新季铵化的奎宁环酯的制作方法
专利名称：新季铵化的奎宁环酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的治疗上有效的奎宁环衍生物，涉及它们的制备的一些方法并且涉及包含它们的药物组合物。
按照本发明的新型结构是具有有效和长期持续效果的抗毒蕈碱药。特别地，这些化合物对于毒蕈碱M3受体显示具有高亲和性。这种亚型的毒蕈碱受体存在于腺体和平滑肌中并且介导副交感神经系统对腺分泌和内脏平滑肌收缩的兴奋作用(第6章，Cholinergic Transmission，H.P.Rang等Pharmacology，Churchill Livingstone，纽约，1995)。
因此，已知M3拮抗剂有效用于治疗这样的疾病，所述疾病的特征在于增加的副交感神经紧张性，过量的腺分泌或平滑肌收缩(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469)。
这种疾病的实例是呼吸疾病诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿科疾病诸如尿失禁、频尿、神经源性或不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠疾病诸如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡生成；和心血管疾病诸如迷走神经诱导的窦性心动过缓(第7章，Muscarinic Receptor Agonists andAntagonists，Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，10the edition，McGraw Hill，纽约，2001)。
本发明的化合物可以单独或与其它被视为有效治疗这些疾病的常用药物一起使用。例如，它们可以与β2-激动剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂组合以同时、单独的或顺序的用在呼吸疾病的治疗中。本发明所要求的化合物有效用于与β2-激动剂、类固醇、抗过敏药或磷酸二酯酶IV抑制剂一起治疗上面详述的呼吸疾病。
已经在一些专利中描述了作为抗胆碱能和/或抗痉挛药物的具有相关结构的化合物。
例如，FR 2012964描述了下式 的奎宁环衍生物，其中R是H，OH或具有1-4个碳原子的烷基基团；R1是苯基或噻吩基基团；且R2是环己基，环戊基或噻吩基基团，或当R是H时，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成式 的三环基团其中X是-O-，-S-或-CH2-，或其酸加成或季铵盐。
在美国专利US 4,465,834中，描述了一类具有式 的抗胆碱能药物，其中R1是3-8个碳原子的碳环或支链脂肪族基团(诸如苯基、环己基、环戊基、环丙基、环庚基和异丙基)，R2是具有1或2个烯属或炔属键的包含3-10个碳原子的直链或支链脂族基团，或是苯乙炔基，苯乙烯基，或乙炔基基团，且R3是包含叔氨基氮的4-12个碳原子的烷基或环基团。还要求该发明的化合物的游离碱或酸加成和季铵盐形式。
在美国专利4,843,074中，描述了式
的产物，其中X＝H，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基且R＝吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸基，4-(2，6-二甲基(metyl)吗啉基)，4-酮基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌嗪基。将低级烷基卤化物季盐和药用酸加成盐包括在该发明中。
美国专利4,644,003描述了α二取代的羟基乙酸的3-奎宁环， 和它们的药用盐，其中R是苯基，未取代或用多到3个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基和三氟甲基；并且其中R1是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基或卤代链烯基。
在WO 92/04346中描述了式 的化合物和它们的药用盐，其中X是苯基(任选取代的)或噻吩基并且“Het”是下列任一(a)五元含氮杂环基团，(b)噁二唑基或噻二唑基基团，或(c)6元含氮杂环基团，且m是1或2。(关于更详细描述，见上述出版物)。
涉及本发明化合物的一般结构的氮鎓二环化合物公开在WO 01/04118和WO 02/053564中。
WO 2004/096800涉及下式 的季铵化3-喹核醇的酯其中季铵化基团(R4)是特别由-OR11，-OCO-R13或-COO-R14取代的C1-8烷基基团，其中R11是氢、C1-8-烷基、C1-8-烷基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基-O-C3-15碳环基团，R13是C1-8-烷基或C3-15-碳环基团并且R14是氢、C3-15-碳环基团，任选地由C3-15碳环基团取代的C1-8-链烯基或C1-8-烷基，并且特别具体地公开下列化合物1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷和1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷。
本发明提供具有针对毒蕈碱的M3受体的有效拮抗剂活性的新奎宁环酯衍生物，其具有在式(I)中描述的化学结构 B表示氢原子或选自-R1，-OR1，羟基，-O(CO)R1，氰基的基团和包含一个或多个杂原子的任选地取代的非芳族杂环基，其中R1选自由氢原子、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基和任选地取代的C3-C8环烷基组成的组n是0-4的整数；A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4-，-O-，-CO-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；
m是0-8的整数；p是1-2的整数，并且在氮鎓二环中的取代可以在2，3或4位上，包括不对称中心的所有可能的构型；D是选自下列各项的基团 其中R5表示选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Ra取代；R6表示选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苄基和苯乙基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Rb取代；R7表示氢原子或选自羟基、羟甲基和甲基的基团；Q表示单键或选自-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，和-CH＝CH-的基团；Ra和Rb独立地表示选自卤素原子、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C1-C8烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、-COOR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9独立地表示氢原子或C1-C8烷基基团，y是0-3的整数X-表示单或多价酸的药用阴离子；条件是基团B-(CH2)n-A-(CH2)m不是直链C1-4烷基基团并且另外的条件是所述化合物不是下列之一1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷；和1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷。
本发明的其它方面是a)制备式(I)的化合物的方法，b)包括有效量的所述化合物的药物组合物，c)所述化合物用在制备用于治疗呼吸、泌尿和/或胃肠疾病的药物中的应用；和d)治疗呼吸、泌尿和/或胃肠疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用本发明的化合物。
用于本文时，术语低级烷基包括任选取代的，直链或支链原子团，其具有1-8个碳原子，优选地具有1-6个碳原子并且更优选地具有1-4个碳原子。
实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，异戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，正己基或1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，三氟甲基和异己基原子团。
用于本文时，术语低级链烯基包括任选地取代的，直链或支链，单或多不饱和的原子团，其具有2-8，优选地2-6，更优选地2-4个碳原子。特别地，优选链烯基原子团是单或二不饱和的。
实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基和4-戊烯基原子团。
用于本文时，术语低级炔基包括任选地取代的，直链或支链，单或多不饱和原子团，其具有2-8，优选地2-6，更优选地2-4个碳原子。特别地，优选所述炔基原子团是单或二不饱和的。
实例包括1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基原子团。
用于本文时，术语低级烷氧基包括任选地取代的，直链或支链含氧的原子团，其每个具有1-8个碳原子，优选地具有1-6个碳原子，更优选地具有1-4个碳原子的烷基部分。
优选的烷氧基原子团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
用于本文时，术语环烷基包括饱和的碳环原子团，并且除非另外特别指出，环烷基原子团典型地具有3-7个碳原子。
环烷基原子团典型地是未取代的或用1，2或3取代基取代的，所述取代基可以是相同的或不同的。当环烷基原子团(radical)携带2个或更多取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。
实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。其优选地是环丙基、环戊基或环己基。
用于本文时，术语环烯基包括部分不饱和的碳环原子团并且除非另外特别指出，环烯基原子团典型地具有3-7个碳原子。
环烯基原子团典型地是未取代的或用1，2或3个取代基取代的，所述取代基可以是相同的或不同的。当环烯基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。
实例包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基。其优选地是环庚烯基或环己烯基。
用于本文时，术语杂环基原子团典型地包括非芳族，饱和或不饱和的C3-C10碳环，诸如5，6或7元原子团，其中一个或多个，例如1，2，3或4个碳原子，优选地1或2个碳原子由选自N，O和S的杂原子取代，排除基团苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。优选饱和的杂环基原子团。杂环原子团可以是单环或两个或更多稠环，其中至少一个环包含杂原子。当杂环基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。
杂环基原子团典型地是未取代的或用1，2或3个取代基取代的，所述取代基可以是相同的或不同的。所述取代基优选地选自卤素原子，优选地氟原子，羟基基团，氧代基团，具有1-4个碳原子的烷基基团和具有1-4个碳原子的烷氧基基团。当杂环基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。
非芳族杂环原子团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、奎宁环基、咪唑烷基、环氧乙烷基和azaridinyl。
用于本文时，术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子，典型地是氟、氯或溴原子，最优选地是氯或氟。
用于本文时，当说到基团或原子团被任选地取代时，就意味着其可以被多到3个取代基取代其氢原子中的一些，所述取代基选自包括卤素原子、羟基基团、具有1-4个碳原子的烷基基团和具有1-4个碳原子的烷氧基基团的组。当所述基团携带超过一个取代基时，优选的是取代基结合基团中的不同原子。
用于本文时，术语单或多价酸包括药用酸，所述药用酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸和有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、蚁酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
其中本发明的化合物包含一个或多个手性中心，所述手性中心的所有构型包含在内并且特别地来自多个构型的对映异构体或非对映异构体在本发明的范围内。可以存在于本发明化合物中的手性中心的非限制性实例是氮鎓二环的季氮原子，连接基团D-COO-的氮鎓二环中的碳原子和将基团D连接于酯基团的碳原子。
在本发明优选的实施方案中，优选的式(I)的化合物是以下那些，其中B表示氢原子或选自-R1，-OR1，羟基，-O(CO)R1，氰基的基团和包含一个或多个杂原子的任选地取代的非芳族杂环基，其中R1选自由氢原子、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基和任选地取代的C3-C8环烷基组成的组n是0-4的整数；A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4，-O-，-CO-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；m是0-8的整数；p是1-2的整数，并且在氮鎓二环中的取代可以在2，3或4位上，包括不对称中心的所有可能的构型；D是选自下列各项的基团
其中R5表示选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Ra取代；R6表示选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苄基和苯乙基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Rb取代；R7表示氢原子或选自羟基、羟甲基和甲基的基团；Q表示单键或选自-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，和-CH＝CH-的基团；Ra和Rb独立地表示选自卤素原子、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C1-C8烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、-COOR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9独立地表示氢原子或C1-C8烷基基团。
y是0-3的整数X-表示单或多价酸的药用阴离子；条件是基团B-(CH2)n-A-(CH2)m-不是直链C1-4烷基基团也不是被-OR11，-OCO-R13或-COO-R14取代的C1-8烷基基团，其中R11是氢、C1-8-烷基、C1-8-烷基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基-O-C3-15碳环基团，R13是C1-8-烷基或C3-15-碳环基团并且R14是氢、C3-15碳环基团，任选地由C3-15碳环基团取代的C1-8-链烯基或C1-8-烷基。
在本发明的实施方案中，优选的式(I)的化合物是以下那些，其中A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4，-O-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；在本发明的另一个实施方案中，优选的式(I)的化合物是那些，其中B选自由下列组成的组氢原子、羟基基团、任选取代的C1-C8烷基，任选地取代的C2-C8链烯基，任选地取代的C3-C8环烷基基团和至少被羟基基团取代的非芳族杂环基基团。
在本发明的另一个实施方案中，所述氮鎓二环基团在氮原子上由这样的基团取代，所述基团选自烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、环己基甲基、3-环己基丙基、3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-乙氧基乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环氧乙烷基甲基，2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基、2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基、3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、6-氰基己基、4，4，4-三氟丁基、3-(4-羟基哌啶1-基)丙基和4-(4-羟基哌啶1-基)丁基。更优选地，所述氮鎓二环基团在氮原子上由这样的基团所取代，所述基团选自烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、3-氰基丙基和4-氰基丁基。特别优选的是氮鎓二环基团在氮原子上由选自烯丙基、4-甲基戊-3-烯基和正庚基的基团所取代，更优选地由选自烯丙基和正庚基的基团所取代，并且最优选地由烯丙基基团所取代。
在本发明的另一个实施方案中，p是2。
在本发明的又一个实施方案中，在氮鎓二环中的取代在3位上并且包括不对称碳的所有可能的构型。更优选地，在氮鎓二环(azoniabicyclic ring)中碳3的构型是R构型。
在本发明的另一个实施方案中，R5表示未取代的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基基团。
在本发明的另一个实施方案中，R6表示2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基或环戊基基团。
在本发明的又一个实施方案中，式-O-CO-C(R5)(R6)(R7)的基团表示选自2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基、2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基、(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基的基团。更优选地，所述基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基的基团。更加优选的是，基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基和(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基并且最优选地是2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基基团。
在本发明的又一个实施方案中，式D-COO-的基团表示选自9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-氟-9-羰基氧基、9H-呫吨-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基、9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基、9，10-二氢蒽-9-羰基氧基和10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基的基团。更优选地，式D-COO-的基团表示选自9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-氟-9-羰基氧基、9H-呫吨-9-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基和9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基的基团，更优选地选自9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基和9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基的基团。
在本发明的另一个实施方案中，由R5，R6和R7取代的碳具有R构型。
在本发明的另一个实施方案中，由R5，R6和R7取代的碳具有S构型。
下列化合物意欲举例说明但不限制本发明的范围(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(octane bromide)(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(trifluoroacetate)(3R)-1-环丙基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丁基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-环己基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-偶氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-羟基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-乙氧基羰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-氰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-1-烯丙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]]-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-羟基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(6-羟基己基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(5-羟基戊基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)丁基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9，10-二氢蒽-9-羰基氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(*未指定的构型)其中十分感兴趣的是这样的化合物1-庚基-(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物1-烯丙基-(3R)-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物1-烯丙基-(3R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物在另一个方面，本发明还提供制备式(I)的化合物的方法。
通式(I)的新季铵衍生物，如在下面的路线中所举例说明，可以通过使用详细描述在实验部分中的两种可能的方法(a)或(b)，通过使式(II)的烷基化剂与通式(III)的化合物反应来进行制备。方法(b)包括使用容许平行制备一些化合物的固相提取技术。
在式(II)中，W表示任何适合的离去基团，优选地如上述对于通式(I)的化合物所定义的基团X-。当W是除了X-之外的离去基团时，式(I)的季铵盐通过按照标准方法的交换反应以用需要的阴离子X-来替代阴离子W-从方法(a)或(b)的产物进行制备。
非商购的通式(II)的那些化合物可以按照标准方法进行制备。例如，其中A＝-O-，-S-，-NR3-的式(II)的化合物的一些实例可以通过相应的醇、硫醇或胺衍生物，或其钠或钾盐与通式Y-(CH2)m-W的烷基化剂反应来获得，其中W如上定义；最优选地，W是卤素原子，且Y是卤素原子或磺酸酯。在其它实例中，通式(II)的化合物可以通过本领域已知的方法合成自相应的通式(IV)的醇衍生物。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(IV)
式(I)和(III)的化合物可以具有一个或多个不对称的碳。所有的可能立体异构体，单一异构体和异构体的混合物也包括在本发明的范围中。所述化合物的非对映异构体可以通过常规方法，例如通过色谱法或结晶法来进行分离。
式(III)的化合物可以通过如在下面路线所述并详述在实验部分中的三种不同的方法(c)，(d)，和(e)来进行制备。
在方法(c)中描述的式(VI)的化合物中，R10是低级烷基基团。
式(V)的下列化合物描述在文献中4-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷，描述于WO 93/150804-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，描述于Grob，C.A.等，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷或(3S)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，描述于Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283并商购自CUChemie Uetikon GmbH。
如在如下路线中所述并且在实验部分详细描述(方法(f))，通式(III)的一些化合物还可以通过与相应的有机金属衍生物反应，制备自乙醛酸酯，在所述通式(III)中，D是式i)的基团，R5和R6如上所述，并且R7是羟基基团。
式(VII)的化合物可以按照标准方法(c)，(d)和(e)或如在WO 01/04118和WO 92/04346所述，制备自相应的乙醛酸。
如在下面的路线中所述，式(III)的化合物还可以通过在碱性条件下与甲醛反应(见方法(g)，WO 93/06098和WO 02/053564)，制备自式(III)的相应化合物，在所述式(III)中，R7是-CH2OH基团，在所述式(III)中，R7是氢原子。
制备的化合物的结构通过1H-NMR和MS来证实。使用Varian 300MHz仪器来记录NMR，并且将化学位移表示为来自内标四甲基硅烷的每百万的部分(δ)。在Waters仪器上用反相色谱法，通过HPLC来测定它们的纯度。在Hewlett Packard仪器上，通过电雾化电离质谱法来获得分子离子。
使用PERKIN-ELMER 241 MC旋光仪来测量旋光性。
下面的实施例意欲举例说明，但不限制已经在前面描述的实验方法。
方法(a)实施例37(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物将250mg(0.75mmol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(中间体I-3)溶解在4ml的乙腈和6ml的CHCl3中。向该溶液中加入0.59ml(0.67g，3.75mmol)的1-溴代庚烷。在N2气氛下于室温搅拌72小时后，将溶剂蒸发。加入乙醚并且搅拌混合物。将获得的固体用乙醚洗涤数次并进行过滤。产量是330mg(85.5％)的标题化合物。
m.p.214.9-216.6℃MS[M-Br]+4341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(t，3H)，1.12-1.70(m，12H)，1.70-1.93(m，2H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.96-3.18(m，3H)，3.18-3.48(m，3H)，3.77(m，1H)，5.01(mH)，6.84(s，1H，OH)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.84(d，2H).
实施例39(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物将0.5g(0.0015mol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(中间体I-3)溶解在10ml的乙腈和15ml的CHCl3中。向该溶液加入1.02ml(1.37g，0.0075mol)的1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并且于室温在96小时内搅拌所述混合物。此时后，新的部分(0.2ml，0.27g，0.0015mol)的1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷加入，并且于室温在24小时以上内再对所述混合物进行搅拌。此时后，蒸发溶剂。加入乙醚并搅拌所述混合物以获得固体，提取溶剂并且加入更多的乙醚。将该方法重复数次以消除残余的烷基化剂。最终过滤混悬液并且用乙醚来洗涤获得的固体，将其进行干燥。产量是610mg(78.2％)的标题化合物。
m.p.194℃MS[M-Br]+4381H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(m，2H)，2.09(m，1H)，2.93(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.60(m，9H)，3.73(m，2H)，3.88(m，1H)，5.00(m，1H)，6.83(s，1H，OH)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.83(d，2H).
实施例43(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物将1.05g(3mmol)的9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯溶解于15ml的THF中，并加入0.544g(4.5mmol)的3-溴代丙-1-烯(烯丙基溴)。在4小时期间，回流所述混合物并且容许继续于室温搅拌15小时。在此时之后，浓缩所述溶剂直到起始体积的1/4部分。加入乙醚并在20分钟内搅拌混合物以获得固体，提取所述溶剂并加入更多的乙醚。将该方法重复数次以消除残余的烷基化剂。最终，过滤所述混悬液并用乙醚洗涤获得的固体，将其进行干燥。产量是1.04g(73.8％)的标题化合物。
m.p.64.3-67.8℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.35(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73-1.91(m，2H)，1.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.75(m，1H)，3.00(m，1H)，3.15-3.45(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，5.03(m，1H)，5.50-5.65(m，2H)，5.86(m，1H)，7.12-7.19(m，4H)，7.35(m，2H)，7.42(m，2H).
方法(b)实施例29(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐将60mg(0.17mmol)的2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯溶解在0.7ml的DMSO中。向该溶液中加入溶于0.3mlDMSO中的161mg(0.128ml，0.85mmol)的7-溴代庚腈。于室温搅拌过夜后，用阳离子交换Mega Bond Elut柱体，通过固相提取纯化混合物，所述Mega Bond Elut柱体预先用0.1M NaH2PO4缓冲液在pH＝7.5调节。将所述反应混合物施加到柱体上，首先用2ml的DMSO洗涤，接着用5ml的CH3CN洗涤3次，漂洗去所有的原材料。用5ml的在CH3CN∶CHCl3(2∶1)中的0.03M TFA溶液洗脱铵的衍生物。用300mg的聚(4-乙烯基吡啶)来中和该溶液，将其过滤并蒸发以干燥。产量是19.1mg(19.6％)的标题化合物。
MS[M-CF3COO]+459方法(c)可以通过酯化的标准方法从相应的羧酸来制备通式(VI)的甲酯衍生物或按照在文献FR 2012964；Larsson，L.等，Acta Pharm，Suec.(1974)，11(3)，304-308；Nyberg，K.等，Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596；Cohen，V.I.等，J.Pharm.Sciences(1992)，81，326-329；WO 01/04118，WO 02/053564及其参考文献中描述的方法来制备通式(VI)的甲酯衍生物。
中间体I-12，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将1.67g(0.007mol)的2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯溶解在40ml的甲苯中。向该溶液加入1.04g(0.0082mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.14g(0.0035mol)的HNa(60％分散矿物油)。在10分钟内，回流所述混合物，并且在此时之后，当必须时，以持续移去馏出液，用新鲜甲苯来取代进行回流达2小时。用2N的盐酸提取冷却的混合物，用乙酸乙酯来洗涤水层，用K2CO3来进行碱化，并用CHCl3来进行提取。用小体积的水来洗涤有机层，通过Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。在硅胶上通过色谱法，用CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5洗脱来纯化获得的油(2g)。合并适合的级分并且将其蒸发以获得作为油形式的标题产物(0.82g，35％)。
该产物通过形成富马酸盐来进行固化。用在丙酮/二乙醚中的富马酸来处理获得的0.43g(0.00128mol)的油的部分(游离碱)以获得固体，将所述固体用乙醚进行过滤和洗涤。产量是0.44g的富马酸盐。
2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯富马酸盐m.p.122℃MS[M游离碱+1]+3341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，1H)，1.64(m，3H)，2.03(m，1H)，2.62-2.98(m，5H)，3.30(m，1H)，4.89(m，1H)，5.84(s，1H)，6.54(s，2H)，7.01(m，2H)，7.09(m，2H)，7.48(m，2H).
2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯按照在F.Leonard；I.Ehranthal，J.Am.Chem.Soc，Vol 73，2216-2218页，(1951)中描述的方法，通过2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯的还原来进行制备。
中间体I-22，2-二噻吩-2-基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将0.86g(0.0034mol)的2，2-二噻吩-2-基丙酸甲酯溶于25ml的甲苯中。向该溶液加入0.51g(0.004mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.055g(0.0014mol)的HNa(60％分散的矿物油)。在10分钟内回流所述混合物，并且在此时之后，当必须时，以持续移去馏出液，用新鲜甲苯取代来进行回流达1.5小时。用2N的盐酸来提取冷却的混合物，用乙酸乙酯来洗涤水层，用K2CO3来进行碱化，用CHCl3进行提取。用小体积的水来洗涤有机层，通过Na2SO4进行干燥，并且进行蒸发。产量是1.11g的作为油形式的标题产物(94.07％)。
GC/MS[M]+347通过形成草酸盐来固化该产物用在丙酮/二乙醚中的草酸(0.065g，0.00072mol)来处理0.25g的游离碱(0.00072mol)。获得的固体过滤和用乙醚进行洗涤。产量是0.25g(79.4％)。
2，2-二噻吩-2-基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯草酸盐m.p.126.7-128.6℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.61(m，2H)，1.83(m，2H)，2.08(s，3H)，2.19(m，1H)，2.88(m，1H)，2.95-3.28(m，4H)，3.61(m，1H)，5.09(m，1H)，7.01(m，2H)，7.07(m，2H)，7.51(m，2H)，9.15(br.s.，2H).
2，2-二噻吩-2-基丙酸甲酯通过酯化标准方法从2，2-二噻吩-2-基丙酸制备，所述2，2-二噻吩-2-基丙酸如在M.Sy等；Bull.Soc.Chim.Fr.；Vol 7，2609-2611，(1957)所述进行制备。
中间体I-39-羟基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将1.0g(0.0042mol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸甲酯溶于25ml的甲苯中。向该溶液加入0.67g(0.0053mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.064g(0.0016mol)的HNa(60％在矿物油中的分散体)。将该混合物在15分钟内进行回流，并且在此时后，当必须时，以持续移去馏出液，用新鲜甲苯来取代进行回流达1.5小时。用2N的盐酸来提取冷却的混合物，用二乙醚来洗涤水层，用K2CO3进行碱化，并且用CHCl3进行提取。用水来洗涤有机层，在Na2SO4上进行干燥并进行蒸发。用二乙醚来处理得到的固体并进行过滤。将获得的产物从用二异丙醚过滤和洗涤的CHCl3/二异丙醚的混合物进行再结晶。产量是0.75g的标题产物(53.2％)。
m.p.217℃MS[M+1]+3361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.00(m，2H)，1.25-1.50(m，2H)，1.60(m，1H)，2.0-2.16(m，2H)，2.37-2.56(m，3H)，2.91(m，1H)，4.57(m，1H)，6.74(br.s.，1H，OH)，7.31(m，2H)，7.42(m，2H)，7.51(m，2H)，7.81(m，2H).
9-羟基-9H-芴-9-羧酸甲酯使用酯化的标准方法来从9-羟基-9H-芴-9-羧酸(可商购)进行制备。
式(III)的下列化合物也按照方法(c)来进行制备2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3基酯，9-甲基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，9-羟基-9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯和(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(后两种化合物也通过方法(f)进行制备)。
方法(d)中间体I-410，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将2.15g的10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸(9.0mmol)溶于40ml的CHCl3(无乙醇)。将该溶液于0℃冷却，并加入0.86ml的草酰氯(9.9mmols)和一滴DMF。搅拌所述混合物并且容许加温到室温。在该温度上1小时后，蒸发所述溶剂，将所述残余物溶解于CHCl3并再次蒸发。将该步骤重复两次。将获得的油溶于20ml的甲苯，并且加入1.26g(9.9mmol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷在40ml的热甲苯中的溶液。将反应混合物回流达2小时。冷却后，用2N的盐酸提取所述混合物。用K2CO3来碱化水层并用CHCl3进行提取。在Na2SO4上来干燥有机层并且蒸发以干燥。通过柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH，95∶5∶0.5)来纯化所述残余物。产量是1.5g(48％)的标题产物。
m.p.112-113℃CG/MS[M]+3471H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.10-1.35(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.52-1.68(m，1H)，1.90(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，2.60-2.77(m，3H)，2.83-2.96(m，2H)，3.07-3.19(m，1H)，3.25-3.40(m，2H)，4.80(m，2H)，7.10-7.30(m，8H).
10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸如在Kumazawa T.等，J.Med.Chem.，(1994)，37，804-810中所述进行制备。
式(III)的下列化合物还按照方法(d)从相应的羧酸9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯进行制备。
方法(e)中间体I-5(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛4-基酯的制备将660mg(0.00282mol)的(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸(如在WO02/053564中所述获得)溶于9ml的DMF中。将该溶液于室温进行搅拌并且加入548mg(0.00338mol)的1，1′-羰二咪唑。在形成咪唑酰胺(imidazolide)后，通过TLC(CHCl3/MeOH/AcOH 70∶30∶2)来监测反应。1小时后，反应完成。将反应混合物冷却到0℃并且加入394mg(0.0031mol)的4-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和104mg(0.00259mol)的HNa(60％在矿物油中的分散体)。于室温搅拌44小时后，用水来处理反应混合物，并且用二乙醚提取三次。合并所述有机层，用盐水洗涤，并通过无水硫酸镁进行干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法，用CHCl3至CHCl3/MeOH 15∶1洗脱来纯化所述残余物。产量是300mg(31％)的标题产物。22D＝-27.6°(c＝1，CHCl3)MS[M+1]+3441H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.0-1.55(m，7H)，1.55-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，6H)，2.10-2.22(m，1H)，2.90-3.10(m，6H)，3.60-3.80(bs，1H，OH)，7.20-7.40(m，3H)，7.57-7.67(m，2H).
方法(f)中间体I-62-羟基-2，3-二苯丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备在N2气氛下，于-70℃，将苄基镁化氯，0.00386mol(1.93ml的在THF中的溶液2M)加入1g(0.00385mol)2-氧代-2-苯乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯溶于8ml的THF的溶液中。在该温度下，将所述混合物搅拌10分钟，接着升温到室温并用4ml更多的THF稀释。1小时后，用10％K2CO3的溶液处理所述反应混合物，并将其用乙酸乙酯提取2次。合并所述有机相，并且通过Na2SO4进行干燥。在去除溶剂后，在HCl 2N和二乙醚之间分配获得的油。用K2CO3来碱化水相并且用CHCl3提取。用水洗涤有机溶液，在Na2SO4上进行干燥，蒸发所述溶剂以产生1.2g的油。
从2g(0.0077mol)2-氧代-2-苯乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯和0.0077mol的苄基镁化氯(3.85ml的在THF中的溶液2M)开始重复该反应过程，以获得2.91g的最终的油。
通过柱色谱法(硅胶)，用CHCl3/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1→95∶5∶0.5洗脱来纯化总量的产物(4.11g)。合并适合的级分以得到1.86g的作为非对映异构体I-6a和I-6b的固体混合物的纯产物，将其通过使用二乙醚/二异丙醚的浸渍作用来进行分离。
中间体I-6a(2*)-2-羟基-2，3-二苯丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(非对映异构体1，获得的第一个非对映异构体)的制备用二乙醚/二异丙醚的混合物处理的1.86g的非对映异构体(I-6)的混合物，并将其过滤以得到鉴定为纯的非对映异构体的固体。
产量是0.87g(42.6％基于单一异构体)m.p.132℃。
MS[M+1]+3521H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.30-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.50-2.90(m，4H)，3.0-3.15(m，1H)，3.25 and 3.60(dd，2H)，3.70(br.s.，1H，OH)，4.70-4.80(m，1H)，7.15-7.45(m，8H)，7.65-7.75(m，2H).
中间体I-6b(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(非对映异构体2，获得的第二种非对映异构体)的制备将第一种非对映异构体的滤液的母液浓缩在第二种非对映异构体中。在蒸发溶剂后，用二乙醚来处理0.55g的残余物，并将其过滤以得到被鉴定为纯的第二种非对映异构体的固体。
产量是0.23g(11.2％基于单一异构体)，m.p.107C.
MS[M+1]+3521H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.20-1.35(m，1H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，3.10-3.20(m，1H)，3.25 and 3.60(dd，2H)，3.80(br.s.，1H，OH)，4.65-4.80(m，1H)，7.20-7.50(m，8H)，7.65-7.75(m，2H).
((*)未确定的构型，可以获得的上述化合物的(2R)-或(2S)-异构体的任一2-氧代-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯如在WO 92/04346中所述进行制备。
式(III)的下列化合物也按照方法(f)进行制备(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(化合物还按照方法(c)进行制备)和2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯。
式D-C(O)OH的其它羧酸，其制备(或它们的衍生物甲酯、氯化物或咪唑酰胺的合成)尚未在方法(c)，(d)，(e)中进行描述，并且是不可商购的，它们可以如下列参考文献中所述进行制备FR 2012964M.A.Davis等；J.Med.Chem.(1963)，6，513-516.
T.Kumazawa等；J.Med.Chem，(1994)，37(6)，804-810.
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WO 01/04118和WO 02/053564.
还包括在本发明的范围中的是药物组合物，所述药物组合物包括，作为活性成分的，通式(I)的至少一种奎宁环衍生物，与药用载体或稀释剂。优选地，所述组合物以适合于口服施用的形式组成。
与一种或多种活性化合物混合以形成本发明的组合物的药用载体或稀释剂本身是众所周知的并且所用的实际的赋形剂特别取决于所述组合物的意欲施用的方法。
本发明的组合物优选地适合于口服施用。在该情形中，用于口服施用的组合物可以采取片剂，薄膜包被的片剂，液体吸入剂，粉末吸入剂和吸入气溶胶的形式；所有的包含本发明的一种或多种化合物；这些制剂可以通过本领域众所周知的方法来进行制备。
可以用在组合物的制备中的稀释剂包括与活性成分相容的那些液体和固体稀释剂，如果需要，还包括着色剂或芳香剂。片剂或薄膜包被的片剂可以方便地包含1到500mg，优选地5到300mg的活性成分。所述吸入剂组合物可以包含1μg到1,000μg，优选地10μg到800μg的活性成分。在人类治疗中，通式(I)的化合物的剂量取决于需要的效果和治疗的延续时间；成年人的剂量通常是，作为片剂的每天3mg到300mg之间和作为吸入剂组合物的每天10μg到800μg之间。
药理学作用如在下面所描述，获得关于人毒蕈碱性受体结合和对豚鼠的支气管痉挛的测试的结果。
人毒蕈碱性受体研究按照Waelbroek等(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273来进行[3H]-NMS与人毒蕈碱性受体的结合。于25℃进行测定。使用来自稳定转染的中国仓鼠卵巢-K1细胞(CHO)的膜制剂，所述中国仓鼠卵巢-K1细胞表达人毒蕈碱性受体M3的基因。
对于IC50的测定，对于M3亚型，将膜制剂悬浮在DPBS中到终浓度89μg/ml。与含氚化合物一起温育膜混悬液达60分钟。温育后，通过过滤来分离所述膜级分并且测定结合的放射性。通过添加10-4M的阿托品来测定非特异性结合。重复测定至少6个浓度以产生各自的替代曲线。
我们的结果显示本发明的化合物对于毒蕈碱性M3受体，优选地人毒蕈碱性受体具有高亲和性。本发明的优选化合物对于M3受体具有小于50，优选地小于25，更优选地小于15，最优选地小于10，8或5的IC50(nM)值。
关于对豚鼠中的支气管痉挛的测试按照H.Konzett和F.Rssler(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.19571-74来进行研究。通过对雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)的麻醉通气来进行待测试的试剂的水溶液的雾化和吸入。在药物施用之前和之后来测定对静脉内乙酰胆碱激发的支气管反应，并且将在数个时间点的肺抵抗(pulmonaryresistance)的变化表示为支气管痉挛抑制的百分比。
本发明的化合物以高效和作用的长延续时间来抑制对于乙酰胆碱的支气管痉挛反应。
从上述结果，本领域的一个普通技术人员可以容易地理解本发明的化合物具有优良的抗毒蕈碱性活性(M3)，并且因此有效用于与毒蕈碱性M3受体有关的疾病的治疗，所述疾病包括呼吸疾病诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿科疾病诸如尿失禁、频尿、神经源性或不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠疾病诸如应激性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡生成；和心血管疾病诸如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
本发明还提供式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药用组合物，以用在通过特别是用于治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的疗法来治疗人或动物体的方法。
本发明还提供将式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药用组合物用作制备治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症中的药物的应用。
此外，可以将式(I)的化合物和包括式(I)的化合物的药物组合物用在治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的方法中，所述方法包括向需要这种治疗的人或动物患者施用有效的、非毒性量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物。
此外，可以将式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的药物组合物与其它在这些疾病的治疗中有效的药物组合。式(I)的化合物可以，例如组合以β2激动剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)抑制剂，以用于同时、分别或顺序用在呼吸疾病的治疗中。
式(I)的化合物的实施例实施例1(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-1合成。最终步骤的产率是310mg，90.9％.
MS[M-Br]+3741H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72-2.07(m，4H)，2.28(m，1H)，3.07-3.56(m，5H)，3.78-3.99(m，3H)，5.19(m，1H)，5.52-5.68(m，2H)，5.89(s，1H)，5.98(m，1H)，7.01(m，2H)，7.12(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例2(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，并从中间体I-1合成。最终步骤的产率是270mg，72.9％.
m.p.163.5-165.1℃
MS[M-Br]+4161H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.73-2.03(m，4H)，2.20-2.43(m，3H)，3.05-3.46(m，6H)，3.52(m，1H)，3.92(m，1H)，4.98(m，1H)，5.18(m，1H)，5.89(s，1H)，7.01(m，2H)，7.13(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例3(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-2合成。最终步骤的产率是260mg，77.2％.
m.p.156-158℃MS[M-Br]+3881H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.65(m，1H)，1.80(m，1H)，1.95(m，2H)，2.08(s，3H)，2.28(m，1H)，3.06(m，1H)，3.25-3.52(m，4H)，3.82-4.05(m，3H)，5.20(m，1H)，5.53-5.67(m，2H)，5.97(m，1H)，7.01(m，2H)，7.10(m，2H)，7.51(m，2H).
实施例4(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-2合成。最终步骤的产率是380mg，100％.
m.p.130-131℃MS[M-Br]+4301H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.57-1.82(m，2H)，1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.91(m，2H)，2.07(s，3H)，2.22-2.42(m，3H)，3.10(m，1H)，3.17(m，2H)，3.25-3.42(m，3H)，3.48(m，1H)，3.92(m，1H)，4.98(m，1H)，5.19(m，1H)，7.02(m，2H)，7.09(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例5(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是21.6mg，25.2％.。
MS[M-CF3COO]+392实施例6(3R)-1-环丙基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是5.5mg，6.2％。
MS[M-CF3COO]+404实施例7(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丁基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是25.0mg，28.3％。
MS[M-CF3COO]+406实施例8(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是490mg，66.6％。
m.p.134℃MS[M-Br]+4481H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.86(t，3H)，1.16-1.32(m，8H)，1.60(m，2H)，1.91(m，2H)，2.05(m，2H)，2.42(m，1H)，3.32-3.48(m，2H)，3.48-3.80(m，5H)，4.24(m，1H)，5.28(m，1H)，5.98(s，1H，OH)，6.95(m，2H)，7.17(m，1H)，7.22-7.28(m，3H).
实施例9(3R)-1-环己基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-偶氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是23.4mg，24.6％。
MS[M-CF3COO]+446
实施例10(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是12.6mg，12.6％.
MS[M-CF3COO]+474实施例11(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是400mg，70.0％。
m.p.176℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.77(m，2H)，1.92(m，2H)，2.31(m，1H)，3.15(m，1H)，3.20-3.52(m，4H)，3.81-4.01(m，3H)，5.24(m，1H)，5.53-5.68(m，2H)，5.98(m，1H)，7.02(m，2H)，7.16(m，2H)，7.48(s，1H，OH)，7.53(m，2H).
实施例12(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是260mg，36.0％.
m.p.199℃MS[M-Br]+4321H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.58(s，3H)，1.64(m，3H)，1.87(m，2H)，2.03(m，2H)，2.26-2.47(m，3H)，3.22-3.45(m，2H)，3.45-3.82(m，5H)，4.23(m，1H)，4.92(m，1H)，5.27(m，1H)，6.07(s，1H，OH)，6.93(m，2H)，7.15(m，1H)，7.24(m，3H).
实施例13(3R)-1-(3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是14.5mg，14.2％。
MS[M-CF3COO]+486实施例14(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是16.6mg，19.3％。
MS[M-CF3COO]+394实施例15(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是16.0mg，18.0％。
MS[M-CF3COO]+408实施例16(3R)-1-(4-羟基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是6.5mg，7.1％。
MS[M-CF3COO]+422实施例17(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是220mg，31.0％。
m.p.155℃MS[M-Br]+422
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.15(t，3H)，1.88(m，2H)，2.03(m，2H)，2.46(m，1H)，3.49(q，2H)，3.54-3.96(m，8H)，4.06(m，1H)，4.31(m，1H)，5.27(m，1H)，5.73(s，1H，OH)，6.97(m，2H)，7.20(m，1H)，7.22-7.33(m，3H).
实施例18(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是580mg，14.0％。
m.p.156℃MS[M-Cl]+4381H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72(m，2H)，1.92(m，2H)，2.27(m，1H)，3.10-3.70(m，11H)，3.79(m，2H)，3.96(m，1H)，4.72(m，1H)，5.21(m，1H)，6.97(m，2H)，7.15(m，2H)，7.51(m，3H).
实施例19(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a进行合成。最终步骤的产率是260mg，35.0％。
MS[M-Br]+4521H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.87(m，2H)，2.04(m，2H)，2.44(m，1H)，3.32(s，3H)，3.48(m，2H)，3.54-3.96(m，10H)，3.98-4.08(m，1H)，4.30(m，1H)，5.26(m，1H)，6.0(b.s.，1H，OH)，6.97(m，2H)，7.20(m，1H)，7.23-7.32(m，3H).
实施例20(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是240mg，35.0％。
MS[M-Br]+406
实施例21(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是15.7mg，16.4％。
MS[M-CF3COO]+450实施例22(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是7.9mg，7.8％。
MS[M-CF3COO]+482实施例23(3R)-1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是17.1mg，17.4％。
MS[M-CF3COO]+464实施例24(3R)-1-(3-乙氧基羰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是15.1mg，15.4％。
MS[M-CF3COO]+464实施例25(3R)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是15.0mg，14.9％。
MS[M-CF3COO]+478实施例26(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是10.7mg，10.9％。
MS[M-CF3COO]+464实施例27(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是14.0mg，15.5％。
MS[M-CF3COO]+417实施例28(3R)-1-(4-氰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是16.2mg，17.5％。
MS[M-CF3COO]+431实施例29(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是19.1mg，19.6％。
MS[M-CF3COO]+459
实施例30(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是18.4mg，18.8％。
MS[M-CF3COO]+460实施例31(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是350mg，50.0％。
m.p.170℃MS[M-Br]+3841H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.46-1.79(m，2H)，1.81-2.02(m，2H)，2.28(m，1H)，3.07(m，1H)，3.17-3.46(m，4H)，3.80-4.0(m，3H)，5.23(m，1H)，5.53-5.67(m，2H)，5.96(m，1H)，7.03(m，1H)，7.12(m，1H)，7.20(s，1H，OH)，7.29-7.42(m，3H)，7.42-7.49(m，2H)，7.53(m，1H)。
实施例32(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是120mg，88.8％。
MS[M-Br]+3681H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.45-1.80(m，2H)，1.80-2.03(m，2H)，2.26(m，1H)，2.95-3.24(m，2H)，3.24-3.47(m，3H)，3.75-3.98(m，3H)，5.20(m，1H)，5.52-5.67(m，2H)，5.96(m，1H)，6.28(dd，1H)，6.46(m，1H)，6.95(d，1H，OH)，7.31-7.45(m，3H)，7.48(m，2H)，7.68(m，1H).
实施例33(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是170mg，62.9％。
MS[M-Br]+3741H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.58-1.83(m，2H)，1.83-2.06(m，2H)，2.28(m，1H)，3.06(m，1H)，3.18(m，1H)，3.25-3.54(m，3H)，3.78-4.02(m，3H)，5.22(m，1H)，5.52-5.68(m，2H)，5.97(m，1H)，6.33(dd，1H)，6.46(m，1H)，7.04(m，1H)，7.15(m，1H)，7.29(d，1H)，7.55(m，1H)，7.69(m，1H)。
实施例34(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a进行合成。最终步骤的产率是180mg，88.2％。
m.p.75.2-76.8℃MS[M-Br]+3741H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.54(m，1H)，1.69(m，1H)，1.76(s，3H)，1.87(m，2H)，2.11(m，1H)，3.00(m，1H)，3.16-3.47(m，4H)，3.79(m，1H)，3.91(m，2H)，4.99(m，1H)，5.52-5.66(m，2H)，5.93(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.64(d，1H)，7.72(d，1H)，7.90(d，2H).
实施例35(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是550mg，80.3％。
m.p.260℃
MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.40(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(m，2H)，2.08(m，1H)，2.77(m，1H)，3.03(m，1H)，3.17-3.41(m，3H)，3.70-3.94(m，3H)，5.03(m，1H)，5.50-5.68(m，2H)，5.90(m，1H)，6.85(s，1H，OH)，7.35(m，2H)，7.46(m，2H)，7.60(m，2H)，7.83(d，2H).
实施例36(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是490mg，65.5％.
m.p.192.4-193.1℃MS[M-Br]+4181H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.40(m，1H)，1.55-1.72(m，1H)，1.61(s，3H)，1.66(s，3H)，1.84(m，2H)，2.04(m，1H)，2.26(m，2H)，2.76(m，1H)，2.98-3.16(m，3H)，3.18-3.45(m，3H)，3.79(m，1H)，4.95(m，1H)，5.01(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，7.33(m，2H)，7.44(m，2H)，7.59(m，2H)，7.82(d，2H).
实施例37(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是330mg，85.5％.
m.p.214.9-216.6℃MS[M-Br]+4341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(t，3H)，1.12-1.70(m，12H)，1.70-1.93(m，2H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.96-3.18(m，3H)，3.18-3.48(m，3H)，3.77(m，1H)，5.01(m，1H)，6.84(s，1H，OH)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.84(d，2H).
实施例38(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是270mg，38.0％。
MS[M-Br]+392实施例39(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是610mg，78.2％。
m.p.194℃MS[M-Br]+4381H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(m，2H)，2.09(m，1H)，2.93(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.60(m，9H)，3.73(m，2H)，3.88(m，1H)，5.00(m，1H)，6.83(s，1H，OH)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.83(d，2H).
实施例40(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是660mg，85.7％。
m.p.62℃MS[M-Br]+4361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.43(m，1H)，1.64(m，1H)，1.71-2.15(m，5H)，2.86(m，1H)，3.0-3.64(m，8H)，3.74-3.97(m，3H)，4.89(m，1H)，5.00(s，1H)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.63(m，2H)，7.82(d，2H).
实施例41(3R)-1-烯丙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d和a合成。最终步骤的产率是170mg，51.5％。
m.p.57℃MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.63-2.00(m，4H)，2.17(m，1H)，3.06-3.56(m，5H)，3.77(m，1H)，3.92(m，2H)，5.03(m，1H)，5.30(s，1H)，5.50-5.70(m，2H)，5.94(m，1H)，7.20(m，4H)，7.38(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例42(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d和a进行合成。最终步骤的产率是270mg，72.9％。
m.p.225℃MS[M-Br]+4181H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.60-2.0(m，4H)，1.64(s，3H)，1.69(s，3H)，2.16(m，1H)，2.32(m，2H)，3.10-3.46(m，6H)，3.53(m，1H)，3.85(m，1H)，4.93-5.08(m，2H)，5.32(s，1H)，7.19(m，4H)，7.38(m，2H)，7.52(m，2H).
实施例43(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是1.04g，73.8％.
m.p.64.3-67.8℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.35(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73-1.91(m，2H)，1.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.75(m，1H)，3.00(m，1H)，3.15-3.45(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，5.03(m，1H)，5.50-5.65(m，2H)，5.86(m，1H)，7.12-7.19(m，4H)，7.35(m，2H)，7.42(m，2H).
实施例44(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是270mg，67.5％。
m.p.232℃MS[M-Br]+3921H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.29(m，1H)，1.62(m，1H)，1.70-1.94(m，2H)，2.06(m，1H)，2.62(m，1H)，2.79(m，1H)，3.13-3.42(m，3H)，3.64-3.87(m，3H)，5.02(m，1H)，5.47-5.65(m，2H)，5.81(m，1H)，7.18(s，1H，OH)，7.25(m，4H)，7.44(m，2H)，7.65(m，2H).
实施例45(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a进行合成。最终步骤的产率是315mg，90.5％.
m.p.87.6-89.1℃MS[M-Br]+4101H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.28(m，1H)，1.50-1.95(m，5H)，2.05(m，1H)，2.63(m，1H)，2.83(m，1H)，3.10-3.50(m，7H)，3.73(m，1H)，4.76(t，1H，OH)，5.0(m，1H)，7.18(s，1H，OH)，7.18-7.30(m，4H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60-7.70(m，2H).
实施例46(3R)-1-烯丙基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d，从中间体I-4进行合成。最终步骤的产率是260mg，95.6％。
m.p.219.5-220.3℃MS[M-Br]+388
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.52(m，1H)，1.71(m，1H)，1.93(m，2H)，2.20(m，1H)，2.79-2.94(m，2H)，3.02(m，1H)，3.11-3.31(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.52-3.75(m，3H)，4.06-4.39(m，3H)，5.10(m，1H)，5.21(s，1H)，5.57-5.87(m，3H)，7.16(m，6H)，7.39(m，2H).
实施例47(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d，从中间体I-4合成。最终步骤的产率是290mg，97.9％。
m.p.216℃MS[M-Br]+4301H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.53(m，1H)，1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.81(m，1H)，1.98(m，2H)，2.18-2.35(m，3H)，2.75-2.98(m，3H)，3.11-3.46(m，5H)，3.54-3.76(m，3H)，4.20(m，1H)，4.95(m，1H)，5.14(s，1H)，5.10-5.20(m，1H)，7.19(m，6H)，7.36(m，2H).
实施例48(3R)-1-烯丙基-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映异构体1)标题化合物按照方法f，从中间体I-6a合成。最终步骤的产率是250mg，75.7％。
m.p.180℃MS[M-Br]+3921H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72(m，2H)，1.92(m，2H)，2.21(m，1H)，3.02(m，1H)，3.11(m，1H)，3.18-3.52(m，5H)，3.74(m，1H)，3.84(m，2H)，5.04(m，1H)，5.49-5.64(m，2H)，5.90(m，1H)，6.15(s，1H，OH)，7.14(m，5H)，7.23-7.40(m，3H)，7.53(m，2H).
(*)未确定的构型实施例49(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基)]-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映异构体1)标题化合物按照方法f，从中间体I-6a合成。最终步骤的产率是280mg，77.7％。
m.p.224℃MS[M-Br]+4341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.61(s，3H)，1.67(s，3H)，1.63-1.75(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.21(m，1H)，2.28(m，2H)，2.99-3.20(m，4H)，3.20-3.50(m，5H)，3.77(m，1H)，4.97(m，1H)，5.04(m，1H)，6.14(s，1H，OH)，7.14(m，5H)，7.23-7.39(m，3H)，7.54(m，2H).
(*)未确定的构型实施例50(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a，作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是210mg，61.8％。
m.p.62.6-63.9℃MS[M-Br]+3481H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.68-2.05(m，4H)，2.26(m，1H)，2.76(m，1H)，2.95(m，1H)，3.08-3.53(m，5H)，3.74-4.00(m，3H)，5.02-5.21(m，3H)，5.51-5.67(m，2H)，5.78(m，1H)，5.97(m，1H)，6.49(d，1H，OH)，7.01(m，1H)，7.15(m，1H)，7.48(m，1H)实施例51(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题混合物按照方法c和a，作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是290mg，78.4％。
m.p.56.2-57.9℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.52-2.06(m，4H)，1.63(d，3H)，1.69(s，3H)，2.16-2.43(m，3H)，2.78(dd，1H)，2.96(m，1H)，3.07-3.59(m，7H)，3.88(m，1H)，4.92-5.23(m，4H)，5.78(m，1H)，6.48(d，1H，OH)，7.01(m，1H)，7.15(m，1H)，7.46(m，1H).
实施例52(3R)-1-烯丙基-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。最终步骤的产率是180mg，78.3％。
m.p.68.2-70.1℃MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.66(m，8H)，1.78-2.08(m，4H)，2.30(m，1H)，2.81(m，1H)，3.14(m，1H)，3.20-3.58(m，4H)，3.78-4.03(m，3H)，5.15(m，1H)，5.52-5.68(m，2H)，5.97(m，1H)，6.18(s，1H，OH)，7.01(m，1H)，7.16(d，1H)，7.45(d，1H).
实施例53(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。最终步骤的产率是290mg，71.7％.
m.p.84℃MS[M-Br]+4181H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.76(m，8H)，1.63(s，3H)，1.68(s，3H)，1.77-2.05(m，4H)，2.20-2.42(m，3H)，2.81(m，1H)，3.11-3.24(m，3H)，3.24-3.61(m，4H)，3.89(m，1H)，5.01(m，1H)，5.14(m，1H)，6.19(s，1H，OH)，7.00(m，1H)，7.16(d，1H)，7.44(d，1H).
实施例54(3R)-1-烯丙基-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是230mg，85.2％。
m.p.65.3-66.0℃MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物(3R，2R)(3R，2S)7228)1.30-1.66(m，8H)，1.67-2.05(m，4H)，2.23和2.30(m，1H)，2.83(m，1H)，3.06-3.55(m，5H)，3.74-4.03(m，3H)，5.14(m，1H)，5.53-5.68(m，2H)，5.99(m，1H)，6.18和6.19(s，1H，OH)，7.00(m，1H)，7.16(m，1H)，7.44(m，1H).
实施例55(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是148mg，66％。
MS[M-Br]+3801H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.99(m，12H)，2.29(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.30-3.60(m，7H)，5.13(m，1H)，5.29-5.32(t，1H)，6.21(s，1H)，6.98-7.01(dd，1H)，7.13-7.15(dd，1H)，7.42-7.44(dd，1H)实施例56(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是145mg，53％。
MS[M-Br]+394实施例57
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-羟基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是40mg，20％。
MS[M-Br]+4081H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.93(m，18H)，2.29(m，1H)，2.81(m，1H)，3.08-3.48(m，5H)，3.75-3.90(m，1H)，4.61-4.64(tm 1H)，5.10-5.20(m，1H)，6.23(s，1H)，6.99-7.02(t，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.43-7.45(d，1H)实施例58(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是110mg，37％.
MS[M-Br]+4241H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.53(m，14H)，1.82-2.04(m，3H)，2.17-2.37(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，3.23-3.51(m，5H)，3.79-3.95(m，2H)，4.67-4.71(t，1H)，5.09-5.19(m，1H)，6.20(s，1H)，6.99-7.01(dd，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.42-7.44(dd，1H)实施例59(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(6-羟基己基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是90mg，35％.
MS[M-Br]+4361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20-2.00(m，20H)，2.28(m，1H)，2.81(m，1H)，3.10-3.50(m，9H)，3.81(m，1H)，4.38-4.41(t，1H)，5.12(m，1H)，6.20(s，1H)，6.69-7.02(1，1H)，7.14-7.15(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)下面的实施例举例说明按照本发明的药物组合物和用于它们的制备的方法。
实施例60药物组合物的制备片剂制剂本发明的化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纤维素 28.4mg轻硅酸酐 1.5mg硬脂酸镁 1.5mg使用混合机械，将15g的本发明化合物与340.8g的乳糖和85.2g的微晶纤维素混合。使用滚柱式压实机将所述混合物进行压缩模塑以得到薄片样压缩材料。使用锤磨机来研磨薄片样压缩材料，并且通过20网眼筛来筛选研磨成粉的材料。将4.5g份的轻硅酸酐和4.5g的硬脂酸镁加入筛选过的材料并进行混合。使机械装备有直径为7.5mm的冲模/冲床系统来将混合的产物形成片剂，由此获得每个具有150mg重量的3,000个片剂。
实施例61药物组合物的制备包被的片剂制剂本发明的化合物 5.0mg乳糖95.2mg玉米淀粉40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg硬脂酸镁1.5mg羟丙基纤维素2.3mg聚乙二醇60000.4mg二氧化钛1.1mg纯化的滑石粉0.7mg使用流化床造粒机，将15g的本发明的化合物混合以285.6g的乳糖和122.4g的玉米淀粉。分别地，将22.5g的聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5的水中以制备结合溶液。使用流化床造粒机，将结合溶液喷雾在上述混合物中以得到颗粒。将4.5g份的硬脂酸镁加入获得的颗粒中并进行混合。使机械装备有6.5mm直径的冲模/冲床两面凹的系统来将获得的混合物形成片剂，由此获得3,000个片剂，每个重量为150mg。
分别地，通过将6.9g的羟丙基甲基纤维素2910，1.2g的聚乙二醇6000，3.3g的二氧化钛和2.1g的纯化的滑石粉悬浮在72.6g的水中来制备涂布溶液。使用High Coated，用涂布溶液来涂布上述制备的3,000个片剂以得到薄膜包被的片剂，每个具有154.5mg的重量。
实施例62药物组合物的制备液体吸入剂制剂本发明的化合物400μg生理盐水 1ml将40mg份的本发明化合物溶解在90ml的生理盐水中，并且用相同的盐水溶液将所述溶液调整为总体积100ml，将1ml部分分配为1ml容量的安瓿，并接着在115℃灭菌30分钟以得到液体吸入剂。
实施例63药物组合物的制备粉末吸入剂制剂本发明的化合物200μg乳糖 4,000μg将20g份的本发明的化合物均一地混合以400g的乳糖，并将200mg份的混合物包装在专用于产生粉末吸入剂的粉末吸入器中。
实施例64药物组合物的制备吸入气溶胶.
制剂
本发明的化合物 200μg脱水(无水)乙醇USP8,400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)46,810μg通过将0.0480g的本发明化合物溶解在2.0160g的乙醇中，来制备活性成分浓缩物。将所述浓缩物加入适合的填充装置中。将活性成分浓缩物分配于气溶胶容器中，用氮气或HFC-134A蒸汽来清洗容器的前部空间(清洗成分不应该包含超过1ppm的氧气)并且用阀密封。接着，将11.2344g的HFC-134A推进剂压缩填充到密封的容器中。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中B表示氢原子或选自-R1、-OR1、羟基、-O(CO)R1、氰基的基团和包含一个或多个杂原子的任选地取代的非芳族杂环基，其中R1选自由氢原子、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基和任选地取代的C3-C8环烷基组成的组n是0至4的整数；A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4-，-O-，-CO-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；m是0至8的整数；p是1至2的整数，并且在氮鎓二环中的取代可以在2、3或4位上，包括不对称中心的所有可能的构型；D是选自下列各项的基团 其中R5表示选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Ra取代；R6表示选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苄基和苯乙基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Rb取代；R7表示氢原子或选自羟基、羟甲基和甲基的基团；Q表示单键或选自-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，和-CH＝CH-的基团；Ra和Rb独立地表示选自卤素原子、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C1-8烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、-COOR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9独立地表示氢原子或C1-8烷基基团，y是0至3的整数X-表示单或多价酸的药用阴离子；条件是基团B-(CH2)n-A-(CH2)m-不是直链C1-4烷基基团并且另外的条件是所述化合物不是下列之一1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷；和1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷。
2.按照权利要求1的化合物，其中B选自由氢原子、羟基基团、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基、任选地取代的C3-C8环烷基基团和至少被羟基基团取代的非芳族杂环基基团组成的组。
3.按照权利要求1的化合物，其中所述氮鎓二环基团在氮原子上用选自下列各项的基团进行取代烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、环己基甲基、3-环己基丙基、3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-乙氧基乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环氧乙烷基甲基、2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基、2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基、3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、6-氰基己基、4，4，4-三氟丁基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基和4-(4-羟基哌啶-1-基)丁基。
4.按照权利要求3的化合物，其中所述氮鎓二环基团在氮原子上用选自下列各项的基团进行取代烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、3-氰基丙基和4-氰基丁基。
5.按照前述权利要求任一项的化合物，其中p是2。
6.按照前述权利要求任一项的化合物，其中在所述氮鎓二环中的取代在3位上，并且包括不对称碳的所有可能的构型。
7.按照权利要求6的化合物，其中在所述氮鎓二环的基团的3位上的碳原子具有R构型。
8.按照权利要求6的化合物，其中在所述氮鎓二环基团的3位上的碳原子具有S构型。
9.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(i)的基团并且R5表示未取代的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基基团。
10.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(i)的基团，并且R6表示2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基或环戊基基团。
11.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(i)的基团，并且其中所述基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自下列各项的基团2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基、2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基、(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基。
12.按照权利要求11的化合物，其中所述基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自下列各项的基团2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基。
13.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(ii)的基团，并且其中所述基团D-COO-表示选自下列各项的基团9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基、9H-呫吨-9-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基、9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基9，10-二氢蒽-9-羰基氧基和10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基。
14.按照权利要求13的化合物，其中所述基团D-COO-表示选自下列各项的基团9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基、9H-呫吨-9-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基和9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基。
15.按照前述权利要求任一项的化合物，其中由R5，R6和R7取代的碳具有R构型。
16.按照权利要求1-14任一项的化合物，其中由R5，R6和R7取代的碳具有S构型。
17.按照权利要求1的化合物，其是(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-环丙基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丁基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-环己基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-偶氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-羟基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-乙氧基羰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-氰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基)]-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-羟基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(6-羟基己基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(5-羟基戊基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)丁基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9，10-二氢蒽-9-羰基氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
18.一种生产式(I)的化合物的方法， 其中B，n，A，m，p，和D如权利要求1-17任一项所定义，所述方法包括用式(II)的烷基化剂B-(CH2)n-A-(CH2)m-W(II)，其中B，n，A和m如上定义，并且W表示离去基团，将式(III)的化合物的氮杂二环的环的氮原子季铵化 ，其中p和D如上定义。
19.一种药物组合物，其包含混合以药用载体或稀释剂的按照权利要求1-17任一项的化合物。
20.按照权利要求1-17任一项的化合物，或按照权利要求19的药物组合物，其用于人体或动物体的治疗方法中的治疗性应用。
21.按照权利要求1-17任一项的化合物、或按照权利要求19的药物组合物在制备用于治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的药物中的应用。
22.一种治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的人或动物患者施用有效的、非毒性量的按照权利要求1-17任一项的化合物或按照权利要求19的药物组合物。
23.一种组合产品，其包含(i)按照权利要求1-17任一项的化合物；和(ii)在呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的治疗中有效的另一种化合物以同时、分别或顺序应用。
24.按照权利要求23的组合产品，其包含(i)按照权利要求1-17任一项的化合物；和(ii)β2激动剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂以同时、分别或顺序应用在呼吸疾病的治疗中。
全文摘要
式(1)的化合物，其中不同的取代基和/或原子团具有在权利要求中定义的值。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，以及所述化合物与其它化合物的组合，其在治疗呼吸、泌尿科或胃肠病症或疾病中具有活性。最后，本发明还涉及将式(I)的化合物用于治疗呼吸、泌尿科或胃肠病症或疾病的应用。
文档编号A61K31/439GK1930158SQ200580008236
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月15日
发明者M·D·费尔南德斯福尔纳, M·普拉特基尼奥内斯, M·A·布伊尔阿尔韦罗 申请人:奥米罗普罗德思法玛有限公司
技术领域：
本发明涉及新的治疗上有效的奎宁环衍生物，涉及它们的制备的一些方法并且涉及包含它们的药物组合物。
按照本发明的新型结构是具有有效和长期持续效果的抗毒蕈碱药。特别地，这些化合物对于毒蕈碱M3受体显示具有高亲和性。这种亚型的毒蕈碱受体存在于腺体和平滑肌中并且介导副交感神经系统对腺分泌和内脏平滑肌收缩的兴奋作用(第6章，Cholinergic Transmission，H.P.Rang等Pharmacology，Churchill Livingstone，纽约，1995)。
因此，已知M3拮抗剂有效用于治疗这样的疾病，所述疾病的特征在于增加的副交感神经紧张性，过量的腺分泌或平滑肌收缩(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469)。
这种疾病的实例是呼吸疾病诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿科疾病诸如尿失禁、频尿、神经源性或不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠疾病诸如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡生成；和心血管疾病诸如迷走神经诱导的窦性心动过缓(第7章，Muscarinic Receptor Agonists andAntagonists，Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，10the edition，McGraw Hill，纽约，2001)。
本发明的化合物可以单独或与其它被视为有效治疗这些疾病的常用药物一起使用。例如，它们可以与β2-激动剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂组合以同时、单独的或顺序的用在呼吸疾病的治疗中。本发明所要求的化合物有效用于与β2-激动剂、类固醇、抗过敏药或磷酸二酯酶IV抑制剂一起治疗上面详述的呼吸疾病。
已经在一些专利中描述了作为抗胆碱能和/或抗痉挛药物的具有相关结构的化合物。
例如，FR 2012964描述了下式 的奎宁环衍生物，其中R是H，OH或具有1-4个碳原子的烷基基团；R1是苯基或噻吩基基团；且R2是环己基，环戊基或噻吩基基团，或当R是H时，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成式 的三环基团其中X是-O-，-S-或-CH2-，或其酸加成或季铵盐。
在美国专利US 4,465,834中，描述了一类具有式 的抗胆碱能药物，其中R1是3-8个碳原子的碳环或支链脂肪族基团(诸如苯基、环己基、环戊基、环丙基、环庚基和异丙基)，R2是具有1或2个烯属或炔属键的包含3-10个碳原子的直链或支链脂族基团，或是苯乙炔基，苯乙烯基，或乙炔基基团，且R3是包含叔氨基氮的4-12个碳原子的烷基或环基团。还要求该发明的化合物的游离碱或酸加成和季铵盐形式。
在美国专利4,843,074中，描述了式
的产物，其中X＝H，卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基且R＝吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸基，4-(2，6-二甲基(metyl)吗啉基)，4-酮基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌嗪基。将低级烷基卤化物季盐和药用酸加成盐包括在该发明中。
美国专利4,644,003描述了α二取代的羟基乙酸的3-奎宁环， 和它们的药用盐，其中R是苯基，未取代或用多到3个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基和三氟甲基；并且其中R1是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、卤代烷基或卤代链烯基。
在WO 92/04346中描述了式 的化合物和它们的药用盐，其中X是苯基(任选取代的)或噻吩基并且“Het”是下列任一(a)五元含氮杂环基团，(b)噁二唑基或噻二唑基基团，或(c)6元含氮杂环基团，且m是1或2。(关于更详细描述，见上述出版物)。
涉及本发明化合物的一般结构的氮鎓二环化合物公开在WO 01/04118和WO 02/053564中。
WO 2004/096800涉及下式 的季铵化3-喹核醇的酯其中季铵化基团(R4)是特别由-OR11，-OCO-R13或-COO-R14取代的C1-8烷基基团，其中R11是氢、C1-8-烷基、C1-8-烷基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基-O-C3-15碳环基团，R13是C1-8-烷基或C3-15-碳环基团并且R14是氢、C3-15-碳环基团，任选地由C3-15碳环基团取代的C1-8-链烯基或C1-8-烷基，并且特别具体地公开下列化合物1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷和1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷。
本发明提供具有针对毒蕈碱的M3受体的有效拮抗剂活性的新奎宁环酯衍生物，其具有在式(I)中描述的化学结构 B表示氢原子或选自-R1，-OR1，羟基，-O(CO)R1，氰基的基团和包含一个或多个杂原子的任选地取代的非芳族杂环基，其中R1选自由氢原子、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基和任选地取代的C3-C8环烷基组成的组n是0-4的整数；A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4-，-O-，-CO-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；
m是0-8的整数；p是1-2的整数，并且在氮鎓二环中的取代可以在2，3或4位上，包括不对称中心的所有可能的构型；D是选自下列各项的基团 其中R5表示选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Ra取代；R6表示选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苄基和苯乙基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Rb取代；R7表示氢原子或选自羟基、羟甲基和甲基的基团；Q表示单键或选自-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，和-CH＝CH-的基团；Ra和Rb独立地表示选自卤素原子、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C1-C8烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、-COOR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9独立地表示氢原子或C1-C8烷基基团，y是0-3的整数X-表示单或多价酸的药用阴离子；条件是基团B-(CH2)n-A-(CH2)m不是直链C1-4烷基基团并且另外的条件是所述化合物不是下列之一1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷；和1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷。
本发明的其它方面是a)制备式(I)的化合物的方法，b)包括有效量的所述化合物的药物组合物，c)所述化合物用在制备用于治疗呼吸、泌尿和/或胃肠疾病的药物中的应用；和d)治疗呼吸、泌尿和/或胃肠疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用本发明的化合物。
用于本文时，术语低级烷基包括任选取代的，直链或支链原子团，其具有1-8个碳原子，优选地具有1-6个碳原子并且更优选地具有1-4个碳原子。
实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，异戊基，1-乙基丙基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，正己基或1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，三氟甲基和异己基原子团。
用于本文时，术语低级链烯基包括任选地取代的，直链或支链，单或多不饱和的原子团，其具有2-8，优选地2-6，更优选地2-4个碳原子。特别地，优选链烯基原子团是单或二不饱和的。
实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基和4-戊烯基原子团。
用于本文时，术语低级炔基包括任选地取代的，直链或支链，单或多不饱和原子团，其具有2-8，优选地2-6，更优选地2-4个碳原子。特别地，优选所述炔基原子团是单或二不饱和的。
实例包括1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基原子团。
用于本文时，术语低级烷氧基包括任选地取代的，直链或支链含氧的原子团，其每个具有1-8个碳原子，优选地具有1-6个碳原子，更优选地具有1-4个碳原子的烷基部分。
优选的烷氧基原子团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
用于本文时，术语环烷基包括饱和的碳环原子团，并且除非另外特别指出，环烷基原子团典型地具有3-7个碳原子。
环烷基原子团典型地是未取代的或用1，2或3取代基取代的，所述取代基可以是相同的或不同的。当环烷基原子团(radical)携带2个或更多取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。
实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。其优选地是环丙基、环戊基或环己基。
用于本文时，术语环烯基包括部分不饱和的碳环原子团并且除非另外特别指出，环烯基原子团典型地具有3-7个碳原子。
环烯基原子团典型地是未取代的或用1，2或3个取代基取代的，所述取代基可以是相同的或不同的。当环烯基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。
实例包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，和环庚烯基。其优选地是环庚烯基或环己烯基。
用于本文时，术语杂环基原子团典型地包括非芳族，饱和或不饱和的C3-C10碳环，诸如5，6或7元原子团，其中一个或多个，例如1，2，3或4个碳原子，优选地1或2个碳原子由选自N，O和S的杂原子取代，排除基团苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。优选饱和的杂环基原子团。杂环原子团可以是单环或两个或更多稠环，其中至少一个环包含杂原子。当杂环基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。
杂环基原子团典型地是未取代的或用1，2或3个取代基取代的，所述取代基可以是相同的或不同的。所述取代基优选地选自卤素原子，优选地氟原子，羟基基团，氧代基团，具有1-4个碳原子的烷基基团和具有1-4个碳原子的烷氧基基团。当杂环基原子团携带2个或更多取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的。
非芳族杂环原子团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、奎宁环基、咪唑烷基、环氧乙烷基和azaridinyl。
用于本文时，术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子，典型地是氟、氯或溴原子，最优选地是氯或氟。
用于本文时，当说到基团或原子团被任选地取代时，就意味着其可以被多到3个取代基取代其氢原子中的一些，所述取代基选自包括卤素原子、羟基基团、具有1-4个碳原子的烷基基团和具有1-4个碳原子的烷氧基基团的组。当所述基团携带超过一个取代基时，优选的是取代基结合基团中的不同原子。
用于本文时，术语单或多价酸包括药用酸，所述药用酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸和有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、蚁酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
其中本发明的化合物包含一个或多个手性中心，所述手性中心的所有构型包含在内并且特别地来自多个构型的对映异构体或非对映异构体在本发明的范围内。可以存在于本发明化合物中的手性中心的非限制性实例是氮鎓二环的季氮原子，连接基团D-COO-的氮鎓二环中的碳原子和将基团D连接于酯基团的碳原子。
在本发明优选的实施方案中，优选的式(I)的化合物是以下那些，其中B表示氢原子或选自-R1，-OR1，羟基，-O(CO)R1，氰基的基团和包含一个或多个杂原子的任选地取代的非芳族杂环基，其中R1选自由氢原子、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基和任选地取代的C3-C8环烷基组成的组n是0-4的整数；A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4，-O-，-CO-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；m是0-8的整数；p是1-2的整数，并且在氮鎓二环中的取代可以在2，3或4位上，包括不对称中心的所有可能的构型；D是选自下列各项的基团
其中R5表示选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Ra取代；R6表示选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苄基和苯乙基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Rb取代；R7表示氢原子或选自羟基、羟甲基和甲基的基团；Q表示单键或选自-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，和-CH＝CH-的基团；Ra和Rb独立地表示选自卤素原子、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C1-C8烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、-COOR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9独立地表示氢原子或C1-C8烷基基团。
y是0-3的整数X-表示单或多价酸的药用阴离子；条件是基团B-(CH2)n-A-(CH2)m-不是直链C1-4烷基基团也不是被-OR11，-OCO-R13或-COO-R14取代的C1-8烷基基团，其中R11是氢、C1-8-烷基、C1-8-烷基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基-O-C3-15碳环基团，R13是C1-8-烷基或C3-15-碳环基团并且R14是氢、C3-15碳环基团，任选地由C3-15碳环基团取代的C1-8-链烯基或C1-8-烷基。
在本发明的实施方案中，优选的式(I)的化合物是以下那些，其中A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4，-O-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；在本发明的另一个实施方案中，优选的式(I)的化合物是那些，其中B选自由下列组成的组氢原子、羟基基团、任选取代的C1-C8烷基，任选地取代的C2-C8链烯基，任选地取代的C3-C8环烷基基团和至少被羟基基团取代的非芳族杂环基基团。
在本发明的另一个实施方案中，所述氮鎓二环基团在氮原子上由这样的基团取代，所述基团选自烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、环己基甲基、3-环己基丙基、3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-乙氧基乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环氧乙烷基甲基，2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基、2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基、3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、6-氰基己基、4，4，4-三氟丁基、3-(4-羟基哌啶1-基)丙基和4-(4-羟基哌啶1-基)丁基。更优选地，所述氮鎓二环基团在氮原子上由这样的基团所取代，所述基团选自烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、3-氰基丙基和4-氰基丁基。特别优选的是氮鎓二环基团在氮原子上由选自烯丙基、4-甲基戊-3-烯基和正庚基的基团所取代，更优选地由选自烯丙基和正庚基的基团所取代，并且最优选地由烯丙基基团所取代。
在本发明的另一个实施方案中，p是2。
在本发明的又一个实施方案中，在氮鎓二环中的取代在3位上并且包括不对称碳的所有可能的构型。更优选地，在氮鎓二环(azoniabicyclic ring)中碳3的构型是R构型。
在本发明的另一个实施方案中，R5表示未取代的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基基团。
在本发明的另一个实施方案中，R6表示2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基或环戊基基团。
在本发明的又一个实施方案中，式-O-CO-C(R5)(R6)(R7)的基团表示选自2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基、2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基、(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基的基团。更优选地，所述基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基的基团。更加优选的是，基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基和(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基并且最优选地是2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基基团。
在本发明的又一个实施方案中，式D-COO-的基团表示选自9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-氟-9-羰基氧基、9H-呫吨-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基、9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基、9，10-二氢蒽-9-羰基氧基和10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基的基团。更优选地，式D-COO-的基团表示选自9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-氟-9-羰基氧基、9H-呫吨-9-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基和9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基的基团，更优选地选自9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基和9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基的基团。
在本发明的另一个实施方案中，由R5，R6和R7取代的碳具有R构型。
在本发明的另一个实施方案中，由R5，R6和R7取代的碳具有S构型。
下列化合物意欲举例说明但不限制本发明的范围(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(octane bromide)(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(trifluoroacetate)(3R)-1-环丙基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丁基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-环己基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-偶氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-羟基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-乙氧基羰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-氰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-1-烯丙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]]-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-羟基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(6-羟基己基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(5-羟基戊基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)丁基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9，10-二氢蒽-9-羰基氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(*未指定的构型)其中十分感兴趣的是这样的化合物1-庚基-(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物1-烯丙基-(3R)-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物1-烯丙基-(3R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物在另一个方面，本发明还提供制备式(I)的化合物的方法。
通式(I)的新季铵衍生物，如在下面的路线中所举例说明，可以通过使用详细描述在实验部分中的两种可能的方法(a)或(b)，通过使式(II)的烷基化剂与通式(III)的化合物反应来进行制备。方法(b)包括使用容许平行制备一些化合物的固相提取技术。
在式(II)中，W表示任何适合的离去基团，优选地如上述对于通式(I)的化合物所定义的基团X-。当W是除了X-之外的离去基团时，式(I)的季铵盐通过按照标准方法的交换反应以用需要的阴离子X-来替代阴离子W-从方法(a)或(b)的产物进行制备。
非商购的通式(II)的那些化合物可以按照标准方法进行制备。例如，其中A＝-O-，-S-，-NR3-的式(II)的化合物的一些实例可以通过相应的醇、硫醇或胺衍生物，或其钠或钾盐与通式Y-(CH2)m-W的烷基化剂反应来获得，其中W如上定义；最优选地，W是卤素原子，且Y是卤素原子或磺酸酯。在其它实例中，通式(II)的化合物可以通过本领域已知的方法合成自相应的通式(IV)的醇衍生物。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(IV)
式(I)和(III)的化合物可以具有一个或多个不对称的碳。所有的可能立体异构体，单一异构体和异构体的混合物也包括在本发明的范围中。所述化合物的非对映异构体可以通过常规方法，例如通过色谱法或结晶法来进行分离。
式(III)的化合物可以通过如在下面路线所述并详述在实验部分中的三种不同的方法(c)，(d)，和(e)来进行制备。
在方法(c)中描述的式(VI)的化合物中，R10是低级烷基基团。
式(V)的下列化合物描述在文献中4-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷，描述于WO 93/150804-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，描述于Grob，C.A.等，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷或(3S)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，描述于Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283并商购自CUChemie Uetikon GmbH。
如在如下路线中所述并且在实验部分详细描述(方法(f))，通式(III)的一些化合物还可以通过与相应的有机金属衍生物反应，制备自乙醛酸酯，在所述通式(III)中，D是式i)的基团，R5和R6如上所述，并且R7是羟基基团。
式(VII)的化合物可以按照标准方法(c)，(d)和(e)或如在WO 01/04118和WO 92/04346所述，制备自相应的乙醛酸。
如在下面的路线中所述，式(III)的化合物还可以通过在碱性条件下与甲醛反应(见方法(g)，WO 93/06098和WO 02/053564)，制备自式(III)的相应化合物，在所述式(III)中，R7是-CH2OH基团，在所述式(III)中，R7是氢原子。
制备的化合物的结构通过1H-NMR和MS来证实。使用Varian 300MHz仪器来记录NMR，并且将化学位移表示为来自内标四甲基硅烷的每百万的部分(δ)。在Waters仪器上用反相色谱法，通过HPLC来测定它们的纯度。在Hewlett Packard仪器上，通过电雾化电离质谱法来获得分子离子。
使用PERKIN-ELMER 241 MC旋光仪来测量旋光性。
下面的实施例意欲举例说明，但不限制已经在前面描述的实验方法。
方法(a)实施例37(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物将250mg(0.75mmol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(中间体I-3)溶解在4ml的乙腈和6ml的CHCl3中。向该溶液中加入0.59ml(0.67g，3.75mmol)的1-溴代庚烷。在N2气氛下于室温搅拌72小时后，将溶剂蒸发。加入乙醚并且搅拌混合物。将获得的固体用乙醚洗涤数次并进行过滤。产量是330mg(85.5％)的标题化合物。
m.p.214.9-216.6℃MS[M-Br]+4341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(t，3H)，1.12-1.70(m，12H)，1.70-1.93(m，2H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.96-3.18(m，3H)，3.18-3.48(m，3H)，3.77(m，1H)，5.01(mH)，6.84(s，1H，OH)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.84(d，2H).
实施例39(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物将0.5g(0.0015mol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(中间体I-3)溶解在10ml的乙腈和15ml的CHCl3中。向该溶液加入1.02ml(1.37g，0.0075mol)的1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并且于室温在96小时内搅拌所述混合物。此时后，新的部分(0.2ml，0.27g，0.0015mol)的1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷加入，并且于室温在24小时以上内再对所述混合物进行搅拌。此时后，蒸发溶剂。加入乙醚并搅拌所述混合物以获得固体，提取溶剂并且加入更多的乙醚。将该方法重复数次以消除残余的烷基化剂。最终过滤混悬液并且用乙醚来洗涤获得的固体，将其进行干燥。产量是610mg(78.2％)的标题化合物。
m.p.194℃MS[M-Br]+4381H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(m，2H)，2.09(m，1H)，2.93(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.60(m，9H)，3.73(m，2H)，3.88(m，1H)，5.00(m，1H)，6.83(s，1H，OH)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.83(d，2H).
实施例43(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物将1.05g(3mmol)的9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯溶解于15ml的THF中，并加入0.544g(4.5mmol)的3-溴代丙-1-烯(烯丙基溴)。在4小时期间，回流所述混合物并且容许继续于室温搅拌15小时。在此时之后，浓缩所述溶剂直到起始体积的1/4部分。加入乙醚并在20分钟内搅拌混合物以获得固体，提取所述溶剂并加入更多的乙醚。将该方法重复数次以消除残余的烷基化剂。最终，过滤所述混悬液并用乙醚洗涤获得的固体，将其进行干燥。产量是1.04g(73.8％)的标题化合物。
m.p.64.3-67.8℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.35(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73-1.91(m，2H)，1.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.75(m，1H)，3.00(m，1H)，3.15-3.45(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，5.03(m，1H)，5.50-5.65(m，2H)，5.86(m，1H)，7.12-7.19(m，4H)，7.35(m，2H)，7.42(m，2H).
方法(b)实施例29(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐将60mg(0.17mmol)的2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯溶解在0.7ml的DMSO中。向该溶液中加入溶于0.3mlDMSO中的161mg(0.128ml，0.85mmol)的7-溴代庚腈。于室温搅拌过夜后，用阳离子交换Mega Bond Elut柱体，通过固相提取纯化混合物，所述Mega Bond Elut柱体预先用0.1M NaH2PO4缓冲液在pH＝7.5调节。将所述反应混合物施加到柱体上，首先用2ml的DMSO洗涤，接着用5ml的CH3CN洗涤3次，漂洗去所有的原材料。用5ml的在CH3CN∶CHCl3(2∶1)中的0.03M TFA溶液洗脱铵的衍生物。用300mg的聚(4-乙烯基吡啶)来中和该溶液，将其过滤并蒸发以干燥。产量是19.1mg(19.6％)的标题化合物。
MS[M-CF3COO]+459方法(c)可以通过酯化的标准方法从相应的羧酸来制备通式(VI)的甲酯衍生物或按照在文献FR 2012964；Larsson，L.等，Acta Pharm，Suec.(1974)，11(3)，304-308；Nyberg，K.等，Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596；Cohen，V.I.等，J.Pharm.Sciences(1992)，81，326-329；WO 01/04118，WO 02/053564及其参考文献中描述的方法来制备通式(VI)的甲酯衍生物。
中间体I-12，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将1.67g(0.007mol)的2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯溶解在40ml的甲苯中。向该溶液加入1.04g(0.0082mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.14g(0.0035mol)的HNa(60％分散矿物油)。在10分钟内，回流所述混合物，并且在此时之后，当必须时，以持续移去馏出液，用新鲜甲苯来取代进行回流达2小时。用2N的盐酸提取冷却的混合物，用乙酸乙酯来洗涤水层，用K2CO3来进行碱化，并用CHCl3来进行提取。用小体积的水来洗涤有机层，通过Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。在硅胶上通过色谱法，用CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5洗脱来纯化获得的油(2g)。合并适合的级分并且将其蒸发以获得作为油形式的标题产物(0.82g，35％)。
该产物通过形成富马酸盐来进行固化。用在丙酮/二乙醚中的富马酸来处理获得的0.43g(0.00128mol)的油的部分(游离碱)以获得固体，将所述固体用乙醚进行过滤和洗涤。产量是0.44g的富马酸盐。
2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯富马酸盐m.p.122℃MS[M游离碱+1]+3341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，1H)，1.64(m，3H)，2.03(m，1H)，2.62-2.98(m，5H)，3.30(m，1H)，4.89(m，1H)，5.84(s，1H)，6.54(s，2H)，7.01(m，2H)，7.09(m，2H)，7.48(m，2H).
2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯按照在F.Leonard；I.Ehranthal，J.Am.Chem.Soc，Vol 73，2216-2218页，(1951)中描述的方法，通过2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯的还原来进行制备。
中间体I-22，2-二噻吩-2-基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将0.86g(0.0034mol)的2，2-二噻吩-2-基丙酸甲酯溶于25ml的甲苯中。向该溶液加入0.51g(0.004mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.055g(0.0014mol)的HNa(60％分散的矿物油)。在10分钟内回流所述混合物，并且在此时之后，当必须时，以持续移去馏出液，用新鲜甲苯取代来进行回流达1.5小时。用2N的盐酸来提取冷却的混合物，用乙酸乙酯来洗涤水层，用K2CO3来进行碱化，用CHCl3进行提取。用小体积的水来洗涤有机层，通过Na2SO4进行干燥，并且进行蒸发。产量是1.11g的作为油形式的标题产物(94.07％)。
GC/MS[M]+347通过形成草酸盐来固化该产物用在丙酮/二乙醚中的草酸(0.065g，0.00072mol)来处理0.25g的游离碱(0.00072mol)。获得的固体过滤和用乙醚进行洗涤。产量是0.25g(79.4％)。
2，2-二噻吩-2-基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯草酸盐m.p.126.7-128.6℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.61(m，2H)，1.83(m，2H)，2.08(s，3H)，2.19(m，1H)，2.88(m，1H)，2.95-3.28(m，4H)，3.61(m，1H)，5.09(m，1H)，7.01(m，2H)，7.07(m，2H)，7.51(m，2H)，9.15(br.s.，2H).
2，2-二噻吩-2-基丙酸甲酯通过酯化标准方法从2，2-二噻吩-2-基丙酸制备，所述2，2-二噻吩-2-基丙酸如在M.Sy等；Bull.Soc.Chim.Fr.；Vol 7，2609-2611，(1957)所述进行制备。
中间体I-39-羟基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将1.0g(0.0042mol)的9-羟基-9H-芴-9-羧酸甲酯溶于25ml的甲苯中。向该溶液加入0.67g(0.0053mol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.064g(0.0016mol)的HNa(60％在矿物油中的分散体)。将该混合物在15分钟内进行回流，并且在此时后，当必须时，以持续移去馏出液，用新鲜甲苯来取代进行回流达1.5小时。用2N的盐酸来提取冷却的混合物，用二乙醚来洗涤水层，用K2CO3进行碱化，并且用CHCl3进行提取。用水来洗涤有机层，在Na2SO4上进行干燥并进行蒸发。用二乙醚来处理得到的固体并进行过滤。将获得的产物从用二异丙醚过滤和洗涤的CHCl3/二异丙醚的混合物进行再结晶。产量是0.75g的标题产物(53.2％)。
m.p.217℃MS[M+1]+3361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.00(m，2H)，1.25-1.50(m，2H)，1.60(m，1H)，2.0-2.16(m，2H)，2.37-2.56(m，3H)，2.91(m，1H)，4.57(m，1H)，6.74(br.s.，1H，OH)，7.31(m，2H)，7.42(m，2H)，7.51(m，2H)，7.81(m，2H).
9-羟基-9H-芴-9-羧酸甲酯使用酯化的标准方法来从9-羟基-9H-芴-9-羧酸(可商购)进行制备。
式(III)的下列化合物也按照方法(c)来进行制备2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3基酯，9-甲基-9H-芴-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，9-甲基-9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，9-羟基-9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯和(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(后两种化合物也通过方法(f)进行制备)。
方法(d)中间体I-410，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备将2.15g的10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸(9.0mmol)溶于40ml的CHCl3(无乙醇)。将该溶液于0℃冷却，并加入0.86ml的草酰氯(9.9mmols)和一滴DMF。搅拌所述混合物并且容许加温到室温。在该温度上1小时后，蒸发所述溶剂，将所述残余物溶解于CHCl3并再次蒸发。将该步骤重复两次。将获得的油溶于20ml的甲苯，并且加入1.26g(9.9mmol)的(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷在40ml的热甲苯中的溶液。将反应混合物回流达2小时。冷却后，用2N的盐酸提取所述混合物。用K2CO3来碱化水层并用CHCl3进行提取。在Na2SO4上来干燥有机层并且蒸发以干燥。通过柱色谱法(硅胶，CHCl3∶MeOH∶NH4OH，95∶5∶0.5)来纯化所述残余物。产量是1.5g(48％)的标题产物。
m.p.112-113℃CG/MS[M]+3471H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.10-1.35(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.52-1.68(m，1H)，1.90(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，2.60-2.77(m，3H)，2.83-2.96(m，2H)，3.07-3.19(m，1H)，3.25-3.40(m，2H)，4.80(m，2H)，7.10-7.30(m，8H).
10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羧酸如在Kumazawa T.等，J.Med.Chem.，(1994)，37，804-810中所述进行制备。
式(III)的下列化合物还按照方法(d)从相应的羧酸9H-呫吨-9-羧酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯进行制备。
方法(e)中间体I-5(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛4-基酯的制备将660mg(0.00282mol)的(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯乙酸(如在WO02/053564中所述获得)溶于9ml的DMF中。将该溶液于室温进行搅拌并且加入548mg(0.00338mol)的1，1′-羰二咪唑。在形成咪唑酰胺(imidazolide)后，通过TLC(CHCl3/MeOH/AcOH 70∶30∶2)来监测反应。1小时后，反应完成。将反应混合物冷却到0℃并且加入394mg(0.0031mol)的4-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和104mg(0.00259mol)的HNa(60％在矿物油中的分散体)。于室温搅拌44小时后，用水来处理反应混合物，并且用二乙醚提取三次。合并所述有机层，用盐水洗涤，并通过无水硫酸镁进行干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法，用CHCl3至CHCl3/MeOH 15∶1洗脱来纯化所述残余物。产量是300mg(31％)的标题产物。22D＝-27.6°(c＝1，CHCl3)MS[M+1]+3441H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.0-1.55(m，7H)，1.55-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，6H)，2.10-2.22(m，1H)，2.90-3.10(m，6H)，3.60-3.80(bs，1H，OH)，7.20-7.40(m，3H)，7.57-7.67(m，2H).
方法(f)中间体I-62-羟基-2，3-二苯丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备在N2气氛下，于-70℃，将苄基镁化氯，0.00386mol(1.93ml的在THF中的溶液2M)加入1g(0.00385mol)2-氧代-2-苯乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯溶于8ml的THF的溶液中。在该温度下，将所述混合物搅拌10分钟，接着升温到室温并用4ml更多的THF稀释。1小时后，用10％K2CO3的溶液处理所述反应混合物，并将其用乙酸乙酯提取2次。合并所述有机相，并且通过Na2SO4进行干燥。在去除溶剂后，在HCl 2N和二乙醚之间分配获得的油。用K2CO3来碱化水相并且用CHCl3提取。用水洗涤有机溶液，在Na2SO4上进行干燥，蒸发所述溶剂以产生1.2g的油。
从2g(0.0077mol)2-氧代-2-苯乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯和0.0077mol的苄基镁化氯(3.85ml的在THF中的溶液2M)开始重复该反应过程，以获得2.91g的最终的油。
通过柱色谱法(硅胶)，用CHCl3/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1→95∶5∶0.5洗脱来纯化总量的产物(4.11g)。合并适合的级分以得到1.86g的作为非对映异构体I-6a和I-6b的固体混合物的纯产物，将其通过使用二乙醚/二异丙醚的浸渍作用来进行分离。
中间体I-6a(2*)-2-羟基-2，3-二苯丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(非对映异构体1，获得的第一个非对映异构体)的制备用二乙醚/二异丙醚的混合物处理的1.86g的非对映异构体(I-6)的混合物，并将其过滤以得到鉴定为纯的非对映异构体的固体。
产量是0.87g(42.6％基于单一异构体)m.p.132℃。
MS[M+1]+3521H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.30-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.50-2.90(m，4H)，3.0-3.15(m，1H)，3.25 and 3.60(dd，2H)，3.70(br.s.，1H，OH)，4.70-4.80(m，1H)，7.15-7.45(m，8H)，7.65-7.75(m，2H).
中间体I-6b(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(非对映异构体2，获得的第二种非对映异构体)的制备将第一种非对映异构体的滤液的母液浓缩在第二种非对映异构体中。在蒸发溶剂后，用二乙醚来处理0.55g的残余物，并将其过滤以得到被鉴定为纯的第二种非对映异构体的固体。
产量是0.23g(11.2％基于单一异构体)，m.p.107C.
MS[M+1]+3521H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.20-1.35(m，1H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，3.10-3.20(m，1H)，3.25 and 3.60(dd，2H)，3.80(br.s.，1H，OH)，4.65-4.80(m，1H)，7.20-7.50(m，8H)，7.65-7.75(m，2H).
((*)未确定的构型，可以获得的上述化合物的(2R)-或(2S)-异构体的任一2-氧代-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯如在WO 92/04346中所述进行制备。
式(III)的下列化合物也按照方法(f)进行制备(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(化合物还按照方法(c)进行制备)和2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯。
式D-C(O)OH的其它羧酸，其制备(或它们的衍生物甲酯、氯化物或咪唑酰胺的合成)尚未在方法(c)，(d)，(e)中进行描述，并且是不可商购的，它们可以如下列参考文献中所述进行制备FR 2012964M.A.Davis等；J.Med.Chem.(1963)，6，513-516.
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G.W.Moersch等；Synthesis，(1971)，647-648；A.Waldemar等；J.Org.Chem.，(1977)，Vol 42(1)，38-40.
WO 01/04118和WO 02/053564.
还包括在本发明的范围中的是药物组合物，所述药物组合物包括，作为活性成分的，通式(I)的至少一种奎宁环衍生物，与药用载体或稀释剂。优选地，所述组合物以适合于口服施用的形式组成。
与一种或多种活性化合物混合以形成本发明的组合物的药用载体或稀释剂本身是众所周知的并且所用的实际的赋形剂特别取决于所述组合物的意欲施用的方法。
本发明的组合物优选地适合于口服施用。在该情形中，用于口服施用的组合物可以采取片剂，薄膜包被的片剂，液体吸入剂，粉末吸入剂和吸入气溶胶的形式；所有的包含本发明的一种或多种化合物；这些制剂可以通过本领域众所周知的方法来进行制备。
可以用在组合物的制备中的稀释剂包括与活性成分相容的那些液体和固体稀释剂，如果需要，还包括着色剂或芳香剂。片剂或薄膜包被的片剂可以方便地包含1到500mg，优选地5到300mg的活性成分。所述吸入剂组合物可以包含1μg到1,000μg，优选地10μg到800μg的活性成分。在人类治疗中，通式(I)的化合物的剂量取决于需要的效果和治疗的延续时间；成年人的剂量通常是，作为片剂的每天3mg到300mg之间和作为吸入剂组合物的每天10μg到800μg之间。
药理学作用如在下面所描述，获得关于人毒蕈碱性受体结合和对豚鼠的支气管痉挛的测试的结果。
人毒蕈碱性受体研究按照Waelbroek等(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273来进行[3H]-NMS与人毒蕈碱性受体的结合。于25℃进行测定。使用来自稳定转染的中国仓鼠卵巢-K1细胞(CHO)的膜制剂，所述中国仓鼠卵巢-K1细胞表达人毒蕈碱性受体M3的基因。
对于IC50的测定，对于M3亚型，将膜制剂悬浮在DPBS中到终浓度89μg/ml。与含氚化合物一起温育膜混悬液达60分钟。温育后，通过过滤来分离所述膜级分并且测定结合的放射性。通过添加10-4M的阿托品来测定非特异性结合。重复测定至少6个浓度以产生各自的替代曲线。
我们的结果显示本发明的化合物对于毒蕈碱性M3受体，优选地人毒蕈碱性受体具有高亲和性。本发明的优选化合物对于M3受体具有小于50，优选地小于25，更优选地小于15，最优选地小于10，8或5的IC50(nM)值。
关于对豚鼠中的支气管痉挛的测试按照H.Konzett和F.Rssler(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.19571-74来进行研究。通过对雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)的麻醉通气来进行待测试的试剂的水溶液的雾化和吸入。在药物施用之前和之后来测定对静脉内乙酰胆碱激发的支气管反应，并且将在数个时间点的肺抵抗(pulmonaryresistance)的变化表示为支气管痉挛抑制的百分比。
本发明的化合物以高效和作用的长延续时间来抑制对于乙酰胆碱的支气管痉挛反应。
从上述结果，本领域的一个普通技术人员可以容易地理解本发明的化合物具有优良的抗毒蕈碱性活性(M3)，并且因此有效用于与毒蕈碱性M3受体有关的疾病的治疗，所述疾病包括呼吸疾病诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿科疾病诸如尿失禁、频尿、神经源性或不稳定的膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠疾病诸如应激性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡生成；和心血管疾病诸如迷走神经诱导的窦性心动过缓。
本发明还提供式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药用组合物，以用在通过特别是用于治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的疗法来治疗人或动物体的方法。
本发明还提供将式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药用组合物用作制备治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症中的药物的应用。
此外，可以将式(I)的化合物和包括式(I)的化合物的药物组合物用在治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的方法中，所述方法包括向需要这种治疗的人或动物患者施用有效的、非毒性量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物。
此外，可以将式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的药物组合物与其它在这些疾病的治疗中有效的药物组合。式(I)的化合物可以，例如组合以β2激动剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)抑制剂，以用于同时、分别或顺序用在呼吸疾病的治疗中。
式(I)的化合物的实施例实施例1(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-1合成。最终步骤的产率是310mg，90.9％.
MS[M-Br]+3741H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72-2.07(m，4H)，2.28(m，1H)，3.07-3.56(m，5H)，3.78-3.99(m，3H)，5.19(m，1H)，5.52-5.68(m，2H)，5.89(s，1H)，5.98(m，1H)，7.01(m，2H)，7.12(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例2(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，并从中间体I-1合成。最终步骤的产率是270mg，72.9％.
m.p.163.5-165.1℃
MS[M-Br]+4161H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.73-2.03(m，4H)，2.20-2.43(m，3H)，3.05-3.46(m，6H)，3.52(m，1H)，3.92(m，1H)，4.98(m，1H)，5.18(m，1H)，5.89(s，1H)，7.01(m，2H)，7.13(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例3(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-2合成。最终步骤的产率是260mg，77.2％.
m.p.156-158℃MS[M-Br]+3881H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.65(m，1H)，1.80(m，1H)，1.95(m，2H)，2.08(s，3H)，2.28(m，1H)，3.06(m，1H)，3.25-3.52(m，4H)，3.82-4.05(m，3H)，5.20(m，1H)，5.53-5.67(m，2H)，5.97(m，1H)，7.01(m，2H)，7.10(m，2H)，7.51(m，2H).
实施例4(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-2合成。最终步骤的产率是380mg，100％.
m.p.130-131℃MS[M-Br]+4301H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.57-1.82(m，2H)，1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.91(m，2H)，2.07(s，3H)，2.22-2.42(m，3H)，3.10(m，1H)，3.17(m，2H)，3.25-3.42(m，3H)，3.48(m，1H)，3.92(m，1H)，4.98(m，1H)，5.19(m，1H)，7.02(m，2H)，7.09(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例5(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是21.6mg，25.2％.。
MS[M-CF3COO]+392实施例6(3R)-1-环丙基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是5.5mg，6.2％。
MS[M-CF3COO]+404实施例7(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丁基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是25.0mg，28.3％。
MS[M-CF3COO]+406实施例8(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是490mg，66.6％。
m.p.134℃MS[M-Br]+4481H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.86(t，3H)，1.16-1.32(m，8H)，1.60(m，2H)，1.91(m，2H)，2.05(m，2H)，2.42(m，1H)，3.32-3.48(m，2H)，3.48-3.80(m，5H)，4.24(m，1H)，5.28(m，1H)，5.98(s，1H，OH)，6.95(m，2H)，7.17(m，1H)，7.22-7.28(m，3H).
实施例9(3R)-1-环己基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-偶氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是23.4mg，24.6％。
MS[M-CF3COO]+446
实施例10(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是12.6mg，12.6％.
MS[M-CF3COO]+474实施例11(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是400mg，70.0％。
m.p.176℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.77(m，2H)，1.92(m，2H)，2.31(m，1H)，3.15(m，1H)，3.20-3.52(m，4H)，3.81-4.01(m，3H)，5.24(m，1H)，5.53-5.68(m，2H)，5.98(m，1H)，7.02(m，2H)，7.16(m，2H)，7.48(s，1H，OH)，7.53(m，2H).
实施例12(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是260mg，36.0％.
m.p.199℃MS[M-Br]+4321H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.58(s，3H)，1.64(m，3H)，1.87(m，2H)，2.03(m，2H)，2.26-2.47(m，3H)，3.22-3.45(m，2H)，3.45-3.82(m，5H)，4.23(m，1H)，4.92(m，1H)，5.27(m，1H)，6.07(s，1H，OH)，6.93(m，2H)，7.15(m，1H)，7.24(m，3H).
实施例13(3R)-1-(3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是14.5mg，14.2％。
MS[M-CF3COO]+486实施例14(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b合成。最终步骤的产率是16.6mg，19.3％。
MS[M-CF3COO]+394实施例15(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是16.0mg，18.0％。
MS[M-CF3COO]+408实施例16(3R)-1-(4-羟基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是6.5mg，7.1％。
MS[M-CF3COO]+422实施例17(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是220mg，31.0％。
m.p.155℃MS[M-Br]+422
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.15(t，3H)，1.88(m，2H)，2.03(m，2H)，2.46(m，1H)，3.49(q，2H)，3.54-3.96(m，8H)，4.06(m，1H)，4.31(m，1H)，5.27(m，1H)，5.73(s，1H，OH)，6.97(m，2H)，7.20(m，1H)，7.22-7.33(m，3H).
实施例18(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是580mg，14.0％。
m.p.156℃MS[M-Cl]+4381H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72(m，2H)，1.92(m，2H)，2.27(m，1H)，3.10-3.70(m，11H)，3.79(m，2H)，3.96(m，1H)，4.72(m，1H)，5.21(m，1H)，6.97(m，2H)，7.15(m，2H)，7.51(m，3H).
实施例19(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a进行合成。最终步骤的产率是260mg，35.0％。
MS[M-Br]+4521H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.87(m，2H)，2.04(m，2H)，2.44(m，1H)，3.32(s，3H)，3.48(m，2H)，3.54-3.96(m，10H)，3.98-4.08(m，1H)，4.30(m，1H)，5.26(m，1H)，6.0(b.s.，1H，OH)，6.97(m，2H)，7.20(m，1H)，7.23-7.32(m，3H).
实施例20(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是240mg，35.0％。
MS[M-Br]+406
实施例21(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是15.7mg，16.4％。
MS[M-CF3COO]+450实施例22(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是7.9mg，7.8％。
MS[M-CF3COO]+482实施例23(3R)-1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是17.1mg，17.4％。
MS[M-CF3COO]+464实施例24(3R)-1-(3-乙氧基羰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是15.1mg，15.4％。
MS[M-CF3COO]+464实施例25(3R)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是15.0mg，14.9％。
MS[M-CF3COO]+478实施例26(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是10.7mg，10.9％。
MS[M-CF3COO]+464实施例27(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是14.0mg，15.5％。
MS[M-CF3COO]+417实施例28(3R)-1-(4-氰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是16.2mg，17.5％。
MS[M-CF3COO]+431实施例29(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是19.1mg，19.6％。
MS[M-CF3COO]+459
实施例30(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐标题化合物按照方法c和b进行合成。最终步骤的产率是18.4mg，18.8％。
MS[M-CF3COO]+460实施例31(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是350mg，50.0％。
m.p.170℃MS[M-Br]+3841H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.46-1.79(m，2H)，1.81-2.02(m，2H)，2.28(m，1H)，3.07(m，1H)，3.17-3.46(m，4H)，3.80-4.0(m，3H)，5.23(m，1H)，5.53-5.67(m，2H)，5.96(m，1H)，7.03(m，1H)，7.12(m，1H)，7.20(s，1H，OH)，7.29-7.42(m，3H)，7.42-7.49(m，2H)，7.53(m，1H)。
实施例32(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是120mg，88.8％。
MS[M-Br]+3681H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.45-1.80(m，2H)，1.80-2.03(m，2H)，2.26(m，1H)，2.95-3.24(m，2H)，3.24-3.47(m，3H)，3.75-3.98(m，3H)，5.20(m，1H)，5.52-5.67(m，2H)，5.96(m，1H)，6.28(dd，1H)，6.46(m，1H)，6.95(d，1H，OH)，7.31-7.45(m，3H)，7.48(m，2H)，7.68(m，1H).
实施例33(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是170mg，62.9％。
MS[M-Br]+3741H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.58-1.83(m，2H)，1.83-2.06(m，2H)，2.28(m，1H)，3.06(m，1H)，3.18(m，1H)，3.25-3.54(m，3H)，3.78-4.02(m，3H)，5.22(m，1H)，5.52-5.68(m，2H)，5.97(m，1H)，6.33(dd，1H)，6.46(m，1H)，7.04(m，1H)，7.15(m，1H)，7.29(d，1H)，7.55(m，1H)，7.69(m，1H)。
实施例34(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a进行合成。最终步骤的产率是180mg，88.2％。
m.p.75.2-76.8℃MS[M-Br]+3741H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.54(m，1H)，1.69(m，1H)，1.76(s，3H)，1.87(m，2H)，2.11(m，1H)，3.00(m，1H)，3.16-3.47(m，4H)，3.79(m，1H)，3.91(m，2H)，4.99(m，1H)，5.52-5.66(m，2H)，5.93(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.64(d，1H)，7.72(d，1H)，7.90(d，2H).
实施例35(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是550mg，80.3％。
m.p.260℃
MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.40(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(m，2H)，2.08(m，1H)，2.77(m，1H)，3.03(m，1H)，3.17-3.41(m，3H)，3.70-3.94(m，3H)，5.03(m，1H)，5.50-5.68(m，2H)，5.90(m，1H)，6.85(s，1H，OH)，7.35(m，2H)，7.46(m，2H)，7.60(m，2H)，7.83(d，2H).
实施例36(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是490mg，65.5％.
m.p.192.4-193.1℃MS[M-Br]+4181H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.40(m，1H)，1.55-1.72(m，1H)，1.61(s，3H)，1.66(s，3H)，1.84(m，2H)，2.04(m，1H)，2.26(m，2H)，2.76(m，1H)，2.98-3.16(m，3H)，3.18-3.45(m，3H)，3.79(m，1H)，4.95(m，1H)，5.01(m，1H)，6.82(s，1H，OH)，7.33(m，2H)，7.44(m，2H)，7.59(m，2H)，7.82(d，2H).
实施例37(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是330mg，85.5％.
m.p.214.9-216.6℃MS[M-Br]+4341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(t，3H)，1.12-1.70(m，12H)，1.70-1.93(m，2H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.96-3.18(m，3H)，3.18-3.48(m，3H)，3.77(m，1H)，5.01(m，1H)，6.84(s，1H，OH)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.84(d，2H).
实施例38(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是270mg，38.0％。
MS[M-Br]+392实施例39(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是610mg，78.2％。
m.p.194℃MS[M-Br]+4381H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.85(m，2H)，2.09(m，1H)，2.93(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.26(s，3H)，3.30-3.60(m，9H)，3.73(m，2H)，3.88(m，1H)，5.00(m，1H)，6.83(s，1H，OH)，7.35(m，2H)，7.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.83(d，2H).
实施例40(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c，从中间体I-3合成。最终步骤的产率是660mg，85.7％。
m.p.62℃MS[M-Br]+4361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.43(m，1H)，1.64(m，1H)，1.71-2.15(m，5H)，2.86(m，1H)，3.0-3.64(m，8H)，3.74-3.97(m，3H)，4.89(m，1H)，5.00(s，1H)，7.34(m，2H)，7.45(m，2H)，7.63(m，2H)，7.82(d，2H).
实施例41(3R)-1-烯丙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d和a合成。最终步骤的产率是170mg，51.5％。
m.p.57℃MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.63-2.00(m，4H)，2.17(m，1H)，3.06-3.56(m，5H)，3.77(m，1H)，3.92(m，2H)，5.03(m，1H)，5.30(s，1H)，5.50-5.70(m，2H)，5.94(m，1H)，7.20(m，4H)，7.38(m，2H)，7.50(m，2H).
实施例42(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d和a进行合成。最终步骤的产率是270mg，72.9％。
m.p.225℃MS[M-Br]+4181H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.60-2.0(m，4H)，1.64(s，3H)，1.69(s，3H)，2.16(m，1H)，2.32(m，2H)，3.10-3.46(m，6H)，3.53(m，1H)，3.85(m，1H)，4.93-5.08(m，2H)，5.32(s，1H)，7.19(m，4H)，7.38(m，2H)，7.52(m，2H).
实施例43(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是1.04g，73.8％.
m.p.64.3-67.8℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.35(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73-1.91(m，2H)，1.89(s，3H)，2.11(m，1H)，2.75(m，1H)，3.00(m，1H)，3.15-3.45(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，5.03(m，1H)，5.50-5.65(m，2H)，5.86(m，1H)，7.12-7.19(m，4H)，7.35(m，2H)，7.42(m，2H).
实施例44(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是270mg，67.5％。
m.p.232℃MS[M-Br]+3921H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.29(m，1H)，1.62(m，1H)，1.70-1.94(m，2H)，2.06(m，1H)，2.62(m，1H)，2.79(m，1H)，3.13-3.42(m，3H)，3.64-3.87(m，3H)，5.02(m，1H)，5.47-5.65(m，2H)，5.81(m，1H)，7.18(s，1H，OH)，7.25(m，4H)，7.44(m，2H)，7.65(m，2H).
实施例45(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a进行合成。最终步骤的产率是315mg，90.5％.
m.p.87.6-89.1℃MS[M-Br]+4101H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.28(m，1H)，1.50-1.95(m，5H)，2.05(m，1H)，2.63(m，1H)，2.83(m，1H)，3.10-3.50(m，7H)，3.73(m，1H)，4.76(t，1H，OH)，5.0(m，1H)，7.18(s，1H，OH)，7.18-7.30(m，4H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60-7.70(m，2H).
实施例46(3R)-1-烯丙基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d，从中间体I-4进行合成。最终步骤的产率是260mg，95.6％。
m.p.219.5-220.3℃MS[M-Br]+388
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.52(m，1H)，1.71(m，1H)，1.93(m，2H)，2.20(m，1H)，2.79-2.94(m，2H)，3.02(m，1H)，3.11-3.31(m，2H)，3.40-3.52(m，1H)，3.52-3.75(m，3H)，4.06-4.39(m，3H)，5.10(m，1H)，5.21(s，1H)，5.57-5.87(m，3H)，7.16(m，6H)，7.39(m，2H).
实施例47(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法d，从中间体I-4合成。最终步骤的产率是290mg，97.9％。
m.p.216℃MS[M-Br]+4301H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.53(m，1H)，1.62(s，3H)，1.67(s，3H)，1.81(m，1H)，1.98(m，2H)，2.18-2.35(m，3H)，2.75-2.98(m，3H)，3.11-3.46(m，5H)，3.54-3.76(m，3H)，4.20(m，1H)，4.95(m，1H)，5.14(s，1H)，5.10-5.20(m，1H)，7.19(m，6H)，7.36(m，2H).
实施例48(3R)-1-烯丙基-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映异构体1)标题化合物按照方法f，从中间体I-6a合成。最终步骤的产率是250mg，75.7％。
m.p.180℃MS[M-Br]+3921H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72(m，2H)，1.92(m，2H)，2.21(m，1H)，3.02(m，1H)，3.11(m，1H)，3.18-3.52(m，5H)，3.74(m，1H)，3.84(m，2H)，5.04(m，1H)，5.49-5.64(m，2H)，5.90(m，1H)，6.15(s，1H，OH)，7.14(m，5H)，7.23-7.40(m，3H)，7.53(m，2H).
(*)未确定的构型实施例49(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基)]-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映异构体1)标题化合物按照方法f，从中间体I-6a合成。最终步骤的产率是280mg，77.7％。
m.p.224℃MS[M-Br]+4341H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.61(s，3H)，1.67(s，3H)，1.63-1.75(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.21(m，1H)，2.28(m，2H)，2.99-3.20(m，4H)，3.20-3.50(m，5H)，3.77(m，1H)，4.97(m，1H)，5.04(m，1H)，6.14(s，1H，OH)，7.14(m，5H)，7.23-7.39(m，3H)，7.54(m，2H).
(*)未确定的构型实施例50(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a，作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是210mg，61.8％。
m.p.62.6-63.9℃MS[M-Br]+3481H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.68-2.05(m，4H)，2.26(m，1H)，2.76(m，1H)，2.95(m，1H)，3.08-3.53(m，5H)，3.74-4.00(m，3H)，5.02-5.21(m，3H)，5.51-5.67(m，2H)，5.78(m，1H)，5.97(m，1H)，6.49(d，1H，OH)，7.01(m，1H)，7.15(m，1H)，7.48(m，1H)实施例51(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题混合物按照方法c和a，作为非对映异构体的混合物进行合成。最终步骤的产率是290mg，78.4％。
m.p.56.2-57.9℃MS[M-Br]+3901H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物)1.52-2.06(m，4H)，1.63(d，3H)，1.69(s，3H)，2.16-2.43(m，3H)，2.78(dd，1H)，2.96(m，1H)，3.07-3.59(m，7H)，3.88(m，1H)，4.92-5.23(m，4H)，5.78(m，1H)，6.48(d，1H，OH)，7.01(m，1H)，7.15(m，1H)，7.46(m，1H).
实施例52(3R)-1-烯丙基-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。最终步骤的产率是180mg，78.3％。
m.p.68.2-70.1℃MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.66(m，8H)，1.78-2.08(m，4H)，2.30(m，1H)，2.81(m，1H)，3.14(m，1H)，3.20-3.58(m，4H)，3.78-4.03(m，3H)，5.15(m，1H)，5.52-5.68(m，2H)，5.97(m，1H)，6.18(s，1H，OH)，7.01(m，1H)，7.16(d，1H)，7.45(d，1H).
实施例53(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。最终步骤的产率是290mg，71.7％.
m.p.84℃MS[M-Br]+4181H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.76(m，8H)，1.63(s，3H)，1.68(s，3H)，1.77-2.05(m，4H)，2.20-2.42(m，3H)，2.81(m，1H)，3.11-3.24(m，3H)，3.24-3.61(m，4H)，3.89(m，1H)，5.01(m，1H)，5.14(m，1H)，6.19(s，1H，OH)，7.00(m，1H)，7.16(d，1H)，7.44(d，1H).
实施例54(3R)-1-烯丙基-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法c和a合成。最终步骤的产率是230mg，85.2％。
m.p.65.3-66.0℃MS[M-Br]+3761H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm(非对映异构体的混合物(3R，2R)(3R，2S)7228)1.30-1.66(m，8H)，1.67-2.05(m，4H)，2.23和2.30(m，1H)，2.83(m，1H)，3.06-3.55(m，5H)，3.74-4.03(m，3H)，5.14(m，1H)，5.53-5.68(m，2H)，5.99(m，1H)，6.18和6.19(s，1H，OH)，7.00(m，1H)，7.16(m，1H)，7.44(m，1H).
实施例55(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是148mg，66％。
MS[M-Br]+3801H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.99(m，12H)，2.29(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.30-3.60(m，7H)，5.13(m，1H)，5.29-5.32(t，1H)，6.21(s，1H)，6.98-7.01(dd，1H)，7.13-7.15(dd，1H)，7.42-7.44(dd，1H)实施例56(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是145mg，53％。
MS[M-Br]+394实施例57
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-羟基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是40mg，20％。
MS[M-Br]+4081H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.93(m，18H)，2.29(m，1H)，2.81(m，1H)，3.08-3.48(m，5H)，3.75-3.90(m，1H)，4.61-4.64(tm 1H)，5.10-5.20(m，1H)，6.23(s，1H)，6.99-7.02(t，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.43-7.45(d，1H)实施例58(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是110mg，37％.
MS[M-Br]+4241H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.53(m，14H)，1.82-2.04(m，3H)，2.17-2.37(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，3.23-3.51(m，5H)，3.79-3.95(m，2H)，4.67-4.71(t，1H)，5.09-5.19(m，1H)，6.20(s，1H)，6.99-7.01(dd，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.42-7.44(dd，1H)实施例59(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(6-羟基己基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物标题化合物按照方法f和a进行合成。粗制混合物通过反相色谱法用水洗脱产物来进行纯化。最终步骤的产率是90mg，35％.
MS[M-Br]+4361H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.20-2.00(m，20H)，2.28(m，1H)，2.81(m，1H)，3.10-3.50(m，9H)，3.81(m，1H)，4.38-4.41(t，1H)，5.12(m，1H)，6.20(s，1H)，6.69-7.02(1，1H)，7.14-7.15(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)下面的实施例举例说明按照本发明的药物组合物和用于它们的制备的方法。
实施例60药物组合物的制备片剂制剂本发明的化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纤维素 28.4mg轻硅酸酐 1.5mg硬脂酸镁 1.5mg使用混合机械，将15g的本发明化合物与340.8g的乳糖和85.2g的微晶纤维素混合。使用滚柱式压实机将所述混合物进行压缩模塑以得到薄片样压缩材料。使用锤磨机来研磨薄片样压缩材料，并且通过20网眼筛来筛选研磨成粉的材料。将4.5g份的轻硅酸酐和4.5g的硬脂酸镁加入筛选过的材料并进行混合。使机械装备有直径为7.5mm的冲模/冲床系统来将混合的产物形成片剂，由此获得每个具有150mg重量的3,000个片剂。
实施例61药物组合物的制备包被的片剂制剂本发明的化合物 5.0mg乳糖95.2mg玉米淀粉40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg硬脂酸镁1.5mg羟丙基纤维素2.3mg聚乙二醇60000.4mg二氧化钛1.1mg纯化的滑石粉0.7mg使用流化床造粒机，将15g的本发明的化合物混合以285.6g的乳糖和122.4g的玉米淀粉。分别地，将22.5g的聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5的水中以制备结合溶液。使用流化床造粒机，将结合溶液喷雾在上述混合物中以得到颗粒。将4.5g份的硬脂酸镁加入获得的颗粒中并进行混合。使机械装备有6.5mm直径的冲模/冲床两面凹的系统来将获得的混合物形成片剂，由此获得3,000个片剂，每个重量为150mg。
分别地，通过将6.9g的羟丙基甲基纤维素2910，1.2g的聚乙二醇6000，3.3g的二氧化钛和2.1g的纯化的滑石粉悬浮在72.6g的水中来制备涂布溶液。使用High Coated，用涂布溶液来涂布上述制备的3,000个片剂以得到薄膜包被的片剂，每个具有154.5mg的重量。
实施例62药物组合物的制备液体吸入剂制剂本发明的化合物400μg生理盐水 1ml将40mg份的本发明化合物溶解在90ml的生理盐水中，并且用相同的盐水溶液将所述溶液调整为总体积100ml，将1ml部分分配为1ml容量的安瓿，并接着在115℃灭菌30分钟以得到液体吸入剂。
实施例63药物组合物的制备粉末吸入剂制剂本发明的化合物200μg乳糖 4,000μg将20g份的本发明的化合物均一地混合以400g的乳糖，并将200mg份的混合物包装在专用于产生粉末吸入剂的粉末吸入器中。
实施例64药物组合物的制备吸入气溶胶.
制剂
本发明的化合物 200μg脱水(无水)乙醇USP8,400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)46,810μg通过将0.0480g的本发明化合物溶解在2.0160g的乙醇中，来制备活性成分浓缩物。将所述浓缩物加入适合的填充装置中。将活性成分浓缩物分配于气溶胶容器中，用氮气或HFC-134A蒸汽来清洗容器的前部空间(清洗成分不应该包含超过1ppm的氧气)并且用阀密封。接着，将11.2344g的HFC-134A推进剂压缩填充到密封的容器中。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中B表示氢原子或选自-R1、-OR1、羟基、-O(CO)R1、氰基的基团和包含一个或多个杂原子的任选地取代的非芳族杂环基，其中R1选自由氢原子、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基和任选地取代的C3-C8环烷基组成的组n是0至4的整数；A表示选自-CH2-，-CH＝CR3-，-CR3＝CH-，-CR3R4-，-O-，-CO-，-O-(CH2)2-O-的基团，其中R3和R4每个独立地表示氢原子或C1-8烷基基团；m是0至8的整数；p是1至2的整数，并且在氮鎓二环中的取代可以在2、3或4位上，包括不对称中心的所有可能的构型；D是选自下列各项的基团 其中R5表示选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Ra取代；R6表示选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苄基和苯乙基的基团，所述基团可以任选地由一个或多个取代基Rb取代；R7表示氢原子或选自羟基、羟甲基和甲基的基团；Q表示单键或选自-CH2-，-CH2CH2-，-O-，-O-CH2-，-S-，-S-CH2-，和-CH＝CH-的基团；Ra和Rb独立地表示选自卤素原子、任选地取代的C1-C8烷基、任选地取代的C1-8烷氧基、羟基、三氟甲基、硝基、氰基、-COOR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9独立地表示氢原子或C1-8烷基基团，y是0至3的整数X-表示单或多价酸的药用阴离子；条件是基团B-(CH2)n-A-(CH2)m-不是直链C1-4烷基基团并且另外的条件是所述化合物不是下列之一1-烯丙氧基羰基甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷；和1-羧甲基-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷。
2.按照权利要求1的化合物，其中B选自由氢原子、羟基基团、任选地取代的C1-8烷基、任选地取代的C2-8链烯基、任选地取代的C3-C8环烷基基团和至少被羟基基团取代的非芳族杂环基基团组成的组。
3.按照权利要求1的化合物，其中所述氮鎓二环基团在氮原子上用选自下列各项的基团进行取代烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、环己基甲基、3-环己基丙基、3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-乙氧基乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、环氧乙烷基甲基、2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基、2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基、3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、6-氰基己基、4，4，4-三氟丁基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基和4-(4-羟基哌啶-1-基)丁基。
4.按照权利要求3的化合物，其中所述氮鎓二环基团在氮原子上用选自下列各项的基团进行取代烯丙基、4-甲基戊-3-烯基、异丙基、环丙基甲基、异丁基、庚基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、4-乙氧基羰基丁基、4-乙酰氧基丁基、3-氰基丙基和4-氰基丁基。
5.按照前述权利要求任一项的化合物，其中p是2。
6.按照前述权利要求任一项的化合物，其中在所述氮鎓二环中的取代在3位上，并且包括不对称碳的所有可能的构型。
7.按照权利要求6的化合物，其中在所述氮鎓二环的基团的3位上的碳原子具有R构型。
8.按照权利要求6的化合物，其中在所述氮鎓二环基团的3位上的碳原子具有S构型。
9.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(i)的基团并且R5表示未取代的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基基团。
10.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(i)的基团，并且R6表示2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基或环戊基基团。
11.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(i)的基团，并且其中所述基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自下列各项的基团2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基、2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基、(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基。
12.按照权利要求11的化合物，其中所述基团-O-CO-C(R5)(R6)(R7)表示选自下列各项的基团2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基。
13.按照前述权利要求任一项的化合物，其中D表示式(ii)的基团，并且其中所述基团D-COO-表示选自下列各项的基团9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基、9H-呫吨-9-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基、9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基9，10-二氢蒽-9-羰基氧基和10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基。
14.按照权利要求13的化合物，其中所述基团D-COO-表示选自下列各项的基团9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基、9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基、9H-呫吨-9-羰基氧基、9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基和9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基。
15.按照前述权利要求任一项的化合物，其中由R5，R6和R7取代的碳具有R构型。
16.按照权利要求1-14任一项的化合物，其中由R5，R6和R7取代的碳具有S构型。
17.按照权利要求1的化合物，其是(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丙基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-环丙基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-异丁基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-庚基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-环己基甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-偶氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-环己基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3，7-二甲基辛-(E)-2，6-二烯基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-羟基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(2-乙氧基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-{2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-乙氧基羰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(3-氰基丙基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(4-氰基丁基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-(6-氰基己基)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4，4，4-三氟丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-呋喃-2-基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-庚基-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-环氧乙烷基甲基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-甲基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(3-羟基丙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基)]-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酰氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-烯丙基-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-羟基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-羟基丁基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(6-羟基己基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(5-羟基戊基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-羟基哌啶-1-基)丁基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-3-(9，10-二氢蒽-9-羰基氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-(9-甲基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
18.一种生产式(I)的化合物的方法， 其中B，n，A，m，p，和D如权利要求1-17任一项所定义，所述方法包括用式(II)的烷基化剂B-(CH2)n-A-(CH2)m-W(II)，其中B，n，A和m如上定义，并且W表示离去基团，将式(III)的化合物的氮杂二环的环的氮原子季铵化 ，其中p和D如上定义。
19.一种药物组合物，其包含混合以药用载体或稀释剂的按照权利要求1-17任一项的化合物。
20.按照权利要求1-17任一项的化合物，或按照权利要求19的药物组合物，其用于人体或动物体的治疗方法中的治疗性应用。
21.按照权利要求1-17任一项的化合物、或按照权利要求19的药物组合物在制备用于治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的药物中的应用。
22.一种治疗呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的人或动物患者施用有效的、非毒性量的按照权利要求1-17任一项的化合物或按照权利要求19的药物组合物。
23.一种组合产品，其包含(i)按照权利要求1-17任一项的化合物；和(ii)在呼吸、泌尿科或胃肠疾病或病症的治疗中有效的另一种化合物以同时、分别或顺序应用。
24.按照权利要求23的组合产品，其包含(i)按照权利要求1-17任一项的化合物；和(ii)β2激动剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂以同时、分别或顺序应用在呼吸疾病的治疗中。
全文摘要
式(1)的化合物，其中不同的取代基和/或原子团具有在权利要求中定义的值。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，以及所述化合物与其它化合物的组合，其在治疗呼吸、泌尿科或胃肠病症或疾病中具有活性。最后，本发明还涉及将式(I)的化合物用于治疗呼吸、泌尿科或胃肠病症或疾病的应用。
文档编号A61K31/439GK1930158SQ200580008236
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月15日
发明者M·D·费尔南德斯福尔纳, M·普拉特基尼奥内斯, M·A·布伊尔阿尔韦罗 申请人:奥米罗普罗德思法玛有限公司
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