含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法
专利名称：含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法
技术领域：
本发明涉及对光的稳定性良好的含有盐酸法舒地尔的制剂，改善该制剂对光的稳定性的方法以及透明容器中的盐酸法舒地尔水溶液的保存方法。
背景技术：
1-(5-异喹啉磺酰)高哌嗪盐酸盐(以下称为“盐酸法舒地尔”)具有优良的血管扩张作用，以商品名Eril Inj.(注册商标；旭成化制药株式会社)销售，其也作为改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛和相伴其的脑缺血症状等目的的注射剂而被用于临床(专利文献1)。
此外，现在已知盐酸法舒地尔的结晶，存在不带有结晶水的结晶(以下称为“盐酸法舒地尔无水物”)和带有结晶水的结晶(以下称为“盐酸法舒地尔水合物”)(专利文献2)。
已知盐酸法舒地尔水溶液由于光照射而产生分解物。为了降低所述因光造成的产生分解物，含有盐酸法舒地尔水溶液的注射剂等以填充于褐色容器等中的形式阻断光，供给市场。
此外，现已知有采用特别是波长350nm的光的透过率在10％以下的着色性容器或被遮光性涂覆剂涂覆的容器的盐酸法舒地尔水溶液注射剂(专利文献3)。
专利文献1特公平5-3851号说明书专利文献2国际公开第97/02260号小册子专利文献3特开平9-24085号公报发明内容发明要解决的课题
按照以往的技术，存在如下问题如果使用着色性容器等，难以确认内部药液的状态，从不溶性异物的检测或外观检查等观点考虑，还不能充分满足。本发明的课题在于提供一种采用不是上述背景技术那样的特别阻断光的容器而是内容物的可视辨别性优良的容器，提供对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，和提供改善该制剂对光的稳定性的方法或该制剂的保存方法。
用于解决课题的方法本发明人为了解决上述课题进行了积极的研究，意外地发现，如果盐酸法舒地尔水溶液的pH下降，可以防止由光照射而造成的分解物生成，实现光稳定性的提高。
也就是，本发明为下述内容。
一种无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的光稳定性的改善方法，其特征在于使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5.5以下。
根据[1]中记载的改善方法，使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
根据权利要求[1]或[2]中记载的改善方法，所述光稳定性的改善是法舒地尔的分解物含量降低，和/或防止着色。
根据权利要求[1]-[3]任一项中记载的改善方法，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
根据权利要求[1]-[4]任一项中记载的改善方法，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
一种法舒地尔或其盐类的光稳定性的保存方法，该方法是无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的水溶液的保存方法，其特征在于使pH维持在5.5以下。
根据[6]中记载的保存方法，使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
根据[6]或[7]中记载的保存方法，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
根据[6]、[7]、[8]任一项中记载的保存方法，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
一种注射液剂，其特征在于使以法舒地尔或其盐类作为有效成分的pH维持在5.5以下的水溶液无菌填充于无色透明容器中。
根据[10]中记载的注射液剂，所述法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
根据[10]、[11]任一项中记载的注射液剂，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
根据[10]、[11]、[12]任一项中记载的注射液剂，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
此外，本发明中还例示了以下的发明。
(1)含有盐酸法舒地尔的制剂，其是盐酸法舒地尔水溶液被填充于无色透明容器中构成的含有盐酸法舒地尔的制剂，在由D65灯以60万Lux·hr照射后盐酸法舒地尔的残存度在95％以上。
(2)根据(1)中记载的含有盐酸法舒地尔的制剂，盐酸法舒地尔水溶液的pH维持在7.5以下。
(3)含有盐酸法舒地尔的制剂，其是盐酸法舒地尔水溶液被填充于无色透明容器中构成的含有盐酸法舒地尔的制剂，被填充的盐酸法舒地尔水溶液的pH维持在7.5以下。
(4)一种改善盐酸法舒地尔对光的稳定性的方法，其通过使盐酸法舒地尔水溶液的pH维持在7.5以下改善对由D65灯进行60万Lux·hr照射的稳定性。
(5)盐酸法舒地尔水溶液的保存方法，其是一种无色透明容器中的盐酸法舒地尔水溶液的保存方法，使该水溶液的pH维持在7.5以下。
发明的效果根据本发明，可以改善法舒地尔或其盐类(特别优选盐酸法舒地尔)水溶液构成的制剂对光的稳定性，并且可以提供内容物的可视辨别性优良的含有盐酸法舒地尔的制剂。
因为有必要尽可能地抑制药物生成分解物，通过抑制这样的分解物的生成，可以延长保存期，结果还可以控制成本。此外，如果与无色透明容器相比，褐色容器的成本更高，此外，在褐色容器中，难以确认内部药液的状态，被指出在通过相机的图像处理进行内容液的自动检查时，存在不溶性异物的检测精确度降低，如果根据本发明，存在以下优点由于可以避免使用褐色容器，可以控制成本，可以确实地排除含有不溶性异物的不良制品，稳定地提供具有高品质的制剂。
具体实施例方式
以下，对本发明进行具体的说明。
在本发明中，可以使用法舒地尔或其盐类，作为这种盐类，可以列举的优选实例有酸加成盐。作为酸加成盐中的酸，可以例举有例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等无机酸；或醋酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，延胡索酸，马来酸，甲磺酸等有机酸等。此外，作为其它的酸，可以例举有硫氰酸，硼酸，甲酸，卤化醋酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，丙二酸，邻氨基苯甲酸，苯甲酸，肉桂酸，p-甲苯磺酸，烷基苯磺酸，萘磺酸，对氨基苯磺酸等。进而还可以考虑金属螯合物，可以例举有例如与锌，镍，钴，铜，铁等的螯合物。
作为其盐类，特别优选的可例举有盐酸法舒地尔，作为盐酸法舒地尔，可以举例有盐酸法舒地尔无水物和盐酸法舒地尔水合物(例如，可以例举有1/2水合物)，本发明可以使用它们中的任意一种。
所谓法舒地尔水溶液是指在以水作为主要成分的液体，例如注射用蒸馏水，生理食盐液，葡萄糖溶液等中溶解法舒地尔或其盐类(特别优选的是盐酸法舒地尔，以下存在称为盐酸法舒地尔代表盐类的情况)的溶液。可以适当调整浓度，但是根据法舒地尔或其盐类的种类优选使用溶解度以下的浓度，例如，作为上限优选的是250mg/ml以下，更优选的是200mg/ml以下，进一步优选的是150mg/ml以下，并且100mg/ml以下特别优选，60mg/ml以下或者40mg/ml以下最优选。作为下限，可以例举，优选的是0.1mg/ml以上，更优选的是1mg/ml以上，进一步优选的是5mg/ml以上，最优选的是10mg/ml以上。并且，上述浓度表示为换算成盐酸法舒地尔1/2水合物的重量。
在本发明中，作为无色透明容器，可以列举的优选实例是波长450nm的光的透过率在45％以上的容器。优选50％以上，更优选55％以上。如果波长450nm的光的透过率在45％以上，就会容易识别内容物。可视辨别性是否优良，也就是在容器的外部观察容器内部的内容液的容易程度，可以通过例如计算使水不溶性微粒混入容器内，直至可辨别混入所需时间的方法进行确认。
可以在本发明中使用的无色透明容器，具体的可以例举有无色透明玻璃制安瓿(Ampule)(容量2ml，波长450nm的光90.4％透过(村瀬硝子制造))，无色透明玻璃制从小瓶(Vial)(容量30ml，波长450nm的光92.0％透过(不二硝子制造))，无色透明树脂制小瓶(容量10ml，波长450nm的光91.5％透过(大协精工制造))。无色透明容器的透过率，可以使用例如岛津制作所制备的分光光度计UV-2500PC型进行测定。以试池架(cell holder)中不装入任何物质的状态测定时的吸光度作为100％透过率，将容器或包装体切割成约0.9×4cm的大小，然后装入相同的试池架中，测定吸光度，求出透过率百分比。波长和光的透过率的值分别为包括±0.5％的测定误差范围的值。
以60万Lux·hr照射，可以例举有例如在5000Lux的照明度照射120小时。并且，D65灯优选使用TOSHIBA制造的FLR20S·D-EDL-D65/MNA。
为了使法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)的水溶液的pH在7.5以下(或者不到pH7.5或pH7以下)，可以使用例如pH调节剂或pH缓冲剂调整成各自的pH。本发明中优选的是，作为该水溶液的pH，可以列举为5.5以下，进而可以列举为5.0以下，特别优选的是4.0以下，最优选的是3.0以下。此外作为其它优选的例子，还可以例举有pH4.5以下、pH3.5以下和pH2.0以下。
使用的pH调节剂，可以例举有例如盐酸，柠檬酸钠，柠檬酸二氢钠，琥珀酸，冰醋酸，醋酸铵，醋酸钠，碳酸氢钠，三乙醇胺，乳酸，乳酸钠液，甲基葡胺，单乙醇胺，硫酸铝钾，磷酸-氢钠，磷酸三钠，磷酸二钾，磷酸二氢钾，硫酸，磷酸，柠檬酸，磷酸二氢钠，磷酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠等，优选可以例举有盐酸或氢氧化钠。此外，还可以例举有己二酸，氨水，葡糖酸基-δ-内酯，葡糖酸，二异丙醇胺，酒石酸，D-酒石酸，L-酒石酸钠，氢氧化钙，氢氧化镁，三异丙醇胺，二氧化碳，乳酸钙，延胡索酸钠，丙酸钠，硼酸，硼酸铵，硼砂，马来酸，d1-苹果酸，醋酸，氢氧化钾等。
此外，作为pH缓冲剂，可以使用可在制药上添加的具有pH缓冲作用的缓冲剂，例如，可以例举有从醋酸，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，磷酸，乳酸及其盐等中适当选择组成。
法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)的水溶液可被无菌地填充于无色透明容器中构成的、含有法舒地尔的制剂经D65灯进行60万Lux·hr照射后残存度优选在95％以上，更优选96％以上，或者优选97％以上，尤其是97.5％以上，或者98％以上。也就是说，分解物含量(HPLC中分解物的面积百分率)优选为5％以下，更优选4％以下，或者优选3％以下，特别优选约2.5％以下，或者2.0％以下。
含有法舒地尔的制剂以填充于安瓿，小瓶，注射器，软袋(soft bag)等容器中的形式供向市场。作为填充的安瓿，小瓶，注射器，软袋等容器的材料，可以例举有具有透明性的材料，例如，可以从例如玻璃或聚丙烯、聚乙烯、环状聚烯烃，环状聚烯烃与α-烯烃的共聚物，聚对苯二甲酸乙酯、聚苯乙烯、ABS树脂、聚甲基戊烯、6氟化树脂、聚甲基偏丙酸盐、聚碳酸酯等塑料类，不锈钢、金、铝、铝合金、钛等金属类，陶瓷类，碳复合材料等复合材料、石英等中适当选择，优选的是玻璃、塑料类，特别优选的是玻璃。
使用的容器如果是具有透明性，可以涂覆被膜或涂层，薄膜等。
此外，玻璃的内面处理方法，如果是具有透明性的任意方法都可以，但是可以列举有例如不处理，硅处理，磺胺化处理，硅和磺胺化处理等。
此外，在小管，软袋等容器中使用的橡皮塞子的表面处理根据需要，也可以进行硅处理，氟树脂涂覆等。
法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)的含量可以根据需要适当调整。
此外，作为填充的法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)，可以例举有水溶液剂。进而，根据需要，可以添加氯化钠等盐类和葡萄糖等糖类作为等张剂，进而还可以添加苯酚等无痛化剂等对法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)自身物理性质没有影响的物质。如果更具体地说明，作为等张剂，可以例举有氨基乙磺酸，亚硫酸氢钠，氯化钠，氯化烷基二甲基苄胺，氯化镁，果糖，木糖醇，柠檬酸，柠檬酸钠，丙三醇，溴化钙，溴化钠，氢氧化钠，D-山梨糖醇，碳酸氢钠，烟酰胺，乳酸钠液，葡萄糖，丙二醇，苯甲醇，聚乙烯醇4000，D-甘露糖醇，无水丙酸钠，磷酸，磷酸氢钠，磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，此外，还可以例举有氯化钾，氯化钙，硼酸，硼砂等。进而作为抗氧化剂，可以例举有抗坏血酸，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，α硫代甘油，乙二胺四乙酸钠，盐酸半胱氨酸，柠檬酸，巯基乙酸钠，硫代苹果酸钠，焦亚硫酸钠，叔丁基对羟基茴香醚等，此外还可以例举有亚硝酸钠，L-抗坏血酸硬脂酸酯，异抗坏血酸，醋酸生育酚，二氯代三聚异氰酸钾，2，6-二叔丁基对甲酚，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，大豆卵磷脂，Tenox 2，天然维生素E，生育酚，d-δ-生育酚，十六烷抗坏血酸，1，3-丁二醇，季戊四醇四丙酸酯，没食子酸丙酯，2-巯基苯并咪唑，硫酸羟喹啉等。此外，作为无痛化剂，可以例举有肌醇，肌肉醇，三氯叔丁醇，碳酸氢钠，葡萄糖，丙二醇，苯甲醇，硫酸镁等，此外还可以例举有氨基苯甲酸乙酯，苯酚等。
法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)作为水溶液填充时，例如，盐酸法舒地尔水溶液的填充量可以根据容器的大小进行适当调整，但是一般而言容器中可以填充的最大容量优选为100％以下，优选99％以下，更优选95％以下，最优选在90％以下，并且在30％以上，优选40％以上，更优选50％以上。
并且，法舒地尔的给药途径可以例举有口服给药，动脉注射，静脉注射，皮下注射，皮内注射，肌肉内注射，点滴注射等，但是优选向血管内注射，可以列举点滴注射或静脉注射作为优选的例子。作为剂型，优选用于血管给药等为代表的注射剂。
此外，假设本发明的注射剂在pH低时对生物体有刺激，但是此时在给药时以电解质液或糖液稀释，混合，提高pH然后使用的方式是优选的。例如，作为30mg的注射剂的情况，可以例举有将其制成30mg/1ml或30mg/2ml的小容量制剂，使用时以50ml-500ml的电解质液或糖液稀释给药的方式。作为注射剂的容量的上限优选为50ml以下，更优选30ml以下，特别优选10ml以下，2ml以下是最优选的。此外，容量的下限优选0.5ml以上，更优选为0.75ml以上，特别优选1ml以上。
以下，用实施例对本发明进行详细的说明，但是本发明并不限于此。
实施例[参考制造例]在四氢呋喃(57ml)中加入高哌嗪(3.413g)，搅拌，溶解后，冷却至-5℃，一边使内温保持在10℃或10℃以下，一边加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(3.00g)，在5℃下搅拌4小时。接着，使反应混合液恢复到室温，滤去不溶物，减压浓缩滤液后，加入乙酸乙酯(57ml)，水(17ml)，3标准盐酸(6.4ml)后分液，获得水层。用乙酸乙酯(7ml)清洗涤获得的水层后，在该水层中加入水(6ml)，乙酸乙酯(57ml)，6标准氢氧化钠水溶液(3ml)后分液，获得有机层。减压浓缩该有机层后，通过减压干燥获得法舒地尔(1.36g)。这种情况的收率为41％。通过用特开平9-71582号公报中记载的方法处理该法舒地尔可以获得盐酸法舒地尔。
并且，通过以下所示的各溶剂代替上述的参考制造例中使用的四氢呋喃进行同样处理，也可以以记载在各溶剂后的括弧内的收率获得法舒地尔。它们是丙酮(22％)，乙腈(30％)，1，2-二甲氧基乙烷(31％)，2-丁酮(24％)，苯甲醚(34％)，异丙醚(10％)，乙酸乙酯(38％)，甲苯(18％)等。但是，使用苯甲醚，异丙醚，乙酸乙酯，甲苯各溶剂时不需要滤液的浓缩操作。
<各pH的含有法舒地尔的制剂的制备方法>
将3.08g盐酸法舒地尔1/2水合物和0.8g氯化钠(和光纯药制)溶于80ml水中，加入稀释的盐酸或氢氧化钠试液将pH调整至pH1，2，3，4，5，6，7，7.5，8，9后，加水制成100ml。无菌过滤这种盐酸法舒地尔水溶液，将2ml填充到无色透明玻璃制安瓿(2ml用(Namicos))中后，熔封，获得了前述pH为1～9的含有法舒地尔的制剂(以下称为含有法舒地尔的制剂)。
<分解物含量的测定试验>
将上述获得的pH为1～9的含有法舒地尔的制剂的安瓿装入光稳定性试验装置LT-120D3CJ型(Nagano科学机械制作所制)，用D65灯以60万Lux·hr照射。试验可以在25℃±2℃的一定条件下进行。
光照射后，为了评价法舒地尔水溶液的着色程度，使用岛津制作所制造的分光光度计UV-2500PC型测定波长400nm处的水溶液的透过率。确认经肉眼对着色的判断与透过率一致，以透过率评价着色程度。
此外，对于上述法舒地尔水溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)进行分解物含量(％)的测定。
分解物含量(％)是由高效液相色谱法(HPLC)测定的峰的面积比(％)，该值是来源于法舒地尔的分解物等的峰面积除以法舒地尔和来源于法舒地尔的分解物等的总峰面积的值再乘以100的值。
此外，残存度(％)是法舒地尔的峰面积除以前述总峰面积的值再乘以100的值。形成分解物含量(％)＝100-残存度(％)的关系。
但是，总峰面积是，除去与法舒地尔没有来源关系的物质例如制剂添加剂等的峰的面积。
并且，本说明书中定义的盐酸法舒地尔的峰面积比(％)为包括±0.5％的测定误差范围的值。各自的结果示于表1中。
照射光源D65灯(FLR20S·D-EDL-D65/M NA，TOSHIBA制造)照明度5000Lux照射量60万Lux·hr
使用试验机器光稳定性试验装置LT-120D3CJ型(Nagano科学机械制作所制)温度25±2℃[药液的透过率测定条件]测定机器分光光度计UV-2500PC型(岛津制作所)测定波长400nm池石英制对照液注射用水[HPLC测定条件]柱YMC-Pack C8A-203检测器紫外吸光光度计215nm移动相0.3mol/l/磷酸铵缓冲液(pH 5.0)/乙腈混合液[表1]
通过上述内容，即使容器无色透明，通过降低盐酸法舒地尔水溶液的pH，也可以确认光稳定性提高。pH低的水溶液中，可以抑制分解物含量降低，着色程度降低。确认了水溶液的pH优选为pH5.5以下。此外，确认了按pH5以下，pH4.5以下，pH4以下，pH3.5以下，pH3以下，pH2.5以下，pH2以下，pH1.5以下，pH1以下的顺序进一步优选。不言而喻地，pH在7.5以下的盐酸法舒地尔水溶液中，分解物含量在5％以下(残存度在95％以上)，其比pH在8以上的盐酸法舒地尔水溶液的光稳定性高。
产业上应用的可能性如果按照本发明，可以抑制含法舒地尔的水溶液制剂因光造成的生成分解物，可以改善法舒地尔水溶液的稳定性并可以长期稳定地保存。
权利要求
1.无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的光稳定性的改善方法，其特征在于使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5.5以下。
2.根据权利要求1中记载的改善方法，使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
3.根据权利要求1或2中记载的改善方法，所述光稳定性的改善是法舒地尔的分解物含量降低，和/或防止着色。
4.根据权利要求1-3任一项中记载的改善方法，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
5.根据权利要求1-4任一项中记载的改善方法，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
6.法舒地尔或其盐类的水溶液在无色透明容器中的保存方法，其特征在于使所述水溶液的pH维持在5.5以下。
7.注射液制剂，该制剂含有无菌地填充于无色透明容器中的法舒地尔或其盐类作为有效成分的pH在5.5以下的水溶液。
全文摘要
本发明的课题在于提供一种采用不特别阻断光而内容物的可视辨别性优良的容器，对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，并提供了一种改善该制剂对光的稳定性并且对其进行保存的方法。本发明通过使填充于无色透明容器中的法舒地尔水溶液的pH在5.5以下，可以获得对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，此外，还可以提供改善法舒地尔水溶液对光的稳定性并且对其进行保存的方法。
文档编号A61P9/10GK1929847SQ20058000830
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月16日
发明者前岛卓治, 大岛美纪 申请人:旭化成制药株式会社
技术领域：
本发明涉及对光的稳定性良好的含有盐酸法舒地尔的制剂，改善该制剂对光的稳定性的方法以及透明容器中的盐酸法舒地尔水溶液的保存方法。
背景技术：
1-(5-异喹啉磺酰)高哌嗪盐酸盐(以下称为“盐酸法舒地尔”)具有优良的血管扩张作用，以商品名Eril Inj.(注册商标；旭成化制药株式会社)销售，其也作为改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛和相伴其的脑缺血症状等目的的注射剂而被用于临床(专利文献1)。
此外，现在已知盐酸法舒地尔的结晶，存在不带有结晶水的结晶(以下称为“盐酸法舒地尔无水物”)和带有结晶水的结晶(以下称为“盐酸法舒地尔水合物”)(专利文献2)。
已知盐酸法舒地尔水溶液由于光照射而产生分解物。为了降低所述因光造成的产生分解物，含有盐酸法舒地尔水溶液的注射剂等以填充于褐色容器等中的形式阻断光，供给市场。
此外，现已知有采用特别是波长350nm的光的透过率在10％以下的着色性容器或被遮光性涂覆剂涂覆的容器的盐酸法舒地尔水溶液注射剂(专利文献3)。
专利文献1特公平5-3851号说明书专利文献2国际公开第97/02260号小册子专利文献3特开平9-24085号公报发明内容发明要解决的课题
按照以往的技术，存在如下问题如果使用着色性容器等，难以确认内部药液的状态，从不溶性异物的检测或外观检查等观点考虑，还不能充分满足。本发明的课题在于提供一种采用不是上述背景技术那样的特别阻断光的容器而是内容物的可视辨别性优良的容器，提供对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，和提供改善该制剂对光的稳定性的方法或该制剂的保存方法。
用于解决课题的方法本发明人为了解决上述课题进行了积极的研究，意外地发现，如果盐酸法舒地尔水溶液的pH下降，可以防止由光照射而造成的分解物生成，实现光稳定性的提高。
也就是，本发明为下述内容。
一种无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的光稳定性的改善方法，其特征在于使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5.5以下。
根据[1]中记载的改善方法，使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
根据权利要求[1]或[2]中记载的改善方法，所述光稳定性的改善是法舒地尔的分解物含量降低，和/或防止着色。
根据权利要求[1]-[3]任一项中记载的改善方法，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
根据权利要求[1]-[4]任一项中记载的改善方法，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
一种法舒地尔或其盐类的光稳定性的保存方法，该方法是无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的水溶液的保存方法，其特征在于使pH维持在5.5以下。
根据[6]中记载的保存方法，使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
根据[6]或[7]中记载的保存方法，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
根据[6]、[7]、[8]任一项中记载的保存方法，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
一种注射液剂，其特征在于使以法舒地尔或其盐类作为有效成分的pH维持在5.5以下的水溶液无菌填充于无色透明容器中。
根据[10]中记载的注射液剂，所述法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
根据[10]、[11]任一项中记载的注射液剂，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
根据[10]、[11]、[12]任一项中记载的注射液剂，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
此外，本发明中还例示了以下的发明。
(1)含有盐酸法舒地尔的制剂，其是盐酸法舒地尔水溶液被填充于无色透明容器中构成的含有盐酸法舒地尔的制剂，在由D65灯以60万Lux·hr照射后盐酸法舒地尔的残存度在95％以上。
(2)根据(1)中记载的含有盐酸法舒地尔的制剂，盐酸法舒地尔水溶液的pH维持在7.5以下。
(3)含有盐酸法舒地尔的制剂，其是盐酸法舒地尔水溶液被填充于无色透明容器中构成的含有盐酸法舒地尔的制剂，被填充的盐酸法舒地尔水溶液的pH维持在7.5以下。
(4)一种改善盐酸法舒地尔对光的稳定性的方法，其通过使盐酸法舒地尔水溶液的pH维持在7.5以下改善对由D65灯进行60万Lux·hr照射的稳定性。
(5)盐酸法舒地尔水溶液的保存方法，其是一种无色透明容器中的盐酸法舒地尔水溶液的保存方法，使该水溶液的pH维持在7.5以下。
发明的效果根据本发明，可以改善法舒地尔或其盐类(特别优选盐酸法舒地尔)水溶液构成的制剂对光的稳定性，并且可以提供内容物的可视辨别性优良的含有盐酸法舒地尔的制剂。
因为有必要尽可能地抑制药物生成分解物，通过抑制这样的分解物的生成，可以延长保存期，结果还可以控制成本。此外，如果与无色透明容器相比，褐色容器的成本更高，此外，在褐色容器中，难以确认内部药液的状态，被指出在通过相机的图像处理进行内容液的自动检查时，存在不溶性异物的检测精确度降低，如果根据本发明，存在以下优点由于可以避免使用褐色容器，可以控制成本，可以确实地排除含有不溶性异物的不良制品，稳定地提供具有高品质的制剂。
具体实施例方式
以下，对本发明进行具体的说明。
在本发明中，可以使用法舒地尔或其盐类，作为这种盐类，可以列举的优选实例有酸加成盐。作为酸加成盐中的酸，可以例举有例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸等无机酸；或醋酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，延胡索酸，马来酸，甲磺酸等有机酸等。此外，作为其它的酸，可以例举有硫氰酸，硼酸，甲酸，卤化醋酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，丙二酸，邻氨基苯甲酸，苯甲酸，肉桂酸，p-甲苯磺酸，烷基苯磺酸，萘磺酸，对氨基苯磺酸等。进而还可以考虑金属螯合物，可以例举有例如与锌，镍，钴，铜，铁等的螯合物。
作为其盐类，特别优选的可例举有盐酸法舒地尔，作为盐酸法舒地尔，可以举例有盐酸法舒地尔无水物和盐酸法舒地尔水合物(例如，可以例举有1/2水合物)，本发明可以使用它们中的任意一种。
所谓法舒地尔水溶液是指在以水作为主要成分的液体，例如注射用蒸馏水，生理食盐液，葡萄糖溶液等中溶解法舒地尔或其盐类(特别优选的是盐酸法舒地尔，以下存在称为盐酸法舒地尔代表盐类的情况)的溶液。可以适当调整浓度，但是根据法舒地尔或其盐类的种类优选使用溶解度以下的浓度，例如，作为上限优选的是250mg/ml以下，更优选的是200mg/ml以下，进一步优选的是150mg/ml以下，并且100mg/ml以下特别优选，60mg/ml以下或者40mg/ml以下最优选。作为下限，可以例举，优选的是0.1mg/ml以上，更优选的是1mg/ml以上，进一步优选的是5mg/ml以上，最优选的是10mg/ml以上。并且，上述浓度表示为换算成盐酸法舒地尔1/2水合物的重量。
在本发明中，作为无色透明容器，可以列举的优选实例是波长450nm的光的透过率在45％以上的容器。优选50％以上，更优选55％以上。如果波长450nm的光的透过率在45％以上，就会容易识别内容物。可视辨别性是否优良，也就是在容器的外部观察容器内部的内容液的容易程度，可以通过例如计算使水不溶性微粒混入容器内，直至可辨别混入所需时间的方法进行确认。
可以在本发明中使用的无色透明容器，具体的可以例举有无色透明玻璃制安瓿(Ampule)(容量2ml，波长450nm的光90.4％透过(村瀬硝子制造))，无色透明玻璃制从小瓶(Vial)(容量30ml，波长450nm的光92.0％透过(不二硝子制造))，无色透明树脂制小瓶(容量10ml，波长450nm的光91.5％透过(大协精工制造))。无色透明容器的透过率，可以使用例如岛津制作所制备的分光光度计UV-2500PC型进行测定。以试池架(cell holder)中不装入任何物质的状态测定时的吸光度作为100％透过率，将容器或包装体切割成约0.9×4cm的大小，然后装入相同的试池架中，测定吸光度，求出透过率百分比。波长和光的透过率的值分别为包括±0.5％的测定误差范围的值。
以60万Lux·hr照射，可以例举有例如在5000Lux的照明度照射120小时。并且，D65灯优选使用TOSHIBA制造的FLR20S·D-EDL-D65/MNA。
为了使法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)的水溶液的pH在7.5以下(或者不到pH7.5或pH7以下)，可以使用例如pH调节剂或pH缓冲剂调整成各自的pH。本发明中优选的是，作为该水溶液的pH，可以列举为5.5以下，进而可以列举为5.0以下，特别优选的是4.0以下，最优选的是3.0以下。此外作为其它优选的例子，还可以例举有pH4.5以下、pH3.5以下和pH2.0以下。
使用的pH调节剂，可以例举有例如盐酸，柠檬酸钠，柠檬酸二氢钠，琥珀酸，冰醋酸，醋酸铵，醋酸钠，碳酸氢钠，三乙醇胺，乳酸，乳酸钠液，甲基葡胺，单乙醇胺，硫酸铝钾，磷酸-氢钠，磷酸三钠，磷酸二钾，磷酸二氢钾，硫酸，磷酸，柠檬酸，磷酸二氢钠，磷酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠等，优选可以例举有盐酸或氢氧化钠。此外，还可以例举有己二酸，氨水，葡糖酸基-δ-内酯，葡糖酸，二异丙醇胺，酒石酸，D-酒石酸，L-酒石酸钠，氢氧化钙，氢氧化镁，三异丙醇胺，二氧化碳，乳酸钙，延胡索酸钠，丙酸钠，硼酸，硼酸铵，硼砂，马来酸，d1-苹果酸，醋酸，氢氧化钾等。
此外，作为pH缓冲剂，可以使用可在制药上添加的具有pH缓冲作用的缓冲剂，例如，可以例举有从醋酸，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，磷酸，乳酸及其盐等中适当选择组成。
法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)的水溶液可被无菌地填充于无色透明容器中构成的、含有法舒地尔的制剂经D65灯进行60万Lux·hr照射后残存度优选在95％以上，更优选96％以上，或者优选97％以上，尤其是97.5％以上，或者98％以上。也就是说，分解物含量(HPLC中分解物的面积百分率)优选为5％以下，更优选4％以下，或者优选3％以下，特别优选约2.5％以下，或者2.0％以下。
含有法舒地尔的制剂以填充于安瓿，小瓶，注射器，软袋(soft bag)等容器中的形式供向市场。作为填充的安瓿，小瓶，注射器，软袋等容器的材料，可以例举有具有透明性的材料，例如，可以从例如玻璃或聚丙烯、聚乙烯、环状聚烯烃，环状聚烯烃与α-烯烃的共聚物，聚对苯二甲酸乙酯、聚苯乙烯、ABS树脂、聚甲基戊烯、6氟化树脂、聚甲基偏丙酸盐、聚碳酸酯等塑料类，不锈钢、金、铝、铝合金、钛等金属类，陶瓷类，碳复合材料等复合材料、石英等中适当选择，优选的是玻璃、塑料类，特别优选的是玻璃。
使用的容器如果是具有透明性，可以涂覆被膜或涂层，薄膜等。
此外，玻璃的内面处理方法，如果是具有透明性的任意方法都可以，但是可以列举有例如不处理，硅处理，磺胺化处理，硅和磺胺化处理等。
此外，在小管，软袋等容器中使用的橡皮塞子的表面处理根据需要，也可以进行硅处理，氟树脂涂覆等。
法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)的含量可以根据需要适当调整。
此外，作为填充的法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)，可以例举有水溶液剂。进而，根据需要，可以添加氯化钠等盐类和葡萄糖等糖类作为等张剂，进而还可以添加苯酚等无痛化剂等对法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)自身物理性质没有影响的物质。如果更具体地说明，作为等张剂，可以例举有氨基乙磺酸，亚硫酸氢钠，氯化钠，氯化烷基二甲基苄胺，氯化镁，果糖，木糖醇，柠檬酸，柠檬酸钠，丙三醇，溴化钙，溴化钠，氢氧化钠，D-山梨糖醇，碳酸氢钠，烟酰胺，乳酸钠液，葡萄糖，丙二醇，苯甲醇，聚乙烯醇4000，D-甘露糖醇，无水丙酸钠，磷酸，磷酸氢钠，磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，此外，还可以例举有氯化钾，氯化钙，硼酸，硼砂等。进而作为抗氧化剂，可以例举有抗坏血酸，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，α硫代甘油，乙二胺四乙酸钠，盐酸半胱氨酸，柠檬酸，巯基乙酸钠，硫代苹果酸钠，焦亚硫酸钠，叔丁基对羟基茴香醚等，此外还可以例举有亚硝酸钠，L-抗坏血酸硬脂酸酯，异抗坏血酸，醋酸生育酚，二氯代三聚异氰酸钾，2，6-二叔丁基对甲酚，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，大豆卵磷脂，Tenox 2，天然维生素E，生育酚，d-δ-生育酚，十六烷抗坏血酸，1，3-丁二醇，季戊四醇四丙酸酯，没食子酸丙酯，2-巯基苯并咪唑，硫酸羟喹啉等。此外，作为无痛化剂，可以例举有肌醇，肌肉醇，三氯叔丁醇，碳酸氢钠，葡萄糖，丙二醇，苯甲醇，硫酸镁等，此外还可以例举有氨基苯甲酸乙酯，苯酚等。
法舒地尔或其盐类(例如盐酸法舒地尔)作为水溶液填充时，例如，盐酸法舒地尔水溶液的填充量可以根据容器的大小进行适当调整，但是一般而言容器中可以填充的最大容量优选为100％以下，优选99％以下，更优选95％以下，最优选在90％以下，并且在30％以上，优选40％以上，更优选50％以上。
并且，法舒地尔的给药途径可以例举有口服给药，动脉注射，静脉注射，皮下注射，皮内注射，肌肉内注射，点滴注射等，但是优选向血管内注射，可以列举点滴注射或静脉注射作为优选的例子。作为剂型，优选用于血管给药等为代表的注射剂。
此外，假设本发明的注射剂在pH低时对生物体有刺激，但是此时在给药时以电解质液或糖液稀释，混合，提高pH然后使用的方式是优选的。例如，作为30mg的注射剂的情况，可以例举有将其制成30mg/1ml或30mg/2ml的小容量制剂，使用时以50ml-500ml的电解质液或糖液稀释给药的方式。作为注射剂的容量的上限优选为50ml以下，更优选30ml以下，特别优选10ml以下，2ml以下是最优选的。此外，容量的下限优选0.5ml以上，更优选为0.75ml以上，特别优选1ml以上。
以下，用实施例对本发明进行详细的说明，但是本发明并不限于此。
实施例[参考制造例]在四氢呋喃(57ml)中加入高哌嗪(3.413g)，搅拌，溶解后，冷却至-5℃，一边使内温保持在10℃或10℃以下，一边加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(3.00g)，在5℃下搅拌4小时。接着，使反应混合液恢复到室温，滤去不溶物，减压浓缩滤液后，加入乙酸乙酯(57ml)，水(17ml)，3标准盐酸(6.4ml)后分液，获得水层。用乙酸乙酯(7ml)清洗涤获得的水层后，在该水层中加入水(6ml)，乙酸乙酯(57ml)，6标准氢氧化钠水溶液(3ml)后分液，获得有机层。减压浓缩该有机层后，通过减压干燥获得法舒地尔(1.36g)。这种情况的收率为41％。通过用特开平9-71582号公报中记载的方法处理该法舒地尔可以获得盐酸法舒地尔。
并且，通过以下所示的各溶剂代替上述的参考制造例中使用的四氢呋喃进行同样处理，也可以以记载在各溶剂后的括弧内的收率获得法舒地尔。它们是丙酮(22％)，乙腈(30％)，1，2-二甲氧基乙烷(31％)，2-丁酮(24％)，苯甲醚(34％)，异丙醚(10％)，乙酸乙酯(38％)，甲苯(18％)等。但是，使用苯甲醚，异丙醚，乙酸乙酯，甲苯各溶剂时不需要滤液的浓缩操作。
<各pH的含有法舒地尔的制剂的制备方法>
将3.08g盐酸法舒地尔1/2水合物和0.8g氯化钠(和光纯药制)溶于80ml水中，加入稀释的盐酸或氢氧化钠试液将pH调整至pH1，2，3，4，5，6，7，7.5，8，9后，加水制成100ml。无菌过滤这种盐酸法舒地尔水溶液，将2ml填充到无色透明玻璃制安瓿(2ml用(Namicos))中后，熔封，获得了前述pH为1～9的含有法舒地尔的制剂(以下称为含有法舒地尔的制剂)。
<分解物含量的测定试验>
将上述获得的pH为1～9的含有法舒地尔的制剂的安瓿装入光稳定性试验装置LT-120D3CJ型(Nagano科学机械制作所制)，用D65灯以60万Lux·hr照射。试验可以在25℃±2℃的一定条件下进行。
光照射后，为了评价法舒地尔水溶液的着色程度，使用岛津制作所制造的分光光度计UV-2500PC型测定波长400nm处的水溶液的透过率。确认经肉眼对着色的判断与透过率一致，以透过率评价着色程度。
此外，对于上述法舒地尔水溶液，通过高效液相色谱法(HPLC)进行分解物含量(％)的测定。
分解物含量(％)是由高效液相色谱法(HPLC)测定的峰的面积比(％)，该值是来源于法舒地尔的分解物等的峰面积除以法舒地尔和来源于法舒地尔的分解物等的总峰面积的值再乘以100的值。
此外，残存度(％)是法舒地尔的峰面积除以前述总峰面积的值再乘以100的值。形成分解物含量(％)＝100-残存度(％)的关系。
但是，总峰面积是，除去与法舒地尔没有来源关系的物质例如制剂添加剂等的峰的面积。
并且，本说明书中定义的盐酸法舒地尔的峰面积比(％)为包括±0.5％的测定误差范围的值。各自的结果示于表1中。
照射光源D65灯(FLR20S·D-EDL-D65/M NA，TOSHIBA制造)照明度5000Lux照射量60万Lux·hr
使用试验机器光稳定性试验装置LT-120D3CJ型(Nagano科学机械制作所制)温度25±2℃[药液的透过率测定条件]测定机器分光光度计UV-2500PC型(岛津制作所)测定波长400nm池石英制对照液注射用水[HPLC测定条件]柱YMC-Pack C8A-203检测器紫外吸光光度计215nm移动相0.3mol/l/磷酸铵缓冲液(pH 5.0)/乙腈混合液[表1]
通过上述内容，即使容器无色透明，通过降低盐酸法舒地尔水溶液的pH，也可以确认光稳定性提高。pH低的水溶液中，可以抑制分解物含量降低，着色程度降低。确认了水溶液的pH优选为pH5.5以下。此外，确认了按pH5以下，pH4.5以下，pH4以下，pH3.5以下，pH3以下，pH2.5以下，pH2以下，pH1.5以下，pH1以下的顺序进一步优选。不言而喻地，pH在7.5以下的盐酸法舒地尔水溶液中，分解物含量在5％以下(残存度在95％以上)，其比pH在8以上的盐酸法舒地尔水溶液的光稳定性高。
产业上应用的可能性如果按照本发明，可以抑制含法舒地尔的水溶液制剂因光造成的生成分解物，可以改善法舒地尔水溶液的稳定性并可以长期稳定地保存。
权利要求
1.无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的光稳定性的改善方法，其特征在于使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5.5以下。
2.根据权利要求1中记载的改善方法，使法舒地尔或其盐类的水溶液的pH维持在5以下。
3.根据权利要求1或2中记载的改善方法，所述光稳定性的改善是法舒地尔的分解物含量降低，和/或防止着色。
4.根据权利要求1-3任一项中记载的改善方法，所述法舒地尔或其盐类的水溶液是血管内注射剂。
5.根据权利要求1-4任一项中记载的改善方法，所述无色透明容器是无色透明玻璃容器。
6.法舒地尔或其盐类的水溶液在无色透明容器中的保存方法，其特征在于使所述水溶液的pH维持在5.5以下。
7.注射液制剂，该制剂含有无菌地填充于无色透明容器中的法舒地尔或其盐类作为有效成分的pH在5.5以下的水溶液。
全文摘要
本发明的课题在于提供一种采用不特别阻断光而内容物的可视辨别性优良的容器，对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，并提供了一种改善该制剂对光的稳定性并且对其进行保存的方法。本发明通过使填充于无色透明容器中的法舒地尔水溶液的pH在5.5以下，可以获得对光的稳定性良好的含有法舒地尔的制剂，此外，还可以提供改善法舒地尔水溶液对光的稳定性并且对其进行保存的方法。
文档编号A61P9/10GK1929847SQ20058000830
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月4日 优先权日2004年3月16日
发明者前岛卓治, 大岛美纪 申请人:旭化成制药株式会社
最新回复(0)