一种治疗类风湿关节炎的中药及其制备工艺的制作方法
专利名称：一种治疗类风湿关节炎的中药及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明中药制药领域，特别是涉及一种治疗类风湿关节炎的中药，本发明还涉及该药物的制备工艺。
背景技术：
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种临床多发病、常见病，是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。约80％患者的发病年龄在20～45岁，以青壮年为多，男女之比为1∶2～4。临床主要表现为关节肿痛、晨僵，严重者可致关节畸形。本病在治疗上比较困难，临床多采用非甾体类抗炎药及免疫抑制剂进行治疗，严重者需加用激素类药物方能缓解，但这些药物多为对症治疗，毒副作用大，疗效不佳，患者常拖延数十年不能好转，最终多表现为关节畸形，失去生活自理能力，关节受累较多的患者更是终日不离床褥，不能动弹而极度痛苦。日前市场上缺少能标本兼治、疗效好、副作用少的治疗类风湿性关节炎的中药。
发明内容
本发明的目的是提供一种标本兼治、疗效好、副作用小的治疗类风湿关节炎的中药。
本发明的另一个目的是提供上述中药的制备工艺。
本发明的技术方案是利用祖国医学在本病中具有的明显优势。中药复方通过多种药物的有机配伍，标本兼治，比单纯的化合物和生物制剂具有更多的优势，且中药原料为天然产物，毒副作用小，用药安全，更能为患者所接受。
中医理论认为痹症乃风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹，阳气多者为热痹。痹之所生，多在于湿，湿属阴邪，其与风寒邪相合，发生风寒湿痹，其热痹也由于阴邪而使阳遭阴所，以上风寒湿热痹相当于常见的风湿性关节炎和类风湿性关节炎，至于现代医学所述的类风湿性关节炎，是以侵害关节为主的全身性疾病，其病机为肾虚，肝气不调达，脾阴不振，寒邪侵袭入胃，经络气血不行，关节涩闭，筋骨失养，渐至筋挛骨松，关节变形，不得伸屈。大量临床实践证明肝肾虚损成痹的病因是主要的，肾主骨生髓，肝主筋，脾主肌肉，肾肝脾三脏虚损是类风湿关节炎的内因，占主导地位，风寒湿是外因，故类风湿性关节炎属虚损性疾病范畴。
本发明由蚂蚁、黄芪、三七、重楼、老鹳草、千年健等六味中药组成，方中蚂蚁为君药，味咸性平，《本草纲目》称蚂蚁为玄驹，玄属黑色，“黑色乃入肾，驹属小马也”，入肝肾经，具有滋补肝肾、强筋壮骨、祛风通络之功效；黄芪、三七为臣药，黄芪味甘性温，入肺、脾经，补气固表，利尿托毒；三七味甘，微苦性温，入肝、胃经，散瘀止血，消肿定痛；佐以重楼、老鹳草，重楼味苦性寒，入肝经，消肿止痛，定惊止痛，清热解毒；老鹳草味辛苦，性平，入肝、肾、脾经，健筋骨祛风湿，通络脉，清热解毒；使以千年健，味辛性温，入肝、肺经，补肝益肾，祛风湿、壮筋骨，止痛消肿。
综上所述，本方用蚂蚁滋补肝肾，强筋健骨，祛风通络为君；黄芪、三七合用能益气固表扶正，散瘀定痛，为臣；老鹳草、重楼合用能解毒消肿，通络止痛为辅佐；千年健驱风强筋，又可载药直达病所为使。诸药配合，具有滋补肝肾、活血通络、祛风除湿、消肿止痛、强筋健骨、扶正祛邪之功效，达到标本兼治的目的。
本发明的目的可以通过下列措施实现的一种治疗类风湿性关节炎的中药，包含下列重量份的原料药蚂蚁8-10份，黄芪2-3份，三七1-2份，重楼1-2份，老鹳草0.8-1.2份，千年健0.8-1.2份。
所述的治疗类风湿性关节炎的中药，其中各重量份的原料药优选蚂蚁8.5-9.0份，黄芪2.0-2.5份，三七1.0-1.5份，重楼1.5-2.0份，老鹳草1份，千年健1份。
所述治疗类风湿性关节炎的中药，其药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
所述治疗类风湿性关节炎的中药，其剂型可以是丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、糖浆剂、酒剂、口服液剂、注射剂。
一种治疗类风湿性关节炎的中药的制备工艺，包含下列步骤a.按配方取黄芪粉碎成细粉，备用；b.按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健加5-7倍量20-80％乙醇浸泡1-3小时，然后微沸回流提取2-4小时，冷却后放出提取液，再次按3-5倍量加入50-70％乙醇，微沸回流提取2-3小时，冷却后放出提取液，重复提取2-3次，合并提取液，静置得上清液；c.将上清液浓缩至40～50℃时相对密度为1.20至1.25，得稠膏d.加入备用的黄芪粉，与所得稠膏混合均匀，于60-65℃干燥，得干浸膏；e.粉碎，过筛，加适量辅料，混匀，常规方法制成所需剂型。
所述的制备工艺中上清液浓缩可采用减压浓缩，温度控制在40-70℃，减压浓缩真空度为400-700mmHg，近出膏时为730-750mmHg。
本发明的优点本发明的药效学实验实验药物本发明按实施例1制备；氢化可的松注射液，哈尔滨制药三厂生产，浓度为5mg/ml；消炎痛，天津力生制药厂提供的粉剂，于试验前用1％西黄耆胶浆配制成浓度为1mg/ml的混悬液。
实验动物昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半；SD大鼠，体重120-140g，雌雄各半；Wistar大鼠，体重150-180g，雌雄各半，均由天津药物研究院实验动物室提供。
实验中生理盐水组均给予等容积的生理盐水进行对照。
一、本发明的抗炎作用1、本发明对小鼠毛细血管通透性的影响小鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分别ig(灌胃)给药，每天1次，连续给药4天，于最后一次给药后30分钟，分别给每只小鼠iv(静脉注射)伊文思兰溶液(1.0％浓度)0.08ml，同时ip(腹腔注射)冰醋酸溶液(0.5％浓度)0.4ml，20分钟后处死动物，剖腹用5ml生理盐水(NS)冲洗腹腔毛细血管渗出的染料，收集洗脱液，以生理盐水作空白，在722分光光度计580nm波长处测吸收度，取平均值与对照组比较，进行统计学测验，结果见表1。结果表明本发明口服给药对小鼠腹腔毛细血管通透性的抑制作用非常明显，说明本发明抗实验性腹膜炎的作用很强。
表1 本发明对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响 (n＝10，X±SD)
接着，对于在在1.9至2.2GHz的频带工作的W-CDMA(宽-码分多址)无线设备天线中采用依据本发明的无线设备天线的实施例，在图5中以图表形式显示了从机壳伸出的棒状天线的VSWR特性，在图6-8中以图表形式显示了处于相同条件下的天线的天线方向特性。在这里，图6表示垂直平面(Z-X平面)上的从前到后特性曲线，图7表示垂直平面(Y-Z平面)上的从左到右特性曲线，图8表示水平平面(X-Y)上的特性曲线，其中每个图中的“a”表示测量频率在1.9GHz的特性曲线，每个图中的“b”表示测量频率在2.2GHz的特性曲线。在表1中总结了图6-8中所示的基本特性。
表3 本发明对大鼠角叉菜胶足肿的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0014、本发明对佐剂关节炎的影响佐剂配制将预先灭活的卡介苗放在消毒的玛璃乳杯中，加入预先灭菌的不完全福氏佐剂，研磨酿成浓度为10mg/ml的佐剂。
实验动物由天津药物研究院实验动物室提供的Wistar大鼠，雄性，50只，平均体重198.0±10.4g，随机分为5组，每组10只。
致炎方法在每只大鼠的右后肢的足垫部，皮内注射佐剂0.07ml/只，以诱导佐剂关节炎的发生，饲养在带中央空调的观察室中。
1)对原发性病变的影响于致炎前3天预防性ig给药，每天一次，对照组给生理盐水，在末次给药后30分钟开始致炎，观察致炎后18小时至12天佐剂注射侧踝关节下0.5cm处的肿胀程度，用光电投影仪测量左右后肢直径的差值(放大10倍的cm)来表示，取平均数与对照组比较，进行统计学测绘，结果见表4。结果表明本发明对大鼠佐剂关节炎原发性病变具有非常显著的抗炎作用，并呈现出起效快和作用持久的特点。
表4 本发明对大鼠佐剂关节炎原发性病变的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012)对继发性病变的影响于佐剂致炎后的第8天开始ig给药，对照组给生理盐水，每天1次，连续给药到第30天，观察本发明对继发性病变的预防和治疗作用。自给药之日算起，每4天用千分尺测量左后足垫厚度(佐剂注射对侧肿胀度，用mm表示)，作为继发性病变的指标，取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果见表5。结果表明本发明对佐剂注射对侧足肿，即大鼠迟发性超敏反应的抑制作用非常显著，说明本发明能减轻或阻止大鼠佐剂关节炎继发性病变的发生。
表5 本发明对大鼠佐剂关节炎继发性病变的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013)对全身性病变的影响在观察大鼠佐剂关节炎左后足肿胀程度的同时，记录前肢、耳朵的红肿情况，作为全身性病变的指标，按5级评分法取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果见表6。结果表明本发明可阻止大鼠佐剂关节炎全身性病变的发生。
表6 本发明对大鼠佐剂关节炎全身性病变的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001结论大鼠佐剂关节炎是一种免疫性的炎症模型，其发病原理和病情变化过程与人的类风湿性关节炎相类似，在这个模型上本发明对原发性病变、继发性病变和全身性病变均有非常显著的抑制作用，其抗炎作用不亚于阳性对照药消炎痛。
二、本发明的抗变态反应作用1、本发明对小鼠迟发性超敏反应的影响取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别于每只小鼠左后足垫部SC(皮下注射)10％鸡红细胞(CRBC)生理盐水混悬液50μl致敏，同时开始ig给药，每天给药1次，连续给药6天，于最后一次给药后立即在右后足垫部SC等量的CRBC攻击引起迟发性超敏反应，24小时后用光电投影仪测量左右足垫厚度(放大6倍)，以两足垫厚度差表示肿胀度，取平均值与对照组比较，进行统计学测验，结果见表7。结果表明本发明对CRBC引起的小鼠DTH具有非常显著的抑制作用，其作用强度与氢化可的松相当。
表7 本发明对CRBC引起的小鼠DTH的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012、本发明对小鼠接触性皮炎的影响取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，各组动物在给药的同一天，于每只小鼠颈后背部SC7.0％的二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液20μl致敏，连续给药11天，于最后一次给药30分钟后在小鼠左耳涂相同浓度的DNCB溶液15μl攻击，16小时后处死小鼠，用9mm打孔器取下耳片称重，以左右耳片重量之差表示肿胀度，结果见表8。结果表明本发明能显著抑制由DNCB诱导的迟发性小鼠接触性皮炎，其作用强于氢化可的松，并且小剂量作用更强。
表8 本发明对DNCB引起的小鼠DTH的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001三、本发明对大鼠肝脏过氧化脂质(LPO)生成的影响雄性大鼠处死后取其肝脏，用4℃生理盐水制成10％肝匀浆。取1.0ml肝匀浆，加本发明稀释液0.05ml(对照加生理盐水)在37℃空气浴震荡器中温育1小时，取出加20％的TCA溶液1.0ml(对照于温育前加TCA)，和1.0ml生理盐水，混匀后静置10分钟，取上清液2.5ml，加0.67％的TBA溶液1.0ml，沸水浴加热10分钟，冷却后在722分光光度计532nm处比色，每个浓度做3管，实验重复2次，计算出过氧化脂质生成量，取平均数与对照比较，算出生成抑制率，结果见表9。结果表明本发明对大鼠肝脏过氧化脂质的生成有明显抑制作用，说明本发明能抑制LPO的生成，防止自由基使机体内细胞膜不饱和脂肪酸发生过氧化作用生成过氧化脂质，造成细胞膜损伤，从而改善细胞膜通透性。
表9 本发明对大鼠肝脏过氧化脂质(LPO)生成的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001四、本发明的镇痛作用1、对小鼠扭体反应的影响取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，分别ig给药，每天1次，共给药3次，在第3次给药后2小时，给每只小鼠ip浓度为0.6％的醋酸溶液0.2ml致痛，用记数器记录给化学致痛剂后第二个10分钟内小鼠扭体次数，取平均值与对照组比较，进行统计学测验，结果见表10。结果表明本发明具有非常显著的镇痛作用，大剂量的镇痛效果与消炎痛相当。
表10 本发明对小鼠醋酸扭体反应的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001本发明的毒理学实验一、本发明的急性毒性试验取昆明种小鼠60只，体重18-22g，随机分为6组，每组10只，雌雄各半，在50-200g生药/Kg剂量范围内一次ig给予本发明1.0ml/只(200g生药/Kg组分2次给药，第1次1.0ml/只，2小时再给0.33ml/只)，药后观察一周，记录每个剂量组死亡动物数，结果见表11。
表11 本发明对小鼠急性毒性试验
大剂量组(125g生药/kg以上)动物ig给药后30分钟，出现明显的抑制症状，表现为不爱动、伏下、呼吸减慢等，200g生药/kg剂量组动物于给药后4-5小时开始死亡，以给药后第2天死亡最多，尸检没有发现脏器异常。根据表11数据，用Bliss法算得本发明一次ig给药对小鼠的LD50＝114.361(102.207-127.95)g生药/kg，本发明对小鼠半数致死量大约相当于临床用量的520倍(成人最大用药量每人每日13.2g生药)，结果证明本发明是一个比较安全的药物。
二、本发明的长期毒性试验SD大鼠160只，平均体重140.49±10.31g，随机分成4组，每组40只，雌雄各半，分别按20g生药/kg、10g生药/kg、5g生药/kg、0g生药/kg剂量将药混在适量饲料中自由采食给药，每天上午给药一次，连续给药6个月，观察生长发育、血液学、尿液特殊化指标、血液特殊化指标和肝肾功能。结果表明除高剂量组和中剂量组雄性大鼠从给药后2个月开始体重增长变慢，到给药后3个月血清总蛋白和尿素氮含量增加之外，没有发现明显中毒反应，小剂量组大鼠各项指标均正常，结果证明5g生药/kg长期服用安全有效，相当于临床成人用量(13.2g生药/60Kg体重)的22.5倍。
本发明能在健身的基础上发挥治疗作用，早期可临床治愈，中期能控制病情，晚期能缓解症状，远期疗效比较理想。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐明。
实施例1配方蚂蚁687.5g，黄芪(生)187.5g，三七95g，重楼125g，老鹳草77.5g，千年健77.5g。
制备工艺(胶囊剂)1、按配方取黄芪粉碎成细粉，过100目筛，备用，蚂蚁磨成粗粉，过60目筛，三七为最粗粉，约为绿豆大小，其余为饮片；2、按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健，总量为1.0625Kg加6倍量60％乙醇6.375Kg，浸泡1小时，然后微沸回流提取3小时，冷却后放出提取液，第二次按4倍量加入60％乙醇4.25Kg，微沸回流提取2小时，冷却后放出提取液，第三次提取操作同第二次，合并三次提取液，静置得上清液；3、将上清液减压浓缩，温度控制在60℃，减压浓缩真空度为650mmHg，近出膏时为740mmHg，浓缩至50℃时相对密度为1.20，得稠膏；4、加入备用的黄芪粉187.5g及90g糊精，与所得稠膏混合均匀，于65℃烘干，得干浸膏；5、粉碎，过60目筛，装0号胶囊，装药量为0.4g药粉，包装贮存。
制备方法(片剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉187.5g，于65℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，称重，加入适当比例的羧甲基淀粉钠，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的硬脂酸镁，压片，0.4克/片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。
制备方法(颗粒剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉187.5g，于65℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，加入适当比例的糖粉、糊精及乙醇，于槽式混合机中混合均匀。用摇摆式颗粒机制粒，得颗粒剂，包装贮存。
实施例2
配方蚂蚁700g，黄芪(生)165g，三七100g，重楼120g，老鹳草75g，千年健77g。
制备工艺(胶囊剂)1、按配方取黄芪粉碎成细粉，过100目筛，备用，蚂蚁磨成粗粉，过60目筛，三七为最粗粉，约为绿豆大小，其余为饮片；2、按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健，总量为1.072Kg，加7倍量50％乙醇7.504Kg，浸泡1小时，然后微沸回流提取3小时，冷却后放出提取液，第二次按4倍量加入60％乙醇4.288Kg，微沸回流提取2小时，冷却后放出提取液，第三次提取操作同第二次，合并三次提取液，静置得上清液；3、将上清液减压浓缩，温度控制在60℃，减压浓缩真空度为600mmHg，近出膏时为740mmHg，浓缩至50℃时相对密度为1.25，得稠膏；4、加入备用的黄芪粉165g及90g糊精，与所得稠膏混合均匀，于60℃烘干，得干浸膏；5、粉碎，过60目筛，装0号胶囊，装药量为0.4g药粉，包装贮存。
制备方法(片剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉165g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，称重，用乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混匀，压片，0.4克/片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。
制备方法(颗粒剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉165g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，加入适当比例的糖粉、淀粉及乙醇，于槽式混合机中混合均匀。用摇摆式颗粒机制粒，得颗粒剂，包装贮存。
实施例3配方蚂蚁750g，黄芪(生)180g，三七110g，重楼120g，老鹳草80g，千年健80g。
制备工艺(胶囊剂)1、按配方取黄芪粉碎成细粉，过100目筛，备用，蚂蚁磨成粗粉，过60目筛，三七为最粗粉，约为绿豆大小，其余为饮片；2、按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健，总量为1.14Kg，加5倍量60％乙醇5.7Kg，浸泡1小时，然后微沸回流提取3小时，冷却后放出提取液，第二次按4倍量加入60％乙醇4.56Kg，微沸回流提取2小时，冷却后放出提取液，第三次提取操作同第二次，合并三次提取液，静置得上清液；
3、将上清液减压浓缩，温度控制在60℃，减压浓缩真空度为600mmHg，近出膏时为740mmHg，浓缩至40℃时相对密度为1.25，得稠膏；4、加入备用的黄芪粉180g及90g糊精，与所得稠膏混合均匀，于60℃烘干，得干浸膏；5、粉碎，过60目筛，装0号胶囊，装药量为0.4g药粉，包装贮存。
制备方法(片剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉180g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，称重，加入适当比例的羧甲基淀粉钠，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的微粉硅胶，压片，0.4克/片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。
制备方法(颗粒剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉180g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，加入适当比例的糊精及乙醇，于槽式混合机中混合均匀。用摇摆式颗粒机制粒，得颗粒剂，包装贮存。
权利要求
1.一种治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于包含下列重量份的原料药蚂蚁8-10份，黄芪2-3份，三七1-2份，重楼1-2份，老鹳草0.8-1.2份，千年健0.8-1.2份。
2.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于各重量份的原料药优选蚂蚁8.5-9.0份，黄芪2.0-2.5份，三七1.0-1.5份，重楼1.5-2.0份，老鹳草1份，千年健1份。
3.根据权利要求1或2所述治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
4.根据权利要求3所述治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于所说的药剂可以是丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、糖浆剂、酒剂、口服液剂、注射剂。
5.一种治疗类风湿性关节炎的中药的制备工艺，其特征是包含下列步骤a.按配方取黄芪粉碎成细粉，备用；b.按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健加5-7倍量20-80％乙醇浸泡1-3小时，然后微沸回流提取2-4小时，冷却后收集提取液，再次按3-5倍量加入50-70％乙醇，微沸回流提取2-3小时，冷却后收集提取液，重复提取2-3次，合并提取液，静置得上清液；c.将上清液浓缩至40～50℃时相对密度为1.20至1.25，得稠膏；d.加入备用的黄芪粉，与所得稠膏混合均匀，于60-65℃干燥，得干浸膏；e.粉碎，过筛，加适量辅料，混匀，常规方法制成所需剂型。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征是上清液浓缩可采用减压浓缩，温度控制在40-70℃，减压浓缩真空度为400-700mmHg，近出膏时为730-750mmHg。
全文摘要
本发明公开了一种治疗类风湿关节炎的中药及其制备工艺。所述的治疗类风湿关节炎的中药包含重量份的原料药为蚂蚁8－10份，黄芪2－3份，三七1－2份，重楼1－2份，老鹳草0.8－1.2份，千年健0.8－1.2份。所述的制备工艺包括按配方取黄芪粉碎成细粉，备用，按配方取其余5味原料药加适量乙醇浸泡、回流提取，重复提取2－3次，合并提取液，静置得上清液，浓缩，得稠膏，加入备用的黄芪粉，与稠膏混合均匀，干燥得干浸膏，粉碎，过筛，加适量辅料，常规方法制成所需剂型。所述的中药疗效好、副作用小、可标本兼治；所述的制备工艺成本低、工艺简单。
文档编号A61P19/00GK1626215SQ20041004171
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月17日 优先权日2004年8月17日
发明者濮存海, 李辉, 王波, 王军花, 金顺福, 刘美慧 申请人:南京中山制药厂
技术领域：
本发明中药制药领域，特别是涉及一种治疗类风湿关节炎的中药，本发明还涉及该药物的制备工艺。
背景技术：
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种临床多发病、常见病，是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。约80％患者的发病年龄在20～45岁，以青壮年为多，男女之比为1∶2～4。临床主要表现为关节肿痛、晨僵，严重者可致关节畸形。本病在治疗上比较困难，临床多采用非甾体类抗炎药及免疫抑制剂进行治疗，严重者需加用激素类药物方能缓解，但这些药物多为对症治疗，毒副作用大，疗效不佳，患者常拖延数十年不能好转，最终多表现为关节畸形，失去生活自理能力，关节受累较多的患者更是终日不离床褥，不能动弹而极度痛苦。日前市场上缺少能标本兼治、疗效好、副作用少的治疗类风湿性关节炎的中药。
发明内容
本发明的目的是提供一种标本兼治、疗效好、副作用小的治疗类风湿关节炎的中药。
本发明的另一个目的是提供上述中药的制备工艺。
本发明的技术方案是利用祖国医学在本病中具有的明显优势。中药复方通过多种药物的有机配伍，标本兼治，比单纯的化合物和生物制剂具有更多的优势，且中药原料为天然产物，毒副作用小，用药安全，更能为患者所接受。
中医理论认为痹症乃风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹，阳气多者为热痹。痹之所生，多在于湿，湿属阴邪，其与风寒邪相合，发生风寒湿痹，其热痹也由于阴邪而使阳遭阴所，以上风寒湿热痹相当于常见的风湿性关节炎和类风湿性关节炎，至于现代医学所述的类风湿性关节炎，是以侵害关节为主的全身性疾病，其病机为肾虚，肝气不调达，脾阴不振，寒邪侵袭入胃，经络气血不行，关节涩闭，筋骨失养，渐至筋挛骨松，关节变形，不得伸屈。大量临床实践证明肝肾虚损成痹的病因是主要的，肾主骨生髓，肝主筋，脾主肌肉，肾肝脾三脏虚损是类风湿关节炎的内因，占主导地位，风寒湿是外因，故类风湿性关节炎属虚损性疾病范畴。
本发明由蚂蚁、黄芪、三七、重楼、老鹳草、千年健等六味中药组成，方中蚂蚁为君药，味咸性平，《本草纲目》称蚂蚁为玄驹，玄属黑色，“黑色乃入肾，驹属小马也”，入肝肾经，具有滋补肝肾、强筋壮骨、祛风通络之功效；黄芪、三七为臣药，黄芪味甘性温，入肺、脾经，补气固表，利尿托毒；三七味甘，微苦性温，入肝、胃经，散瘀止血，消肿定痛；佐以重楼、老鹳草，重楼味苦性寒，入肝经，消肿止痛，定惊止痛，清热解毒；老鹳草味辛苦，性平，入肝、肾、脾经，健筋骨祛风湿，通络脉，清热解毒；使以千年健，味辛性温，入肝、肺经，补肝益肾，祛风湿、壮筋骨，止痛消肿。
综上所述，本方用蚂蚁滋补肝肾，强筋健骨，祛风通络为君；黄芪、三七合用能益气固表扶正，散瘀定痛，为臣；老鹳草、重楼合用能解毒消肿，通络止痛为辅佐；千年健驱风强筋，又可载药直达病所为使。诸药配合，具有滋补肝肾、活血通络、祛风除湿、消肿止痛、强筋健骨、扶正祛邪之功效，达到标本兼治的目的。
本发明的目的可以通过下列措施实现的一种治疗类风湿性关节炎的中药，包含下列重量份的原料药蚂蚁8-10份，黄芪2-3份，三七1-2份，重楼1-2份，老鹳草0.8-1.2份，千年健0.8-1.2份。
所述的治疗类风湿性关节炎的中药，其中各重量份的原料药优选蚂蚁8.5-9.0份，黄芪2.0-2.5份，三七1.0-1.5份，重楼1.5-2.0份，老鹳草1份，千年健1份。
所述治疗类风湿性关节炎的中药，其药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
所述治疗类风湿性关节炎的中药，其剂型可以是丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、糖浆剂、酒剂、口服液剂、注射剂。
一种治疗类风湿性关节炎的中药的制备工艺，包含下列步骤a.按配方取黄芪粉碎成细粉，备用；b.按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健加5-7倍量20-80％乙醇浸泡1-3小时，然后微沸回流提取2-4小时，冷却后放出提取液，再次按3-5倍量加入50-70％乙醇，微沸回流提取2-3小时，冷却后放出提取液，重复提取2-3次，合并提取液，静置得上清液；c.将上清液浓缩至40～50℃时相对密度为1.20至1.25，得稠膏d.加入备用的黄芪粉，与所得稠膏混合均匀，于60-65℃干燥，得干浸膏；e.粉碎，过筛，加适量辅料，混匀，常规方法制成所需剂型。
所述的制备工艺中上清液浓缩可采用减压浓缩，温度控制在40-70℃，减压浓缩真空度为400-700mmHg，近出膏时为730-750mmHg。
本发明的优点本发明的药效学实验实验药物本发明按实施例1制备；氢化可的松注射液，哈尔滨制药三厂生产，浓度为5mg/ml；消炎痛，天津力生制药厂提供的粉剂，于试验前用1％西黄耆胶浆配制成浓度为1mg/ml的混悬液。
实验动物昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半；SD大鼠，体重120-140g，雌雄各半；Wistar大鼠，体重150-180g，雌雄各半，均由天津药物研究院实验动物室提供。
实验中生理盐水组均给予等容积的生理盐水进行对照。
一、本发明的抗炎作用1、本发明对小鼠毛细血管通透性的影响小鼠70只，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分别ig(灌胃)给药，每天1次，连续给药4天，于最后一次给药后30分钟，分别给每只小鼠iv(静脉注射)伊文思兰溶液(1.0％浓度)0.08ml，同时ip(腹腔注射)冰醋酸溶液(0.5％浓度)0.4ml，20分钟后处死动物，剖腹用5ml生理盐水(NS)冲洗腹腔毛细血管渗出的染料，收集洗脱液，以生理盐水作空白，在722分光光度计580nm波长处测吸收度，取平均值与对照组比较，进行统计学测验，结果见表1。结果表明本发明口服给药对小鼠腹腔毛细血管通透性的抑制作用非常明显，说明本发明抗实验性腹膜炎的作用很强。
表1 本发明对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响 (n＝10，X±SD)
接着，对于在在1.9至2.2GHz的频带工作的W-CDMA(宽-码分多址)无线设备天线中采用依据本发明的无线设备天线的实施例，在图5中以图表形式显示了从机壳伸出的棒状天线的VSWR特性，在图6-8中以图表形式显示了处于相同条件下的天线的天线方向特性。在这里，图6表示垂直平面(Z-X平面)上的从前到后特性曲线，图7表示垂直平面(Y-Z平面)上的从左到右特性曲线，图8表示水平平面(X-Y)上的特性曲线，其中每个图中的“a”表示测量频率在1.9GHz的特性曲线，每个图中的“b”表示测量频率在2.2GHz的特性曲线。在表1中总结了图6-8中所示的基本特性。
表3 本发明对大鼠角叉菜胶足肿的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0014、本发明对佐剂关节炎的影响佐剂配制将预先灭活的卡介苗放在消毒的玛璃乳杯中，加入预先灭菌的不完全福氏佐剂，研磨酿成浓度为10mg/ml的佐剂。
实验动物由天津药物研究院实验动物室提供的Wistar大鼠，雄性，50只，平均体重198.0±10.4g，随机分为5组，每组10只。
致炎方法在每只大鼠的右后肢的足垫部，皮内注射佐剂0.07ml/只，以诱导佐剂关节炎的发生，饲养在带中央空调的观察室中。
1)对原发性病变的影响于致炎前3天预防性ig给药，每天一次，对照组给生理盐水，在末次给药后30分钟开始致炎，观察致炎后18小时至12天佐剂注射侧踝关节下0.5cm处的肿胀程度，用光电投影仪测量左右后肢直径的差值(放大10倍的cm)来表示，取平均数与对照组比较，进行统计学测绘，结果见表4。结果表明本发明对大鼠佐剂关节炎原发性病变具有非常显著的抗炎作用，并呈现出起效快和作用持久的特点。
表4 本发明对大鼠佐剂关节炎原发性病变的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012)对继发性病变的影响于佐剂致炎后的第8天开始ig给药，对照组给生理盐水，每天1次，连续给药到第30天，观察本发明对继发性病变的预防和治疗作用。自给药之日算起，每4天用千分尺测量左后足垫厚度(佐剂注射对侧肿胀度，用mm表示)，作为继发性病变的指标，取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果见表5。结果表明本发明对佐剂注射对侧足肿，即大鼠迟发性超敏反应的抑制作用非常显著，说明本发明能减轻或阻止大鼠佐剂关节炎继发性病变的发生。
表5 本发明对大鼠佐剂关节炎继发性病变的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013)对全身性病变的影响在观察大鼠佐剂关节炎左后足肿胀程度的同时，记录前肢、耳朵的红肿情况，作为全身性病变的指标，按5级评分法取平均数与对照组比较，进行统计学测验，结果见表6。结果表明本发明可阻止大鼠佐剂关节炎全身性病变的发生。
表6 本发明对大鼠佐剂关节炎全身性病变的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001结论大鼠佐剂关节炎是一种免疫性的炎症模型，其发病原理和病情变化过程与人的类风湿性关节炎相类似，在这个模型上本发明对原发性病变、继发性病变和全身性病变均有非常显著的抑制作用，其抗炎作用不亚于阳性对照药消炎痛。
二、本发明的抗变态反应作用1、本发明对小鼠迟发性超敏反应的影响取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别于每只小鼠左后足垫部SC(皮下注射)10％鸡红细胞(CRBC)生理盐水混悬液50μl致敏，同时开始ig给药，每天给药1次，连续给药6天，于最后一次给药后立即在右后足垫部SC等量的CRBC攻击引起迟发性超敏反应，24小时后用光电投影仪测量左右足垫厚度(放大6倍)，以两足垫厚度差表示肿胀度，取平均值与对照组比较，进行统计学测验，结果见表7。结果表明本发明对CRBC引起的小鼠DTH具有非常显著的抑制作用，其作用强度与氢化可的松相当。
表7 本发明对CRBC引起的小鼠DTH的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012、本发明对小鼠接触性皮炎的影响取小鼠50只，随机分为5组，每组10只，各组动物在给药的同一天，于每只小鼠颈后背部SC7.0％的二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液20μl致敏，连续给药11天，于最后一次给药30分钟后在小鼠左耳涂相同浓度的DNCB溶液15μl攻击，16小时后处死小鼠，用9mm打孔器取下耳片称重，以左右耳片重量之差表示肿胀度，结果见表8。结果表明本发明能显著抑制由DNCB诱导的迟发性小鼠接触性皮炎，其作用强于氢化可的松，并且小剂量作用更强。
表8 本发明对DNCB引起的小鼠DTH的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001三、本发明对大鼠肝脏过氧化脂质(LPO)生成的影响雄性大鼠处死后取其肝脏，用4℃生理盐水制成10％肝匀浆。取1.0ml肝匀浆，加本发明稀释液0.05ml(对照加生理盐水)在37℃空气浴震荡器中温育1小时，取出加20％的TCA溶液1.0ml(对照于温育前加TCA)，和1.0ml生理盐水，混匀后静置10分钟，取上清液2.5ml，加0.67％的TBA溶液1.0ml，沸水浴加热10分钟，冷却后在722分光光度计532nm处比色，每个浓度做3管，实验重复2次，计算出过氧化脂质生成量，取平均数与对照比较，算出生成抑制率，结果见表9。结果表明本发明对大鼠肝脏过氧化脂质的生成有明显抑制作用，说明本发明能抑制LPO的生成，防止自由基使机体内细胞膜不饱和脂肪酸发生过氧化作用生成过氧化脂质，造成细胞膜损伤，从而改善细胞膜通透性。
表9 本发明对大鼠肝脏过氧化脂质(LPO)生成的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001四、本发明的镇痛作用1、对小鼠扭体反应的影响取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，分别ig给药，每天1次，共给药3次，在第3次给药后2小时，给每只小鼠ip浓度为0.6％的醋酸溶液0.2ml致痛，用记数器记录给化学致痛剂后第二个10分钟内小鼠扭体次数，取平均值与对照组比较，进行统计学测验，结果见表10。结果表明本发明具有非常显著的镇痛作用，大剂量的镇痛效果与消炎痛相当。
表10 本发明对小鼠醋酸扭体反应的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001本发明的毒理学实验一、本发明的急性毒性试验取昆明种小鼠60只，体重18-22g，随机分为6组，每组10只，雌雄各半，在50-200g生药/Kg剂量范围内一次ig给予本发明1.0ml/只(200g生药/Kg组分2次给药，第1次1.0ml/只，2小时再给0.33ml/只)，药后观察一周，记录每个剂量组死亡动物数，结果见表11。
表11 本发明对小鼠急性毒性试验
大剂量组(125g生药/kg以上)动物ig给药后30分钟，出现明显的抑制症状，表现为不爱动、伏下、呼吸减慢等，200g生药/kg剂量组动物于给药后4-5小时开始死亡，以给药后第2天死亡最多，尸检没有发现脏器异常。根据表11数据，用Bliss法算得本发明一次ig给药对小鼠的LD50＝114.361(102.207-127.95)g生药/kg，本发明对小鼠半数致死量大约相当于临床用量的520倍(成人最大用药量每人每日13.2g生药)，结果证明本发明是一个比较安全的药物。
二、本发明的长期毒性试验SD大鼠160只，平均体重140.49±10.31g，随机分成4组，每组40只，雌雄各半，分别按20g生药/kg、10g生药/kg、5g生药/kg、0g生药/kg剂量将药混在适量饲料中自由采食给药，每天上午给药一次，连续给药6个月，观察生长发育、血液学、尿液特殊化指标、血液特殊化指标和肝肾功能。结果表明除高剂量组和中剂量组雄性大鼠从给药后2个月开始体重增长变慢，到给药后3个月血清总蛋白和尿素氮含量增加之外，没有发现明显中毒反应，小剂量组大鼠各项指标均正常，结果证明5g生药/kg长期服用安全有效，相当于临床成人用量(13.2g生药/60Kg体重)的22.5倍。
本发明能在健身的基础上发挥治疗作用，早期可临床治愈，中期能控制病情，晚期能缓解症状，远期疗效比较理想。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐明。
实施例1配方蚂蚁687.5g，黄芪(生)187.5g，三七95g，重楼125g，老鹳草77.5g，千年健77.5g。
制备工艺(胶囊剂)1、按配方取黄芪粉碎成细粉，过100目筛，备用，蚂蚁磨成粗粉，过60目筛，三七为最粗粉，约为绿豆大小，其余为饮片；2、按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健，总量为1.0625Kg加6倍量60％乙醇6.375Kg，浸泡1小时，然后微沸回流提取3小时，冷却后放出提取液，第二次按4倍量加入60％乙醇4.25Kg，微沸回流提取2小时，冷却后放出提取液，第三次提取操作同第二次，合并三次提取液，静置得上清液；3、将上清液减压浓缩，温度控制在60℃，减压浓缩真空度为650mmHg，近出膏时为740mmHg，浓缩至50℃时相对密度为1.20，得稠膏；4、加入备用的黄芪粉187.5g及90g糊精，与所得稠膏混合均匀，于65℃烘干，得干浸膏；5、粉碎，过60目筛，装0号胶囊，装药量为0.4g药粉，包装贮存。
制备方法(片剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉187.5g，于65℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，称重，加入适当比例的羧甲基淀粉钠，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的硬脂酸镁，压片，0.4克/片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。
制备方法(颗粒剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉187.5g，于65℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，加入适当比例的糖粉、糊精及乙醇，于槽式混合机中混合均匀。用摇摆式颗粒机制粒，得颗粒剂，包装贮存。
实施例2
配方蚂蚁700g，黄芪(生)165g，三七100g，重楼120g，老鹳草75g，千年健77g。
制备工艺(胶囊剂)1、按配方取黄芪粉碎成细粉，过100目筛，备用，蚂蚁磨成粗粉，过60目筛，三七为最粗粉，约为绿豆大小，其余为饮片；2、按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健，总量为1.072Kg，加7倍量50％乙醇7.504Kg，浸泡1小时，然后微沸回流提取3小时，冷却后放出提取液，第二次按4倍量加入60％乙醇4.288Kg，微沸回流提取2小时，冷却后放出提取液，第三次提取操作同第二次，合并三次提取液，静置得上清液；3、将上清液减压浓缩，温度控制在60℃，减压浓缩真空度为600mmHg，近出膏时为740mmHg，浓缩至50℃时相对密度为1.25，得稠膏；4、加入备用的黄芪粉165g及90g糊精，与所得稠膏混合均匀，于60℃烘干，得干浸膏；5、粉碎，过60目筛，装0号胶囊，装药量为0.4g药粉，包装贮存。
制备方法(片剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉165g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，称重，用乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混匀，压片，0.4克/片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。
制备方法(颗粒剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉165g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，加入适当比例的糖粉、淀粉及乙醇，于槽式混合机中混合均匀。用摇摆式颗粒机制粒，得颗粒剂，包装贮存。
实施例3配方蚂蚁750g，黄芪(生)180g，三七110g，重楼120g，老鹳草80g，千年健80g。
制备工艺(胶囊剂)1、按配方取黄芪粉碎成细粉，过100目筛，备用，蚂蚁磨成粗粉，过60目筛，三七为最粗粉，约为绿豆大小，其余为饮片；2、按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健，总量为1.14Kg，加5倍量60％乙醇5.7Kg，浸泡1小时，然后微沸回流提取3小时，冷却后放出提取液，第二次按4倍量加入60％乙醇4.56Kg，微沸回流提取2小时，冷却后放出提取液，第三次提取操作同第二次，合并三次提取液，静置得上清液；
3、将上清液减压浓缩，温度控制在60℃，减压浓缩真空度为600mmHg，近出膏时为740mmHg，浓缩至40℃时相对密度为1.25，得稠膏；4、加入备用的黄芪粉180g及90g糊精，与所得稠膏混合均匀，于60℃烘干，得干浸膏；5、粉碎，过60目筛，装0号胶囊，装药量为0.4g药粉，包装贮存。
制备方法(片剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉180g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，称重，加入适当比例的羧甲基淀粉钠，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，称重，加入适当比例的微粉硅胶，压片，0.4克/片，包水溶性薄膜衣，包装贮存。
制备方法(颗粒剂)同上述步骤1-3，然后取3项下得到的稠膏加入备用的黄芪粉180g，于60℃烘干，得干浸膏。将其粉碎成细粉，过100目筛，加入适当比例的糊精及乙醇，于槽式混合机中混合均匀。用摇摆式颗粒机制粒，得颗粒剂，包装贮存。
权利要求
1.一种治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于包含下列重量份的原料药蚂蚁8-10份，黄芪2-3份，三七1-2份，重楼1-2份，老鹳草0.8-1.2份，千年健0.8-1.2份。
2.根据权利要求1所述的治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于各重量份的原料药优选蚂蚁8.5-9.0份，黄芪2.0-2.5份，三七1.0-1.5份，重楼1.5-2.0份，老鹳草1份，千年健1份。
3.根据权利要求1或2所述治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
4.根据权利要求3所述治疗类风湿性关节炎的中药，其特征在于所说的药剂可以是丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、糖浆剂、酒剂、口服液剂、注射剂。
5.一种治疗类风湿性关节炎的中药的制备工艺，其特征是包含下列步骤a.按配方取黄芪粉碎成细粉，备用；b.按配方取蚂蚁、三七、重楼、老鹳草、千年健加5-7倍量20-80％乙醇浸泡1-3小时，然后微沸回流提取2-4小时，冷却后收集提取液，再次按3-5倍量加入50-70％乙醇，微沸回流提取2-3小时，冷却后收集提取液，重复提取2-3次，合并提取液，静置得上清液；c.将上清液浓缩至40～50℃时相对密度为1.20至1.25，得稠膏；d.加入备用的黄芪粉，与所得稠膏混合均匀，于60-65℃干燥，得干浸膏；e.粉碎，过筛，加适量辅料，混匀，常规方法制成所需剂型。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征是上清液浓缩可采用减压浓缩，温度控制在40-70℃，减压浓缩真空度为400-700mmHg，近出膏时为730-750mmHg。
全文摘要
本发明公开了一种治疗类风湿关节炎的中药及其制备工艺。所述的治疗类风湿关节炎的中药包含重量份的原料药为蚂蚁8－10份，黄芪2－3份，三七1－2份，重楼1－2份，老鹳草0.8－1.2份，千年健0.8－1.2份。所述的制备工艺包括按配方取黄芪粉碎成细粉，备用，按配方取其余5味原料药加适量乙醇浸泡、回流提取，重复提取2－3次，合并提取液，静置得上清液，浓缩，得稠膏，加入备用的黄芪粉，与稠膏混合均匀，干燥得干浸膏，粉碎，过筛，加适量辅料，常规方法制成所需剂型。所述的中药疗效好、副作用小、可标本兼治；所述的制备工艺成本低、工艺简单。
文档编号A61P19/00GK1626215SQ20041004171
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月17日 优先权日2004年8月17日
发明者濮存海, 李辉, 王波, 王军花, 金顺福, 刘美慧 申请人:南京中山制药厂
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