吡唑衍生物在制备用于预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病的药物中的应用的制作方法
专利名称：吡唑衍生物在制备用于预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明的目的是一种大麻素CB1受体拮抗化合物，即吡唑衍生物在制备用于预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病(BPCO，英语是COPD)的药物中的应用。
内生的大麻素(endogenous cannabinoids)，比如花生四烯酰乙醇酰胺，对咳嗽和支气管肌收缩产生深度的抑制。
已经观察到，吸食大麻(marijuana)显示出扩张支气管的活性，而且已知使用大麻素受体拮抗剂来治疗各种包括支气管哮喘的疾病(Tashkin DP、Shapiro BJ、Lee YE、Harper EC《吸食大麻在实验诱发哮喘当中的作用》，Am.Rev.Respir.Dis.1975，112377-386；Tashkin DP《气溶胶化的δ-9-四氢大麻醇在健康和患有哮喘的主体中对支气管的作用》，Am.Rev.Resp.Dis.1977，11557-65；VachonL.、Fitzgerald MX、Solliday NH等《吸食大麻的单位剂型作用；在正常主体中支气管动力学和呼吸中心的敏感性》，N.Engl.J.Med.1973，288985-989)。
在美国专利申请US 2002/0035150中叙述了在呼吸道中存在有大麻素受体。在此申请书中指出，通过SR 141716A来阻断大麻素受体CB1本身不会造成支气管舒缩的效果，但是明显地加重了支气管收缩和由服用辣椒素所导致的咳嗽。
由SR141716A阻断大麻素CB1受体抑制了两种产生的大麻素激动剂HU210和WIN55212-2在小鼠腹膜炎模型中对嗜中性粒细胞迁移的消炎作用(Smith SR、Denhardt G、Terminelli C《大麻素受体配体在鼠腹膜炎模型中的消炎活性》，Eur.J.Pharmacol.2001，432107-119)。
现在意外地发现，吡唑衍生的CB1受体拮抗剂对支气管-肺是有活性的，能够用来治疗慢性支气管炎。
按照本发明，所谓吡唑衍生的大麻素受体拮抗剂，指的是N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，其编码名称是SR141716，其在欧洲专利656354中叙述的国际命名是利莫那班(rimonabant)，还指的是在欧洲专利1150961中叙述的N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺。
对利莫那班进行的临床研究表明，它能够减轻肥胖病人的饥饿感、减少热量摄入和减轻体重(G.Le Fur，2003，35，First EuropeanWorkshop on Cannabinol Reseach，Madrid，Spain，4-5 2003年4月和Drugs RD，2002，3，(1)，65-66)。
STRATUS对烟碱成瘾的临床研究结果表明，利莫那班使得更容易停止烟草的消费(Annual Scientific Session Am.Coll.Cardiol.，2003年3月9日，Nouvelle-Orléans)。
现已发现，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂对支气管-肺是具有活性的。因此，按照本发明，吡唑衍生物，即大麻素CB1受体拮抗剂化合物，可用于制备用来预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病以及与慢性支气管-肺病有关的慢性支气管炎的药物。
按照本发明的药物组合物含有有效剂量的吡唑衍生物，即大麻素CB1受体拮抗剂，以及至少一种可药用赋形剂。
根据药物的形状和希望的给药模式不同，所述赋形剂选自本领域专业人员公知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面(topique)、局部(locale)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，可以以与传统的药物赋形剂相混合的给药单位剂型的形式给予动物和人类，用于预防或治疗如上所述的障碍或疾病。
适当的给药单位剂型形式包括口服途径的形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒、口服的溶液或悬浮液、舌下、颊部、气管内、眼内、鼻内、吸入给药的形式、表面(topique)、透皮、皮下、肌肉内或静脉内的给药形式、直肠给药的形式和植入给药的形式。为了表面涂敷，可以以乳脂、凝胶、软膏或洗剂的形式使用本发明的化合物。
实施例1动物模型在用LPS(脂多糖)细菌活化之后细胞在支气管肺泡空间中迁移通过在气管内作用10μg的LPS来刺激28～30g的小鼠。在注射LPS 24h以后，用戊巴比妥将动物麻醉，进行支气管肺泡冲洗。回收冲洗的液体进行离心，然后将细胞制成悬浮液。按照标准的形态学判据区分地对嗜酸性细胞、嗜中性细胞和单核细胞进行细胞计数。
在气管内LPS的注入在小鼠的支气管肺泡空间中诱发单核细胞和嗜中性细胞数量增加。对利莫那班治疗由这些细胞LPS诱发的聚积的效果进行了研究。
在注入LPS之前1h给动物投入剂量0.3～30mg/kg/i.p.的利莫那班。能够抑制嗜中性细胞迁移大于80％的50有效剂量(DE50)是2.3(±0.3)mg/kg。对单核细胞的细胞迁移的抑制是类似的DE50等于1.9(±0.5)mg/kg。
此由LPS细菌诱发的模型在传统上特别用于支气管-肺，此时引起嗜中性多形核细胞在支气管肺组织中浸润，随后释放出介体导致组织损坏。嗜中性细胞的这种浸润是直接受到LPS刺激的单核细胞(巨噬细胞，对支气管上皮和T淋巴细胞构成初级屏障)活化的结果，释放出的介体(趋化因子(chemokines))会诱发嗜中性细胞的外渗和将其吸引向被活化的单核细胞。这样的结果完全是由吸烟和大气污染所诱发的慢性阻塞性支气管肺病的特征(《诊断、治疗和预防COPD的全球战略》，国家心脏、肺和血液研究所，WHO，1998年4月会议的执行总结(Global Strategy for the diagnosis，management，and prevention ofCOPD，National Heart，Lung and Blood Institute，WHO，ExecutiveSummary of April 1998 Meeting))。
作为结论，利莫那班同时对LPS细菌诱发而活化后的单核细胞和嗜中性细胞在支气管-肺部迁移的抑制作用是其用于在慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病症状的治疗意义。
权利要求
1.选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的衍生自吡唑的大麻素CB1受体拮抗剂化合物，在制备用于治疗和预防慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病的药物中的应用。
2.按照权利要求1的应用，其中大麻素CB1受体拮抗剂化合物是利莫那班。
3.按照权利要求1的应用，其中大麻素CB1受体拮抗剂化合物是N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及吡唑衍生物在制备用于预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病的药物中的应用。
文档编号A61P11/00GK1933831SQ200580008556
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月17日
发明者M·塞比勒 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明的目的是一种大麻素CB1受体拮抗化合物，即吡唑衍生物在制备用于预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病(BPCO，英语是COPD)的药物中的应用。
内生的大麻素(endogenous cannabinoids)，比如花生四烯酰乙醇酰胺，对咳嗽和支气管肌收缩产生深度的抑制。
已经观察到，吸食大麻(marijuana)显示出扩张支气管的活性，而且已知使用大麻素受体拮抗剂来治疗各种包括支气管哮喘的疾病(Tashkin DP、Shapiro BJ、Lee YE、Harper EC《吸食大麻在实验诱发哮喘当中的作用》，Am.Rev.Respir.Dis.1975，112377-386；Tashkin DP《气溶胶化的δ-9-四氢大麻醇在健康和患有哮喘的主体中对支气管的作用》，Am.Rev.Resp.Dis.1977，11557-65；VachonL.、Fitzgerald MX、Solliday NH等《吸食大麻的单位剂型作用；在正常主体中支气管动力学和呼吸中心的敏感性》，N.Engl.J.Med.1973，288985-989)。
在美国专利申请US 2002/0035150中叙述了在呼吸道中存在有大麻素受体。在此申请书中指出，通过SR 141716A来阻断大麻素受体CB1本身不会造成支气管舒缩的效果，但是明显地加重了支气管收缩和由服用辣椒素所导致的咳嗽。
由SR141716A阻断大麻素CB1受体抑制了两种产生的大麻素激动剂HU210和WIN55212-2在小鼠腹膜炎模型中对嗜中性粒细胞迁移的消炎作用(Smith SR、Denhardt G、Terminelli C《大麻素受体配体在鼠腹膜炎模型中的消炎活性》，Eur.J.Pharmacol.2001，432107-119)。
现在意外地发现，吡唑衍生的CB1受体拮抗剂对支气管-肺是有活性的，能够用来治疗慢性支气管炎。
按照本发明，所谓吡唑衍生的大麻素受体拮抗剂，指的是N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，其编码名称是SR141716，其在欧洲专利656354中叙述的国际命名是利莫那班(rimonabant)，还指的是在欧洲专利1150961中叙述的N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺。
对利莫那班进行的临床研究表明，它能够减轻肥胖病人的饥饿感、减少热量摄入和减轻体重(G.Le Fur，2003，35，First EuropeanWorkshop on Cannabinol Reseach，Madrid，Spain，4-5 2003年4月和Drugs RD，2002，3，(1)，65-66)。
STRATUS对烟碱成瘾的临床研究结果表明，利莫那班使得更容易停止烟草的消费(Annual Scientific Session Am.Coll.Cardiol.，2003年3月9日，Nouvelle-Orléans)。
现已发现，选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的大麻素CB1受体的吡唑衍生拮抗剂对支气管-肺是具有活性的。因此，按照本发明，吡唑衍生物，即大麻素CB1受体拮抗剂化合物，可用于制备用来预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病以及与慢性支气管-肺病有关的慢性支气管炎的药物。
按照本发明的药物组合物含有有效剂量的吡唑衍生物，即大麻素CB1受体拮抗剂，以及至少一种可药用赋形剂。
根据药物的形状和希望的给药模式不同，所述赋形剂选自本领域专业人员公知的常用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面(topique)、局部(locale)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，可以以与传统的药物赋形剂相混合的给药单位剂型的形式给予动物和人类，用于预防或治疗如上所述的障碍或疾病。
适当的给药单位剂型形式包括口服途径的形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒、口服的溶液或悬浮液、舌下、颊部、气管内、眼内、鼻内、吸入给药的形式、表面(topique)、透皮、皮下、肌肉内或静脉内的给药形式、直肠给药的形式和植入给药的形式。为了表面涂敷，可以以乳脂、凝胶、软膏或洗剂的形式使用本发明的化合物。
实施例1动物模型在用LPS(脂多糖)细菌活化之后细胞在支气管肺泡空间中迁移通过在气管内作用10μg的LPS来刺激28～30g的小鼠。在注射LPS 24h以后，用戊巴比妥将动物麻醉，进行支气管肺泡冲洗。回收冲洗的液体进行离心，然后将细胞制成悬浮液。按照标准的形态学判据区分地对嗜酸性细胞、嗜中性细胞和单核细胞进行细胞计数。
在气管内LPS的注入在小鼠的支气管肺泡空间中诱发单核细胞和嗜中性细胞数量增加。对利莫那班治疗由这些细胞LPS诱发的聚积的效果进行了研究。
在注入LPS之前1h给动物投入剂量0.3～30mg/kg/i.p.的利莫那班。能够抑制嗜中性细胞迁移大于80％的50有效剂量(DE50)是2.3(±0.3)mg/kg。对单核细胞的细胞迁移的抑制是类似的DE50等于1.9(±0.5)mg/kg。
此由LPS细菌诱发的模型在传统上特别用于支气管-肺，此时引起嗜中性多形核细胞在支气管肺组织中浸润，随后释放出介体导致组织损坏。嗜中性细胞的这种浸润是直接受到LPS刺激的单核细胞(巨噬细胞，对支气管上皮和T淋巴细胞构成初级屏障)活化的结果，释放出的介体(趋化因子(chemokines))会诱发嗜中性细胞的外渗和将其吸引向被活化的单核细胞。这样的结果完全是由吸烟和大气污染所诱发的慢性阻塞性支气管肺病的特征(《诊断、治疗和预防COPD的全球战略》，国家心脏、肺和血液研究所，WHO，1998年4月会议的执行总结(Global Strategy for the diagnosis，management，and prevention ofCOPD，National Heart，Lung and Blood Institute，WHO，ExecutiveSummary of April 1998 Meeting))。
作为结论，利莫那班同时对LPS细菌诱发而活化后的单核细胞和嗜中性细胞在支气管-肺部迁移的抑制作用是其用于在慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病症状的治疗意义。
权利要求
1.选自利莫那班和N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺的衍生自吡唑的大麻素CB1受体拮抗剂化合物，在制备用于治疗和预防慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病的药物中的应用。
2.按照权利要求1的应用，其中大麻素CB1受体拮抗剂化合物是利莫那班。
3.按照权利要求1的应用，其中大麻素CB1受体拮抗剂化合物是N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及吡唑衍生物在制备用于预防和治疗慢性支气管炎和慢性阻塞性支气管肺病的药物中的应用。
文档编号A61P11/00GK1933831SQ200580008556
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月17日
发明者M·塞比勒 申请人:赛诺菲-安万特
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