。反应器中的压力不是关键的；通常优选是接近大气压的压力。持续和有效的混合通常是有帮助的。2小时-约24小时的反应时间对于工艺完成是典型的。反应通常在基本无水条件下进行。
适于这样工艺的溶剂是在其中芳族磺酰氯化物化合物、N-芳基硫亚胺化合物和芳基胺化合物具有至少一些溶解度和对于采用的试剂是惰性的有机溶剂。合适的溶剂包括乙腈、丙腈、苯甲腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯等。采用足够的有机溶剂以促进反应混合物的搅拌和因此达到均匀性和促进试剂之间的良好接触。
用于反应的3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶的数量可以从对芳族磺酰氯化物数量的化学计量数量到6倍或甚至更大过量。事实上，过量3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶可有效地用作溶剂；然而，典型地要求加入其它溶剂和酸化以方便地回收产物。
通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺可以从工艺介质由标准过程回收，包括加入酸性水相和随后过滤产物固体或溶剂萃取；或加入合适的有机溶剂和过滤产物固体；或直接过滤反应固体和随后处理固体以脱除不需要的组分。在回收时获得的产物可通常由标准过程如再结晶精制。
芳族磺酰氯化物化合物和N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)胺化合物是本领域已知的或可以由本领域公开的方法的通常改进而制备。
提供如下实施例以说明本发明。
除非另外说明，在无水条件下使用干燥溶剂和氮气保持进行如下反应及将3-甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶碱在使用之前采用分子筛干燥。3，5-二甲基吡啶既作为高纯度商业形式(99％)和也作为技术级(90-95％)使用，其中余量主要由各种烷基吡啶如其它二甲基吡啶异构体组成。对于实际的目的，使用技术材料“如同”它是100％。除非另外说明，所有报道的分析为通过HPLC进行，重量％基于与纯标准的比较。除非另外说明，起始物质量报导为活性物的克数。
实施例1制备2-(2，2-二氟乙氢基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(5.6g，0.029mol)在二氯甲烷(100mL)中淤浆化和加入甲基硫化物(1.9g，0.031mol)。将混合物冷却到-25℃，将N-氯酰珀酰亚胺(4.2g，0.031mol)在乙腈(40mL)中的溶液在一小时内加入反应淤浆，保持内部温度在-22到-28℃。当加料完成时，允许反应在几小时内升温到室温。过滤新淤浆和将固体采用乙腈(2×40mL)洗涤。在真空烘箱中干燥固体以得到淡黄褐色固体的7.7g N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-S，S-二甲基硫亚胺盐酸盐，m.p.170-174℃。由HPLC分析知物质是95面积％纯，剩余部分是胺起始材料。
将以上获得的硫亚胺盐(0.3g，0.001mol)、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(3.5g，0.018mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(5.8g，0.018mol)在3-甲基吡啶(11g，0.12mol)和乙腈(50mL)中结合。将淤浆在48℃下搅拌和加热20小时。然后将混合物冷却到30℃和倾入15％硫酸(100mL)。将获得的淤浆搅拌一小时，然后过滤，用水洗涤固体。在真空下在55℃下干燥之后，获得7.8g为白色固体的产物，测定为97重量％(87％收率)。
实施例2制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6(三氟甲基)苯磺酰胺将甲基硫化物(0.34g，0.0055mol)在乙腈(40mL)中的溶液冷却到-25℃。向冷溶液中在几分钟内加入冷的新制备的氯在乙腈(2.4g，0.0057mol)中的17重量％溶液。在仍然冷的同时，加入1.1g的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5c]嘧啶(1.1g，0.0056mol)和3-甲基吡啶(0.95g，0.010mol)。允许混合物升温到8℃。将3-甲基吡啶(48g，0.52mol)、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(18.4g，0.094mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(32.5g，0.10mol)按顺序加入反应器。将混合物在-40℃下搅拌和加热24小时，然后在室温下搅拌和加热48小时。通过加入乙腈(600mL)和水(100mL)将反应淤浆转化成溶液。将溶液通过HPLC测定产物，确定为含有42g(86％收率，原位，来自磺酰氯化物)。
实施例3制备N-(5.8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-cl嘧啶-2-基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(98g，0.50mol)和147g的2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(147g，0.53mol，1.06eq)在3，5-二甲基吡啶(370mL)中结合。在10分钟之后，加入1.4g二甲亚砜(DMSO，1.4g，0.018mol)和在30-45分钟内获得的放热将反应温度升高到52℃，其后混合物缓慢回到室温。在四小时之后，过滤反应淤浆和采用甲苯(200mL)洗涤滤饼。采用乙腈(250mL)和2N HCI(400mL)的混合物处理固体。在室温下搅拌45分钟之后，将固体过滤，采用水(100mL)洗涤，在真空下干燥以获得固体的197g产物，测定在97.6重量％(来自胺的88％收率；来自磺酰氯化物的83％收率)。
实施例4制备N-(5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(9.8g，0.050mol)和N-(5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-S，S-二甲基-硫亚胺盐酸盐(1.5g，0.005mol)固体与2-甲氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-磺酰氯化物(14g，0.051mol)在乙腈(40mL)中结合。加入3，5-二甲基吡啶(31g，93％技术级)，将混合物在室温下搅拌22小时。将混合物升温到42℃和采用3N HCl(65mL)处理，其后允许混合物在1.5小时内冷却到室温。通过过滤收集固体，采用水∶乙腈的2∶1v/v溶液(20mL)洗涤，在真空下在60℃下干燥以获得18g产物，测定在94重量％(78％收率)。
实施例5制备N-(5，7-二甲氧基[1，2，41三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(59g，0.30mol)与2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(86g，0.31mol，1.03eq)在乙腈(210mL)和3，5-二甲基吡啶(120g，93％技术级)中结合。加入DMSO(1.3g，0.017mol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物采用4N HCl(310mL)处理，其后将混合物在25℃下搅拌另外2小时，然后冷却到10℃。通过过滤收集固体，采用水∶乙腈的2∶1v/v溶液(160mL)洗涤，采用95％乙醇(2x 80mL)洗涤，在真空下在100℃下干燥以获得112g产物，测定在98重量％(来自胺的84％收率，来自磺酰氯化物的82％收率)。
实施例6制备N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(19.5g，0.10mol)和2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(27.5g，0.10mol)在乙腈(35mL)中结合。向其中加入3，5-二甲基吡啶(32g，0.30mol)，随后加入DMSO(0.23g，0.0030mol)。当将反应淤浆在环境条件下搅拌17小时时，在初始的小时内注意到轻微的放热(到约30℃)。然后将混合物升温到40℃和采用2N HCl(140mL)处理。搅拌新淤浆同时允许在一小时内冷却到室温。将固体由过滤分离，采用水洗涤，在真空下干燥以获得固体的38g产物，测定在97重量％(85％收率)。
实施例7制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(19.5g，0.10mol)和2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(32.5g，0.10mol)在乙腈(45mL)和3，5-二甲基吡啶(17g，93％技术级，～0.16mol)中在室温下结合。在10分钟之后，加入DMSO(0.20g，0.0026mol)和将反应淤浆在室温下搅拌24小时。然后将混合物升温到48℃和在30分钟内通过加入2NHCl(100mL)酸化，在期间将温度下降到～38℃。将温暖的混合物搅拌1小时，然后冷却到10℃。将沉淀的固体过滤，采用水(30mL)洗涤，采用甲醇(75mL)洗涤，在真空下干燥以获得淡黄褐色固体的44g产物，测定在98重量％(89％收率)。
实施例8制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(39g，0.20mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯(65g，0.20mol)在乙腈(100mL)和3-甲基吡啶(95g，1.0mol)中在室温下结合。在30分钟之后，加入DMSO(0.60g，0.0077mol)和将反应淤浆在～44℃下加热4小时，在该时间加入另外38g的3-甲基吡啶。将反应在～44℃下加热另外16小时。然后将混合物升温到50℃，在30分钟内通过加入3N HCl(430mL)酸化，在期间将温度下降到～37℃。在30分钟内允许新淤浆冷却到室温。将沉淀的固体过滤，采用水(150mL)洗涤，采用乙醇(200mL)洗涤，在真空下干燥以获得淡黄褐色固体的81g产物，测定在97重量％(81％收率)。
实施例9制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(7.8g，0.040mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(13g，0.040mol)在3，5-二甲基吡啶(31g，0.29mol，7.2eq)中结合。将淤浆采用甲基亚砜(0.040g，0.0005mol，0.012eq)处理和在环境条件下搅拌8.5小时。将反应淤浆过滤，将湿滤饼在15％硫酸(80mL)和乙腈(20mL)的混合物中淤浆化。将混合物搅拌25分钟，然后过滤，和采用水处理固体。在真空下在55℃下干燥之后，获得白色固体的18g产物，测定在97.4重量％(91％收率)。
实施例10制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(7.8g，0.040mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(13g，0.040mol)在3，5-二甲基吡啶(31g，0.29mol)中结合。将淤浆采用DMSO(0.040g，0.012eq)处理和在环境条件下搅拌8.5小时，在开始的时间内注意到来自反应放热的温度的轻微上升。将反应淤浆过滤，将湿饼固体转移到分离容器，在15％硫酸(80mL)和乙腈(20mL)的混合物中淤浆化。将混合物搅拌25分钟，然后过滤和采用水洗涤固体。在真空下在55℃下干燥之后，获得白色固体的18g产物，测定在97重量％(90％收率)。
权利要求
1.制备通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的改进方法 其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，条件是X或Y之一是N；W表示H或OR，条件是当Y表示CZ时，则W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B独立地表示H、卤素、CF3、R或OR1；D表示H、卤素或R；E和G表示S或CB，条件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它们每个任选地具有至多两个氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能数目的氟取代基，该方法包括在芳族叔胺碱和催化量的如下通式的N-芳基硫亚胺化合物存在下 其中R、X、Y和W如以上所定义；R2表示CH3或CH2CH3；和R3表示R2或R2和R3一起表示四亚甲基，使如下通式的磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定义，与如下通式的胺化合物结合 其中R、X、Y和W如以上所定义其中改进包括使用3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作为芳族叔胺碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R2和R3每个表示CH3。
3.根据权利要求1所述的方法，其中N-芳基硫亚胺化合物为HCl或HBr盐的形式。
全文摘要
通过选择3－甲基吡啶或3，5－二甲基吡啶作为碱，改进芳族磺酰氯化物与N－([1，2，4]三唑并嘧啶－2－基)胺的N－芳基硫亚胺－催化的偶合以形成N－([1，2，4]三唑并嘧啶－2－基)芳基磺酰胺。
文档编号A61K31/519GK1930164SQ200580008010
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月26日
发明者C·T·汉密尔顿 申请人:美国陶氏益农公司
技术领域：
本发明涉及在芳族磺酰氯化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺形成N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺化合物的反应中，N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)硫亚胺化合物作为催化剂的用途。更特别地，本发明涉及改进方法，其中3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶用作硫亚胺催化的偶合中的碱。
近来，发现一系列N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺是有价值的除草剂；参见例如U.S.专利5,858,924、6,518,222和6,559,101。由芳族磺酰氯化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物的反应制备通常的三唑并嘧啶磺酰胺和特别的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺典型地得到不令人满意的结果，这是由于反应缓慢和收率差和易受原材料中杂质的影响。U.S.专利5,177,206教导吡啶碱和二甲亚砜的混合物在许多情况下得到改进的偶合效果。U.S.专利5,973,148教导硫亚胺在芳族叔胺碱的存在下在某些情况下也促进此偶合。然而，其中芳族磺酰氯化合物具有一个或特别是两个邻位取代基的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的制备通常是特别不令人满意的，这是由于空间失活效应和，当取代基是富电子时，邻位取代基的电子失活效应。即使芳族氮杂环长期以来已知用于催化许多磺酰氯化物化合物与胺的反应以形成磺酰胺，需要更容易和以改进收率获得N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的方法。
现在发现3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶用作碱极大地改进芳族磺酰氯化物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺的硫亚胺催化的反应，其形成N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺。在涉及相对非反应性芳族磺酰氯化物化合物和/或相对非反应性芳族胺化合物的这样反应中效果是特别显着的。获得更快的反应速率、降低的硫亚胺数量和改进的收率。
本发明涉及制备通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的改进方法
其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，条件是X或Y之一是N；W表示H或OR，条件是当Y表示CZ时，则W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B独立地表示H、卤素、CF3、R或OR1；D表示H、卤素或R；E和G表示S或CB，条件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它们每个任选地具有至多两个氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能数目的氟取代基，该方法包括在芳族叔胺碱、惰性溶剂和催化量的如下通式的N-芳基硫亚胺化合物存在下 其中
R、X、Y和W如以上所定义；R2表示CH3或CH2CH3；和R3表示R2或R2和R3一起表示四亚甲基，使如下通式的磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定义，与如下通式的胺化合物结合 其中R、X、Y和W如以上所定义其中改进包括使用3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作为芳族叔胺碱。
非常优选选择硫亚胺化合物中的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)基团与N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)胺化合物相同。
当使用化学计量比例的胺和磺酰氯化物时选择3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作为碱能提供更高的收率，提供更快的反应时间，允许低温转化，要求较少的硫亚胺催化剂，和改进关于碱当量的经济性。这些属性的重要结果在于反应可以在宽范围条件下进行，该条件包括进料数量、惰性物质的存在和溶剂的选择。
用于本发明的催化N-芳基硫亚胺化合物，它可以由通式A表示 或者，由通式B表示
其特征为具有半极性氮-硫键。此键可以说明为双键，和其中的硫原子是四价的，如在通式A中，或可以说明为单键，其中的氮原子带负电荷和其中的硫原子带正电荷，如在通式B中。具有这样键的化合物通常称为叶立德(ylides)。可以理解的是这些化合物可以描述为各种共振形式，其中例如负电荷可位于三唑并嘧啶体系的其它氮原子上。为简便起见，本发明的硫亚胺化合物在此说明为具有通式A的结构的化合物及理解这些化合物与说明为具有通式B的结构的化合物或其共振形式相同。硫亚胺化合物也可以它们与酸如HCl和HBr的盐制备、分离和采用。
硫原子上的取代基是R2和R3，其中R2表示甲基或乙基，R3表示R2，或其中R2和R3一起表示四亚甲基。通常优选其中R2和R3均表示甲基的这样化合物。
在此使用的术语烷基、烯基和炔基(包括改进的卤代烷基和烷氧基)包括直链、支链和环状基团。因此，典型的烷基是甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、1，1-二甲基乙基和环丙基。通常优选甲基和乙基。烷基有时在此称为正(n)、异(i)、仲(s)或叔(t)的。具有最大可能数目氟原子的典型烷基包括三氟甲基、单氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基等；通常优选三氟甲基和2，2-二氟乙基。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
通式A的N-芳基硫亚胺化合物可以由本领域已知的几种通用方法制备。在Chemical Reviews，77，409-435(1977)，Synthesis，165-185(1981)，Joumal of Organic Chemistry，552-555(1982)和Russian ChemicalReviews，59，819-831(1990)和其中引用的参考文献中描述的方法可以仅采用常规适应而使用。
一种制备方法包括如下通式的亚砜化合物 其中R2和R3如先前所定义，与如下通式的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物
其中R、X、Y和W如先前所定义，和活化剂如三氧化硫、2-磺基苯甲酸环酸酐、三氟乙酸酐、碳酰氯、草酰氯或脂族或芳族磺酰氯化物的反应。将反应混合物采用碱如芳族叔胺处理以完成工艺。工艺通常在约-70℃和约20℃的温度下在有机溶剂如二氯甲烷中进行。例如，将N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、亚砜化合物和芳族叔胺的混合物在反应溶剂中结合、冷却到所需反应温度，然后加入活化剂化合物。然后将混合物搅拌1-12小时，有时伴随着温度的调节，以完成反应。N-芳基硫亚胺化合物可通常采用如下方式回收以它的盐形式从反应混合物的直接过滤，或可以由常规措施分离和精制。不总是需要将硫亚胺产物从反应混合物回收，通常有利的是将催化量的混合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物、芳族磺酰氯化物和另外的3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶结合以生产所需的磺酰胺产物。
或者，通式A的N-芳基硫亚胺化合物可以由通式R2-S-R3的硫化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物和氯或溴的反应制备。工艺通常在约-30℃和约20℃之间的温度下在有机溶剂如二氯甲烷或乙腈中进行。典型地，将硫化物化合物在溶剂中的溶液制备和冷却到所需反应温度。加入大约一摩尔当量的氯或溴。在短反应时间之后，加入N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物，将混合物在规定的温度范围下搅拌1-12小时，该温度范围可高于初始温度。规定的温度范围随胺底物变化，但通常为约-30℃和约20℃之间。N-芳基硫亚胺产物以它的盐酸盐或氢溴酸盐在有机溶剂中的淤浆形式形成，可以由过滤回收或可以由硫亚胺反应混合物与偶合反应混合物的直接结合而使用，如对于先前方法所述。
制备的替代方法包括使用氯化剂或溴化剂如用N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺代替氯或溴。因此，将N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺化合物和烷基硫化物在有机溶剂如二氯甲烷和乙腈中结合和冷却到所需的反应温度，通常约-30℃和约20℃之间。典型地作为在有机溶剂如二氯甲烷或乙腈中的溶液，在保持温度在所需范围内的速率下加入氯化剂，该所需温度范围随胺底物变化。N-芳基硫亚胺作为它的盐酸盐或氢溴酸盐形成，该盐可以典型地由反应混合物的过滤而分离。
在所述的所有方法中，N-芳基硫亚胺产物典型地包含一些数量(1-50％)的未反应的起始胺。这并不影响化合物的性能，尽管当选择采用的物质数量时需要考虑组成。
通式A的N-芳基硫亚胺化合物用作制备通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的催化剂或活化剂 其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，条件是X或Y之一是N；W表示H或OR，条件是当Y表示CZ时，则W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B独立地表示H、卤素、CF3、R或OR1；D表示H、卤素或R；E和G表示S或CB，条件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它们每个任选地具有至多两个氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能数目的氟取代基，
其如下通式的芳族磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定义，与如下通式的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺的反应进行制备 其中R、X、Y和W如以上所定义。
在3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和加入的催化量的通式A的N-芳基-硫亚胺化合物(或其盐)存在下，通过使芳族磺酰氯化物化合物与N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺接触进行改进的方法 其中R、X、Y、W、R2和R3如以上所定义。可以使用任何已知的使反应物和催化剂接触的过程。例如，在有机溶剂中使磺酰氯化合物、摩尔当量的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺、4-6摩尔当量或更多的3-甲基吡啶或1-4摩尔当量或更多的3，5-二甲基吡啶和催化有效量(1-10摩尔％)的N-芳基硫亚胺(或其盐)结合。有时优选具有轻微过量的磺酰氯化物，尽管化学计量相等的数量典型地用于最大化两种试剂的效率。可以采用任何顺序使试剂结合。通常优选在容器中制备N-芳基硫亚胺催化剂和向其中加入N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)-胺、芳族磺酰氯化物、3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和另外的反应溶剂。N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺可以在N-芳基硫亚胺催化剂的制备期间存在；即，过量N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺可用于制备N-芳基硫亚胺催化剂和采用的过量为工艺中所有或一部分的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺试剂。所需的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺在随后的反应中制备。通常最优选在3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶和惰性溶剂存在下通过芳族磺酰氯化物、N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)胺和亚砜、最优选二甲亚砜的反应原位形成N-芳基硫亚胺。
对于每种N-(1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺制备可以容易地由常规试验确定催化有效量的通式A的N-芳基硫亚胺化合物。在大多数情况下，采用芳族磺酰氯化物化合物数量的约1-约10摩尔％的量，更优选芳族磺酰氯化物数量的约1-约6摩尔％的量。
方法通常在约-20℃和约65℃之间的温度下进行。下限是在非常低温度下由于反应变得太缓慢而不实际和上限是由于在高温下N-芳基硫亚胺催化剂变不稳定和降解/副反应增加。通常优选是在室温和约50℃之间的温度。反应器中的压力不是关键的；通常优选是接近大气压的压力。持续和有效的混合通常是有帮助的。2小时-约24小时的反应时间对于工艺完成是典型的。反应通常在基本无水条件下进行。
适于这样工艺的溶剂是在其中芳族磺酰氯化物化合物、N-芳基硫亚胺化合物和芳基胺化合物具有至少一些溶解度和对于采用的试剂是惰性的有机溶剂。合适的溶剂包括乙腈、丙腈、苯甲腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、氯苯等。采用足够的有机溶剂以促进反应混合物的搅拌和因此达到均匀性和促进试剂之间的良好接触。
用于反应的3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶的数量可以从对芳族磺酰氯化物数量的化学计量数量到6倍或甚至更大过量。事实上，过量3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶可有效地用作溶剂；然而，典型地要求加入其它溶剂和酸化以方便地回收产物。
通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺可以从工艺介质由标准过程回收，包括加入酸性水相和随后过滤产物固体或溶剂萃取；或加入合适的有机溶剂和过滤产物固体；或直接过滤反应固体和随后处理固体以脱除不需要的组分。在回收时获得的产物可通常由标准过程如再结晶精制。
芳族磺酰氯化物化合物和N-([1，2，4]-三唑并嘧啶-2-基)胺化合物是本领域已知的或可以由本领域公开的方法的通常改进而制备。
提供如下实施例以说明本发明。
除非另外说明，在无水条件下使用干燥溶剂和氮气保持进行如下反应及将3-甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶碱在使用之前采用分子筛干燥。3，5-二甲基吡啶既作为高纯度商业形式(99％)和也作为技术级(90-95％)使用，其中余量主要由各种烷基吡啶如其它二甲基吡啶异构体组成。对于实际的目的，使用技术材料“如同”它是100％。除非另外说明，所有报道的分析为通过HPLC进行，重量％基于与纯标准的比较。除非另外说明，起始物质量报导为活性物的克数。
实施例1制备2-(2，2-二氟乙氢基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(5.6g，0.029mol)在二氯甲烷(100mL)中淤浆化和加入甲基硫化物(1.9g，0.031mol)。将混合物冷却到-25℃，将N-氯酰珀酰亚胺(4.2g，0.031mol)在乙腈(40mL)中的溶液在一小时内加入反应淤浆，保持内部温度在-22到-28℃。当加料完成时，允许反应在几小时内升温到室温。过滤新淤浆和将固体采用乙腈(2×40mL)洗涤。在真空烘箱中干燥固体以得到淡黄褐色固体的7.7g N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-S，S-二甲基硫亚胺盐酸盐，m.p.170-174℃。由HPLC分析知物质是95面积％纯，剩余部分是胺起始材料。
将以上获得的硫亚胺盐(0.3g，0.001mol)、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(3.5g，0.018mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(5.8g，0.018mol)在3-甲基吡啶(11g，0.12mol)和乙腈(50mL)中结合。将淤浆在48℃下搅拌和加热20小时。然后将混合物冷却到30℃和倾入15％硫酸(100mL)。将获得的淤浆搅拌一小时，然后过滤，用水洗涤固体。在真空下在55℃下干燥之后，获得7.8g为白色固体的产物，测定为97重量％(87％收率)。
实施例2制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6(三氟甲基)苯磺酰胺将甲基硫化物(0.34g，0.0055mol)在乙腈(40mL)中的溶液冷却到-25℃。向冷溶液中在几分钟内加入冷的新制备的氯在乙腈(2.4g，0.0057mol)中的17重量％溶液。在仍然冷的同时，加入1.1g的2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5c]嘧啶(1.1g，0.0056mol)和3-甲基吡啶(0.95g，0.010mol)。允许混合物升温到8℃。将3-甲基吡啶(48g，0.52mol)、2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(18.4g，0.094mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(32.5g，0.10mol)按顺序加入反应器。将混合物在-40℃下搅拌和加热24小时，然后在室温下搅拌和加热48小时。通过加入乙腈(600mL)和水(100mL)将反应淤浆转化成溶液。将溶液通过HPLC测定产物，确定为含有42g(86％收率，原位，来自磺酰氯化物)。
实施例3制备N-(5.8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-cl嘧啶-2-基]-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(98g，0.50mol)和147g的2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(147g，0.53mol，1.06eq)在3，5-二甲基吡啶(370mL)中结合。在10分钟之后，加入1.4g二甲亚砜(DMSO，1.4g，0.018mol)和在30-45分钟内获得的放热将反应温度升高到52℃，其后混合物缓慢回到室温。在四小时之后，过滤反应淤浆和采用甲苯(200mL)洗涤滤饼。采用乙腈(250mL)和2N HCI(400mL)的混合物处理固体。在室温下搅拌45分钟之后，将固体过滤，采用水(100mL)洗涤，在真空下干燥以获得固体的197g产物，测定在97.6重量％(来自胺的88％收率；来自磺酰氯化物的83％收率)。
实施例4制备N-(5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(9.8g，0.050mol)和N-(5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-S，S-二甲基-硫亚胺盐酸盐(1.5g，0.005mol)固体与2-甲氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-磺酰氯化物(14g，0.051mol)在乙腈(40mL)中结合。加入3，5-二甲基吡啶(31g，93％技术级)，将混合物在室温下搅拌22小时。将混合物升温到42℃和采用3N HCl(65mL)处理，其后允许混合物在1.5小时内冷却到室温。通过过滤收集固体，采用水∶乙腈的2∶1v/v溶液(20mL)洗涤，在真空下在60℃下干燥以获得18g产物，测定在94重量％(78％收率)。
实施例5制备N-(5，7-二甲氧基[1，2，41三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，7-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(59g，0.30mol)与2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(86g，0.31mol，1.03eq)在乙腈(210mL)和3，5-二甲基吡啶(120g，93％技术级)中结合。加入DMSO(1.3g，0.017mol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物采用4N HCl(310mL)处理，其后将混合物在25℃下搅拌另外2小时，然后冷却到10℃。通过过滤收集固体，采用水∶乙腈的2∶1v/v溶液(160mL)洗涤，采用95％乙醇(2x 80mL)洗涤，在真空下在100℃下干燥以获得112g产物，测定在98重量％(来自胺的84％收率，来自磺酰氯化物的82％收率)。
实施例6制备N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(19.5g，0.10mol)和2-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯化物(27.5g，0.10mol)在乙腈(35mL)中结合。向其中加入3，5-二甲基吡啶(32g，0.30mol)，随后加入DMSO(0.23g，0.0030mol)。当将反应淤浆在环境条件下搅拌17小时时，在初始的小时内注意到轻微的放热(到约30℃)。然后将混合物升温到40℃和采用2N HCl(140mL)处理。搅拌新淤浆同时允许在一小时内冷却到室温。将固体由过滤分离，采用水洗涤，在真空下干燥以获得固体的38g产物，测定在97重量％(85％收率)。
实施例7制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(19.5g，0.10mol)和2-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(32.5g，0.10mol)在乙腈(45mL)和3，5-二甲基吡啶(17g，93％技术级，～0.16mol)中在室温下结合。在10分钟之后，加入DMSO(0.20g，0.0026mol)和将反应淤浆在室温下搅拌24小时。然后将混合物升温到48℃和在30分钟内通过加入2NHCl(100mL)酸化，在期间将温度下降到～38℃。将温暖的混合物搅拌1小时，然后冷却到10℃。将沉淀的固体过滤，采用水(30mL)洗涤，采用甲醇(75mL)洗涤，在真空下干燥以获得淡黄褐色固体的44g产物，测定在98重量％(89％收率)。
实施例8制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(39g，0.20mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯(65g，0.20mol)在乙腈(100mL)和3-甲基吡啶(95g，1.0mol)中在室温下结合。在30分钟之后，加入DMSO(0.60g，0.0077mol)和将反应淤浆在～44℃下加热4小时，在该时间加入另外38g的3-甲基吡啶。将反应在～44℃下加热另外16小时。然后将混合物升温到50℃，在30分钟内通过加入3N HCl(430mL)酸化，在期间将温度下降到～37℃。在30分钟内允许新淤浆冷却到室温。将沉淀的固体过滤，采用水(150mL)洗涤，采用乙醇(200mL)洗涤，在真空下干燥以获得淡黄褐色固体的81g产物，测定在97重量％(81％收率)。
实施例9制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(7.8g，0.040mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(13g，0.040mol)在3，5-二甲基吡啶(31g，0.29mol，7.2eq)中结合。将淤浆采用甲基亚砜(0.040g，0.0005mol，0.012eq)处理和在环境条件下搅拌8.5小时。将反应淤浆过滤，将湿滤饼在15％硫酸(80mL)和乙腈(20mL)的混合物中淤浆化。将混合物搅拌25分钟，然后过滤，和采用水处理固体。在真空下在55℃下干燥之后，获得白色固体的18g产物，测定在97.4重量％(91％收率)。
实施例10制备2-(2，2-二氟乙氧基)-N-(5，8-二甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯磺酰胺将2-氨基-5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(7.8g，0.040mol)和2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯磺酰氯化物(13g，0.040mol)在3，5-二甲基吡啶(31g，0.29mol)中结合。将淤浆采用DMSO(0.040g，0.012eq)处理和在环境条件下搅拌8.5小时，在开始的时间内注意到来自反应放热的温度的轻微上升。将反应淤浆过滤，将湿饼固体转移到分离容器，在15％硫酸(80mL)和乙腈(20mL)的混合物中淤浆化。将混合物搅拌25分钟，然后过滤和采用水洗涤固体。在真空下在55℃下干燥之后，获得白色固体的18g产物，测定在97重量％(90％收率)。
权利要求
1.制备通式I的N-([1，2，4]三唑并嘧啶-2-基)芳基磺酰胺的改进方法 其中X表示CH或N；Y表示CZ或N，条件是X或Y之一是N；W表示H或OR，条件是当Y表示CZ时，则W表示H；Z表示OR；R表示CH3或CH2CH3；Ar表示 其中A和B独立地表示H、卤素、CF3、R或OR1；D表示H、卤素或R；E和G表示S或CB，条件是E或G之一是S；和R1表示C1-C4烷基、C3-C4烯基或C3-C4炔基，它们每个任选地具有至多两个氯、溴或C1-C4烷基取代基或至多最大可能数目的氟取代基，该方法包括在芳族叔胺碱和催化量的如下通式的N-芳基硫亚胺化合物存在下 其中R、X、Y和W如以上所定义；R2表示CH3或CH2CH3；和R3表示R2或R2和R3一起表示四亚甲基，使如下通式的磺酰氯化合物ArSO2Cl其中Ar如以上所定义，与如下通式的胺化合物结合 其中R、X、Y和W如以上所定义其中改进包括使用3-甲基吡啶或3，5-二甲基吡啶作为芳族叔胺碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R2和R3每个表示CH3。
3.根据权利要求1所述的方法，其中N-芳基硫亚胺化合物为HCl或HBr盐的形式。
全文摘要
通过选择3－甲基吡啶或3，5－二甲基吡啶作为碱，改进芳族磺酰氯化物与N－([1，2，4]三唑并嘧啶－2－基)胺的N－芳基硫亚胺－催化的偶合以形成N－([1，2，4]三唑并嘧啶－2－基)芳基磺酰胺。
文档编号A61K31/519GK1930164SQ200580008010
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月26日
发明者C·T·汉密尔顿 申请人:美国陶氏益农公司
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