芳香酶抑制剂治疗－相关的骨质疏松症的治疗的制作方法
专利名称：芳香酶抑制剂治疗－相关的骨质疏松症的治疗的制作方法
背景技术：
本发明涉及巴多昔芬(bazedoxifene)(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇)在与芳香酶抑制剂治疗有关的骨质疏松症和骨质减少的治疗或抑制中的用途。
芳香酶抑制剂，如阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)常常用于乳腺癌的辅助治疗和用于进行他莫昔芬(tamoxifen)治疗后的乳腺癌的长期预防。通过其作用机理，这些药物诱导或增强绝经后妇女中发生的雌激素缺乏。通过芳香酶抑制剂诱导的雌激素缺乏为抵抗雌激素-依赖的乳腺癌所必需的，但是在其他组织，特别在骨中诱导产生副作用。芳香酶抑制剂提高骨吸收，并且最终诱导产生骨质减少和骨质疏松症。伴随骨吸收生化标志物的提高，由双X射线吸光测定法(DXA)测定的骨矿物密度的降低，以及与芳香酶抑制剂有关的骨折发生率的提高，此已在临床研究中证实。由于芳香酶抑制剂以历经多年的长期方式作为处方，因此对预防骨质减少和骨质疏松症的治疗是必需的。
巴多昔芬为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其呈现对骨骼和脂类代谢的组织-选择性雌激素受体激动剂活性，而不刺激子宫和乳房组织。在临床前研究中，巴多昔芬表现出优于雷洛昔芬(raloxifene)的改善的压迫骨强度和组织形态测定分布。此由II期临床结果支持，其揭示巴多昔芬降低骨吸收的生化标志物。
这些数据表明巴多昔芬将可能表现出a)在比目前商品化的SERM更低剂量时的骨保护作用，b)无子宫激动剂的作用，c)对诱导血管舒缩潮红的低潜力和d)血清脂类分布的改善。此外，数据还表明巴多昔芬抑制雌二醇-刺激的乳腺癌细胞的增殖，其暗示巴多昔芬还可能像其他能降低乳腺癌发生风险的SERM那样起作用。
发明描述本发明提供巴多昔芬在接受芳香酶抑制剂治疗的哺乳动物中，在骨质疏松症和骨质减少，尤其与芳香酶抑制剂治疗有关的骨质疏松症和骨质减少的治疗或抑制中的用途。本发明还提供在乳腺癌治疗、高风险妇女中乳腺癌的抑制和在最初的症状缓解或治愈后抑制乳腺癌复发中有用的巴多昔芬和芳香酶抑制剂的组合。本发明还提供包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂作为在之前所述病情的治疗或抑制中有效的联合制剂的产品。本发明还提供用于治疗或抑制之前所述病情的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂，其中该组合物以对需要其的哺乳动物的有效量提供。本发明进一步提供在芳香酶抑制剂治疗完成后巴多昔芬的给药以改善芳香酶抑制剂治疗的症状或副作用。
在一个方面，本发明提供用于治疗或抑制接受芳香酶治疗的哺乳动物中骨质疏松症或骨质减少的方法，其包括提供哺乳动物有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或抑制接受芳香酶治疗的哺乳动物中乳腺癌的方法，其包括提供哺乳动物有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
在另外一方面，本发明提供用于治疗或抑制需要其的哺乳动物中乳腺癌复发的方法，其包括提供给哺乳动物有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
本发明的另一个方面提供用于治疗或抑制高风险妇女中乳腺癌的方法，其包括提供该妇女有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
本发明进一步的方面为提供用于将巴多昔芬给药至已完成芳香酶抑制剂治疗的哺乳动物以改善芳香酶抑制剂治疗的症状或副作用的方法。在一些这样的实施方案中，症状或副作用为骨质减少或骨质疏松症。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬以亚治疗有效量提供。
如根据本发明所用的，术语″巴多昔芬″指巴多昔芬(1-[4-(2-氮杂环庚烷(azepan)-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇)，或其药物可接受盐或前体药物。
如根据本发明所用的，术语″治疗″指治愈、改善或逆转疾病或病症的发展，或改善或逆转所述疾病或病症的一种或多种症状或副作用。
如根据本发明所用的，术语″提供″对于提供巴多昔芬-芳香酶抑制剂组合，指直接给药该组合，或给药该组合一种或两种组分的前体药物、衍生物或类似物，其将在体内形成有效量的组合，而对于巴多昔芬，指直接给药巴多昔芬，或给药巴多昔芬的前体药物、衍生物或类似物，其将在体内形成有效量。
如根据本发明所用的，术语″高风险妇女们″或″高风险妇女″指至少35岁，具有如通过Gail Model[The Lancet，35518(2000)]计算的＞1.67％的5-年乳腺癌预测风险的妇女。
如根据本发明所用的，术语″亚治疗(subtherapeutically)″指低于通常用于治疗疾病的剂量水平，即小于治疗作用所需量的剂量。当用于巴多昔芬和芳香酶抑制剂的联合治疗时，其可指化合物之间的协同效应。
芳香酶为转化雄激素为雌激素酮的酶。雌激素酮可随后转化为雌二醇，其已与雌激素受体阳性癌的增强的生长或增殖相关联。如根据本发明所用的，术语″芳香酶抑制剂″指抑制芳香酶活性的化合物或物质。因此，在化疗中利用芳香酶抑制剂的目的通常为降低循环的雌二醇的水平，以最终抑制雌激素受体阳性或雌激素依赖的肿瘤的生长。现有两种类型的芳香酶抑制剂甾族的(I型)和非甾族的(II型)抑制剂。甾族芳香酶抑制剂的实例包括依西美坦、福美斯坦、阿他美坦等等。非甾族芳香酶抑制剂的实例包括法罗唑、来曲唑、伏罗唑、阿那曲唑等等。
巴多昔芬和其药物可接受盐的制备在美国专利5,998,402中描述，其在此整体引入作为参考。当给药用于特定疾病状态或病症的治疗或抑制时，应当理解的是有效计量可根据例如，是否巴多昔芬和或没和芳香酶抑制剂一起使用、所使用的具体芳香酶抑制剂(如果使用了一种)给药的方式、所治疗的病情和其严重程度，以及与所治疗个体有关的各种身体因数而改变。本发明巴多昔芬有效的给药可以是任何各种剂量方式如单剂量、多剂量、组合剂量和延缓或定时释放剂量形式。巴多昔芬乙酸盐已利用10、20和40mg/天的剂量在临床试验中评估。根据这些试验的结果，可以预料巴多昔芬约5和约80mg/天间的剂量将提供本发明方法内的有效量。所设计的每天剂量预期随给药途径而改变。用于个别患者的合适的给药和剂量形式的选择对于本领域技术人员将是显而易见的。所述确定对于本领域普通技术人员是常规的(参见例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine(1998)，由Anthony Fauci等编辑，14th版，由McGraw Hill出版)。
在一些实施方案中，巴多昔芬和芳香酶抑制剂的组合根据本发明给药，其中芳香酶抑制剂为来曲唑，并且其中两者均口服提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约5至约80mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约60mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约40mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。此外，在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约30mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约20至约40mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。
在一些实施方案中，巴多昔芬和芳香酶抑制剂的组合根据本发明给药，其中芳香酶抑制剂为阿那曲唑，并且其中两者均口服提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约5至约80mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约60mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约40mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约30mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约20至约40mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。
本公开中特别指明的芳香酶抑制剂为市场上可买到的或可根据文献中的已知方法制备。本发明不限于此处指明的特定芳香酶抑制剂的用途；根据文献，其他芳香酶抑制剂的制备对于本发明技术人员将是显而易见的。
如本发明中所用的，该组合方式可同时给予或可以交错的方式给予，巴多昔芬在与芳香酶抑制剂不同的时间给予。该时间差的范围可以是两种药剂给药间的几分钟、几小时、几天、几周或更长。因此，术语″组合″未必是指同时或以单剂量给药，而是每一组分在所需治疗期间给药。药剂可以相同或不同的途径给药。例如，一种组分可以口服给药，而另一种肠胃外给药并且该组合可每天、每周或甚至每月一次给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、颊制剂(buccal forms)、锭剂、糖锭和口服液、悬浮液或溶液。胶囊剂可以包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂如可药用的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素，如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等的混合物。有用的片剂可以通过常规的压制法、湿造粒法或干造粒法来进行制备，并且可使用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的典型实例包括但不限于，泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇单醋醚(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体(colloidol)二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝、和三乙醇胺。此处口服制剂可以使用标准的延缓或定时释放制剂以改变该活性化合物的吸收。该口服制剂还可以由给予在水或果汁中的活性组分而组成，根据需要可包含合适的增溶剂或乳化剂。
在一些情况中，将该化合物以气雾剂的形式直接给药到呼吸道中可能是理想的。
本发明的化合物还可以进行肠胃外或腹膜内给药。这些游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液或混悬液可以通过在与表面活性剂如羟丙基纤维素进行适当混合的水中制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇类以及其在油中的混合物中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用的药物形式包括无菌的水性溶液或分散体以及用于在使用前无菌可注射溶液或分散体制备的无菌粉末。在所有的情况中，该形式必须是无菌的并且必须被液化至易于注射的程度。其在制造和贮存条件下必须稳定并且其贮存必须能抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
对于本公开物的目的而言，经皮给药应被理解为包括所有的通过机体的表面所进行的给药和通过包括上皮和粘膜组织在内的机体通道内层所进行的给药。所述给药可以通过使用洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、混悬液、溶液、和栓剂(直肠栓和阴道栓)形式的本发明化合物或其可药用的盐来进行。
经皮给药可以通过使用包含活性化合物和载体的经皮贴剂来完成，其中所说的载体相对于活性化合物而言是惰性的，对皮肤无毒，并且能够经由皮肤递送该物质以全身吸收进入血流。该载体可采用多种形式，如乳膏和软膏、糊剂、凝胶，以及闭合装置。乳膏和软膏可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。还可以适宜地使用包含活性成分的含有分散在石油或亲水性石油中的吸收性粉末的糊剂。还可以使用各种闭合装置以将该活性成分释放到血流中，如覆盖包含活性成分和有或无载体的储库的半透膜、或包含该活性成分的基质。其它的闭合装置在文献中是已知的。
栓剂可以用传统的材料制备，包括可可油，有或无蜡的添加以改变栓剂熔点，以及甘油。还可以使用水溶性的栓剂基质，如不同分子量的聚乙二醇。
对于巴多昔芬，如可用于本发明的薄膜包衣片或胶囊剂形式的固体口服制剂包括此处公开的活性药理学制剂，其与具有下列组分的载体或赋形剂系统结合a)填充剂和崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％到约80％，其中总制剂的约4％至约40％(重量)包括一种或多种药物可接受崩解剂；b)任选的润湿剂，占所述组合物的约0.2至约5％(重量)，如选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠(docusate sodium)、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，如选自硬脂酸镁或其他金属的硬脂酸盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰延胡索酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油山嵛酸酯(glyceryl behenate)、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；和d)任选助流剂(glidant)，占所述组合物的约0.1％至约10％(重量)，该助流剂选自本领域已知的那些，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
尽管本发明所述制剂可以使用非包衣或非包囊固体形式，但是在一些实施方案中优选包衣或包囊最终组合物。该药理学组合物可任选由薄膜覆层包衣，例如，占整个组合物的约0.3％至约8％重量。用于本发明制剂的薄膜包衣为本领域所知并且通常由聚合物(一般为纤维素类型的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。在薄膜包衣制剂内中可包含另外的成分如润湿剂、糖、调味剂、油剂和润滑剂以赋予该薄膜包衣某些特征。此处的组合物和制剂还可混合且加工为固体，随后放于胶囊中，如明胶胶囊。
上列的填充剂组分可利用本领域已知的用于固体口服制剂的填充剂或粘合剂组分。药物可接受填充剂或粘合剂可选自本领域已知的那些，例如但不限于，乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
联用或代替上述填充剂组分物质，本发明制剂使用崩解剂。这些崩解剂可选自本领域已知的那些，包括预凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠。其它有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或泡腾系统，例如使用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)的泡腾系统。此处有用的崩解剂占所述组合物的约4％至约40％(重量)，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。在本发明的制剂中，某些组分可以具有多种功能，例如既用作填充剂又用作崩解剂。这样的组分可以称为填充剂型崩解剂并且其在特定制剂中的功能可能是一种，即使其性质可允许具有多功能性。
此处的药用制剂和载体或赋形剂系统还可包含抗氧化剂或抗氧化剂混合物，例如抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，其可与一定量的抗坏血酸联用。在一些实施方案中，抗氧化剂的量占约0.5％至约15％(重量)。在一些实施方案中，抗氧化剂的量占约0.5％至约5％(重量)。
本发明的制剂中包括包含药学有效量的活性药理试剂和载体或赋形剂系统的药用制剂，所述载体或赋形剂系统包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约87％，而所述制剂的约4％至约40％为一种或多种崩解剂；b)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
以上所列举的制剂百分比表示a)-d)所列举组分占总重量的重量百分比。上述制剂也可以含有任选的抗氧化剂组分，例如抗坏血酸，浓度为所述制剂的约0.5％至约5.5％(重量)。所述制剂还可包含于药物可接受的胶囊如凝胶胶囊中，或用占所述制剂的约0.3％至约8％(重量)的薄膜包衣来包衣。
本发明也包括可用于药物组合物的药学载体或赋形剂系统，如此处所述，该药学组合物利用此处所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐为活性成分。这些药学载体或赋形剂系统以重量计包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约80％，其中崩解剂占所述总制剂的约4％至约40％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.5％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.0％。
在一些实施方案中，上述载体或赋形剂系统也任选包含抗氧化剂组分，例如抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.0％(重量)。
本发明的载体或赋形剂系统中包括如下系统，其包含a)填充剂及崩解剂组分，如上所述，占所述制剂的约50％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；
b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％；和e)抗氧化剂组分，例如抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.5％(重量)。
实施例实施例1巴多昔芬乙酸盐-速溶制剂
*根据巴多昔芬游离碱实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
上表1制剂通过在制粒过程中掺入部分赋形剂并且一部分还以干粉在最后的混合步骤中加入而制备。所述制剂的溶解曲线图证明，药物在30分钟内几乎释放90％。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的独特组合加上将颗粒状和粉状固体掺入到所述组合物中确保药物最快释放。
表1所示制剂的湿制粒法可以通过将所述药物和抗坏血酸与一部分乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合而进行。将十二烷基硫酸钠溶于水中并且在高剪切混合器中用以使粉末混合物制粒。将颗粒物在流化床干燥器中干燥至水分为2-3％。干燥颗粒的粒径通过使其通过装有刀片的碾磨机以及使用20目或30目网筛控制。将二氧化硅和其余的乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠与磨细的颗粒在转鼓式混合器中混合。终混合物通过向转鼓式混合器中加入硬脂酸镁并进行混合而制备。压片在旋转压片机上使用合适大小的模具来进行。包衣在常规包衣锅中进行，应用包衣悬浮液来实现合适的薄膜包衣。
实施例2改进型巴多昔芬乙酸盐制剂％w/w
a根据巴多昔芬乙酸盐作为游离碱的实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
b在加工中使用但不出现在最终制品中。
实施例35％颗粒化的巴多昔芬乙酸盐用于配制颗粒物(其中一种本发明活性药理学试剂约为2％至约8％(重量)，例如约5％)的优选载体或赋形剂系统可以使用以下重量百分比的载体或赋形剂组分生产乳糖为约32％至约38％、微晶纤维素为约32％至约38％、预胶凝化淀粉为约12％至约16％、抗坏血酸为约1％至约2％、十二烷基硫酸钠为约1％至约2％、羟基乙酸淀粉钠为约4％至约8％、二氧化硅为约0.1％至约0.2％、硬脂酸镁为约0.3％至约0.7％。
使用巴多昔芬作为活性成分的5％颗粒化的本发明的制剂用以下颗粒部分和干燥部分的组分制备。
编号 成分 Mg/单位颗粒部分1巴多昔芬乙酸盐 5.002乳糖 NF26.603微晶纤维素NF 25.004预胶凝化淀粉NF 10.005抗坏血酸USP 1.506十二烷基硫酸钠NF 1.507羟基乙酸淀粉钠NF 4.008纯水USP Q.S.
------73.60干燥部分9乳糖NF(高流动性) 9.7510 微晶纤维素NF 10.0011 预胶凝化淀粉NF 4.0012 羟基乙酸淀粉钠NF 2.0013 二氧化硅NF 0.1514 硬脂酸镁NF 0.50-------100.00将White Opadry I(YS-1-18027-A)薄膜包衣应用于所述片剂，其如下压制巴多昔芬剂量片剂重量，mg所用的薄膜包表mg/片5mg 100 6.010mg200 8.020mg400 13.0实施例4巴多昔芬用于骨质减少或骨质疏松症的治疗小鼠、大鼠或猴可用芳香酶抑制剂和巴多昔芬组合每天治疗。该组合两种组分的给药可以是经皮下的、腹膜内或口服途径，2周至一年为周期。骨矿物密度可通过标准方法测定，例如双-能量X射线吸光测定法(Wickman，S.等.J.Clin.Endocrin.& Metab.88(8)3785-3793(2003)；Vanderschueren，D.等.Endocrin.138(8)2310-2307(1997))。子宫重量可如Schieweck，K.等.在J.Steroid Biochem.Mol.Biol.44(4-6)633-6(1993)中所述的而测定。子宫重量的降低为阳性对照，确保芳香酶的功能活性。用巴多昔芬共同治疗后的骨质量损失的改善将表明巴多昔芬在治疗骨质量损失中通过维持骨的质量而不刺激子宫或乳房组织是有效的。
本领域技术人员将意识到可进行本发明各方面或实施方式的各种改变和/或改进并且所述改变和/或改进可不背离本发明精神而进行。因此，意图是附加的权利要求覆盖所有所述的等价改变，其将落入本发明的精神和范围内。本申请中引用的每一引用，包括参考文献、书、专利和专利申请，此处整体引入作为参考。
本申请要求2004年1月13日提交的美国临时申请系列No.60/536,035的优先权，其在此处全文引入作参考。
权利要求
1.一种治疗或抑制接受芳香酶治疗的哺乳动物中骨质疏松症或骨质减少的方法，其包括提供给所述哺乳动物有效量的巴多昔芬。
2.根据权利要求1的方法，其中所述巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
4.根据权利要求3的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
5.根据权利要求1至4的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
6.根据权利要求1至5的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
7.一种治疗或抑制需要该治疗或抑制的哺乳动物中乳腺癌的方法，其包括提供给所述哺乳动物有效量的巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
9.根据权利要求8的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
10.根据权利要求7至9的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
11.根据权利要求7至10的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
12.一种抑制需要该抑制的哺乳动物中乳腺癌复发的方法，其包括提供给所述哺乳动物有效量的巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
14.根据权利要求13的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
15.根据权利要求12至14的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
16.根据权利要求12至15的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
17.一种抑制高风险妇女中乳腺癌的方法，其包括提供给所述妇女有效量的巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
18.根据权利要求17的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
19.根据权利要求18的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
20.根据权利要求17至19的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
21.根据权利要求17至20的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
22.根据权利要求1至21的任一项的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约5至约80mg/天。
23.根据权利要求22的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约10至约60mg/天。
24.根据权利要求23的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约10至约40mg/天。
25.根据权利要求24的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约10至约30mg/天。
26.根据权利要求24的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约20至约40mg/天。
27.巴多昔芬在用于治疗或抑制哺乳动物芳香酶治疗中的骨质疏松症或骨质减少的药物的制备中的用途。
28.巴多昔芬在用于和芳香酶抑制剂联合用于治疗或抑制哺乳动物中骨质疏松症、骨质减少或乳腺癌的药物的制备中的用途。
29.巴多昔芬在用于和芳香酶抑制剂联合用于抑制哺乳动物中乳腺癌复发的药物的制备中的用途。
30.巴多昔芬在用于和芳香酶抑制剂联合用于抑制高风险妇女中乳腺癌的药物的制备中的用途。
31.一种产品，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂作为联合制剂，用于在哺乳动物骨质疏松症、骨质减少或乳腺癌的治疗或抑制中同时、分开或顺序使用。
32.一种产品，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂作为联合制剂，用于在抑制高风险妇女乳腺癌中，或抑制哺乳动物乳腺癌复发中同时、分开或顺序使用。
33.一种用于治疗或抑制哺乳动物骨质疏松症或骨质减少方法中的组合物，所述组合物包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂并且所述方法包括提供给所述哺乳动物有效量的所述组合物。
34.一种用于治疗或抑制哺乳动物中骨质疏松症或骨质减少或乳腺癌的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
35.一种用于抑制高风险妇女中乳腺癌的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
36.一种用于抑制哺乳动物中乳腺癌复发的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及巴多昔芬(1－[4－(2－氮杂环庚烷－1－基－乙氧基)－苯甲基]－2－(4－羟基－苯基)－3－甲基－1H－吲哚－5－醇)在与芳香酶抑制剂治疗有关的骨质疏松症和骨质减少的治疗或抑制中的用途。
文档编号A61K31/4196GK1929835SQ200580008111
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月11日 优先权日2004年1月13日
发明者S·N·詹金斯, B·S·科姆, P·布德斯, P·弗罗斯特, M·L·谢尔曼 申请人:惠氏公司
背景技术：
本发明涉及巴多昔芬(bazedoxifene)(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇)在与芳香酶抑制剂治疗有关的骨质疏松症和骨质减少的治疗或抑制中的用途。
芳香酶抑制剂，如阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)常常用于乳腺癌的辅助治疗和用于进行他莫昔芬(tamoxifen)治疗后的乳腺癌的长期预防。通过其作用机理，这些药物诱导或增强绝经后妇女中发生的雌激素缺乏。通过芳香酶抑制剂诱导的雌激素缺乏为抵抗雌激素-依赖的乳腺癌所必需的，但是在其他组织，特别在骨中诱导产生副作用。芳香酶抑制剂提高骨吸收，并且最终诱导产生骨质减少和骨质疏松症。伴随骨吸收生化标志物的提高，由双X射线吸光测定法(DXA)测定的骨矿物密度的降低，以及与芳香酶抑制剂有关的骨折发生率的提高，此已在临床研究中证实。由于芳香酶抑制剂以历经多年的长期方式作为处方，因此对预防骨质减少和骨质疏松症的治疗是必需的。
巴多昔芬为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其呈现对骨骼和脂类代谢的组织-选择性雌激素受体激动剂活性，而不刺激子宫和乳房组织。在临床前研究中，巴多昔芬表现出优于雷洛昔芬(raloxifene)的改善的压迫骨强度和组织形态测定分布。此由II期临床结果支持，其揭示巴多昔芬降低骨吸收的生化标志物。
这些数据表明巴多昔芬将可能表现出a)在比目前商品化的SERM更低剂量时的骨保护作用，b)无子宫激动剂的作用，c)对诱导血管舒缩潮红的低潜力和d)血清脂类分布的改善。此外，数据还表明巴多昔芬抑制雌二醇-刺激的乳腺癌细胞的增殖，其暗示巴多昔芬还可能像其他能降低乳腺癌发生风险的SERM那样起作用。
发明描述本发明提供巴多昔芬在接受芳香酶抑制剂治疗的哺乳动物中，在骨质疏松症和骨质减少，尤其与芳香酶抑制剂治疗有关的骨质疏松症和骨质减少的治疗或抑制中的用途。本发明还提供在乳腺癌治疗、高风险妇女中乳腺癌的抑制和在最初的症状缓解或治愈后抑制乳腺癌复发中有用的巴多昔芬和芳香酶抑制剂的组合。本发明还提供包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂作为在之前所述病情的治疗或抑制中有效的联合制剂的产品。本发明还提供用于治疗或抑制之前所述病情的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂，其中该组合物以对需要其的哺乳动物的有效量提供。本发明进一步提供在芳香酶抑制剂治疗完成后巴多昔芬的给药以改善芳香酶抑制剂治疗的症状或副作用。
在一个方面，本发明提供用于治疗或抑制接受芳香酶治疗的哺乳动物中骨质疏松症或骨质减少的方法，其包括提供哺乳动物有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
在另一个方面，本发明提供用于治疗或抑制接受芳香酶治疗的哺乳动物中乳腺癌的方法，其包括提供哺乳动物有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
在另外一方面，本发明提供用于治疗或抑制需要其的哺乳动物中乳腺癌复发的方法，其包括提供给哺乳动物有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
本发明的另一个方面提供用于治疗或抑制高风险妇女中乳腺癌的方法，其包括提供该妇女有效量的巴多昔芬。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、阿他美坦(atamestane)、法罗唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑(vorozole)和阿那曲唑(anastrozole)。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。
本发明进一步的方面为提供用于将巴多昔芬给药至已完成芳香酶抑制剂治疗的哺乳动物以改善芳香酶抑制剂治疗的症状或副作用的方法。在一些这样的实施方案中，症状或副作用为骨质减少或骨质疏松症。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬以亚治疗有效量提供。
如根据本发明所用的，术语″巴多昔芬″指巴多昔芬(1-[4-(2-氮杂环庚烷(azepan)-1-基-乙氧基)-苯甲基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇)，或其药物可接受盐或前体药物。
如根据本发明所用的，术语″治疗″指治愈、改善或逆转疾病或病症的发展，或改善或逆转所述疾病或病症的一种或多种症状或副作用。
如根据本发明所用的，术语″提供″对于提供巴多昔芬-芳香酶抑制剂组合，指直接给药该组合，或给药该组合一种或两种组分的前体药物、衍生物或类似物，其将在体内形成有效量的组合，而对于巴多昔芬，指直接给药巴多昔芬，或给药巴多昔芬的前体药物、衍生物或类似物，其将在体内形成有效量。
如根据本发明所用的，术语″高风险妇女们″或″高风险妇女″指至少35岁，具有如通过Gail Model[The Lancet，35518(2000)]计算的＞1.67％的5-年乳腺癌预测风险的妇女。
如根据本发明所用的，术语″亚治疗(subtherapeutically)″指低于通常用于治疗疾病的剂量水平，即小于治疗作用所需量的剂量。当用于巴多昔芬和芳香酶抑制剂的联合治疗时，其可指化合物之间的协同效应。
芳香酶为转化雄激素为雌激素酮的酶。雌激素酮可随后转化为雌二醇，其已与雌激素受体阳性癌的增强的生长或增殖相关联。如根据本发明所用的，术语″芳香酶抑制剂″指抑制芳香酶活性的化合物或物质。因此，在化疗中利用芳香酶抑制剂的目的通常为降低循环的雌二醇的水平，以最终抑制雌激素受体阳性或雌激素依赖的肿瘤的生长。现有两种类型的芳香酶抑制剂甾族的(I型)和非甾族的(II型)抑制剂。甾族芳香酶抑制剂的实例包括依西美坦、福美斯坦、阿他美坦等等。非甾族芳香酶抑制剂的实例包括法罗唑、来曲唑、伏罗唑、阿那曲唑等等。
巴多昔芬和其药物可接受盐的制备在美国专利5,998,402中描述，其在此整体引入作为参考。当给药用于特定疾病状态或病症的治疗或抑制时，应当理解的是有效计量可根据例如，是否巴多昔芬和或没和芳香酶抑制剂一起使用、所使用的具体芳香酶抑制剂(如果使用了一种)给药的方式、所治疗的病情和其严重程度，以及与所治疗个体有关的各种身体因数而改变。本发明巴多昔芬有效的给药可以是任何各种剂量方式如单剂量、多剂量、组合剂量和延缓或定时释放剂量形式。巴多昔芬乙酸盐已利用10、20和40mg/天的剂量在临床试验中评估。根据这些试验的结果，可以预料巴多昔芬约5和约80mg/天间的剂量将提供本发明方法内的有效量。所设计的每天剂量预期随给药途径而改变。用于个别患者的合适的给药和剂量形式的选择对于本领域技术人员将是显而易见的。所述确定对于本领域普通技术人员是常规的(参见例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine(1998)，由Anthony Fauci等编辑，14th版，由McGraw Hill出版)。
在一些实施方案中，巴多昔芬和芳香酶抑制剂的组合根据本发明给药，其中芳香酶抑制剂为来曲唑，并且其中两者均口服提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约5至约80mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约60mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约40mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。此外，在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约30mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约20至约40mg/天(在提供其的时期)以及来曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。
在一些实施方案中，巴多昔芬和芳香酶抑制剂的组合根据本发明给药，其中芳香酶抑制剂为阿那曲唑，并且其中两者均口服提供。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约5至约80mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约60mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约40mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约10至约30mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。在一些这样的实施方案中，巴多昔芬的初始口服剂量可从约20至约40mg/天(在提供其的时期)以及阿那曲唑的初始口服剂量可从约1至约10mg每天(在提供其的时期)。
本公开中特别指明的芳香酶抑制剂为市场上可买到的或可根据文献中的已知方法制备。本发明不限于此处指明的特定芳香酶抑制剂的用途；根据文献，其他芳香酶抑制剂的制备对于本发明技术人员将是显而易见的。
如本发明中所用的，该组合方式可同时给予或可以交错的方式给予，巴多昔芬在与芳香酶抑制剂不同的时间给予。该时间差的范围可以是两种药剂给药间的几分钟、几小时、几天、几周或更长。因此，术语″组合″未必是指同时或以单剂量给药，而是每一组分在所需治疗期间给药。药剂可以相同或不同的途径给药。例如，一种组分可以口服给药，而另一种肠胃外给药并且该组合可每天、每周或甚至每月一次给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、颊制剂(buccal forms)、锭剂、糖锭和口服液、悬浮液或溶液。胶囊剂可以包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂如可药用的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素，如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等的混合物。有用的片剂可以通过常规的压制法、湿造粒法或干造粒法来进行制备，并且可使用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的典型实例包括但不限于，泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇单醋醚(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体(colloidol)二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝、和三乙醇胺。此处口服制剂可以使用标准的延缓或定时释放制剂以改变该活性化合物的吸收。该口服制剂还可以由给予在水或果汁中的活性组分而组成，根据需要可包含合适的增溶剂或乳化剂。
在一些情况中，将该化合物以气雾剂的形式直接给药到呼吸道中可能是理想的。
本发明的化合物还可以进行肠胃外或腹膜内给药。这些游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液或混悬液可以通过在与表面活性剂如羟丙基纤维素进行适当混合的水中制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇类以及其在油中的混合物中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用的药物形式包括无菌的水性溶液或分散体以及用于在使用前无菌可注射溶液或分散体制备的无菌粉末。在所有的情况中，该形式必须是无菌的并且必须被液化至易于注射的程度。其在制造和贮存条件下必须稳定并且其贮存必须能抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质，例如包含水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
对于本公开物的目的而言，经皮给药应被理解为包括所有的通过机体的表面所进行的给药和通过包括上皮和粘膜组织在内的机体通道内层所进行的给药。所述给药可以通过使用洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、混悬液、溶液、和栓剂(直肠栓和阴道栓)形式的本发明化合物或其可药用的盐来进行。
经皮给药可以通过使用包含活性化合物和载体的经皮贴剂来完成，其中所说的载体相对于活性化合物而言是惰性的，对皮肤无毒，并且能够经由皮肤递送该物质以全身吸收进入血流。该载体可采用多种形式，如乳膏和软膏、糊剂、凝胶，以及闭合装置。乳膏和软膏可以是水包油或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。还可以适宜地使用包含活性成分的含有分散在石油或亲水性石油中的吸收性粉末的糊剂。还可以使用各种闭合装置以将该活性成分释放到血流中，如覆盖包含活性成分和有或无载体的储库的半透膜、或包含该活性成分的基质。其它的闭合装置在文献中是已知的。
栓剂可以用传统的材料制备，包括可可油，有或无蜡的添加以改变栓剂熔点，以及甘油。还可以使用水溶性的栓剂基质，如不同分子量的聚乙二醇。
对于巴多昔芬，如可用于本发明的薄膜包衣片或胶囊剂形式的固体口服制剂包括此处公开的活性药理学制剂，其与具有下列组分的载体或赋形剂系统结合a)填充剂和崩解剂组分，占总制剂的约5％至约82％(重量)，优选所述制剂的约30％到约80％，其中总制剂的约4％至约40％(重量)包括一种或多种药物可接受崩解剂；b)任选的润湿剂，占所述组合物的约0.2至约5％(重量)，如选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠(docusate sodium)、季铵化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)润滑剂，占所述组合物的约0.2％至约10％(重量)，如选自硬脂酸镁或其他金属的硬脂酸盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰延胡索酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油山嵛酸酯(glyceryl behenate)、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐和氯化钠；和d)任选助流剂(glidant)，占所述组合物的约0.1％至约10％(重量)，该助流剂选自本领域已知的那些，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金属盐、硅酸钙或十二烷基硫酸金属盐。
尽管本发明所述制剂可以使用非包衣或非包囊固体形式，但是在一些实施方案中优选包衣或包囊最终组合物。该药理学组合物可任选由薄膜覆层包衣，例如，占整个组合物的约0.3％至约8％重量。用于本发明制剂的薄膜包衣为本领域所知并且通常由聚合物(一般为纤维素类型的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。在薄膜包衣制剂内中可包含另外的成分如润湿剂、糖、调味剂、油剂和润滑剂以赋予该薄膜包衣某些特征。此处的组合物和制剂还可混合且加工为固体，随后放于胶囊中，如明胶胶囊。
上列的填充剂组分可利用本领域已知的用于固体口服制剂的填充剂或粘合剂组分。药物可接受填充剂或粘合剂可选自本领域已知的那些，例如但不限于，乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
联用或代替上述填充剂组分物质，本发明制剂使用崩解剂。这些崩解剂可选自本领域已知的那些，包括预凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠。其它有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土(例如veegum或黄原胶)、纤维素絮凝物、离子交换树脂或泡腾系统，例如使用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组分(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)的泡腾系统。此处有用的崩解剂占所述组合物的约4％至约40％(重量)，优选约15％至约35％，更优选约20％至约35％。在本发明的制剂中，某些组分可以具有多种功能，例如既用作填充剂又用作崩解剂。这样的组分可以称为填充剂型崩解剂并且其在特定制剂中的功能可能是一种，即使其性质可允许具有多功能性。
此处的药用制剂和载体或赋形剂系统还可包含抗氧化剂或抗氧化剂混合物，例如抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，其可与一定量的抗坏血酸联用。在一些实施方案中，抗氧化剂的量占约0.5％至约15％(重量)。在一些实施方案中，抗氧化剂的量占约0.5％至约5％(重量)。
本发明的制剂中包括包含药学有效量的活性药理试剂和载体或赋形剂系统的药用制剂，所述载体或赋形剂系统包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约50％至约87％，而所述制剂的约4％至约40％为一种或多种崩解剂；b)润湿剂，占所述制剂的约0.5％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％。
以上所列举的制剂百分比表示a)-d)所列举组分占总重量的重量百分比。上述制剂也可以含有任选的抗氧化剂组分，例如抗坏血酸，浓度为所述制剂的约0.5％至约5.5％(重量)。所述制剂还可包含于药物可接受的胶囊如凝胶胶囊中，或用占所述制剂的约0.3％至约8％(重量)的薄膜包衣来包衣。
本发明也包括可用于药物组合物的药学载体或赋形剂系统，如此处所述，该药学组合物利用此处所述的一种或多种化合物或其药物可接受的盐为活性成分。这些药学载体或赋形剂系统以重量计包含a)填充剂及崩解剂组分，占所述制剂的约54％至约80％，其中崩解剂占所述总制剂的约4％至约40％(重量)；b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.5％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.0％。
在一些实施方案中，上述载体或赋形剂系统也任选包含抗氧化剂组分，例如抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.0％(重量)。
本发明的载体或赋形剂系统中包括如下系统，其包含a)填充剂及崩解剂组分，如上所述，占所述制剂的约50％至约87％，其中崩解剂占所述制剂的约25％至约35％(重量)；
b)润湿剂，占所述制剂的约0.55％至约2.7％；c)润滑剂，占所述制剂的约0.2％至约5.5％；d)助流剂，占所述制剂的约0.1％至约5.5％；和e)抗氧化剂组分，例如抗坏血酸，浓度为约0.1％至约5.5％(重量)。
实施例实施例1巴多昔芬乙酸盐-速溶制剂
*根据巴多昔芬游离碱实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
上表1制剂通过在制粒过程中掺入部分赋形剂并且一部分还以干粉在最后的混合步骤中加入而制备。所述制剂的溶解曲线图证明，药物在30分钟内几乎释放90％。因此，崩解剂和可溶性稀释剂的独特组合加上将颗粒状和粉状固体掺入到所述组合物中确保药物最快释放。
表1所示制剂的湿制粒法可以通过将所述药物和抗坏血酸与一部分乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠混合而进行。将十二烷基硫酸钠溶于水中并且在高剪切混合器中用以使粉末混合物制粒。将颗粒物在流化床干燥器中干燥至水分为2-3％。干燥颗粒的粒径通过使其通过装有刀片的碾磨机以及使用20目或30目网筛控制。将二氧化硅和其余的乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和羟基乙酸淀粉钠与磨细的颗粒在转鼓式混合器中混合。终混合物通过向转鼓式混合器中加入硬脂酸镁并进行混合而制备。压片在旋转压片机上使用合适大小的模具来进行。包衣在常规包衣锅中进行，应用包衣悬浮液来实现合适的薄膜包衣。
实施例2改进型巴多昔芬乙酸盐制剂％w/w
a根据巴多昔芬乙酸盐作为游离碱的实际效价调节配方量。
用乳糖进行相应调节。
b在加工中使用但不出现在最终制品中。
实施例35％颗粒化的巴多昔芬乙酸盐用于配制颗粒物(其中一种本发明活性药理学试剂约为2％至约8％(重量)，例如约5％)的优选载体或赋形剂系统可以使用以下重量百分比的载体或赋形剂组分生产乳糖为约32％至约38％、微晶纤维素为约32％至约38％、预胶凝化淀粉为约12％至约16％、抗坏血酸为约1％至约2％、十二烷基硫酸钠为约1％至约2％、羟基乙酸淀粉钠为约4％至约8％、二氧化硅为约0.1％至约0.2％、硬脂酸镁为约0.3％至约0.7％。
使用巴多昔芬作为活性成分的5％颗粒化的本发明的制剂用以下颗粒部分和干燥部分的组分制备。
编号 成分 Mg/单位颗粒部分1巴多昔芬乙酸盐 5.002乳糖 NF26.603微晶纤维素NF 25.004预胶凝化淀粉NF 10.005抗坏血酸USP 1.506十二烷基硫酸钠NF 1.507羟基乙酸淀粉钠NF 4.008纯水USP Q.S.
------73.60干燥部分9乳糖NF(高流动性) 9.7510 微晶纤维素NF 10.0011 预胶凝化淀粉NF 4.0012 羟基乙酸淀粉钠NF 2.0013 二氧化硅NF 0.1514 硬脂酸镁NF 0.50-------100.00将White Opadry I(YS-1-18027-A)薄膜包衣应用于所述片剂，其如下压制巴多昔芬剂量片剂重量，mg所用的薄膜包表mg/片5mg 100 6.010mg200 8.020mg400 13.0实施例4巴多昔芬用于骨质减少或骨质疏松症的治疗小鼠、大鼠或猴可用芳香酶抑制剂和巴多昔芬组合每天治疗。该组合两种组分的给药可以是经皮下的、腹膜内或口服途径，2周至一年为周期。骨矿物密度可通过标准方法测定，例如双-能量X射线吸光测定法(Wickman，S.等.J.Clin.Endocrin.& Metab.88(8)3785-3793(2003)；Vanderschueren，D.等.Endocrin.138(8)2310-2307(1997))。子宫重量可如Schieweck，K.等.在J.Steroid Biochem.Mol.Biol.44(4-6)633-6(1993)中所述的而测定。子宫重量的降低为阳性对照，确保芳香酶的功能活性。用巴多昔芬共同治疗后的骨质量损失的改善将表明巴多昔芬在治疗骨质量损失中通过维持骨的质量而不刺激子宫或乳房组织是有效的。
本领域技术人员将意识到可进行本发明各方面或实施方式的各种改变和/或改进并且所述改变和/或改进可不背离本发明精神而进行。因此，意图是附加的权利要求覆盖所有所述的等价改变，其将落入本发明的精神和范围内。本申请中引用的每一引用，包括参考文献、书、专利和专利申请，此处整体引入作为参考。
本申请要求2004年1月13日提交的美国临时申请系列No.60/536,035的优先权，其在此处全文引入作参考。
权利要求
1.一种治疗或抑制接受芳香酶治疗的哺乳动物中骨质疏松症或骨质减少的方法，其包括提供给所述哺乳动物有效量的巴多昔芬。
2.根据权利要求1的方法，其中所述巴多昔芬与芳香酶抑制剂联合提供。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
4.根据权利要求3的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
5.根据权利要求1至4的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
6.根据权利要求1至5的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
7.一种治疗或抑制需要该治疗或抑制的哺乳动物中乳腺癌的方法，其包括提供给所述哺乳动物有效量的巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
9.根据权利要求8的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
10.根据权利要求7至9的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
11.根据权利要求7至10的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
12.一种抑制需要该抑制的哺乳动物中乳腺癌复发的方法，其包括提供给所述哺乳动物有效量的巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
14.根据权利要求13的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
15.根据权利要求12至14的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
16.根据权利要求12至15的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
17.一种抑制高风险妇女中乳腺癌的方法，其包括提供给所述妇女有效量的巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
18.根据权利要求17的方法，其中所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美斯坦、阿他美坦、法罗唑、来曲唑、伏罗唑和阿那曲唑。
19.根据权利要求18的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑或阿那曲唑。
20.根据权利要求17至19的任一项的方法，其中所述巴多昔芬或芳香酶抑制剂或两者以亚治疗有效量提供。
21.根据权利要求17至20的任一项的方法，其中所述巴多昔芬为巴多昔芬乙酸盐。
22.根据权利要求1至21的任一项的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约5至约80mg/天。
23.根据权利要求22的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约10至约60mg/天。
24.根据权利要求23的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约10至约40mg/天。
25.根据权利要求24的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约10至约30mg/天。
26.根据权利要求24的方法，其中所述巴多昔芬的有效量为约20至约40mg/天。
27.巴多昔芬在用于治疗或抑制哺乳动物芳香酶治疗中的骨质疏松症或骨质减少的药物的制备中的用途。
28.巴多昔芬在用于和芳香酶抑制剂联合用于治疗或抑制哺乳动物中骨质疏松症、骨质减少或乳腺癌的药物的制备中的用途。
29.巴多昔芬在用于和芳香酶抑制剂联合用于抑制哺乳动物中乳腺癌复发的药物的制备中的用途。
30.巴多昔芬在用于和芳香酶抑制剂联合用于抑制高风险妇女中乳腺癌的药物的制备中的用途。
31.一种产品，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂作为联合制剂，用于在哺乳动物骨质疏松症、骨质减少或乳腺癌的治疗或抑制中同时、分开或顺序使用。
32.一种产品，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂作为联合制剂，用于在抑制高风险妇女乳腺癌中，或抑制哺乳动物乳腺癌复发中同时、分开或顺序使用。
33.一种用于治疗或抑制哺乳动物骨质疏松症或骨质减少方法中的组合物，所述组合物包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂并且所述方法包括提供给所述哺乳动物有效量的所述组合物。
34.一种用于治疗或抑制哺乳动物中骨质疏松症或骨质减少或乳腺癌的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
35.一种用于抑制高风险妇女中乳腺癌的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
36.一种用于抑制哺乳动物中乳腺癌复发的组合物，包括巴多昔芬和芳香酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及巴多昔芬(1－[4－(2－氮杂环庚烷－1－基－乙氧基)－苯甲基]－2－(4－羟基－苯基)－3－甲基－1H－吲哚－5－醇)在与芳香酶抑制剂治疗有关的骨质疏松症和骨质减少的治疗或抑制中的用途。
文档编号A61K31/4196GK1929835SQ200580008111
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月11日 优先权日2004年1月13日
发明者S·N·詹金斯, B·S·科姆, P·布德斯, P·弗罗斯特, M·L·谢尔曼 申请人:惠氏公司
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