包含苯并二氮杂环庚三烯衍生物和rsv融合蛋白抑制剂的药物组合物的制作方法
专利名称：包含苯并二氮杂环庚三烯衍生物和rsv融合蛋白抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列的抗病毒苯并二氮杂环庚三烯衍生物。本发明具体涉及在治疗或预防RSV感染中与RSV融合蛋白抑制剂相互作用而提供加合治疗效应或协同治疗效应的一系列苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
呼吸道合胞体病毒(RSV)是所有年龄患者中呼吸道疾病的主要病因。在成人中，该病毒引起温和感冒症状。在学龄儿童中，此病毒可导致感冒和支气管性咳嗽。在婴儿和学步儿童中，该病毒可引起支气管炎(肺较小气管的感染)或肺炎。还已发现，此病毒是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见病因。已经发现，在出生头一年的RSV感染涉及在童年期间的哮喘发生。
目前抗RSV疗法包括使用称作“帕利珠单抗”的抗RSV单克隆抗体。如此使用帕利珠单抗仅仅是对RSV进行预防性治疗而非治疗性治疗。尽管这种抗体常常有效，然而价格高昂。实际上，昂贵的抗体意味着，众多需要抗RSV治疗的人得不到这种抗体。因此迫切需要对现存抗RSV疗法的有效替代。
通过抑制RSV融合蛋白(F)而抑制RSV复制的小的化合物阻断了病毒进入宿主细胞以及通过合胞体形成从宿主细胞中的释放。虽然已证实这些化合物有度有效，但RSV通过在F蛋白内的突变迅速地对这些化合物形成抵抗性(Morton，CJ.等，2003，Virology 311，275-288)。
2003年9月20日所提交的PCT/GB03/04050公开了抑制RSV复制的一系列苯并二氮杂环庚三烯衍生物。连续传代实验已表明对这些抑制剂的抵抗性发展缓慢，并且对抵抗性突变体的测序显示在F蛋白中没有任何显著改变。因此，可以假定这些苯并二氮杂环庚三烯具有不涉及抑制F蛋白的共同而新颖的作用模式。
现已惊奇地证实，(a)RSV融合蛋白抑制剂和(b)抗RSV的苯并二氮杂环庚三烯的组合呈现高度的抗RSV活性。发现成分(a)和(b)至少具有加合效应。此外，本发明还发现，这两种成分协同地相互作用以提供大于单个成分效应的总和的组合效应。
因此，在第一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
本发明的一个发现是成分(a)和(b)至少具有加合效应。显然，在药理学领域中协同和加合的概念众所周知。因此，已良好确立了治疗有用的加合组合是如此一种组合，即其中该组合的效果大于与混合物内浓度相同的每种成分所产生的效果中的较大者。因此，在本例子中，含有x wt％成分(a)和y wt％成分(b)的特定制剂具有的活性至少与含有x wt％成分(a)或ywt％成分(b)作为唯一有效成分的制剂的活性一样大。
在该加合组合中，有效成分一般通过不同的生理途径起作用。例如，在本例中，认为成分(a)和成分(b)抑制不同的RSV蛋白质。加合组合可用于治疗，因为加合组合可以使得使用较低浓度的每一种有效成分而达到治疗有效的效应。加合组合可使得药物副作用最小化。因此，可如此配制该加合组合以至于每种有效成分在除靶疾病细胞以外的细胞中以亚临床的浓度存在。无论如何，该加合组合在对这两种成分均反应的靶细胞中是治疗有效的。
就成分(a)而言，可通过包含如下步骤的分析法鉴定RSV融合蛋白抑制剂(a)用十八烷罗丹明染料(R18)标记RSV；(b)将已标记的病毒与接种于6孔板内的Hep-2细胞在4℃预温育1小时；(c)移去未附着的病毒；(d)添加候选的融合蛋白的抑制剂；(e)将该6孔板在37℃温育1小时；和
(f)一般使用荧光显微镜测定所有荧光增加。
在以上分析法中，所有荧光增加指示融合事件。因此，若未检测到荧光增加，则实现100％的抑制。若荧光的增加与在步骤(d)使用生长培养基和溶剂(例如具有10％胎牛血清和DMSO的生长培养基)作为对照替代候选融合蛋白的抑制剂时的相应分析法中所观察到的荧光增加相等，则实现0％的抑制。据此，候选融合蛋白的抑制剂所达到的抑制百分数可通过定量评估步骤(f)中的荧光而确定。
如本文中所使用，成分(a)一般是这样的化合物，即如通过以上分析法所测定，对RSV融合蛋白的抑制达到至少10％、更一般至少30％、优选至少50％并且最优选至少75％的化合物。
一般地，成分(a)是式(I)化合物或其可药用盐 其中—X是直接连接或C1-6烷基；所述C1-6烷基由卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基任选地取代；—Y是R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5是H或C1-6烷基；—Z是CR6R7，其中R6和R7独立地是H或者直链、支链或环状的C1-6烷基；—n是1-2；—R1是CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以由OR4或NR8R9任选地取代；—R8和R9彼此独立地是H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；
—R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPH2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述烷基任选地由选自卤素、CN、NR10R11、OSO2R4和OR4的成员任选地取代；—R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4、COR4和SO2R4；—R3选自(1)CO2R9；(2)由CN、OR4或NR6R7任选取代的C1-6烷基；和(3)由CN取代的C2-6链烯基；—Q是选自如下的成员 A是C或N，其由H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苯并氨基羰基、羟苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基任选地取代。当A是碳时，其还可通过双键由O或S任选地取代；B是C或N；当B是C时，其可由H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2任选地取代。
一般地，R1、R2和R3中的至少两个是氢，并且另外一个是氢或-C(NH)-NH2。优选地，R1、R2和R3均是氢。
一般地，-X-Y是H，或者X是未取代的C1-C6亚烷基或由羟基取代的C1-C6亚烷基，并且Y是H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同，并且代表C1-C4烷基。
一般地，Z是-CH2-。
一般地，Q是部分
或 其中B是-CH-或-N-，A1是-C(O)-或-NH-，并且A2是-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′是卤原子并且R″代表氢原子或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a是0或1，其中基团为非取代的或者由羟基或氰基取代基取代。
本发明特别优选的化合物是如下的式(Ia)化合物及其可药用盐 其中—B、X和Y如以上式(I)中所描述；—D是环丙基、乙基、4-氰丁基、异丙烯基、甲磺酰基、二甲基氨磺酰基、苄氨基氨基甲酰基或对羟苄基。
成分(a)还可以是式(II)化合物或其可药用盐
其中—L1是-CH2-或-CHR2-CO；—每一X相同或不同并且是CH或N；—每一R1相同或不同并且是C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；—n是1或2；—R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；—R3是C1-6烷基；—L2是-CH2-或-NH-；—Y是C1-6烷基或C1-6链烯基；—Z是H、N(R4)2-、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；—每一R4相同或不同并且是H、C1-6烷基；—R5是C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；并且—m＝1-6。
为避免疑惑，当L1是-CHR2-CO-时，羰基部分与苯基或吡啶环连接。
一般地，L1是-CH2-。
一般地，L2是-NH-。
一般地，R1是甲基或羟基。一般地，n是2。一般地，每一R1不同。
一般地，Y是C1-C4烷基。
一般地，Z是-NH2。
其它优选的式(II)化合物是如下式的化合物 其中
—X是C或N；—R1是C1-6烷基、卤素、苯基或(CH2)m＝NH2；—R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；—R3是C1-6烷基；—Y是C1-6烷基或C1-6链烯基；—Z是H、NR4、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；—R4是H、C1-6烷基；—R5是C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；—m＝1-6。
成分(a)还可以是式(III)化合物或其可药用盐， 其中—X是-N＝C-或-CH＝CH-；—R1是H、羟基、烷基、卤素、硝基或烷氧基；所述烷氧基由单个羧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或乙酰氨基任选地取代；—R2是吡唑基、三唑基或四唑基，并且由氨基或烷基任选地取代。
成分(a)还可以是式(IV)化合物或其可药用盐
式(IV)化合物是4，4′-双-(4，6-双-{3-[双-(2-氨基甲酰基-乙基)-氨磺酰]-苯基氨基}-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-二苯基-2，2′-二磺酸。
优选地，成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙胺；{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲胺；1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈；5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸苄酰胺；
1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺；1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-13-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；双(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷；2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇或其可药用盐。
在另一个实施方案中，组合包含如上所述的RSV融合蛋白抑制剂以及具有通过实施例8的方法可鉴定的抗RSV活性的苯并二氮杂环庚三烯。
一般地，成分(b)是式(V)化合物或其可药用盐， 其中—R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；—R2代表氢或C1-6烷基；—每一R3相同或不同，并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；—n为从0至3；—R4代表氢或C1-6烷基；
—R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或-XR6；—X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；并且—R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、条环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6羟烷基)-、杂芳基-(C1-6羟烷基)-、碳环基-(C1-6羟烷基)-、杂环基-(C1-6羟烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-。一般地，R′和R″不同时为氢。
如本文中所使用，C1-6烷基或部分是含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基或部分，如C1-4烷基或部分。C1-4烷基和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。为避免疑惑，当在一个基团中存在两个烷基部分时，这两个烷基部分可以相同或不同。
如本文中所使用，羟烷基一般是由一个或多个羟基取代的所述烷基。一般地，该羟烷基由1、2或3个羟基取代。优选地，该羟烷基由单个羟基取代。优选的羟烷基是(一羟)乙基。
如本文中所使用，酰基是C2-7酰基，例如基团-CO-R，其中R是所述的C1-6烷基。
如本文中所使用，芳基一般是C6-10芳基，如苯基或萘基。优选苯基。芳基可以为非取代的或在任何位置上经过取代。一般地，该芳基带有0、1、2或3个取代基。
芳基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。芳基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
芳基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′和-S(O)2NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-4烷基。芳基上的优选取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。
特别优选的取代基包括氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′代表C1-2烷基。特别优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。
如本文中所使用，所涉及的芳基包括稠环系统，在此稠环系统中芳基与单环的碳环基、杂环基或杂芳基稠合，或者与已同苯环稠合的单环的碳环基、杂环基或杂芳基的稠环基团稠合。一般地，所述的稠环系统是芳基与单环的碳环基、杂环基或杂芳基稠合的稠环系统。优选的此类环系统是芳基与作为单环的杂环基或杂芳基的稠合基团稠合或者与已同苯环稠合的单环的碳环基稠合的那些环系统，具体地是其中芳基与杂环基或杂芳基稠合的那些环系统。此类稠环系统的实例是其中苯环与噻吩基或者与四氢呋喃基稠合以形成苯并噻吩基或二氢苯并呋喃基的基团。此类稠环的其它实例是其中苯环与二噁烷基、吡咯基或2，3-二氢茚-1-酮基稠合以便形成苯并二噁烯、吲哚基或9H-芴-9-酮基的基团。
如本文中所使用，碳环基是一般具有3至6个碳原子的非芳香族的饱和或不饱和的单环烃环。优选地，该碳环基是具有3至6个碳原子的饱和烃环(即环烷基)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。该碳环基优选地是环戊基或环己基。环烷基可以为非取代的或在任意位置内经过取代。一般地，该环烷基带有0、1、2或3个取代基。
碳环基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。碳环基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
碳环基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基及氧代。碳环基上的优选取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、硝基及氧代。特别优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。特别优选的取代基的其它实例包括氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。
如本文中所使用，杂环基是一般具有5至10个碳原子的非芳香族饱和或不饱和的碳环，该碳环中一个或多个例如1、2或3个碳原子由选自N、O和S的杂原子替换。饱和的杂环基为优选。实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、二噁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和噻噁烷基。其它实例包括二硫戊环基、唑烷基、四氢硫代吡喃基和二噻烷基。哌嗪基、哌啶基和吗啉基为优选。
如本文中所使用，所涉及的杂环基包括杂环基与苯基稠合的稠环系统。优选的此类稠环系统是5至6元环杂环基与苯基所稠合的稠环系统。此稠环系统的实例是其中1H-咪唑-2(3H)-酮基或咪唑烷-2-酮基与苯环稠合以形成1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基的的基团。然而，杂环基最优选地是单环。
杂环基可以为非取代的或在任意位置内经过取代。一般地，该杂环基带有0、1或2个取代基。
杂环基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。杂环基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
杂环基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基及氧代。杂环基上的优选取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、硝基及氧代。特别优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。特别优选的取代基的其它实例包括氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。最优选地，杂环基为非取代的或由一个或两个C1-2烷基取代。
如本文中所使用，卤素一般是氯、氟、溴或碘。卤素优选地是氯、氟或溴。卤素更优选地是氯或氟。
如本文中所使用，烷氧基一般是与氧原子连接的所述烷基。烷硫基一般是与硫代基连接的所述烷基。卤烷基或卤烷氧基一般是由一个或多个所述卤原子取代的所述烷基或烷氧基。一般地，卤烷基或卤烷氧基由1、2或3个所述卤原子取代。优选的卤烷基和卤烷氧基包括全卤烷基和全卤烷氧基，如-CX3和-OCX3，其中X是所述的卤原子，例如氯或氟。特别优选的卤烷基是-CF3和-CCl3。特别优选的卤烷氧基是-OCF3和-OCCl3。
如本文中所使用，杂芳基一般是5至10元环的芳环，如含有选自O、S和N的至少一个杂原子、例如1、2或3个杂原子中的5或6元环。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基。其它实例包括噁唑基和异噻唑基。优选的杂芳基是吡啶基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基和吡唑基。优选的杂芳基的实例是吡啶基、噻吩基、异噁唑基和呋喃基。如本文中所使用，所涉及的杂环基包括杂环基与苯基稠合的稠环系统。优选的此类稠环系统是5至6元环杂环基与苯基稠合的稠环系统。此稠环系统的实例是苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基和异喹啉基部分。然而，杂环基最优选地是单环。
杂芳基可以为非取代的或在任意位置内经过取代。一般地，该杂芳基带有0、1、2或3个取代基。
杂芳基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。杂芳基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
杂芳基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。进一步优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤烷基和二(C1-2烷基)氨基。
如本文中所使用，所涉及的杂芳基包括杂芳基与单环的所述芳基、碳环基或杂环基稠合或者与另一杂芳基稠合的稠环系统。优选的此类环系统是杂芳基与例如苯基的芳基稠合的那些环系统。此类稠环系统的实例是其中噻吩基与苯环稠合以形成苯并噻吩基的基团。此类稠环系统的另一实例是其中呋喃基与苯环稠合以形成苯并呋喃基的基团。
当式(V)中的R1是芳基或杂芳基时，R1一般为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基或C1-6卤烷氧基的1、2或3个取代基取代。优选地，R1为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基或C1-4卤烷氧基的1或2个取代基取代。更优选地，R1为非取代的或由单个氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基或C1-2卤烷氧基取代基取代。
一般地，式(V)中的R1是C1-6烷基或芳基。优选地，R1是C1-2烷基或芳基。更优选地，R1是C1-2烷基或苯基。更优选地，R1是苯基。
一般地，式(V)中的R2是氢或C1-4烷基。优选地，R2是氢。
一般地，式(V)中的R3是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。优选地，R3是氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基、C1-2卤烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。更优选地，R3是甲基、三氟甲基、氟、氯或溴。最优选地，R3是甲基或氯。最优选的R3基团的实例是氯。
一般地，式(V)中的n是0、1或2。优选地，n是0或1。
一般地，式(V)中的R4是氢或C1-4烷基。优选地，R4是氢或C1-2烷基。更优选地，R4是氢或甲基。最优选地，R4是氢。
当式(V)中的R5是杂环基时，R5一般与碳原子连接。一般地，R5是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6。代表性的R5基团实例是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-或XR6。
优选地，式(V)中的R5是C1-4烷基、芳基如苯基、二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌啶基、吗啉基和哌嗪基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6。优选的R5基团的实例是C1-4烷基、芳基如苯基和二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌啶基、吗啉基和哌嗪基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-或XR6。
更优选地，式(V)中的R5是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(O)-C(O)-或XR6。更优选的R5基团的实例是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-或XR6。
最优选地，(V)中的R5是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、-C(O)-C(O)-噻吩基或-XR6。最优选的R5基团的实例是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-或XR6。
一般地，式(V)中的X是-CO-、-S(O)-或S(O)2-。优选地，X是-CO-或S(O)2-。
当式(V)中的R6是基团-NR′R″，并且R′或R″包含芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分时，R6一般为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基和氰基的1、2或3个取代基取代。优选地，芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基和硝基的1或2个取代基取代。优选取代的实例是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。更优选地，芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。更优选取代的实例是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由单个氟、氯、甲基、甲氧基或硝基取代基取代。当R′或R″是杂芳基或杂环基时，其通过碳原子连接。
一般地，式(V)内基团-NR′R″中的R′和R ″不同时为氢。一般地，每一R′和R ″相同或不同，并代表氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-。代表性的R′和R″基团的实例是其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、杂芳基如噻吩基、碳环基如环己基或环戊基或者苯基-(C1-4烷基)-的那些。代表性的R′和R″基团的其它实例是其中每一R′和R相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-的那些。优选地，每一R′和R″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、苯基-CH2-、环己基或环戊基。更优选地，R′和R″中的一个代表氢。最优选地，R′和R″中的一个是氢并且另一个是C1-4烷基、苯基、苯基-CH2-、环己基或环戊基。额外优选地，R′和R″的一个是氢并且另一个是C1-4烷基、苯基、噻吩基或苯基-CH2-。
一般地，式(V)中的R6是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。代表性的R6基团的实例是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。
优选地，式(V)中的R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基如苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基和吲哚基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌嗪基、哌啶基、吗啉基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。优选的R6基团的实例是如下那些R6基团，其中R6是C1-4烷基、芳基如苯基和二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如N-杂环基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。
更优选地，式(V)中的R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中R′和R″如上所定义。最优选的R6基团的实例是那些R6基团，其中R6是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异噁唑基、哌啶基如N-哌啶基、吗啉基如N-吗啉基、哌嗪基如N-哌嗪基或者-NR′R″，其中R′和R″如上所定义。
优选的式(V)化合物是如此化合物，其中—R1是C1-6烷基或芳基；—R2是氢或C1-4烷基；—R3是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基，或者优选地，R3是氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基、C1-2卤烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基；—n是0、1或2；—R4是氢或C1-4烷基；—R5是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6；—X是-CO-、-S(O)-或S(O)2-；并且—R6是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-，R1基团中的芳基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基或C1-6卤烷氧基的1、2或3个取代基取代；R5和R6基团中的芳基和杂芳基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2N NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；R5和R6基团中的碳环基和杂环基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；并且R6中的芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-基团的烷基部分为非取代的或由一个或两个羟基取代基取代。
优选地，在这些优选的式(V)化合物内，R′和R″基团中的芳基、杂芳基和碳环基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基和氰基的1、2或3个取代基取代。
其它优选的式(V)化合物是如此化合物，其中—R1是C1-2烷基或苯基；—R2是氢或C1-4烷基；—R3是甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；—n是0或1；—R4是氢或C1-2烷基；—R5是C1-4烷基、芳基如苯基和二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌啶基、吗啉基和哌嗪基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6，当R5是杂环基时，R5通过碳原子连接；
—X是-CO-、-S(O)-或S(O)2-；并且—R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基如苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基和吲哚基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌嗪基、哌啶基、吗啉基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-；杂芳基-(C1-2烷基)-或NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、杂芳基如噻吩基、碳环基如环己基或环戊基或苯基-(C1-4烷基)-，R1基团中的苯基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基或C1-4卤烷氧基的一个或两个取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′和-S(O)2NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-4烷基；R5和R6基团中的杂芳基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基的1、2或3个取代基取代；并且R5和R6基团中的碳环基和杂环基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基及氧代的1、2或3个取代基取代；以及R6中苯基-(C1-2烷基)-和杂芳基-(C1-2烷基)-基团中的烷基部分为非取代的或由单个羟基取代基取代。
优选地，在这些进一步优选的式(V)化合物内，R′和R″基团中的苯基、杂芳基和碳环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基和硝基的1或2个取代基取代。
特别优选的式(V)化合物是式(Va)化合物或其可药用盐 其中—R1是苯基或甲基；—R3是甲基或氯；—n是0或1；—R4是氢或甲基；R5是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-C(O)-C(O)-或XR6；—X是-CO-或S(O)2-；并且—R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-，R1基团中的苯基部分为非取代的或由单个的氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基或C1-2卤烷氧基取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′代表C1-2烷基；
R5和R6基团中的杂芳基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤烷基和二(C1-2烷基)氨基的1或2个取代基取代；并且R6基团中的杂环基和碳环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。
优选地，式(Va)中的R1是苯基，n是0，R4是氢，并且R5是-CO-苯基或-CO-NH-苯基，其中在R5中的苯基为非取代的或由选自如下的1或2个取代基取代氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、-CO2R′或-S(O)2R′，其中每一R′相同或不同并代表C1-C2烷基。
含有一个或多个手性中心的式(I)、(II)、(III)或(V)化合物可以以对映体或非对映体的纯化形式或以异构体的混合物形式使用。为避免疑惑，本文中所描述的化学结构将包括所示化合物的全部立体异构体，包括外消旋混合物和非外消旋混合物以及纯对映体和/或纯的非对映异构体。
优选的(V)化合物是旋光活性异构体。因此，例如仅含有一个手性中心的优选的(V)化合物包括基本上纯的R对映体、基本上纯的S对映体以及含有过量R对映体或过量S对映体的对映体混合物。为避免疑惑，根据需要可以以溶剂合物的形式利用式(V)化合物。
如本文中所使用，可药用盐是可药用酸或可药用碱的盐。可药用酸既包括如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸的无机酸，也包括如柠檬酸、反丁烯二酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的有机酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾))和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物和如烷基胺、芳烷基胺或杂环胺的有机碱。
最优选地，成分(b)是如下的化合物N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；1，1-二乙基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丁酰胺；
N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异丁酰胺；2，2-二甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；环戊烷羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；环己烷羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-酰胺；呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；哌啶-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吗啉-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；
3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-羧酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3，4-二氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；苯并[b]噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；异噁唑-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；
噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；丙烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；丁烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-(2-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(4-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(2-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(2-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；
5-苯基-3-(3-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(4-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异丁酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；呋喃-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；环己烷羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-硝基-苯甲酰胺；2-(2-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(4-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-对甲苯基-脲；1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；
4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；
(S)-3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[7-氯-5-(2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；1-(2-氟-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-甲氧基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；4-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基-3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；3-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；5-氟-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；
3-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)丙酰胺；3-(3-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；3-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，4-二甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-溴-5-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；
N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸苄酯；1-(3，5-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-溴-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，3-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-甲硫基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；
1-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；5-叔丁基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，5-二甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2，6-二氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-4-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)对苯甲酰胺甲酸酯；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，6-二氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-丙氧基-苯甲酰胺；
2-碘-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-对苯甲酰胺甲酸酯；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-间-甲苯基-脲；2-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-5-氨磺酰-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-(2-氟-苯基)-1-甲基-1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-N-甲基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-环己基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-乙基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；
4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)酰胺；哌啶-1-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)乙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；呋喃-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-1-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]异烟酰胺；5-甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吡嗪-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；
哌啶-1-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-4-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸(8-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-2-基-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-3-基-脲；吡啶-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1H-吡唑-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；6-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；2-乙氧基-萘-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；9-氧代-9H-芴-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)氨基甲酸叔丁酯；(S)-4，5-二溴-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；
(S)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸甲酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸乙酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸异丁酯；和2-氧代-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-噻吩-2-基-乙酰胺或其可药用盐。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物是已知的化合物。它们公开于例如WO00/195910、WO 00/004900、WO 03/053344、US-A-4324794和WO 01/00612中，并且可通过在这些文件中描述的方法制备。
此处引用WO 00/195910、WO 00/004900、WO 03/053344、US-A-4324794和WO 01/00612作为参考。在这些文献中作为融合蛋白的抑制剂公开的任何化合物可用于本发明。
式(V)化合物可以通过如下所述制备在Dean-Stark条件下，在甲苯中使乙醛酸(HCO-CO2H)、苯并三唑与适宜的氨基甲酸苄酯回流反应，产生式(II′)的关键性受保护的氨基酸 随后，如此得到的式(II′)氨基酸可与适宜氯化剂如草酰氯反应，随后与式(III′)的2-氨基二苯酮反应以产生不需要表征的式(IV′)的中间体酰胺
随后可将式(IV′)化合物氨解，然后在含有乙酸铵的乙酸中进行环封闭，以得到式(V′)的受保护的苯并二氮杂环庚三烯 随后用乙酸中的溴化氢使式(V′)化合物脱保护，以产生式(VI′)的脱保护的胺 R5是XR6且X是-CO-的式(V)化合物可通过如下制备将如上所定义的式(VI′)化合物与适宜溶剂、优选室温下的吡啶中的酸酐反应或者与碱存在条件下的适宜溶剂、优选存在三乙胺的室温下的THF中的酰基氯反应。备选地，该化合物可通过如下制备将式(VI′)化合物与在碱存在下的适宜溶剂中的酸和优选的在三乙胺和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)存在下的室温下的THF中的偶联剂反应产生。
若所用的酰基氯是氨羰基氯化物，则式(V)化合物是叔脲。当R6是NH-R′时，此化合物可通过使式(VI′)化合物与异氰酸酯反应制备。该反应优选地在室温下的THF中进行。备选地，该异氰酸酯可在含有碱(通常是三乙胺)的THF中从相关的胺和光气中原位(in situ)制备。
其中R5是-XR6且X是-S(O)2-的式(V)化合物可通过使式(VI′)化合物与适宜的磺酰氯反应制备。类似地，其中R5是-XR6且X是-S(O)-的式(V)化合物可通过使式(VI′)化合物与适宜的亚磺酰基氯反应制备。
可通过已知方法制备其中R5不是XR6的式(V)化合物。例如，可使式(VI′)化合物与式R5-L化合物反应，其中L是例如氯原子、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基的离去基团。当R5是芳基或杂芳基时，L可以是-B(OH)2并且该反应可在乙酸铜存在下发生。当然，此硼酸偶联反应为本领域技术人员所熟悉。其中R5是芳基或杂芳基的化合物还可以通过Buchwald反应或通过使式(VI′)化合物与适宜的氟芳基或氟杂芳基化合物反应制备。其中R5是杂芳基的化合物还可以通过式(VI′)化合物与适宜的氯杂芳基或溴杂芳基化合物反应制备。其中R5是碳环基的化合物还可以用已知的方法制备，例如其中R5是环己基的化合物还可以通过使式(VI′)化合物在还原剂存在下与环己酮反应制备。
其中R5基团是芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-的化合物还可以通过使式(VI′)化合物在还原剂存在下与醛反应制备。优选地，式(VI′)化合物与醛的反应于室温下在(三乙酰氧基)硼氢化钠存在下、在二氯甲烷和乙酸的混合物中进行。
在苯并二氮杂环庚三烯主链的制备中，可根据需要使用商业可获得的式(III′)的氨基二苯酮化合物。可通过已知方法制备商业不可获得的式(III′)化合物，例如通过式(VII′)的Weinreb型酰胺与R1-Li基团或Grignard试剂(如R1-MgBr)的反应制备。
此反应优选地在-100℃的THF中进行。
式(VII′)化合物是已知的化合物，或可以通过类推用已知方法制备。例如式(VII′)化合物可从式(VIII′)的靛红酸酐与N，O-二甲基羟胺在标准条件下的反应中制备。
式(II′)、(III′)、(VII′)和(VIII′)的起始材料是已知的化合物，或可以通过类推用已知的方法制备。
可以通过常规方法对如此得到的式(V)化合物进行其它合成性操作，以获得式(V)的其它化合物。式(V)的苯并二氮杂环庚三烯可通过适宜的酸或碱处理形成盐。
虽然对要求专利保护的化合物的描述途径足以提供用于实验室规模制备的合成，仍然寻求有效的替代途径作为工业制造途径。尽管在两种途径中均使用相同的起始材料(2-氨基-二苯酮)(1)，然而在替代途径中，首先使用溴乙酰溴(或等同试剂)反应，随后用氨进行环封闭以形成苯并二氮杂环庚三烯环系统。这些反应在适宜溶剂如二氯甲烷中并且可在-20℃至150℃的适宜温度范围下进行。为保护NH的功能性，在此阶段，使未取代的苯并二氮杂环庚三烯与碱和烷基化剂反应。例如，首先加入溶于DMF中的氢化钠，随后加入4-甲氧基-苄基氯产生如下所示的中间体(2)。该材料在适宜溶剂(例如THF或DMF)中进一步与碱(例如叔丁氧基钾)反应，随后用亚硝酸异戊酯(或备选的类似试剂)猝灭形成肟中间体(3)，该肟中间体可通过包括使用氢和合适催化剂的方法转化为外消旋的伯胺。随后使该胺经过动态动力学拆分(DKR)过程，在该过程中外消旋的胺在适宜旋光活性酸和适宜醛存在下，以良好产率以及异常高的对映体过量产生所需要的(S)-胺(4)的盐沉淀。此转化所用的合适的酸可以是例如樟脑磺酸、BOC-苯基丙氨酸等，并且合适的醛可以是苯甲醛，如3，5-二氯水杨醛。
随后，可将如此形成的旋光性胺转化为所需要的衍生物，如酰胺或脲。可以使用适宜的羧酸和偶联剂，或碳酰氯或者其它的适宜试剂开展酰胺的形成，并且使用适宜的异氰酸酯制备脲，或者备选地与光气反应，随后与适宜的胺反应制备脲。
如此形成的这些衍生物随后可以脱去保护基。可在诸如氯化铝、三氟化硼、四氯化钛等路易斯酸存在下开展该步骤。这些反应在适宜的惰性溶剂如二氯甲烷中进行。反应温度范围可从-20℃至150℃，但是一般在室温或更低温度下实施。
在本发明一个特别优选的实施方案中，成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]]乙基)-二乙基-胺、{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺或其可药用盐，并且成分(b)是(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲、(S)-2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺、(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺或其可药用盐。
本发明还提供了根据本发明的药物组合物，其用于治疗人体或动物体。本发明还提供了(a)所述的RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述的苯并二氮杂环庚三烯衍生物在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
本发明还提供了在患者中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括向所述的患者施用(a)所述的RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
一般地，基于组合物的总重量，本发明组合物中成分(a)的量占0.025wt％至10wt％、优选地0.25wt％至5wt％、更优选地1wt％至3.5wt％，例如大约2.5wt％。
一般地，基于组合物的总重量，本发明组合物中成分(b)的量占0.025wt％至10wt％、优选地0.25wt％至5wt％、更优选地1wt％至3.5wt％，例如大约2.5wt％。
一般地，基于组合物的总重量，本发明组合物中成分(a)和(b)的总量占0.05wt％至20wt％、优选地0.5wt％至10wt％、更优选地2wt％至7wt％，例如大约5wt％。
RSV在小于两岁的儿童、患有哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)或免疫缺陷的成人以及老年人中流行。RSV尤其在患有慢性肺部疾病的儿童中引起特别严重的危险。因此，所述的组合物或药物一般用于治疗小于两岁的儿童患者、患有哮喘、COPD或免疫缺陷的患者、长期护理机构中的老年人或个人。一般地，所述的儿童患有慢性肺部疾病。
此外，推荐对下述的人进行抗RSV的预防妊娠32周或更早出生的婴儿，直至他们达到六月龄；患有免疫缺陷的老年人、个人或那些在长期护理机构中的人。因此，所述组合物或药物一般用于在妊娠32周或更早出生的小于6岁的婴儿；患有免疫缺陷的老年人、个人或那些在长期护理机构中的人中预防RSV感染。
如以上所述，本领域内已知，当接触抑制剂时，RSV株快速产生抵抗。为了将对融合蛋白抑制剂发生抵抗的风险最小化，需要将这些融合蛋白抑制剂与具有不同作用模式的其它RSV复制抑制剂组合。据我们所知，如上所公开的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是第一类具有新作用模式的化合物。因此，本发明化合物的特征在于极低的抵抗特性，这使得它们特别适用于治疗性应用和预防性应用。
本发明还包括其中成分(a)和(b)可分别施用的情形。因此，例如成分(a)可比成分(b)早施用24小时。备选地，成分(b)可比成分(a)早施用24小时。更一般地，当成分(a)和(b)分别施用时，可以在12小时以内、优选在6小时以内各自施用。
因此，本发明还提供用于在治疗人体或动物体中分别、同时或依次施用的包含(a)所述RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物的产品。一般地，所述的产品在治疗或预防RSV感染中分别、同时或依次使用。
还提供所述RSV融合蛋白抑制剂在制造用于通过与所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物共同施用来治疗或预防RSV感染的药物中的用途。本发明还提供所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物在制造用于通过与所述RSV融合蛋白抑制剂共同施用来治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
当成分(a)和(b)分别施用时，通常如上所述对它们进行配制。当然，各单独制剂中的有效成分的量对应于以上指定的用于组合制剂中的成分(a)和(b)的量。因此，当成分(a)和(b)分别施用时，基于制剂的总重量，一般提供含有0.025wt％至10wt％、优选0.25wt％至5wt％、更优选1wt％至3.5wt％、例如大约2.5wt％的所述RSV融合蛋白抑制剂的第一种制剂。类似的，基于制剂的总重量，一般提供含有0.025wt％至10wt％、优选0.25wt％至5wt％、更优选1wt％至3.5wt％、例如大约2.5wt％的所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物的第二种制剂。两种制剂可以以任意顺序分别施用。
优选地，本发明的组合物和药物具有大于化合物(a)和化合物(b)的单独活性的组合活性。因此，成分(a)和(b)一般协同性地相互作用。因此，优选地，在本发明的制剂和药物中，成分(a)和成分(b)中每一个以在治疗或预防RSV感染中产生协同治疗效果的量存在。
本发明的抗RSV组合物可以以多种剂型施用。因此，它们可以口服施用，例如作为片剂、锭剂、糖锭、含水混悬剂或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂。本发明化合物还可以经肠道外施用，可以通过皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、经皮方式施用还可以通过输注技术施用。化合物还可以作为栓剂施用。
在一个优选的实施方案中，通过静脉内、鼻内和支气管内方式施用。特别地，用于治疗或预防RSV的制剂可有利地进行鼻内施用。因此，本发明还提供含有药物的吸入剂或气雾剂，其中该药物包含(i)含有如上所定义的成分(a)和成分(b)的本发明组合物以及(ii)可药用的载体或稀释剂。
将本发明的抗RSV组合物一般配制成与可药用载体或稀释剂一起施用。例如，固体口服形式可包含活性化合物和稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂，如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、褐藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；着色剂；矫味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐以及一般在药物制剂中所用的无毒和药理学无活性物质。此类药物制剂可以以已知方式，例如通过混合、造粒、压片、包糖衣或薄膜包衣过程生产。
用于口服施用的液体分散剂可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可以含有例如作为载体的蔗糖或伴有甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖。
混悬剂或乳剂可以含有例如作为载体的天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以含有活性化合物和可药用载体，例如灭菌水、橄榄油、油酸乙酯、例如丙二醇的二醇以及根据需要的合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有例如作为载体的灭菌水，或该溶液优选地可以是灭菌的含水等渗盐溶液形式。
优选地，本发明的抗RSV组合物在载体内增溶，该载体含有(a)选自甘油酯与链长C8-C10的植物油脂肪酸的酯化作用产物或聚醚产物的可药用油，和(b)选自与环氧乙烷共聚合的多元醇的油酸酯或月桂酸酯的可药用表面活性剂。特别优选的载体含有作为油的Labrafil，以及作为表面活性剂的Tween 20或Tween 80。
本发明的抗RSV组合物还可以在PEG 400中混悬用于口服施用。
向患者施用治疗有效量的本发明的抗RSV组合物。根据特定组合物的活性、待治疗受试者的年龄、体重和体况、疾病类型和严重程度以及施用频率和途径，代表性的剂量是每公斤体重大约0.001至50mg、一般地0.5至30mg、优选地1至20mg的有效成分。优选地，日剂量水平为5mg至2g的有效成分。
如下实施例举例说明本发明。然而，无论如何它们不限制本发明。就此而言，重要的是理解实施例部分中所用的特定分析法仅仅旨在显示抗病毒活性。存在可用于确定指定化合物抗RSV活性的众多分析法，并且因此任一特定分析法中的阴性结果不是决定性的。
实施例实施例1如WO 00195910中所述制备3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺、1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸苄基酰胺、5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈、7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈、1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮以及1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮。
实施例2如WO00004900中所述制备{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]乙基}-二乙基-胺。
实施例3如WO03053344中所述制备{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]乙基}-二甲基-胺。
实施例4如US4,324794中所述制备双(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷。
实施例5如WO0100612中所述制备2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇。
实施例6如PCT/GB03/04050中所述制备式(V)化合物。具体地，根据在PCT/GB03/04050的实施例75b和73b中所述的方案制备(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]苯并二氮杂环庚三烯-脲以及(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并(e)[1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺。
实施例7RSV融合蛋白抑制剂活性的确定RSV通过对宿主细胞膜的附着和融合进入宿主细胞。通过使用荧光去猝灭系统可以定量地确定抑制剂对特异病毒-细胞融合事件的影响。
此分析法的设计利用了在4℃和在37℃下RSV均结合细胞，但是仅在高于18℃时可能集中发生融合的事实。
将已用十八烷基罗丹明染料(R18)标记的RSV与接种于6孔板内的Hep-2细胞在4℃预温育1小时，以允许结合发生。通过洗涤细胞单层除去未吸附的病毒。随后向病毒-细胞复合体中加入抑制剂，然后将此平板转移至37℃下1小时以便诱导融合。可直接在荧光显微镜下观察病毒-细胞融合。当两种完全相同的荧光团非常接近时，荧光发射被猝灭。当标记病毒与细胞膜融合时，荧光团之间距离因染料扩散而增加，并且降低了猝灭。这种降低的猝灭表现为R18荧光强度的增加。因此得出结论，与未处理对照相比，融合的抑制导致R18荧光下降。当存在抑制剂时的R18的荧光与未处理对照可比时，提示抑制剂对融合蛋白没有影响。
实施例8RSV复制抑制剂活性的确定以4×104个细胞/孔在96孔组织培养平板中内部60孔的100μl培养基内，接种Hep-2细胞用于化合物活性研究和毒性研究，在37℃温育过夜或直至接近汇合。
用事先已滴定至杀死80％的细胞的25μl RSV，如RSS株感染细胞。向每孔加入25μM测试化合物。DMSO终浓度是0.5％。向培养平板外侧孔加入大约200μl灭菌蒸馏水并在37℃温育6日。向XTT贮存溶液中加入大约0.25μl/ml PMS，其终浓度是25μM PMS。随后向每孔内加入25μl已加温的XTT/PMS溶液并在37℃温育1小时。
最大OD450nm读数(未感染、未处理的对照细胞)对应100％的抑制。最小OD450nm读数(已感染的对照细胞)对应0％抑制。将Log 10浓度对OD450nm作图并且从图中的读数为50％的值计算IC50，或使用回归分析计算IC50。
实施例9RSV融合蛋白抑制剂和抗RSV苯并二氮杂环庚三烯的协同性作用开展了关于有效的苯并二氮杂环庚三烯RSV复制抑制剂(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物A)与选自1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)或1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)中的一种RSV融合蛋白抑制剂的组合效应的ELISA实验。
ELISA方案抗RSV磷蛋白(P)、核壳体(N)及融合蛋白(F)的小鼠单克隆抗体和辣根过氧化物酶(HRP)缀合的兔抗小鼠二级抗体用于通过使二盐酸邻苯二胺(OPD)底物转化为有色产物证实RSV抗原的减少。这可以通过光密度(OD)测量进行定量。
方法使用平底96孔板的全部96个孔建立本分析法。在3天的分析期间，未发现外侧孔蒸发量大于任何内侧孔(即未见“边缘效应”)。
在加入病毒和化合物的前一天准备平板。随后该分析进行3日天并在第4天进行ELISA显色。
第0天分析平板的准备以密度5×103个细胞/孔在微量滴定平板的全部96孔中的100μl/孔生长培养基内接种Hep-2细胞，其中该生长培养基(GM)由含有Glutamax-1、丙酮酸钠、1000mg/l葡萄糖和吡哆醇(Invitrogen，目录号21885-025)的Dulbecco′s MEM(DMEM)组成并且补加10％FBS(参见平板1)。
在组织培养中，细胞贴附组织培养瓶并且在37℃、5％CO2条件下生长直至90％汇合。
单层用20ml灭菌PBS洗涤以除去血清，并且用1ml胰蛋白酶洗涤以使细胞脱离培养瓶。
细胞在少量的体积已知的生长培养基中悬浮并且使用血球计计数。用生长培养基将细胞以所需要的浓度形成制成细胞悬液并通过多道微量移液器加入孔内。短暂温和震荡促进细胞更均匀的在孔内分散。
平板1
在37℃、5％CO2环境中静置温育平板24小时，在此期间细胞形成均匀的细胞单层。
第1日病毒加入从-80冰箱或液氮贮藏罐中取出一瓶冷冻的RSV(由Virogen Ltd提供的RSS株)贮存溶液并且用生长培养基稀释至已知的感染复数(m.o.i)。
该m.o.i通过预先滴定病毒贮存液(通过ELISA测定方法)计算为在感染孔和未感染孔之间达到至少0.8OD单位的窗口值的病毒输入量。
通过多道移液器向感染孔内加入25μl(实施例9c中为50μl)已稀释的病毒；通过多道移液器向未感染的细胞对照孔内加入25μl(实施例9c中为50μl)生长培养基。
在平板侧壁用标签标记以便在揭开平板盖时辨别平板。
在37℃温育平板1小时使病毒吸附。
化合物的稀释化合物“A”沿平板水平方向滴定并且化合物“B”沿平板垂直方向滴定，产生棋盘格局。在病毒存在条件下，该2种化合物以1/2-log稀释法或以倍比稀释法，横过(水平方向)平板或者向下沿着(垂直方向)平板滴定。每种化合物的稀释一式两份或三份进行。对于一式三份稀释，则安排3块完全相同的平板。对于一式两份稀释，在同一个平板内安排复孔。稀释范围包括稍高于化合物IC50的浓度至低于化合物IC50的浓度，并且包括每一化合物的0μM对照。
在另外一块微量滴定平板中准备化合物，在含有2％DMSO(本分析法中DMSO终浓度为0.5％)的8×GM中进行。随后将12.5μM(实施例9c中为25μl)的化合物“A”稀释系列和12.5μM(实施例9c中为25μl)的化合物“B”稀释系列通过多道移液器转移至本测定平板的适宜孔内，转移时根据棋盘格局外的标记进行。向接受0μM化合物“A”或0μM化合物“B”的孔内加入12.5μl(实施例9c中为25μl)GM(含2％DMSO)。向不含两种化合物的孔内添加25μl(实施例9c中为50μl)的GM(含2％DMSO)。
病毒感染的未处理孔充当病毒对照(VC)；未感染的未处理孔充当细胞对照(CC)。CC和VC孔间吸收的差异构成分析窗口值。
平板在37℃、5％CO2条件下温育3天。
ELISA阶段第4天拍打平板，将培养基从孔内直接流入Virkon(1％水溶液)中，并且浸在含有PBS的塑料盒内洗涤平板。通过多道移液器以50μl/每孔加入体积比为75％/25％的丙酮/甲醇固定液并放置3分钟。将孔中的丙酮/甲醇弃入Virkon内并且如上用PBS洗涤各孔。
通过多道移液器向每孔加入大约200μl封闭液(含0.05％Tween和2％Marvel的PBS中)。平板在振荡培养箱内于37℃温育60分钟。
将封闭液弃入污水槽，并且向孔内直接加入已稀释的初级抗体(即无需洗涤)。RSV小鼠单克隆抗体NCL-RSV3(Novocastra)在PBS/2％Marvel/0.05％Tween中以1/400稀释并且每孔加入50μl。平板在振荡培养箱内于37℃温育90分钟。
将抗体弃入污水槽，并且通过浸入PBS/0.05％Tween中洗涤平板4次。DAKo兔抗小鼠HRP缀合抗体(DAKO目录号P0260)在PBS/2％Marvel/0.05％Tween中以1/1000稀释并且每孔加入50μl。平板在振荡培养箱内于37℃温育60分钟。
将抗体弃入污水槽，并且通过浸入PBS/0.05％Tween中洗涤平板6次。
预先通过在20mL水中溶解1个尿素片剂准备底物(SigmaFast OPD)。仅在使用前向尿素溶液中加入1个OPD片(NB.OPD对光敏感)并且涡旋混合。每孔加入50μl底物。
一旦显色充分但同时细胞对照的背景仍低时(～5分钟)，向每孔中加入25μl的20％硫酸终止反应。
在SpectraMax(Molecular Devices)分光光度计上，于490nm波长下并且使用SOFTmax专业软件包读取平板。
将孔排空，用自来水洗涤并用20％甲醇/水中的2％结晶紫以每孔50μl将单层细胞染色至少1小时。随后洗涤各孔并空气干燥，在显微镜下检查细胞单层以寻找细胞毒性的迹象。
结果将SOFTmax数据文件输出至Excel。数据处理使用内部编写的Excel模板，以便画出剂量反应曲线并从所得到的曲线中计算IC50。
将所有重复孔平均。将已平均的病毒对照(VC)中减去已平均的细胞对照(CC)来计算分析窗口值。对于每一化合物，从对于每一浓度点的平均值中减去已平均的CC。随后，将对照的百分数计算为每一浓度点的窗口值百分数。将对照的百分数对化合物浓度作图。将该曲线拟合成直线并且使用斜率和截距函数计算IC50。
针对化合物“B”的每一背景浓度计算化合物“A”的IC50。类似地，针对化合物“A”的每一背景浓度计算化合物“B”的IC50。
实施例9a与1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物A)组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并(e)[1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物B)化合物B抗RSV RSS株的ELISA IC50为2μM。
化合物A抗RSV RSS株的ELISA IC50为0.5μM。
在组合中，当化合物A的浓度低于其IC50(1、0.3、0.1μM)时，化合物B的IC50从0.5μM降低到至少0.16μM(降低3.2倍)。当化合物B的浓度低于其IC50(0.3、0.1μM)时，化合物A的IC50从2μM降低到至少0.65μM(降低3倍)。
实施例9b与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物A)组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物B)化合物B抗RSV RSS株的ELISA IC50为1.4μM。
化合物A抗RSV RSS株的ELISA IC50为0.015μM。
在组合中，当化合物B的浓度低于其IC50(1、0.3、0.1、0.03μM)时，化合物A的IC50从0.015μM降低到至少0.0007μM(降低21.4倍)。当化合物A的浓度低于其IC50(0.01、0.003、0.001、0.0003μM)时，化合物B的IC50从1.4μM降低到至少0.26μM(降低5.4倍)。
实施例9c与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)组合的(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺(化合物A)化合物A抗RSV RSS株的ELISA IC50为1μM。
化合物B抗RSV RSS株的ELISA IC50为0.08μM。
在组合中，当化合物A的浓度低于其IC50时，化合物B的IC50从0.08μM降低到至少0.03μM(降低2.66倍)。当化合物B的浓度低于其IC50时，化合物A的IC50从1μM降低到至少0.3μM(降低3.33倍)。
下式可用于鉴定协同性相互作用。
FIC＝部分抑制浓度将组合(化合物A+化合物B)中化合物的活性与单独的化合物(化合物A或化合物B)的活性进行比较。
当FIC值＜0.5 协同0.5-1.0 加合1.0-2.0 无关＞2.0拮抗对于与异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲，FIC＜0.25。
对于与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物B)，FIC＜0.04。
对于与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮组合的(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺，FIC为0.0675。
权利要求
1.药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中成分(b)是式(V)化合物或其可药用盐 其中-R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2代表氢或C1-6烷基；-每一R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NRR″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-n从0至3；-R4代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6羟烷基)-、杂芳基-(C1-6羟烷基)-、碳环基-(C1-6羟烷基)-、杂环基-(C1-6羟烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或S(O)2-；以及-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中-每一R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′或-S(O)NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-或-XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；并且-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-或杂芳基-(C1-6烷基)-。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中R1是C1-2烷基或芳基。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的组合物，其中R3是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中R3是氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基、C1-2卤烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物，其中R4是氢或C1-2烷基。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的组合物，其中R5是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或-XR6。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中R5是C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或-XR6。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中R5是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(O)-C(O)-或-XR6。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的组合物，其中X是-CO-或-S(O)2-。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的组合物，其中当R6是基团NR′R″时，每一R′和R″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中当R6是基团-NR′R″时，每一R′和R ″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-CH2-。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中当R6是基团-NR′R″时，R′和R″中的一个是氢。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的组合物，其中R6是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或-NR′R″。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-或-NR′R″。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是式(Va)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物 其中-R1是苯基或甲基；-R3是甲基或氯；-n是0或1；-R4是氢或甲基；-R5是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-C(O)-C(O)-或-XR6；-X是-CO-或-S(O)2-；并且-R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-；R1基团中的苯基部分为非取代的或由单个的氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基或C1-2卤烷氧基取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2的1、2或3个取代基取代，其中R′代表C1-2烷基；R5和R6基团中的杂芳基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤烷基和二(C1-2烷基)氨基的1或2个取代基取代；并且R6基团中的杂环基和碳环基部分为非取代的或者由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。
20.根据权利要求1的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是环己烷羧酸2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-酰胺；呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；哌啶-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吗啉-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-羧酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3，4-二氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；苯并[b]噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；异噁唑-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；丙烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；丁烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-(2-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(4-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(2-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(2-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(3-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(4-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异丁酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；呋喃-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；环己烷羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-硝基-苯甲酰胺；2-(2-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(4-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(4-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-对甲苯基-脲；1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[7-氯-5-(2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；1-(2-氟-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-甲氧基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；4-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基-3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；3-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；5-氟-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；3-(3-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；3-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，4-二甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-溴-5-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3--二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸苄酯；1-(3，5-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-溴-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，3-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-甲硫基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；5-叔丁基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，5-二-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2，6-二氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-4-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-对苯甲酰胺甲酸酯；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，6-二氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-丙氧基-苯甲酰胺；2-碘-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-对苯甲酰胺甲酸酯；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-间甲苯基-脲；2-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-5-氨磺酰-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-(2-氟-苯基)-1-甲基-1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-N-甲基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-环己基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-乙基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)酰胺；哌啶-1-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]乙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；呋喃-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-1-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]异烟酰胺；5-甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吡嗪-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-1-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-4-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸(8-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-2-基-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-3-基-脲；吡啶-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1H-吡唑-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；6-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；2-乙氧基-萘-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；9-氧代-9H-芴-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸叔丁酯；(S)-4，5-二溴-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸甲酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸乙酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸异丁酯；以及2-氧代-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-噻吩-2-基-乙酰胺。
21.根据权利要求2至20中任一项所述的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲、2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺或者4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中成分(a)是式(I)化合物或其可药用盐， 其中-X是直接连接或C1-6烷基；所述的C1-6烷基任选地由卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基取代；-Y是R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5是H或C1-6烷基；-Z是CR6R7，其中R6和R7独立地是H或者是直链、支链或环状的C1-6烷基；-n是1-2；-R1是CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以任选地由OR4或NR8R9取代；-R8和R9彼此独立地是H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；-R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPh2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述的烷基任选地由选自卤素、CN、NR10R11、OSO2R4以及OR4的成员取代；-R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4COR4和SO2R4；-R3选自(1)CO2R9；(2)任选地由CN、OR4或NR6R7取代的C1-6烷基；以及(3)由CN取代的C2-6链烯基；-Q是选自如下的成员 A是C或N，其任选地由H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苯并氨基羰基、羟苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基取代。当A是碳时，其还可以任选地通过双键由O或S取代；B是C或N；当B是C时，其可以任选地由H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2取代。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2和R3中至少两个是氢且另一个是氢或者-C(NH)-NH2，和/或-X-Y是H，或X是非取代的C1-C6亚烷基或由羟基取代的C1-C6亚烷基且Y是H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同并且代表C1-C4烷基，和/或Z是-CH2-，和/或Q部分是 或 其中B是-CH-或-N-，A1是-C(O)-或-NH-并且A2是-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′是卤原子且R″代表氢原子或者C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a是0或1，其中基团为非取代的或由羟基或氰基取代基取代。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是式(II)化合物或其可药用盐， 其中-L1是-CH2-或-CHR2-CO-；-每一X相同或不同并且是CH或N；-每一R1相同或不同并且是C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；-n是1或2；-R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；-R3是C1-6烷基；-L2是-CH2-或-NH-；-Y是C1-6烷基或C1-6链烯基；-Z是H、N(R4)2-、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；-每一R4相同或不同并且是H或C1-6烷基；-R5是C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；并且-m＝1-6。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙基-胺；{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺；1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈；5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸苄基酰胺；1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺；1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；双(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷；2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇或其可药用盐。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙基-胺、{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺或其可药用盐。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮或1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮或其可药用盐。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中成分(a)以0.025wt％至10wt％的量存在。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中成分(b)以0.025wt％至10wt％的量存在。
31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗人体或动物体。
32.如下物质在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途(a)如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
33.根据权利要求31的用途，其中所述的药物是如权利要求29或30中所定义的组合物。
34.用于在治疗人体或动物体中分别、同时或依次使用的产品，其包含(a)如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
35.根据权利要求34的产品，其在治疗或预防RSV感染中分别、同时或依次使用。
36.在患者中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括向所述患者施用(a)如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
37.如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂的用途，其用于制造通过与如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物共同施用而治疗或预防RSV感染的药物。
38.如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物的用途，其用于制造通过与如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂共同施用而治疗或预防RSV感染的药物。
全文摘要
本发明发现包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物的药物组合物具有高度的抗RSV活性。
文档编号A61K31/5513GK1933842SQ200580008927
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月19日
发明者K·鲍威尔, R·凯尔西, M·卡特, D·阿伯尔, L·威尔逊, E·亨德森, P·钱伯斯, D·泰勒, S·蒂姆斯, V·多德尔 申请人:阿罗医疗有限公司
技术领域：
本发明涉及一系列的抗病毒苯并二氮杂环庚三烯衍生物。本发明具体涉及在治疗或预防RSV感染中与RSV融合蛋白抑制剂相互作用而提供加合治疗效应或协同治疗效应的一系列苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
呼吸道合胞体病毒(RSV)是所有年龄患者中呼吸道疾病的主要病因。在成人中，该病毒引起温和感冒症状。在学龄儿童中，此病毒可导致感冒和支气管性咳嗽。在婴儿和学步儿童中，该病毒可引起支气管炎(肺较小气管的感染)或肺炎。还已发现，此病毒是学龄前儿童中耳感染(中耳炎)的常见病因。已经发现，在出生头一年的RSV感染涉及在童年期间的哮喘发生。
目前抗RSV疗法包括使用称作“帕利珠单抗”的抗RSV单克隆抗体。如此使用帕利珠单抗仅仅是对RSV进行预防性治疗而非治疗性治疗。尽管这种抗体常常有效，然而价格高昂。实际上，昂贵的抗体意味着，众多需要抗RSV治疗的人得不到这种抗体。因此迫切需要对现存抗RSV疗法的有效替代。
通过抑制RSV融合蛋白(F)而抑制RSV复制的小的化合物阻断了病毒进入宿主细胞以及通过合胞体形成从宿主细胞中的释放。虽然已证实这些化合物有度有效，但RSV通过在F蛋白内的突变迅速地对这些化合物形成抵抗性(Morton，CJ.等，2003，Virology 311，275-288)。
2003年9月20日所提交的PCT/GB03/04050公开了抑制RSV复制的一系列苯并二氮杂环庚三烯衍生物。连续传代实验已表明对这些抑制剂的抵抗性发展缓慢，并且对抵抗性突变体的测序显示在F蛋白中没有任何显著改变。因此，可以假定这些苯并二氮杂环庚三烯具有不涉及抑制F蛋白的共同而新颖的作用模式。
现已惊奇地证实，(a)RSV融合蛋白抑制剂和(b)抗RSV的苯并二氮杂环庚三烯的组合呈现高度的抗RSV活性。发现成分(a)和(b)至少具有加合效应。此外，本发明还发现，这两种成分协同地相互作用以提供大于单个成分效应的总和的组合效应。
因此，在第一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
本发明的一个发现是成分(a)和(b)至少具有加合效应。显然，在药理学领域中协同和加合的概念众所周知。因此，已良好确立了治疗有用的加合组合是如此一种组合，即其中该组合的效果大于与混合物内浓度相同的每种成分所产生的效果中的较大者。因此，在本例子中，含有x wt％成分(a)和y wt％成分(b)的特定制剂具有的活性至少与含有x wt％成分(a)或ywt％成分(b)作为唯一有效成分的制剂的活性一样大。
在该加合组合中，有效成分一般通过不同的生理途径起作用。例如，在本例中，认为成分(a)和成分(b)抑制不同的RSV蛋白质。加合组合可用于治疗，因为加合组合可以使得使用较低浓度的每一种有效成分而达到治疗有效的效应。加合组合可使得药物副作用最小化。因此，可如此配制该加合组合以至于每种有效成分在除靶疾病细胞以外的细胞中以亚临床的浓度存在。无论如何，该加合组合在对这两种成分均反应的靶细胞中是治疗有效的。
就成分(a)而言，可通过包含如下步骤的分析法鉴定RSV融合蛋白抑制剂(a)用十八烷罗丹明染料(R18)标记RSV；(b)将已标记的病毒与接种于6孔板内的Hep-2细胞在4℃预温育1小时；(c)移去未附着的病毒；(d)添加候选的融合蛋白的抑制剂；(e)将该6孔板在37℃温育1小时；和
(f)一般使用荧光显微镜测定所有荧光增加。
在以上分析法中，所有荧光增加指示融合事件。因此，若未检测到荧光增加，则实现100％的抑制。若荧光的增加与在步骤(d)使用生长培养基和溶剂(例如具有10％胎牛血清和DMSO的生长培养基)作为对照替代候选融合蛋白的抑制剂时的相应分析法中所观察到的荧光增加相等，则实现0％的抑制。据此，候选融合蛋白的抑制剂所达到的抑制百分数可通过定量评估步骤(f)中的荧光而确定。
如本文中所使用，成分(a)一般是这样的化合物，即如通过以上分析法所测定，对RSV融合蛋白的抑制达到至少10％、更一般至少30％、优选至少50％并且最优选至少75％的化合物。
一般地，成分(a)是式(I)化合物或其可药用盐 其中—X是直接连接或C1-6烷基；所述C1-6烷基由卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基任选地取代；—Y是R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5是H或C1-6烷基；—Z是CR6R7，其中R6和R7独立地是H或者直链、支链或环状的C1-6烷基；—n是1-2；—R1是CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以由OR4或NR8R9任选地取代；—R8和R9彼此独立地是H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；
—R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPH2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述烷基任选地由选自卤素、CN、NR10R11、OSO2R4和OR4的成员任选地取代；—R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4、COR4和SO2R4；—R3选自(1)CO2R9；(2)由CN、OR4或NR6R7任选取代的C1-6烷基；和(3)由CN取代的C2-6链烯基；—Q是选自如下的成员 A是C或N，其由H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苯并氨基羰基、羟苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基任选地取代。当A是碳时，其还可通过双键由O或S任选地取代；B是C或N；当B是C时，其可由H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2任选地取代。
一般地，R1、R2和R3中的至少两个是氢，并且另外一个是氢或-C(NH)-NH2。优选地，R1、R2和R3均是氢。
一般地，-X-Y是H，或者X是未取代的C1-C6亚烷基或由羟基取代的C1-C6亚烷基，并且Y是H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同，并且代表C1-C4烷基。
一般地，Z是-CH2-。
一般地，Q是部分
或 其中B是-CH-或-N-，A1是-C(O)-或-NH-，并且A2是-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′是卤原子并且R″代表氢原子或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a是0或1，其中基团为非取代的或者由羟基或氰基取代基取代。
本发明特别优选的化合物是如下的式(Ia)化合物及其可药用盐 其中—B、X和Y如以上式(I)中所描述；—D是环丙基、乙基、4-氰丁基、异丙烯基、甲磺酰基、二甲基氨磺酰基、苄氨基氨基甲酰基或对羟苄基。
成分(a)还可以是式(II)化合物或其可药用盐
其中—L1是-CH2-或-CHR2-CO；—每一X相同或不同并且是CH或N；—每一R1相同或不同并且是C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；—n是1或2；—R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；—R3是C1-6烷基；—L2是-CH2-或-NH-；—Y是C1-6烷基或C1-6链烯基；—Z是H、N(R4)2-、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；—每一R4相同或不同并且是H、C1-6烷基；—R5是C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；并且—m＝1-6。
为避免疑惑，当L1是-CHR2-CO-时，羰基部分与苯基或吡啶环连接。
一般地，L1是-CH2-。
一般地，L2是-NH-。
一般地，R1是甲基或羟基。一般地，n是2。一般地，每一R1不同。
一般地，Y是C1-C4烷基。
一般地，Z是-NH2。
其它优选的式(II)化合物是如下式的化合物 其中
—X是C或N；—R1是C1-6烷基、卤素、苯基或(CH2)m＝NH2；—R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；—R3是C1-6烷基；—Y是C1-6烷基或C1-6链烯基；—Z是H、NR4、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；—R4是H、C1-6烷基；—R5是C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；—m＝1-6。
成分(a)还可以是式(III)化合物或其可药用盐， 其中—X是-N＝C-或-CH＝CH-；—R1是H、羟基、烷基、卤素、硝基或烷氧基；所述烷氧基由单个羧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或乙酰氨基任选地取代；—R2是吡唑基、三唑基或四唑基，并且由氨基或烷基任选地取代。
成分(a)还可以是式(IV)化合物或其可药用盐
式(IV)化合物是4，4′-双-(4，6-双-{3-[双-(2-氨基甲酰基-乙基)-氨磺酰]-苯基氨基}-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)-二苯基-2，2′-二磺酸。
优选地，成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙胺；{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲胺；1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈；5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸苄酰胺；
1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺；1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-13-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；双(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷；2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇或其可药用盐。
在另一个实施方案中，组合包含如上所述的RSV融合蛋白抑制剂以及具有通过实施例8的方法可鉴定的抗RSV活性的苯并二氮杂环庚三烯。
一般地，成分(b)是式(V)化合物或其可药用盐， 其中—R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；—R2代表氢或C1-6烷基；—每一R3相同或不同，并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；—n为从0至3；—R4代表氢或C1-6烷基；
—R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或-XR6；—X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；并且—R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、条环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6羟烷基)-、杂芳基-(C1-6羟烷基)-、碳环基-(C1-6羟烷基)-、杂环基-(C1-6羟烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-。一般地，R′和R″不同时为氢。
如本文中所使用，C1-6烷基或部分是含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基或部分，如C1-4烷基或部分。C1-4烷基和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。为避免疑惑，当在一个基团中存在两个烷基部分时，这两个烷基部分可以相同或不同。
如本文中所使用，羟烷基一般是由一个或多个羟基取代的所述烷基。一般地，该羟烷基由1、2或3个羟基取代。优选地，该羟烷基由单个羟基取代。优选的羟烷基是(一羟)乙基。
如本文中所使用，酰基是C2-7酰基，例如基团-CO-R，其中R是所述的C1-6烷基。
如本文中所使用，芳基一般是C6-10芳基，如苯基或萘基。优选苯基。芳基可以为非取代的或在任何位置上经过取代。一般地，该芳基带有0、1、2或3个取代基。
芳基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。芳基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
芳基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′和-S(O)2NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-4烷基。芳基上的优选取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。
特别优选的取代基包括氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′代表C1-2烷基。特别优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。
如本文中所使用，所涉及的芳基包括稠环系统，在此稠环系统中芳基与单环的碳环基、杂环基或杂芳基稠合，或者与已同苯环稠合的单环的碳环基、杂环基或杂芳基的稠环基团稠合。一般地，所述的稠环系统是芳基与单环的碳环基、杂环基或杂芳基稠合的稠环系统。优选的此类环系统是芳基与作为单环的杂环基或杂芳基的稠合基团稠合或者与已同苯环稠合的单环的碳环基稠合的那些环系统，具体地是其中芳基与杂环基或杂芳基稠合的那些环系统。此类稠环系统的实例是其中苯环与噻吩基或者与四氢呋喃基稠合以形成苯并噻吩基或二氢苯并呋喃基的基团。此类稠环的其它实例是其中苯环与二噁烷基、吡咯基或2，3-二氢茚-1-酮基稠合以便形成苯并二噁烯、吲哚基或9H-芴-9-酮基的基团。
如本文中所使用，碳环基是一般具有3至6个碳原子的非芳香族的饱和或不饱和的单环烃环。优选地，该碳环基是具有3至6个碳原子的饱和烃环(即环烷基)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。该碳环基优选地是环戊基或环己基。环烷基可以为非取代的或在任意位置内经过取代。一般地，该环烷基带有0、1、2或3个取代基。
碳环基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。碳环基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
碳环基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基及氧代。碳环基上的优选取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、硝基及氧代。特别优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。特别优选的取代基的其它实例包括氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。
如本文中所使用，杂环基是一般具有5至10个碳原子的非芳香族饱和或不饱和的碳环，该碳环中一个或多个例如1、2或3个碳原子由选自N、O和S的杂原子替换。饱和的杂环基为优选。实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基、噻唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、二噁烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和噻噁烷基。其它实例包括二硫戊环基、唑烷基、四氢硫代吡喃基和二噻烷基。哌嗪基、哌啶基和吗啉基为优选。
如本文中所使用，所涉及的杂环基包括杂环基与苯基稠合的稠环系统。优选的此类稠环系统是5至6元环杂环基与苯基所稠合的稠环系统。此稠环系统的实例是其中1H-咪唑-2(3H)-酮基或咪唑烷-2-酮基与苯环稠合以形成1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基的的基团。然而，杂环基最优选地是单环。
杂环基可以为非取代的或在任意位置内经过取代。一般地，该杂环基带有0、1或2个取代基。
杂环基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。杂环基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
杂环基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基及氧代。杂环基上的优选取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、硝基及氧代。特别优选的取代基的实例包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。特别优选的取代基的其它实例包括氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。最优选地，杂环基为非取代的或由一个或两个C1-2烷基取代。
如本文中所使用，卤素一般是氯、氟、溴或碘。卤素优选地是氯、氟或溴。卤素更优选地是氯或氟。
如本文中所使用，烷氧基一般是与氧原子连接的所述烷基。烷硫基一般是与硫代基连接的所述烷基。卤烷基或卤烷氧基一般是由一个或多个所述卤原子取代的所述烷基或烷氧基。一般地，卤烷基或卤烷氧基由1、2或3个所述卤原子取代。优选的卤烷基和卤烷氧基包括全卤烷基和全卤烷氧基，如-CX3和-OCX3，其中X是所述的卤原子，例如氯或氟。特别优选的卤烷基是-CF3和-CCl3。特别优选的卤烷氧基是-OCF3和-OCCl3。
如本文中所使用，杂芳基一般是5至10元环的芳环，如含有选自O、S和N的至少一个杂原子、例如1、2或3个杂原子中的5或6元环。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基。其它实例包括噁唑基和异噻唑基。优选的杂芳基是吡啶基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基和吡唑基。优选的杂芳基的实例是吡啶基、噻吩基、异噁唑基和呋喃基。如本文中所使用，所涉及的杂环基包括杂环基与苯基稠合的稠环系统。优选的此类稠环系统是5至6元环杂环基与苯基稠合的稠环系统。此稠环系统的实例是苯并呋喃基、苯并硫代苯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基和异喹啉基部分。然而，杂环基最优选地是单环。
杂芳基可以为非取代的或在任意位置内经过取代。一般地，该杂芳基带有0、1、2或3个取代基。
杂芳基上的适宜取代基包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。杂芳基上的适宜取代基的实例包括卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基。
杂芳基上的优选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基。特别优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基。进一步优选的取代基包括氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤烷基和二(C1-2烷基)氨基。
如本文中所使用，所涉及的杂芳基包括杂芳基与单环的所述芳基、碳环基或杂环基稠合或者与另一杂芳基稠合的稠环系统。优选的此类环系统是杂芳基与例如苯基的芳基稠合的那些环系统。此类稠环系统的实例是其中噻吩基与苯环稠合以形成苯并噻吩基的基团。此类稠环系统的另一实例是其中呋喃基与苯环稠合以形成苯并呋喃基的基团。
当式(V)中的R1是芳基或杂芳基时，R1一般为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基或C1-6卤烷氧基的1、2或3个取代基取代。优选地，R1为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基或C1-4卤烷氧基的1或2个取代基取代。更优选地，R1为非取代的或由单个氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基或C1-2卤烷氧基取代基取代。
一般地，式(V)中的R1是C1-6烷基或芳基。优选地，R1是C1-2烷基或芳基。更优选地，R1是C1-2烷基或苯基。更优选地，R1是苯基。
一般地，式(V)中的R2是氢或C1-4烷基。优选地，R2是氢。
一般地，式(V)中的R3是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。优选地，R3是氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基、C1-2卤烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。更优选地，R3是甲基、三氟甲基、氟、氯或溴。最优选地，R3是甲基或氯。最优选的R3基团的实例是氯。
一般地，式(V)中的n是0、1或2。优选地，n是0或1。
一般地，式(V)中的R4是氢或C1-4烷基。优选地，R4是氢或C1-2烷基。更优选地，R4是氢或甲基。最优选地，R4是氢。
当式(V)中的R5是杂环基时，R5一般与碳原子连接。一般地，R5是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6。代表性的R5基团实例是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-或XR6。
优选地，式(V)中的R5是C1-4烷基、芳基如苯基、二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌啶基、吗啉基和哌嗪基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6。优选的R5基团的实例是C1-4烷基、芳基如苯基和二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌啶基、吗啉基和哌嗪基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-或XR6。
更优选地，式(V)中的R5是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(O)-C(O)-或XR6。更优选的R5基团的实例是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-或XR6。
最优选地，(V)中的R5是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、-C(O)-C(O)-噻吩基或-XR6。最优选的R5基团的实例是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-或XR6。
一般地，式(V)中的X是-CO-、-S(O)-或S(O)2-。优选地，X是-CO-或S(O)2-。
当式(V)中的R6是基团-NR′R″，并且R′或R″包含芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分时，R6一般为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基和氰基的1、2或3个取代基取代。优选地，芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基和硝基的1或2个取代基取代。优选取代的实例是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。更优选地，芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。更优选取代的实例是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基部分为非取代的或由单个氟、氯、甲基、甲氧基或硝基取代基取代。当R′或R″是杂芳基或杂环基时，其通过碳原子连接。
一般地，式(V)内基团-NR′R″中的R′和R ″不同时为氢。一般地，每一R′和R ″相同或不同，并代表氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-。代表性的R′和R″基团的实例是其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、杂芳基如噻吩基、碳环基如环己基或环戊基或者苯基-(C1-4烷基)-的那些。代表性的R′和R″基团的其它实例是其中每一R′和R相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-的那些。优选地，每一R′和R″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、苯基-CH2-、环己基或环戊基。更优选地，R′和R″中的一个代表氢。最优选地，R′和R″中的一个是氢并且另一个是C1-4烷基、苯基、苯基-CH2-、环己基或环戊基。额外优选地，R′和R″的一个是氢并且另一个是C1-4烷基、苯基、噻吩基或苯基-CH2-。
一般地，式(V)中的R6是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。代表性的R6基团的实例是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。
优选地，式(V)中的R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基如苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基和吲哚基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌嗪基、哌啶基、吗啉基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。优选的R6基团的实例是如下那些R6基团，其中R6是C1-4烷基、芳基如苯基和二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如N-杂环基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-或NR′R″，其中R′和R″如上所定义。
更优选地，式(V)中的R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中R′和R″如上所定义。最优选的R6基团的实例是那些R6基团，其中R6是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异噁唑基、哌啶基如N-哌啶基、吗啉基如N-吗啉基、哌嗪基如N-哌嗪基或者-NR′R″，其中R′和R″如上所定义。
优选的式(V)化合物是如此化合物，其中—R1是C1-6烷基或芳基；—R2是氢或C1-4烷基；—R3是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基，或者优选地，R3是氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基、C1-2卤烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基；—n是0、1或2；—R4是氢或C1-4烷基；—R5是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6；—X是-CO-、-S(O)-或S(O)2-；并且—R6是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-，R1基团中的芳基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基或C1-6卤烷氧基的1、2或3个取代基取代；R5和R6基团中的芳基和杂芳基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2N NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；R5和R6基团中的碳环基和杂环基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基、氰基、氨基甲酰基、一(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代、-CO2R′、-CONR′R″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)NR′R″、-S(O)2NR′R″、-NH-S(O)2R′或-NH-CO-R′，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；并且R6中的芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-基团的烷基部分为非取代的或由一个或两个羟基取代基取代。
优选地，在这些优选的式(V)化合物内，R′和R″基团中的芳基、杂芳基和碳环基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、硝基和氰基的1、2或3个取代基取代。
其它优选的式(V)化合物是如此化合物，其中—R1是C1-2烷基或苯基；—R2是氢或C1-4烷基；—R3是甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；—n是0或1；—R4是氢或C1-2烷基；—R5是C1-4烷基、芳基如苯基和二氢苯并呋喃基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基和苯并噻吩基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌啶基、吗啉基和哌嗪基、苯基-(C1-2烷基)-如苄基、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或XR6，当R5是杂环基时，R5通过碳原子连接；
—X是-CO-、-S(O)-或S(O)2-；并且—R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基如苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基和吲哚基、杂芳基如噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基、碳环基如环戊基和环己基、杂环基如哌嗪基、哌啶基、吗啉基和1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-；杂芳基-(C1-2烷基)-或NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、杂芳基如噻吩基、碳环基如环己基或环戊基或苯基-(C1-4烷基)-，R1基团中的苯基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基或C1-4卤烷氧基的一个或两个取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代卤素、C1-6烷基、C2-7酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′和-S(O)2NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-4烷基；R5和R6基团中的杂芳基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基的1、2或3个取代基取代；并且R5和R6基团中的碳环基和杂环基部分为非取代的或由选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基及氧代的1、2或3个取代基取代；以及R6中苯基-(C1-2烷基)-和杂芳基-(C1-2烷基)-基团中的烷基部分为非取代的或由单个羟基取代基取代。
优选地，在这些进一步优选的式(V)化合物内，R′和R″基团中的苯基、杂芳基和碳环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基和硝基的1或2个取代基取代。
特别优选的式(V)化合物是式(Va)化合物或其可药用盐 其中—R1是苯基或甲基；—R3是甲基或氯；—n是0或1；—R4是氢或甲基；R5是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-C(O)-C(O)-或XR6；—X是-CO-或S(O)2-；并且—R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-，R1基团中的苯基部分为非取代的或由单个的氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基或C1-2卤烷氧基取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分为非取代的或由选自如下的1、2或3个取代基取代氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2，其中R′代表C1-2烷基；
R5和R6基团中的杂芳基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤烷基和二(C1-2烷基)氨基的1或2个取代基取代；并且R6基团中的杂环基和碳环基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。
优选地，式(Va)中的R1是苯基，n是0，R4是氢，并且R5是-CO-苯基或-CO-NH-苯基，其中在R5中的苯基为非取代的或由选自如下的1或2个取代基取代氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、-CO2R′或-S(O)2R′，其中每一R′相同或不同并代表C1-C2烷基。
含有一个或多个手性中心的式(I)、(II)、(III)或(V)化合物可以以对映体或非对映体的纯化形式或以异构体的混合物形式使用。为避免疑惑，本文中所描述的化学结构将包括所示化合物的全部立体异构体，包括外消旋混合物和非外消旋混合物以及纯对映体和/或纯的非对映异构体。
优选的(V)化合物是旋光活性异构体。因此，例如仅含有一个手性中心的优选的(V)化合物包括基本上纯的R对映体、基本上纯的S对映体以及含有过量R对映体或过量S对映体的对映体混合物。为避免疑惑，根据需要可以以溶剂合物的形式利用式(V)化合物。
如本文中所使用，可药用盐是可药用酸或可药用碱的盐。可药用酸既包括如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸的无机酸，也包括如柠檬酸、反丁烯二酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的有机酸。可药用碱包括碱金属(例如钠或钾))和碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物和如烷基胺、芳烷基胺或杂环胺的有机碱。
最优选地，成分(b)是如下的化合物N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；1，1-二乙基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丁酰胺；
N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异丁酰胺；2，2-二甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；环戊烷羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；环己烷羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-酰胺；呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；哌啶-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吗啉-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；
3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-羧酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3，4-二氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；苯并[b]噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；异噁唑-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；
噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；丙烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；丁烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-(2-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(4-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(2-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(2-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；
5-苯基-3-(3-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(4-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异丁酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；呋喃-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；环己烷羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-硝基-苯甲酰胺；2-(2-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(4-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-对甲苯基-脲；1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；
4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；
(S)-3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[7-氯-5-(2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；1-(2-氟-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-甲氧基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；4-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基-3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；3-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；5-氟-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；
3-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)丙酰胺；3-(3-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；3-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，4-二甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-溴-5-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；
N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸苄酯；1-(3，5-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-溴-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，3-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-甲硫基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；
1-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；5-叔丁基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，5-二甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2，6-二氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-4-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)对苯甲酰胺甲酸酯；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，6-二氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-丙氧基-苯甲酰胺；
2-碘-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-对苯甲酰胺甲酸酯；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-间-甲苯基-脲；2-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-5-氨磺酰-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-(2-氟-苯基)-1-甲基-1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-N-甲基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-环己基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-乙基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；
4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)酰胺；哌啶-1-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)乙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；呋喃-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-1-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]异烟酰胺；5-甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吡嗪-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；
哌啶-1-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-4-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸(8-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-2-基-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-3-基-脲；吡啶-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1H-吡唑-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；6-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；2-乙氧基-萘-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；9-氧代-9H-芴-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)氨基甲酸叔丁酯；(S)-4，5-二溴-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；
(S)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸甲酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸乙酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸异丁酯；和2-氧代-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-噻吩-2-基-乙酰胺或其可药用盐。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物是已知的化合物。它们公开于例如WO00/195910、WO 00/004900、WO 03/053344、US-A-4324794和WO 01/00612中，并且可通过在这些文件中描述的方法制备。
此处引用WO 00/195910、WO 00/004900、WO 03/053344、US-A-4324794和WO 01/00612作为参考。在这些文献中作为融合蛋白的抑制剂公开的任何化合物可用于本发明。
式(V)化合物可以通过如下所述制备在Dean-Stark条件下，在甲苯中使乙醛酸(HCO-CO2H)、苯并三唑与适宜的氨基甲酸苄酯回流反应，产生式(II′)的关键性受保护的氨基酸 随后，如此得到的式(II′)氨基酸可与适宜氯化剂如草酰氯反应，随后与式(III′)的2-氨基二苯酮反应以产生不需要表征的式(IV′)的中间体酰胺
随后可将式(IV′)化合物氨解，然后在含有乙酸铵的乙酸中进行环封闭，以得到式(V′)的受保护的苯并二氮杂环庚三烯 随后用乙酸中的溴化氢使式(V′)化合物脱保护，以产生式(VI′)的脱保护的胺 R5是XR6且X是-CO-的式(V)化合物可通过如下制备将如上所定义的式(VI′)化合物与适宜溶剂、优选室温下的吡啶中的酸酐反应或者与碱存在条件下的适宜溶剂、优选存在三乙胺的室温下的THF中的酰基氯反应。备选地，该化合物可通过如下制备将式(VI′)化合物与在碱存在下的适宜溶剂中的酸和优选的在三乙胺和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)存在下的室温下的THF中的偶联剂反应产生。
若所用的酰基氯是氨羰基氯化物，则式(V)化合物是叔脲。当R6是NH-R′时，此化合物可通过使式(VI′)化合物与异氰酸酯反应制备。该反应优选地在室温下的THF中进行。备选地，该异氰酸酯可在含有碱(通常是三乙胺)的THF中从相关的胺和光气中原位(in situ)制备。
其中R5是-XR6且X是-S(O)2-的式(V)化合物可通过使式(VI′)化合物与适宜的磺酰氯反应制备。类似地，其中R5是-XR6且X是-S(O)-的式(V)化合物可通过使式(VI′)化合物与适宜的亚磺酰基氯反应制备。
可通过已知方法制备其中R5不是XR6的式(V)化合物。例如，可使式(VI′)化合物与式R5-L化合物反应，其中L是例如氯原子、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基的离去基团。当R5是芳基或杂芳基时，L可以是-B(OH)2并且该反应可在乙酸铜存在下发生。当然，此硼酸偶联反应为本领域技术人员所熟悉。其中R5是芳基或杂芳基的化合物还可以通过Buchwald反应或通过使式(VI′)化合物与适宜的氟芳基或氟杂芳基化合物反应制备。其中R5是杂芳基的化合物还可以通过式(VI′)化合物与适宜的氯杂芳基或溴杂芳基化合物反应制备。其中R5是碳环基的化合物还可以用已知的方法制备，例如其中R5是环己基的化合物还可以通过使式(VI′)化合物在还原剂存在下与环己酮反应制备。
其中R5基团是芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-的化合物还可以通过使式(VI′)化合物在还原剂存在下与醛反应制备。优选地，式(VI′)化合物与醛的反应于室温下在(三乙酰氧基)硼氢化钠存在下、在二氯甲烷和乙酸的混合物中进行。
在苯并二氮杂环庚三烯主链的制备中，可根据需要使用商业可获得的式(III′)的氨基二苯酮化合物。可通过已知方法制备商业不可获得的式(III′)化合物，例如通过式(VII′)的Weinreb型酰胺与R1-Li基团或Grignard试剂(如R1-MgBr)的反应制备。
此反应优选地在-100℃的THF中进行。
式(VII′)化合物是已知的化合物，或可以通过类推用已知方法制备。例如式(VII′)化合物可从式(VIII′)的靛红酸酐与N，O-二甲基羟胺在标准条件下的反应中制备。
式(II′)、(III′)、(VII′)和(VIII′)的起始材料是已知的化合物，或可以通过类推用已知的方法制备。
可以通过常规方法对如此得到的式(V)化合物进行其它合成性操作，以获得式(V)的其它化合物。式(V)的苯并二氮杂环庚三烯可通过适宜的酸或碱处理形成盐。
虽然对要求专利保护的化合物的描述途径足以提供用于实验室规模制备的合成，仍然寻求有效的替代途径作为工业制造途径。尽管在两种途径中均使用相同的起始材料(2-氨基-二苯酮)(1)，然而在替代途径中，首先使用溴乙酰溴(或等同试剂)反应，随后用氨进行环封闭以形成苯并二氮杂环庚三烯环系统。这些反应在适宜溶剂如二氯甲烷中并且可在-20℃至150℃的适宜温度范围下进行。为保护NH的功能性，在此阶段，使未取代的苯并二氮杂环庚三烯与碱和烷基化剂反应。例如，首先加入溶于DMF中的氢化钠，随后加入4-甲氧基-苄基氯产生如下所示的中间体(2)。该材料在适宜溶剂(例如THF或DMF)中进一步与碱(例如叔丁氧基钾)反应，随后用亚硝酸异戊酯(或备选的类似试剂)猝灭形成肟中间体(3)，该肟中间体可通过包括使用氢和合适催化剂的方法转化为外消旋的伯胺。随后使该胺经过动态动力学拆分(DKR)过程，在该过程中外消旋的胺在适宜旋光活性酸和适宜醛存在下，以良好产率以及异常高的对映体过量产生所需要的(S)-胺(4)的盐沉淀。此转化所用的合适的酸可以是例如樟脑磺酸、BOC-苯基丙氨酸等，并且合适的醛可以是苯甲醛，如3，5-二氯水杨醛。
随后，可将如此形成的旋光性胺转化为所需要的衍生物，如酰胺或脲。可以使用适宜的羧酸和偶联剂，或碳酰氯或者其它的适宜试剂开展酰胺的形成，并且使用适宜的异氰酸酯制备脲，或者备选地与光气反应，随后与适宜的胺反应制备脲。
如此形成的这些衍生物随后可以脱去保护基。可在诸如氯化铝、三氟化硼、四氯化钛等路易斯酸存在下开展该步骤。这些反应在适宜的惰性溶剂如二氯甲烷中进行。反应温度范围可从-20℃至150℃，但是一般在室温或更低温度下实施。
在本发明一个特别优选的实施方案中，成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]]乙基)-二乙基-胺、{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺或其可药用盐，并且成分(b)是(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲、(S)-2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺、(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺或其可药用盐。
本发明还提供了根据本发明的药物组合物，其用于治疗人体或动物体。本发明还提供了(a)所述的RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述的苯并二氮杂环庚三烯衍生物在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
本发明还提供了在患者中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括向所述的患者施用(a)所述的RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
一般地，基于组合物的总重量，本发明组合物中成分(a)的量占0.025wt％至10wt％、优选地0.25wt％至5wt％、更优选地1wt％至3.5wt％，例如大约2.5wt％。
一般地，基于组合物的总重量，本发明组合物中成分(b)的量占0.025wt％至10wt％、优选地0.25wt％至5wt％、更优选地1wt％至3.5wt％，例如大约2.5wt％。
一般地，基于组合物的总重量，本发明组合物中成分(a)和(b)的总量占0.05wt％至20wt％、优选地0.5wt％至10wt％、更优选地2wt％至7wt％，例如大约5wt％。
RSV在小于两岁的儿童、患有哮喘、慢性梗阻性肺病(COPD)或免疫缺陷的成人以及老年人中流行。RSV尤其在患有慢性肺部疾病的儿童中引起特别严重的危险。因此，所述的组合物或药物一般用于治疗小于两岁的儿童患者、患有哮喘、COPD或免疫缺陷的患者、长期护理机构中的老年人或个人。一般地，所述的儿童患有慢性肺部疾病。
此外，推荐对下述的人进行抗RSV的预防妊娠32周或更早出生的婴儿，直至他们达到六月龄；患有免疫缺陷的老年人、个人或那些在长期护理机构中的人。因此，所述组合物或药物一般用于在妊娠32周或更早出生的小于6岁的婴儿；患有免疫缺陷的老年人、个人或那些在长期护理机构中的人中预防RSV感染。
如以上所述，本领域内已知，当接触抑制剂时，RSV株快速产生抵抗。为了将对融合蛋白抑制剂发生抵抗的风险最小化，需要将这些融合蛋白抑制剂与具有不同作用模式的其它RSV复制抑制剂组合。据我们所知，如上所公开的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是第一类具有新作用模式的化合物。因此，本发明化合物的特征在于极低的抵抗特性，这使得它们特别适用于治疗性应用和预防性应用。
本发明还包括其中成分(a)和(b)可分别施用的情形。因此，例如成分(a)可比成分(b)早施用24小时。备选地，成分(b)可比成分(a)早施用24小时。更一般地，当成分(a)和(b)分别施用时，可以在12小时以内、优选在6小时以内各自施用。
因此，本发明还提供用于在治疗人体或动物体中分别、同时或依次施用的包含(a)所述RSV融合蛋白抑制剂和(b)所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物的产品。一般地，所述的产品在治疗或预防RSV感染中分别、同时或依次使用。
还提供所述RSV融合蛋白抑制剂在制造用于通过与所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物共同施用来治疗或预防RSV感染的药物中的用途。本发明还提供所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物在制造用于通过与所述RSV融合蛋白抑制剂共同施用来治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
当成分(a)和(b)分别施用时，通常如上所述对它们进行配制。当然，各单独制剂中的有效成分的量对应于以上指定的用于组合制剂中的成分(a)和(b)的量。因此，当成分(a)和(b)分别施用时，基于制剂的总重量，一般提供含有0.025wt％至10wt％、优选0.25wt％至5wt％、更优选1wt％至3.5wt％、例如大约2.5wt％的所述RSV融合蛋白抑制剂的第一种制剂。类似的，基于制剂的总重量，一般提供含有0.025wt％至10wt％、优选0.25wt％至5wt％、更优选1wt％至3.5wt％、例如大约2.5wt％的所述苯并二氮杂环庚三烯衍生物的第二种制剂。两种制剂可以以任意顺序分别施用。
优选地，本发明的组合物和药物具有大于化合物(a)和化合物(b)的单独活性的组合活性。因此，成分(a)和(b)一般协同性地相互作用。因此，优选地，在本发明的制剂和药物中，成分(a)和成分(b)中每一个以在治疗或预防RSV感染中产生协同治疗效果的量存在。
本发明的抗RSV组合物可以以多种剂型施用。因此，它们可以口服施用，例如作为片剂、锭剂、糖锭、含水混悬剂或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂。本发明化合物还可以经肠道外施用，可以通过皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、经皮方式施用还可以通过输注技术施用。化合物还可以作为栓剂施用。
在一个优选的实施方案中，通过静脉内、鼻内和支气管内方式施用。特别地，用于治疗或预防RSV的制剂可有利地进行鼻内施用。因此，本发明还提供含有药物的吸入剂或气雾剂，其中该药物包含(i)含有如上所定义的成分(a)和成分(b)的本发明组合物以及(ii)可药用的载体或稀释剂。
将本发明的抗RSV组合物一般配制成与可药用载体或稀释剂一起施用。例如，固体口服形式可包含活性化合物和稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘合剂，如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、褐藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；着色剂；矫味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐以及一般在药物制剂中所用的无毒和药理学无活性物质。此类药物制剂可以以已知方式，例如通过混合、造粒、压片、包糖衣或薄膜包衣过程生产。
用于口服施用的液体分散剂可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可以含有例如作为载体的蔗糖或伴有甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖。
混悬剂或乳剂可以含有例如作为载体的天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以含有活性化合物和可药用载体，例如灭菌水、橄榄油、油酸乙酯、例如丙二醇的二醇以及根据需要的合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有例如作为载体的灭菌水，或该溶液优选地可以是灭菌的含水等渗盐溶液形式。
优选地，本发明的抗RSV组合物在载体内增溶，该载体含有(a)选自甘油酯与链长C8-C10的植物油脂肪酸的酯化作用产物或聚醚产物的可药用油，和(b)选自与环氧乙烷共聚合的多元醇的油酸酯或月桂酸酯的可药用表面活性剂。特别优选的载体含有作为油的Labrafil，以及作为表面活性剂的Tween 20或Tween 80。
本发明的抗RSV组合物还可以在PEG 400中混悬用于口服施用。
向患者施用治疗有效量的本发明的抗RSV组合物。根据特定组合物的活性、待治疗受试者的年龄、体重和体况、疾病类型和严重程度以及施用频率和途径，代表性的剂量是每公斤体重大约0.001至50mg、一般地0.5至30mg、优选地1至20mg的有效成分。优选地，日剂量水平为5mg至2g的有效成分。
如下实施例举例说明本发明。然而，无论如何它们不限制本发明。就此而言，重要的是理解实施例部分中所用的特定分析法仅仅旨在显示抗病毒活性。存在可用于确定指定化合物抗RSV活性的众多分析法，并且因此任一特定分析法中的阴性结果不是决定性的。
实施例实施例1如WO 00195910中所述制备3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺、1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸苄基酰胺、5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈、7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈、1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮以及1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮。
实施例2如WO00004900中所述制备{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]乙基}-二乙基-胺。
实施例3如WO03053344中所述制备{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]乙基}-二甲基-胺。
实施例4如US4,324794中所述制备双(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷。
实施例5如WO0100612中所述制备2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇。
实施例6如PCT/GB03/04050中所述制备式(V)化合物。具体地，根据在PCT/GB03/04050的实施例75b和73b中所述的方案制备(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]苯并二氮杂环庚三烯-脲以及(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并(e)[1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺。
实施例7RSV融合蛋白抑制剂活性的确定RSV通过对宿主细胞膜的附着和融合进入宿主细胞。通过使用荧光去猝灭系统可以定量地确定抑制剂对特异病毒-细胞融合事件的影响。
此分析法的设计利用了在4℃和在37℃下RSV均结合细胞，但是仅在高于18℃时可能集中发生融合的事实。
将已用十八烷基罗丹明染料(R18)标记的RSV与接种于6孔板内的Hep-2细胞在4℃预温育1小时，以允许结合发生。通过洗涤细胞单层除去未吸附的病毒。随后向病毒-细胞复合体中加入抑制剂，然后将此平板转移至37℃下1小时以便诱导融合。可直接在荧光显微镜下观察病毒-细胞融合。当两种完全相同的荧光团非常接近时，荧光发射被猝灭。当标记病毒与细胞膜融合时，荧光团之间距离因染料扩散而增加，并且降低了猝灭。这种降低的猝灭表现为R18荧光强度的增加。因此得出结论，与未处理对照相比，融合的抑制导致R18荧光下降。当存在抑制剂时的R18的荧光与未处理对照可比时，提示抑制剂对融合蛋白没有影响。
实施例8RSV复制抑制剂活性的确定以4×104个细胞/孔在96孔组织培养平板中内部60孔的100μl培养基内，接种Hep-2细胞用于化合物活性研究和毒性研究，在37℃温育过夜或直至接近汇合。
用事先已滴定至杀死80％的细胞的25μl RSV，如RSS株感染细胞。向每孔加入25μM测试化合物。DMSO终浓度是0.5％。向培养平板外侧孔加入大约200μl灭菌蒸馏水并在37℃温育6日。向XTT贮存溶液中加入大约0.25μl/ml PMS，其终浓度是25μM PMS。随后向每孔内加入25μl已加温的XTT/PMS溶液并在37℃温育1小时。
最大OD450nm读数(未感染、未处理的对照细胞)对应100％的抑制。最小OD450nm读数(已感染的对照细胞)对应0％抑制。将Log 10浓度对OD450nm作图并且从图中的读数为50％的值计算IC50，或使用回归分析计算IC50。
实施例9RSV融合蛋白抑制剂和抗RSV苯并二氮杂环庚三烯的协同性作用开展了关于有效的苯并二氮杂环庚三烯RSV复制抑制剂(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物A)与选自1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)或1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)中的一种RSV融合蛋白抑制剂的组合效应的ELISA实验。
ELISA方案抗RSV磷蛋白(P)、核壳体(N)及融合蛋白(F)的小鼠单克隆抗体和辣根过氧化物酶(HRP)缀合的兔抗小鼠二级抗体用于通过使二盐酸邻苯二胺(OPD)底物转化为有色产物证实RSV抗原的减少。这可以通过光密度(OD)测量进行定量。
方法使用平底96孔板的全部96个孔建立本分析法。在3天的分析期间，未发现外侧孔蒸发量大于任何内侧孔(即未见“边缘效应”)。
在加入病毒和化合物的前一天准备平板。随后该分析进行3日天并在第4天进行ELISA显色。
第0天分析平板的准备以密度5×103个细胞/孔在微量滴定平板的全部96孔中的100μl/孔生长培养基内接种Hep-2细胞，其中该生长培养基(GM)由含有Glutamax-1、丙酮酸钠、1000mg/l葡萄糖和吡哆醇(Invitrogen，目录号21885-025)的Dulbecco′s MEM(DMEM)组成并且补加10％FBS(参见平板1)。
在组织培养中，细胞贴附组织培养瓶并且在37℃、5％CO2条件下生长直至90％汇合。
单层用20ml灭菌PBS洗涤以除去血清，并且用1ml胰蛋白酶洗涤以使细胞脱离培养瓶。
细胞在少量的体积已知的生长培养基中悬浮并且使用血球计计数。用生长培养基将细胞以所需要的浓度形成制成细胞悬液并通过多道微量移液器加入孔内。短暂温和震荡促进细胞更均匀的在孔内分散。
平板1
在37℃、5％CO2环境中静置温育平板24小时，在此期间细胞形成均匀的细胞单层。
第1日病毒加入从-80冰箱或液氮贮藏罐中取出一瓶冷冻的RSV(由Virogen Ltd提供的RSS株)贮存溶液并且用生长培养基稀释至已知的感染复数(m.o.i)。
该m.o.i通过预先滴定病毒贮存液(通过ELISA测定方法)计算为在感染孔和未感染孔之间达到至少0.8OD单位的窗口值的病毒输入量。
通过多道移液器向感染孔内加入25μl(实施例9c中为50μl)已稀释的病毒；通过多道移液器向未感染的细胞对照孔内加入25μl(实施例9c中为50μl)生长培养基。
在平板侧壁用标签标记以便在揭开平板盖时辨别平板。
在37℃温育平板1小时使病毒吸附。
化合物的稀释化合物“A”沿平板水平方向滴定并且化合物“B”沿平板垂直方向滴定，产生棋盘格局。在病毒存在条件下，该2种化合物以1/2-log稀释法或以倍比稀释法，横过(水平方向)平板或者向下沿着(垂直方向)平板滴定。每种化合物的稀释一式两份或三份进行。对于一式三份稀释，则安排3块完全相同的平板。对于一式两份稀释，在同一个平板内安排复孔。稀释范围包括稍高于化合物IC50的浓度至低于化合物IC50的浓度，并且包括每一化合物的0μM对照。
在另外一块微量滴定平板中准备化合物，在含有2％DMSO(本分析法中DMSO终浓度为0.5％)的8×GM中进行。随后将12.5μM(实施例9c中为25μl)的化合物“A”稀释系列和12.5μM(实施例9c中为25μl)的化合物“B”稀释系列通过多道移液器转移至本测定平板的适宜孔内，转移时根据棋盘格局外的标记进行。向接受0μM化合物“A”或0μM化合物“B”的孔内加入12.5μl(实施例9c中为25μl)GM(含2％DMSO)。向不含两种化合物的孔内添加25μl(实施例9c中为50μl)的GM(含2％DMSO)。
病毒感染的未处理孔充当病毒对照(VC)；未感染的未处理孔充当细胞对照(CC)。CC和VC孔间吸收的差异构成分析窗口值。
平板在37℃、5％CO2条件下温育3天。
ELISA阶段第4天拍打平板，将培养基从孔内直接流入Virkon(1％水溶液)中，并且浸在含有PBS的塑料盒内洗涤平板。通过多道移液器以50μl/每孔加入体积比为75％/25％的丙酮/甲醇固定液并放置3分钟。将孔中的丙酮/甲醇弃入Virkon内并且如上用PBS洗涤各孔。
通过多道移液器向每孔加入大约200μl封闭液(含0.05％Tween和2％Marvel的PBS中)。平板在振荡培养箱内于37℃温育60分钟。
将封闭液弃入污水槽，并且向孔内直接加入已稀释的初级抗体(即无需洗涤)。RSV小鼠单克隆抗体NCL-RSV3(Novocastra)在PBS/2％Marvel/0.05％Tween中以1/400稀释并且每孔加入50μl。平板在振荡培养箱内于37℃温育90分钟。
将抗体弃入污水槽，并且通过浸入PBS/0.05％Tween中洗涤平板4次。DAKo兔抗小鼠HRP缀合抗体(DAKO目录号P0260)在PBS/2％Marvel/0.05％Tween中以1/1000稀释并且每孔加入50μl。平板在振荡培养箱内于37℃温育60分钟。
将抗体弃入污水槽，并且通过浸入PBS/0.05％Tween中洗涤平板6次。
预先通过在20mL水中溶解1个尿素片剂准备底物(SigmaFast OPD)。仅在使用前向尿素溶液中加入1个OPD片(NB.OPD对光敏感)并且涡旋混合。每孔加入50μl底物。
一旦显色充分但同时细胞对照的背景仍低时(～5分钟)，向每孔中加入25μl的20％硫酸终止反应。
在SpectraMax(Molecular Devices)分光光度计上，于490nm波长下并且使用SOFTmax专业软件包读取平板。
将孔排空，用自来水洗涤并用20％甲醇/水中的2％结晶紫以每孔50μl将单层细胞染色至少1小时。随后洗涤各孔并空气干燥，在显微镜下检查细胞单层以寻找细胞毒性的迹象。
结果将SOFTmax数据文件输出至Excel。数据处理使用内部编写的Excel模板，以便画出剂量反应曲线并从所得到的曲线中计算IC50。
将所有重复孔平均。将已平均的病毒对照(VC)中减去已平均的细胞对照(CC)来计算分析窗口值。对于每一化合物，从对于每一浓度点的平均值中减去已平均的CC。随后，将对照的百分数计算为每一浓度点的窗口值百分数。将对照的百分数对化合物浓度作图。将该曲线拟合成直线并且使用斜率和截距函数计算IC50。
针对化合物“B”的每一背景浓度计算化合物“A”的IC50。类似地，针对化合物“A”的每一背景浓度计算化合物“B”的IC50。
实施例9a与1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物A)组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并(e)[1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物B)化合物B抗RSV RSS株的ELISA IC50为2μM。
化合物A抗RSV RSS株的ELISA IC50为0.5μM。
在组合中，当化合物A的浓度低于其IC50(1、0.3、0.1μM)时，化合物B的IC50从0.5μM降低到至少0.16μM(降低3.2倍)。当化合物B的浓度低于其IC50(0.3、0.1μM)时，化合物A的IC50从2μM降低到至少0.65μM(降低3倍)。
实施例9b与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物A)组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物B)化合物B抗RSV RSS株的ELISA IC50为1.4μM。
化合物A抗RSV RSS株的ELISA IC50为0.015μM。
在组合中，当化合物B的浓度低于其IC50(1、0.3、0.1、0.03μM)时，化合物A的IC50从0.015μM降低到至少0.0007μM(降低21.4倍)。当化合物A的浓度低于其IC50(0.01、0.003、0.001、0.0003μM)时，化合物B的IC50从1.4μM降低到至少0.26μM(降低5.4倍)。
实施例9c与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(化合物B)组合的(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺(化合物A)化合物A抗RSV RSS株的ELISA IC50为1μM。
化合物B抗RSV RSS株的ELISA IC50为0.08μM。
在组合中，当化合物A的浓度低于其IC50时，化合物B的IC50从0.08μM降低到至少0.03μM(降低2.66倍)。当化合物B的浓度低于其IC50时，化合物A的IC50从1μM降低到至少0.3μM(降低3.33倍)。
下式可用于鉴定协同性相互作用。
FIC＝部分抑制浓度将组合(化合物A+化合物B)中化合物的活性与单独的化合物(化合物A或化合物B)的活性进行比较。
当FIC值＜0.5 协同0.5-1.0 加合1.0-2.0 无关＞2.0拮抗对于与异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲，FIC＜0.25。
对于与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮组合的(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲(化合物B)，FIC＜0.04。
对于与1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮组合的(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺，FIC为0.0675。
权利要求
1.药物组合物，其包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中成分(b)是式(V)化合物或其可药用盐 其中-R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；-R2代表氢或C1-6烷基；-每一R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′、-S(O)NR′R″或-S(O)2NRR″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-n从0至3；-R4代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6羟烷基)-、杂芳基-(C1-6羟烷基)-、碳环基-(C1-6羟烷基)-、杂环基-(C1-6羟烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-、碳环基-C(O)-C(O)-、杂环基-C(O)-C(O)-或XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或S(O)2-；以及-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-、芳基-(C1-6烷基)-O-、杂芳基-(C1-6烷基)-O-、碳环基-(C1-6烷基)-O-、杂环基-(C1-6烷基)-O-或NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-或杂环基-(C1-6烷基)-。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中-每一R3相同或不同并且代表卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷氧基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基、氰基、-CO2R′、-CONR′R″、-NH-CO-R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-NH-S(O)2R′或-S(O)NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢或C1-6烷基；-R5代表C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-或-XR6；-X代表-CO-、-S(O)-或-S(O)2-；并且-R6代表C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷基)-、碳环基-(C1-6烷基)-、杂环基-(C1-6烷基)-或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并且代表氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-6烷基)-或杂芳基-(C1-6烷基)-。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中R1是C1-2烷基或芳基。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的组合物，其中R3是卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基或二(C1-4烷基)氨基。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中R3是氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基、C1-2卤烷氧基、氨基、一(C1-2烷基)氨基或二(C1-2烷基)氨基。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合物，其中R4是氢或C1-2烷基。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的组合物，其中R5是C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或-XR6。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中R5是C1-4烷基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(C1-2烷基)-、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-C(O)-C(O)-、杂芳基-C(O)-C(O)-或-XR6。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中R5是C1-4烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、环戊基、环己基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、苯基-C(O)-C(O)-、噻吩基-C(O)-C(O)-或-XR6。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的组合物，其中X是-CO-或-S(O)2-。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的组合物，其中当R6是基团NR′R″时，每一R′和R″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-或杂芳基-(C1-4烷基)-。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中当R6是基团-NR′R″时，每一R′和R ″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-CH2-。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中当R6是基团-NR′R″时，R′和R″中的一个是氢。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的组合物，其中R6是C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、芳基-(C1-4烷基)-、杂芳基-(C1-4烷基)-、碳环基-(C1-4烷基)-、杂环基-(C1-4烷基)-、芳基-(C1-4羟烷基)-、杂芳基-(C1-4羟烷基)-、碳环基-(C1-4羟烷基)-、杂环基-(C1-4羟烷基)-、芳基-(C1-4烷基)-O-、杂芳基-(C1-4烷基)-O-、碳环基-(C1-4烷基)-O-、杂环基-(C1-4烷基)-O-或-NR′R″。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中R6是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2烷基)-O-、杂芳基-(C1-2烷基)-、苯基-(C1-2羟烷基)-、杂芳基-(C1-2羟烷基)-或-NR′R″。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-、苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是式(Va)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物 其中-R1是苯基或甲基；-R3是甲基或氯；-n是0或1；-R4是氢或甲基；-R5是苯基-CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-C(O)-C(O)-或-XR6；-X是-CO-或-S(O)2-；并且-R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、二氢苯并呋喃基、苯并二噁烯、9H-芴-9-酮基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、环戊基、环己基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、苯基-(C1-2烷基)-、苯基-CH2-CH(OH)-苯基-CH(OH)-CH2-、苯基-(C1-2烷基)-O-、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或-NR′R″，其中每一R′和R″相同或不同并代表氢、C1-4烷基、苯基、噻吩基、环己基、环戊基或苯基-(CH2)-；R1基团中的苯基部分为非取代的或由单个的氟、氯、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷硫基、C1-2卤烷基或C1-2卤烷氧基取代基取代；R5和R6基团中的芳基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C2-4酰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、-CO2R′、-S(O)2R′和-S(O)2NH2的1、2或3个取代基取代，其中R′代表C1-2烷基；R5和R6基团中的杂芳基部分为非取代的或由选自氟、氯、溴、C1-2烷基、C1-2卤烷基和二(C1-2烷基)氨基的1或2个取代基取代；并且R6基团中的杂环基和碳环基部分为非取代的或者由选自氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基和硝基的1或2个取代基取代。
20.根据权利要求1的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是环己烷羧酸2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-酰胺；呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；哌啶-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吗啉-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲基-哌嗪-1-羧酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3，4-二氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-三氟甲基-苯甲酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；苯并[b]噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；异噁唑-5-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-3-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；丙烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；丁烷-1-磺酸-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；4-溴-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯磺酰胺；3-(2-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(4-硝基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(2-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-(3-甲氧基-苄氨基)-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(2-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(3-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；5-苯基-3-(4-三氟甲基-苄氨基)-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-2-酮；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-异丁酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-甲磺酰胺；呋喃-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；环己烷羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-硝基-苯甲酰胺；2-(2-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(4-甲氧基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(4-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；2-(3-硝基-苯基)N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-对甲苯基-脲；1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；(S)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-5-乙酰基-2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2，4，5-三氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(S)-2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-1H-吲哚-7-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-3-甲氧基-萘-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[7-氯-5-(2-氟-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；1-(2-氟-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-甲氧基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲基-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；4-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲氧基-3-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；3-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)苯甲酰胺；5-氟-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；5-甲氧基-2-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-(2-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；3-(3-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；3-(4-甲氧基-苯基)-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-丙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；4-甲氧基-N-[2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；2-乙氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，4-二甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-溴-5-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-苯甲酰胺；N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-4-硝基-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-氯-4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3--二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸苄酯；1-(3，5-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-溴-苄基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，3-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(4-硝基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-甲硫基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；5-叔丁基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，5-二-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2，6-二氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(3-甲氧基-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-4-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；4-甲磺酰基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-对苯甲酰胺甲酸酯；2-氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2，6-二氟-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-丙氧基-苯甲酰胺；2-碘-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；3-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-对苯甲酰胺甲酸酯；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-间甲苯基-脲；2-甲硫基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-5-氨磺酰-苯甲酰胺；2-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-羟基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-苯基-丙酰胺；3-(2-氟-苯基)-1-甲基-1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；2-甲氧基-N-甲基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺；1-叔丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-环己基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-乙基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；1-丁基-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲；4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)酰胺；哌啶-1-羧酸(7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]乙酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；呋喃-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-1-羧酸[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；N-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]异烟酰胺；5-甲基-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；吡嗪-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；N-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-异丁酰胺；噻吩-2-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-1-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；哌啶-4-羧酸[5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯]-酰胺；环己烷羧酸(8-氯-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；噻吩-2-羧酸(8-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-2-基-脲；1-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-3-噻吩-3-基-脲；吡啶-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；1H-吡唑-4-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；6-二甲氨基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-烟酰胺；2-乙氧基-萘-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；9-氧代-9H-芴-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸叔丁酯；(S)-4，5-二溴-呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(S)-苯并呋喃-2-羧酸(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-酰胺；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸甲酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸乙酯；(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-氨基甲酸异丁酯；以及2-氧代-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-2-噻吩-2-基-乙酰胺。
21.根据权利要求2至20中任一项所述的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲、2-甲氧基-4-硝基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺或者4-甲磺酰基-2-甲氧基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-苯甲酰胺。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中式(V)的苯并二氮杂环庚三烯衍生物是1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯)-脲。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中成分(a)是式(I)化合物或其可药用盐， 其中-X是直接连接或C1-6烷基；所述的C1-6烷基任选地由卤素、氧代、氰基、羟基、OCOR4或S(O)n-C1-6烷基取代；-Y是R4、NR4R5、NCOR4、＝N-OR4、-CONHR4、COOR4、-OR4、芳基、杂芳基、环基或杂环基，其中R4和R5是H或C1-6烷基；-Z是CR6R7，其中R6和R7独立地是H或者是直链、支链或环状的C1-6烷基；-n是1-2；-R1是CONR4R5、CO2R4或C1-6烷基，所述的C1-6烷基可以任选地由OR4或NR8R9取代；-R8和R9彼此独立地是H、C1-6烷基、SO2R5、CO2R4或COR4；-R2选自NH2、CONR6R7、杂芳基、C2-6链烯基、CO2R4、N＝CPh2、C(＝NH)NH2和C1-6烷基；所述的烷基任选地由选自卤素、CN、NR10R11、OSO2R4以及OR4的成员取代；-R10和R11彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、CO2R4COR4和SO2R4；-R3选自(1)CO2R9；(2)任选地由CN、OR4或NR6R7取代的C1-6烷基；以及(3)由CN取代的C2-6链烯基；-Q是选自如下的成员 A是C或N，其任选地由H、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氰基-C1-6烷基、CO2R4、芳基、苯并氨基羰基、羟苄基、SO2NR4R5或C3-6环烷基取代。当A是碳时，其还可以任选地通过双键由O或S取代；B是C或N；当B是C时，其可以任选地由H、C1-6烷基、NO2、CN、卤素、COR4、COOR4、CONHR4C(＝NH)NH2或C(＝NOH)NH2取代。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2和R3中至少两个是氢且另一个是氢或者-C(NH)-NH2，和/或-X-Y是H，或X是非取代的C1-C6亚烷基或由羟基取代的C1-C6亚烷基且Y是H、OH、CN、-NR′R″、-COR′、-SO2R′或苯基，其中R′和R″相同或不同并且代表C1-C4烷基，和/或Z是-CH2-，和/或Q部分是 或 其中B是-CH-或-N-，A1是-C(O)-或-NH-并且A2是-CH2-、-CHR′-或-NR″-，其中R′是卤原子且R″代表氢原子或者C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-N(C1-C6烷基)2或-(CO-NH)a-(C1-C4烷基)-苯基，其中a是0或1，其中基团为非取代的或由羟基或氰基取代基取代。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是式(II)化合物或其可药用盐， 其中-L1是-CH2-或-CHR2-CO-；-每一X相同或不同并且是CH或N；-每一R1相同或不同并且是C1-6烷基、卤素、羟基、苯基或(CH2)m＝NH2；-n是1或2；-R2是C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-苯基；-R3是C1-6烷基；-L2是-CH2-或-NH-；-Y是C1-6烷基或C1-6链烯基；-Z是H、N(R4)2-、-C(＝O)-R5、-C(＝CH2)-R5、-CH(OH)-R5、-CH(CH3)-R5、-CH(OCH3)-R5；-每一R4相同或不同并且是H或C1-6烷基；-R5是C1-6烷基-羰基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基；并且-m＝1-6。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙基-胺；{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺；1-异丙烯基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-(4-羟基-苄基)-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-异丙烯基-3-[1-(3-氧代-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；1-乙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；7-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-庚腈；5-{3-[1-(3-甲磺酰基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-戊腈；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-羧酸苄基酰胺；1-甲磺酰基-3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-磺酸二甲酰胺；1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮；双(5-脒基-2-苯并咪唑基)-甲烷；2-{2-[1-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇或其可药用盐。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、{2-[2-(1，2-二氢-苯并三唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]}乙基}-二乙基-胺、{2-[2-(3-碘-2，3-二氢-吲唑-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺或其可药用盐。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中成分(a)是1-环丙基-3-[1-(4-羟基-丁基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮或1-异丙烯基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮或其可药用盐。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中成分(a)以0.025wt％至10wt％的量存在。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中成分(b)以0.025wt％至10wt％的量存在。
31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗人体或动物体。
32.如下物质在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途(a)如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
33.根据权利要求31的用途，其中所述的药物是如权利要求29或30中所定义的组合物。
34.用于在治疗人体或动物体中分别、同时或依次使用的产品，其包含(a)如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
35.根据权利要求34的产品，其在治疗或预防RSV感染中分别、同时或依次使用。
36.在患者中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括向所述患者施用(a)如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂；和(b)如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物。
37.如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂的用途，其用于制造通过与如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物共同施用而治疗或预防RSV感染的药物。
38.如权利要求1至22中任一项所定义的苯并二氮杂环庚三烯衍生物的用途，其用于制造通过与如权利要求1以及21至28中任一项所定义的RSV融合蛋白抑制剂共同施用而治疗或预防RSV感染的药物。
全文摘要
本发明发现包含可药用载体或稀释剂以及(a)RSV融合蛋白抑制剂；和(b)能抑制RSV复制的苯并二氮杂环庚三烯衍生物的药物组合物具有高度的抗RSV活性。
文档编号A61K31/5513GK1933842SQ200580008927
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月18日 优先权日2004年3月19日
发明者K·鲍威尔, R·凯尔西, M·卡特, D·阿伯尔, L·威尔逊, E·亨德森, P·钱伯斯, D·泰勒, S·蒂姆斯, V·多德尔 申请人:阿罗医疗有限公司
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