非核苷逆转录酶抑制剂的制作方法
专利名称：非核苷逆转录酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒治疗的领域，特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明提供了新的哒嗪酮化合物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或组合治疗中采用所述化合物来治疗或预防HIV介导的疾病的方法。
人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。
同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可获得的化疗法靶向于两种重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒疗法“现有技术的状态”，Biomed.& Pharmacother.1999 5363-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.& Pharmacother.1999 5373-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.200181543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必需被磷酸化的2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
在1989年首次发现NNRTI。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合部位上可逆结合从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂。(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂治疗HIV感染的新的治疗化合物和策略的远景，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.1998 38153-179；G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001 61(l)19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐药HIV菌株出现的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐药性。
虽然使用NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。仍然需要有具有抗野生型和通常出现的HIV耐药菌株的活性的更安全的药物。
于2004年3月23日提交的美国公开好20040198736(J.P.Dunn等人)公开了抑制HIV逆转录酶的苄基哒嗪酮化合物、苄基哒嗪酮治疗和预防HIV感染的用途以及含有苄基哒嗪酮的药物组合物。于2004年3月23日提交的美国公开号20040192704(J.P.Dunn等人)公开了抑制HIV逆转录酶的苄型杂环化合物。这两份申请整体引入本文作为参考。
苄基哒嗪酮化合物作为可以降低血浆胆固醇而不会刺激心脏活性的甲状腺素类似物已经被广泛地研究(A.H.Underwood等人，降低血浆胆固醇而不会增加心血管活性的拟甲状腺素药，Nature，1986，324(6096)425-429；P.D.Leeson等人，选择性拟甲状腺素药，含有3′-芳基甲基取代基的心脏节约(cardiac-sparing)的甲状腺激素类似物，J.Med Chem，1989，32(2)320-326；P.D.Leeson等人，EP 0188351)。WO9624343(D.J.Dunnington)公开了氧代-哒嗪基甲基取代的酪氨酸是造血磷酸酶SH2结构域的选择性拮抗剂，这可以使它们用于增加红细胞生成和血生成。WO9702023(D.J.Dunnington)和WO9702024(D.J.Dunnington)还公开了这些化合物是人Stat 6SH2结构域的特异性抑制剂并且可以用于治疗哮喘、变应性鼻炎和贫血。WO2001085670(H.Shiohara等人)公开了有关的丙二酰胺衍生物可用于治疗循环系统疾病。EP 810218(D.A.Allen等人)公开了为环加氧酶抑制剂和可能的抗炎或镇痛化合物的苯甲酰基取代的苄基哒嗪酮化合物。这些参考文献均未教导治疗HIV感染或抑制HIV逆转录酶。
药物失效可对耐药株产生选择压力。突变在HIV复制过程中发生的便利性需要药物显示出抵抗具有一个或多个点突变的酶谱的活性。这从而需要高循环水平的活性药物成分是可生物利用的。哒嗪酮(I)常常是生物利用度有限的高熔点的不溶性物质。
常常进行活性药物部分的化学衍生化，这出于多种原因，包括改变活性药物的物理性质、优化药物代谢动力学参数以及将活性部分位置特异性靶向或定位于特异的靶组织或细胞。Albert引入了术语前药来描述缺少固有生物活性但是能够代谢转化为活性药物的化合物(A.Albert，选择性毒性，Chapman和Hall，伦敦，1951)。当代谢性转化可以通过特异性的酶、通常为水解酶催化时，活性化合物也可以通过非特异性的化学过程而释放。近来已经对前药进行了综述(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004，47(10)2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003，4461-485；H.Bundgaard，前药设计前药设计中多种官能团和化学实体的生物可逆的衍生物，H.Bundgaard(编者)Elsevier科学出版公司，阿姆斯特丹1985)。
酰胺前药已经包括曼西尼碱1、N-羟甲基衍生物2(R″＝H)、N-酰氧基衍生物2(R″＝C(＝O)R)、酰胺4和磷酸酯3(R＝H、烷基、阳离子)。(H.Bundgaard，出处同上，第10-27页；S.A.Varia等人，J.Pharm.Sci.，1984，73(8)1068-1073)。
本发明涉及式I化合物、通过施用式I化合物来治疗或预防人免疫缺陷病毒介导的疾病或者治疗获得性免疫缺陷综合征或AIDS相关征候群的方法和用于治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式I化合物的药物组合物。本发明的一个目的是(i)式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、杂环基；(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，所述的芳基和所述的杂芳基任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a独立地为氢或C1-10烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6；p为1至3；q为1至3。
本发明的未取代的哒嗪酮具有非常有限的溶解度，这限制了将化合物掺入到制剂中的能力。不希望被任何结构理论所束缚，酰胺N-H被大体积的可逆取代基取代可减弱晶体堆积力(packing force)并增加溶解度。出人意料地是，被修饰的哒嗪酮被有效地吸收并恢复为未取代的酰胺部分。
本发明的其它目的是(ii).式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸或碱加成盐， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、任选取代的芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a(a)独立地为氢或C1-10烷基，或者(b)R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂基或吗啉环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6。
(iii).根据(i)或(ii)的式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为氢；R3为氢；R4为氢、卤素或C1-6烷基；R5为任选取代的苯基并且取代基独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基；R6为(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；R8为氢或C1-6烷基；R9为C1-10烷基、C1-10杂环基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基；R11a和R12a(a)独立地为氢或C1-6烷基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成杂环；R13选自氢、天然存在的氨基酸的侧链、C1-5直链或支链烷基；R14为氢；X为键或O；n为1至3；o为1至3；p为1或2；q为1或2。
(iv).根据(iii)的化合物，其中R1为氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢、氟、氯、溴或甲基；R5为3，5-取代的苯基并且取代基独立地选自氟、氯、氰基和CHF2；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；
R8为氢或甲基；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(a)独立地为甲基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
(v).根据权利要求4的化合物，具有式Ia结构， 其中R1为氯、溴、乙基或甲基；R4为氟或氢；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R8为氢或甲基；Ry为氟、氯、氰基和CHF2；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(i)独立地为甲基，或者(ii)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
(vi).根据(i)至(v)中任一项的化合物，其为5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；(S)-吡咯烷-2-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；氨基乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；异丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；四氢-吡喃-4-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(Z)-丁-2-烯二酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(R)-氨基-苯乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸异丙基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；碳酸苄基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；烟酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-哌啶-1-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-吗啉-4-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-吗啉-4-基-乙基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-二甲氨基-乙基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-琥珀酰胺酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈；磷酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯，二钠盐；苯甲酸2-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙基酯；5-{6-氯-2-氟-3-[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-间苯二腈；{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙酸；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；或琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
(vii).包含治疗有效量的(i)至(vi)的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
(viii).用作药物的根据(i)至(vi)中任一项的化合物。
(ix).一种或多种(i)至(vi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备如下定义的式I化合物的方法其中R6为CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14；R11a和R12a(a)独立地为氢或C1-6烷基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂基或吗啉环；X为键或O；且R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上文定义，该方法包括如下步骤(i)使如上定义的其中R6为氢的式I化合物与强碱在极性非质子溶剂中接触；(ii)使所得的共轭碱与甲醛或甲醛等同物接触，产生其中R6为CH2OH的式I化合物；以及任选地，(iii)使所得的羟甲基化合物与活化的羧酸衍生物Y-C(＝O)XR9或Y-C(＝O)CH(R13)NR14R15接触，其中R9、R13和R14如上文定义或为其杂原子被保护的衍生物，R15为氮保护基团，且Y为羧酸活化基团；和(iv)除去任何保护基团，得到其中R6为CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14的式I化合物。
如本文所用的短语“一个(种)”实体指一个(种)或多个(种)该实体；例如，化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。
短语“如上(文)定义”指在发明概述中首次给出的定义。
如本文所用的术语“任选”表示随后描述的事情或情况可以但非必须发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发生的情形。例如，“任选取代的”表示该部分可以是氢或取代基。
如本文所用的术语“酰基”指式-C(＝O)R基团，其中R为氢或如本文定义的低级烷基。如本文所用的术语“烷基羰基”指式C(＝O)R基团，其中R为如本文定义的烷基。如本文所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R为芳基；如本文所用的术语“苯甲酰基”为其中R为苯基的“芳基羰基”。
如本文所用的术语“酰氨基”指式-NHC(＝O)R基团，其中R为氢或如本文定义的低级烷基。
如本文所用的术语“烷氧基”表示其中烷基如上定义的-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷氧基”指具有如前定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的“C1-10烷氧基”指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
如本文所用的术语“烷基”指含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。如本文所用的“C1-10烷基”指包含1至10个碳的烷基。烷基链中可任选插入一个或多个氧、硫、取代或未取代的氮原子。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”跟在另一个术语的后面用作后缀时，如在“苯烷基”或“羟烷基”中，这意欲指被选自其它基团、特别是指定的基团的一至两个取代基(优选一个取代基)取代的如上定义的烷基因此，例如，“苯烷基”指具有一至两个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基”包括2-羟乙基、2-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、2，3-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基等。因此，如本文所用的术语“羟烷基”用于定义如下定义的杂烷基的亚类。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”指式-S(＝O)R基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指式-S(＝O)2R基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。
术语“烷硫基”或“硫烷基”表示其中烷基如上定义的-S-烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷硫基”或“低级硫烷基”指具有如前定义的“低级烷基”的烷硫基。如本文所用的“C1-10烷硫基”指其中烷基为C1-10的-S-烷基。
如本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH2、-NHR和-NR2且R为如上定义的烷基。在二烷基部分中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。如本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n为1至6且R为如上定义的烷基。如本文所用的“C1-10烷基氨基”指其中烷基为C1-10的氨基烷基。
如本文所用的术语“天然存在的氨基酸”表示天然存在的氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。除特别说明外，本申请中所指的所有氨基酸为L-形式。
如本文所用的术语“芳基”指含有5至15个碳原子且包含一个单独环或者一个或多个稠环(其中至少一个环在性质上为芳香环)的单价芳香碳环基团，除另有说明外，它可以任选被独立地选自如下基团的一个或多个、优选一个或三个取代基取代羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、蒽喹啉基(anthraquinolyl)、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。二环芳基取代基与环之一中的杂原子的连接点在碳环芳香环上。
如本文所用的术语“芳氧基”表示其中芳基如上定义的O-芳基。芳氧基可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代。优选芳氧基的芳环为其中环包含6个碳原子的单环，本文称为“(C6)芳氧基”。术语“任选取代的芳氧基”表示芳基或基团可以被选自如下基团的一至三个基团取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基。
如本文所用的术语“氨甲酰基”表示基团-CONH2。术语“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别表示基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R″基团独立地为如本文定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”指基团CONHR′，其中R′为如本文定义的芳基。
如本文所用的术语“环烷基”指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文所用的“C3-7环烷基”指碳环中包含3至7个碳的环烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素替换的如上定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”指基团-OR，其中R为如本文定义的卤代烷基。如本文所用的术语“卤代烷硫基”指基团-SR，其中R为如本文定义的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“杂烷基”表示其中一、二或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为整数0至2)的取代基替换的如本文定义的烷基，可以理解，杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc相互独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，则Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，则Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基或烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基和甲基氨基磺酰基丙基等。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指包含一个或多个环、优选一至两个环且每个环含有3至8个原子并混有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)的单价饱和环状基团，除另有说明外，它可以任选被选自如下基团的一个或多个、优选一个或两个取代基独立地取代羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基，卤代、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基。
如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”表示具有至少一个芳香族环的含5至12个环原子的单环或双环基团，所述的芳香族环每个环含有4至8个原子，混有一个或多个N、O或S杂原子且其余的环原子为碳，可以理解，杂芳基的连接点在芳香族环上。正如本领域技术人员众所周知的那样，杂芳基环的芳族特性比其全碳副本低。因此，对本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，其包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑、异唑、噻唑、异噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，其可以任选被选自如下基团的一个或多个、优选一个或两个取代基取代羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。二环部分可以在两个环中的任一个环上任选被取代，但是连接点在含有杂原子的环上。含有氮的杂芳基化合物包括相应的N-氧化物，例如吡啶N-氧化物和喹啉N-氧化物等。
如本文所用的术语“杂芳氧基”表示O-杂芳基，其中杂芳基如上定义。杂芳氧基的杂芳基环可以是未取代的或者被一个或多个适宜的取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶基氧基、3-吡咯基氧基、3-吡唑基氧基、2-咪唑基氧基、3-吡嗪基氧基和4-嘧啶基氧基。
如本文所用的术语“野生型”指具有显性基因型的HIV病毒株，所述的显性基因型天然存在于未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中。本文所用的术语“野生型逆转录酶”指已经定序并在SwissProt数据库中保存的登记号为P03366的由野生型株表达的逆转录酶。
如本文所用的术语“敏感性降低”指在相同实验系统中，所分离的特定病毒的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比变化约10倍或更大。
如本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(“NRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及它们的类似物，所述的HIV-1逆转录酶是催化病毒基因组HIV-1RNA转变为前病毒HIV-1DNA的酶。
通常适宜的NRTIs包括可以以RETROVIR商品名得到的齐多夫定(AZT)；可以以VIDEX商品名得到的去羟肌苷(ddl)；可以以HIVID商品名得到的扎西他滨(ddC)；可以以ZERIT商品名得到的司他夫定(d4T)；可以以EPIVIR商品名得到的拉米夫定(3TC)；在WO96/30025中公开并可以以ZIAGEN商品名得到的阿巴卡韦(1592U89)；可以以PREVON商品名得到的阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；在EP-0358154和EP-0736533中公开并由Bristol-Myers Squibb开发的核苷逆转录酶抑制剂洛布卡韦(BMS-180194)；由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；在美国专利5,814,639号下由Emory大学许可并由Triangle Pharmaceuticals开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；由耶鲁大学许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(还称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-cytidene)；在EP-0656778中公开并被许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷DAPD(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二十二碳六烯酸；和由NIH发现并由美国Bioscience公司开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂洛德腺苷(FddA)9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))腺嘌呤。
如本文所用的术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(“NNRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷。
通常适宜的NNRTI包括可以以VIRAMUNE商品名得到的奈韦拉平(BI-RG-587)；可以以RESCRIPTOR商品名得到的地拉韦啶(BHAP，U-90152)；在WO94/03440中公开并可以以SUSTIVA商品名得到的苯并嗪-2-酮依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721，呋喃并吡啶-硫代-pyrimide类；AG-1549(以前为Shionogi #S-1153)；WO 96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和美国专利5,489,697号中公开的香豆素衍生物(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。
如本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)表示HIV-1蛋白酶的抑制剂，所述的HIV-1蛋白酶是使病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)被蛋白酶剪切为单独的功能蛋白(在HIV-1感染中有发现)所需要的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽特性的化合物如茚地那韦(CRIXIVAN)，以及非肽蛋白酶抑制剂如奈非那韦(VIRACEPT)。
通常适宜的PI包括作为硬明胶胶囊可以以INVIRASE商品名得到和作为软明胶胶囊可以FORTOVASE商品名得到的沙奎那韦；可以以NORVIR商品名得到的利托那韦(ABT-538)；可以以CRIXIVAN商品名得到的茚地那韦(MK-639)；可以以VIRACEPT商品名得到的奈非那韦(AG-1343)；商品名为AGENERASE的非肽蛋白酶抑制剂安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475；最初由瑞士巴塞尔的Novartis发现)(CGP-61755)；由Dupont发现的环脲DMP-450；作为第二代HIV-1 PI的由Bristol-Myers Squibb开发的氮杂肽BMS-2322623；ABT-378；口服有活性的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和YissumProject 11607号。羟基脲(Droxia)为参与激活T-细胞的三磷酸核糖核苷还原酶的抑制剂。羟基脲被证明对去羟肌苷的活性具有协同作用并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中被公开，并且其在PROLEUKIN(阿地白介素)商品名下作为用于用水重构和稀释后静脉内输注或皮下施用的冻干粉末是可得到的；优选皮下施用的剂量为约1至约2千万IU/日；更优选皮下施用的剂量为约1.5千万IU/日；IL-12在WO96/25171中被公开，并且是可得到的，优选皮下施用的剂量为约0.5微克/kg/日至约10微克/kg/日。喷他夫西(DP-178，T-20)是美国专利5,464,933号中公开的36-氨基酸合成肽，并且以FUZEON商品名是可得到的；喷他夫西通过抑制HIV-1向靶膜的融合而起作用。喷他夫西(3-100mg/日)以连续皮下输注或注射、与依法韦仑和2 PI′s一起提供给对三联组合治疗有抗性的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/日。Yissum Project 11607号是基于HIV-1 Vif蛋白的合成蛋白。利巴韦林，即1-.β.-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，在美国专利4,211,771号中有描述。
如本文所用的术语“抗-HIV-1治疗”表示被发现可用于单独治疗人HIV-1感染或作为多药组合治疗、特别是HAART三联和四联组合治疗的一部分的任何抗-HIV-1药物。通常适宜的已知的抗-HIV-1治疗包括但不限于多药组合治疗，例如(i)至少三类抗-HIV-1药物，选自两种NRTI、一种PI、第二种PI和一种NNRTI；和(ii)至少两类抗-HIV-1药物，选自NNRTI和PI。通常适宜的HAART-多药组合治疗包括(a)三联组合治疗，例如两种NRTI和一种PI；或(b)两种NRTI和一种NNRTI；和(c)四联组合治疗，例如两种NRTI、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在治疗首次接受试验的患者中，优选使用三联组合治疗来开始抗-HIV-1治疗；优选使用两种NRTI和一种PI，除非存在对PI耐受不良。药物的顺应性是必需的。应该每3-6个月监测CD4.sup.+和HIV-1-RNA的血浆水平。如果病毒载量达到平台期(plateau)，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。
本发明的化合物可以通过在以下所示和所述的说明性合成反应流程图和实施例中所述的多种方法来制备。制备这些化合物所用的原料和试剂通常从商品供应商如Aldrich化学公司处获得，或者通过本领域技术人员已知的方法、按照参考文献提出的步骤来制备，例如，“用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂”(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Wiley& Sons纽约，第1-21卷)；R.C.LaRock的“综合有机转化”(Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH，纽约，1999)；“综合有机合成”(Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming编辑，第1-9卷，Pergamon，牛津，1991)；“综合杂环化学”(Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷)；“综合杂环化学II”(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷)；和“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons纽约，1991，第1-40卷)。以下合成反应流程图仅是说明可以合成本发明的化合物的一些方法，对这些合成反应流程图可以进行各种变通并且将提示给已经参考了本申请中含有的公开内容的本领域技术人员。
需要时，合成反应流程图的原料和中间体可以使用常规技术进行分离和纯化，常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。这些材料可以使用常规方法、包括物理常数和光谱数据来表征。
除有相反说明外，本文所述的反应优选在惰性氛围下、于大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度下、最优选和方便地在约室温(或环境温度)如约20℃下进行。
本发明的化合物通过使哒嗪酮化合物5与甲醛接触得到羟甲基化合物6来制备。当加合物在此处被描述为N-羟甲基加合物时，哒嗪酮环像其类似的简单酰胺那样为两可亲核试剂，并且反应可以在氮原子或氧原子处发生。这些两可亲核试剂的产物可以受细微因素影响，并且N-羟甲基或O-羟甲基化合物均被考虑在本发明的范围之内。6被酰化得到酯(7Y＝烷基或(杂)芳基)、碳酸酯(7Y＝O-烷基或-O(杂)芳基)或氨基甲酸酯(7Y＝NH-烷基或NH-(杂)芳基)。
酰化使用相应的卤化物或酸酐在如下条件下方便地进行在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中，任选在无机或有机碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，于-20至200℃、但优选-10至80℃的温度下。然而，酰化还可以使用游离酸在如下条件下进行在酸活化剂或脱水剂的存在下，例如在氯甲酸异丁酯、三甲基氯代甲硅烷、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二环己基-碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N′-羰二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/N-甲基吗啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/DIPEA、N，N′-亚硫酰二咪唑或(C6H5)3P/CCl4的存在下，于-20至200℃、但优选-10至80℃的温度下。(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，纽约，1992，392-398；J.Mulzer，“综合有机合成”(Comprehensive OrganicSynthesis)中的“酯、活化酯和内酯的合成”(Synthesis of Esters，ActivatedEsters & Lactones)，E.Winterfeldt编辑，第6卷，Pergamon出版社，牛津，1991，第324-340页)。
氨基酸的酰化需要氨基必须在进行酯化步骤之前被保护。可用于本发明的多种氨基保护基团包括均可市售得到的N-苄氧羰基-(cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、N-甲酰基-和N-尿烷-N-羧基酸酐(SNPE公司，普林斯顿，新泽西州，Aldrich化学公司，密尔沃基，Wis.，和Sigma化学公司，St.Louis，Mo.)。N-被保护的氨基酸的有效偶联的方案已经被精炼并被广泛地优化(参见例如，M.Bodanszky，合成肽的原理(Principles of Peptide Synthesis)，SpringerVerlag，纽约，1993；P.Lloyd-Williams和F.Albericio，合成肽和蛋白质的化学方法(Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins)，CRC出版社，Boca Raton，佛罗里达州，1997)。文献还描述了可选的N羧基酸酐环状氨基酸酸酐(William D.Fuller等人，J.Am.Chem.Soc.1990，1127414-7416，其整体引入本文作为参考)，其可用于使羟甲基化合物酰化并同时释放出氨基。
使用氯甲酸烷氧基酯(例如氯甲酸乙氧基酯)或氯甲酸(杂)芳氧基酯进行酰化，得到碳酸酯化合物(3Y＝O-烷基或-O(杂)芳基)。碳酸酯在形式上为碳酸二元酯并且可由光气或其等同物得到。通常，将光气加入到含有醇和碱的低温反应混合物中。N，N-二烷基胺或季铵盐催化反应。在中间体氯甲酸烷氧基酯阶段可停止反应。然后氯甲酸烷氧基酯可用于制备不对称的碳酸酯。氯甲酸烷氧基酯的缩合在如下条件下进行在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中，任选在无机或有机碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，于-20至200℃、但优选-10至80℃的温度下。有毒气体光气的替代物包括氯甲酸三氯甲酯(双光气)和碳酸双-(三氯甲基)酯(三光气)(H.Eckert和A.Nestl，“综合有机官能团转化”(Comprehensive Organic Functional GroupTransformation)中的“含有羰基和至少一个硫属元素(但不是卤素)的功能团”(Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen(but no Halogen))，B.Trost(编者)，第6卷，E.Winterfeldt(卷编者)，Pergamon出版社，牛津，英国，1995，第460-462页；J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，纽约，1992，第392页)。使用烷基氨基碳酰氯、(杂)芳基氨基碳酰氯或用相应的异氰酸酯进行酰化，得到氨基甲酸酯化合物(3Y＝NH-烷基或-NH(杂)芳基)(H.Eckert和A.Nestl，出处同上，第484-485页)。
磷酸酯通过使醇、酚、伯胺和仲胺及硫羟磷酸酯等与具有适宜离去基团的五价磷化合物接触来制备。被适宜活化的五价磷化合物包括卤代磷酸酯、含磷芳烃磺酸酐焦磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(phosphorthioate)和磷酸酯的三苯基盐(Y.Hayakawa，“综合有机合成”(ComprehensiveOrganic Synthesis)中的“无机酸衍生物”(Inorganic Acid Derivatives)，B.Trost(编者)，第6卷，E.Winterfeldt(卷编者)，Pergamon出版社，牛津，英国，1995，第602-615页)。杂原子的磷酸化还可以使用三价磷试剂来完成，其随后被氧化为五价磷酸酯。三价磷酸化试剂通常比五价磷化合物的反应活性更高。三价磷试剂包括phosphorochlorodites(氯烷氧基膦)、氨基亚磷酸酯(二烷基氨基二烷氧基膦)和phosphorothioites(烷硫基二烷氧基亚磷酸酯)(Y.Hayakawa，出处同上，第616-618页)。氨基亚磷酸酯被弱酸如N-甲基苯胺四氟硼酸盐、1H-四唑和5-甲基四唑等活化。使氨基亚磷酸酯与弱碱和醇接触可形成亚磷酸酯，亚磷酸酯一般使用间-氯过苯甲酸进行氧化。当寻求游离磷酸或其盐时，则选择烷氧基部分以允许水解或氢解。常用的氨基亚磷酸酯包括diethylamidites、diisopropylamidites或morpholidites。磷酸酯的体内裂解可以通过血清磷酸酶或通过广义酸催化来介导。
2的烷基化得到O-烷基化合物5(Z＝(杂取代的)烷基)。醚一般通过碱金属醇盐与化合物RZ1的烷基化来制备，其中Z1为离去基团，例如卤代、C1-4烷烃磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基(Williamson醚合成)。常用的金属包括钠和钾，但是反应不限于这些金属。醇盐可常规地通过用氢化钠、氢化钾或者用钠或钾金属处理醇来制备。反应一般在溶剂如乙腈、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、1，4-二烷、THF或甲苯中以及任选在相转移催化剂的存在下进行(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，纽约，1992，第386-387页；J.Larock，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，Verlag Chemie，纽约，1989(第一版)，第446-448页)。
剂量和施用本发明的化合物可以以多种口服施用的剂型和载体来配制。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它施用途径施用时，本发明的化合物是有效的，其它施用途径包括连续(静脉内)滴注、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透促进剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方法通常为采用方便的日给药方案的口服施用，日给药方案可以根据病痛的程度和患者对活性成分的响应进行调整。
本发明的化合物及其可药用盐以及一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分且有或没有其它的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的有效量的活性成分，该有效量与待使用的预期日剂量范围相当。药物组合物可以用作口服使用的固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或直肠或阴道施用的栓剂形式；或胃肠道外使用的无菌注射液形式。一般制剂可含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员应理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。
如本文所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，其包括兽医使用和人药物使用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
短语化合物的“可药用盐”表示可药用的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。应当理解可药用盐的所有称谓包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水悬浮液或在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中，可以制备含水悬浮液。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶、甘油或蔗糖以及阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在RemingtonThe Scienceand Practice of pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定施用途径的制剂而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰例如可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员熟知的。本领域普通技术人员还熟知的是对于患者中的最大有益效果而言，改变具体化合物的施用途径和剂量方案以控制该化合物的药物动力学。
如本文所用的术语“治疗有效量”表示减轻个体疾病的症状所需的量。对于各具体情况，可将剂量调整至个体需要量。该剂量可以在宽范围内变化，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、正在治疗的患者所用的其它药物、施用途径和形式以及有关医师的偏爱和经验。对于口服施用，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量应该是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选为0.1至约100mg/kg体重，最优选为1.0至约10mg/kg体重。因此，对于给70kg的人施用而言，剂量范围可为每天约7mg至0.7g。日剂量可以作为单剂量或分开剂量施用，一般为每天1至5个剂量。通常，用低于最佳剂量的较小剂量的化合物开始治疗。然后，小增量地增加剂量，直至对个体患者达到最佳效果。对于给定的疾病和患者，治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需过多的实验并依赖个人的知识、经验及本申请的公开内容将能够确定本发明化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这种施用可与核苷衍生物的施用同时或依次进行。因此，如本文所用的“共同施用”包括同时或在不同时间施用药物。同时施用两种或更多种药物可以通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性药物的剂型来实现。
可以理解本文对治疗的称谓可扩展至预防和治疗现有的病症，并且对动物的治疗包括对人及其它动物的治疗。此外，如本文所用的治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任何这些制剂。
实施例15-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈 将哒嗪酮6(3.3g，8.4mmol)在甲醇(55mL)和37％甲醛水溶液(15mL，185mmol)中的混悬液加热回流2.5小时，然后于环境温度下使其静置1小时。将混合物用20mL水稀释并过滤。将所得白色固体于50℃真空干燥16小时，得到白色固态的I-1(3.3g，7.7mmol)mp 172-179℃；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.22(t，J＝1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(表观d，J＝1.2Hz，1H)，6.60(t，J＝7.5Hz，1H)，5.27(d，J＝7.5Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.06(d，J＝1.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ160.3，157.3，154(d)，144.4，140.7，137.3(d)，131.4，130.7，129.5，127.0(d)，126.4，123.7，116.8，114.8，73.8，33.5，16.5；ESMS m/z 425(M)+；分析C21H14FClN4O3，计算值C，59.37；H，3.32；N，13.19.实测值C，59.08；H，3.18；N，13.14。
化合物I-22、I-27和I-29可以按照类似的方法来制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈分别被3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈、3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈和3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈所替换。
5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-32)可以按照类似的方法来制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈被5-[6-乙基-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈(I-33)可以按照类似的方法来制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈被5-[2-氟-6-甲基-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
实施例2(5)-1-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲氧羰基}-2-甲基-丙基-氯化铵 于环境温度下制备I-1(4.5g，10.6mmol)的DMF(25mL)溶液，立刻用TEA(0.3mL，2.1mmol)和N-叔丁氧羰基(S)-缬氨酸N-羧基酸酐(3.1g，12.7mmol)的甲苯(15mL)溶液处理。将所得溶液搅拌2小时并倒入水(120mL)中，用2∶1的己烷∶EtOAc(4×100mL)萃取。将所合并的有机萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，将其装到硅胶垫上并用EtOAc洗脱。得到所需的泡沫状N-Boc氨基酯(5.6g，8.9mmol)，于环境温度下将其溶解于乙酸乙酯中并用盐酸(4mL，4M的1，4-二烷溶液)处理。形成白色沉淀物并继续搅拌14小时，加入二乙醚(25mL)并将混悬液于0℃保存。收集固体粗品并将其溶解于温热的异丙醇和EtOAc中，然后于环境温度下保存18小时。将胺盐酸盐I-5(1.3g，2.3mmol)过滤并干燥mp 176.7-178.3℃；分析C26H23FClN5O4HCl，计算值C，55.72；H，4.32；N，12.50.实测值C，55.71；H，4.28；N，12.35。
化合物I-2、I-3、I-10和I-11可以按照与I-5类似的方法来制备，除了N-叔丁氧羰基(S)-缬氨酸N-羧基酸酐分别被脯氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和苯基甘氨酸的N-羧基酸酐所替换。
化合物I-19可以按照与I-5类似的方法来制备，除了I-1被3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-22)所替换。
化合物I-20可以按照与I-5类似的方法来制备，除了I-1被I-22所替换和N-叔丁氧羰基(S)-缬氨酸N-羧基酸酐被天冬酰胺的N-羧基酸酐所替换。
实施例3琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯 向冰冷的琥珀酸(2.44g，20.6mmol)、三乙胺(3.6mL，26mmol)、4-二甲基氨基吡啶(127mg，1.05mmol)、氯甲酸异丙烯基酯(0.80mL，7.3mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入I-1(3.13g，5.2mmol)和DCM(150mL)的溶液。于0℃将起泡的溶液搅拌1.5小时并倒入30mL 10％HOAc水溶液中。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取混合物并将所合并的萃取液通过硫酸钠干燥。蒸发挥发性溶剂，将残余物装到快速硅胶垫上并用2∶1的EtOAc∶己烷洗涤。将所需产物用0.5％乙酸的EtOAc∶己烷(3∶1)溶液洗脱并从温热的乙酸乙酯和己烷(1.1g)中重结晶，得到I-8(1.36g)mp 170.1-171.6℃；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.2(br.s，1H)，8.22(t，J＝1.2Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，2H)，7.51(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(表观d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(s，2H)，3.99(s，2H)，2.50(t，J＝1.5Hz，4H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ171.9，169.9，158.7，155.6，152(d)，144.0，139.2，135.6，135.4，129.75，129.6，127.8，127.7，124.9，124.8，124.7，122.1，115.1，113.1，71.6，31.8，14.7；ESMS m/z 525(M+1)+；分析C25H18FClN4O6，计算值C，57.20；H，3.46；N，10.68.实测值C，57.26；H，3.61；N，10.52。
化合物I-9按照与I-8类似的方法制备，除了琥珀酸被马来酸所替换。化合物I-4、I-6、I-7、I-14、I-15、I-16按照与I-8类似的方法制备，除了琥珀酸分别被异丁酸、乙酸、四氢吡喃-4-甲酸、烟酸、3-哌啶-1-基-丙酸和3-吗啉-4-基-丙酸所替换。酰化也可以用相应的碳酰氯来方便地进行。I-21、I-28、I-30和I-31按照与I-8类似的方法制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈分别被3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈、3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈、3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈和3-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-34)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被5-[6-溴-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-35；m.p.＝154.3-156.9℃)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被3-[6-溴-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-36；m.p.136.7-137.8℃)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-37)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-38；m.p.＝138.0-140.5)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被3-氯-5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-39)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈所替换。
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-40)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被2-[2-氯-5-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-6-甲基-异烟腈所替换。
实施例4碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-二甲氨基-乙基酯 将羟甲基哒嗪酮(600mg，1.4mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃并用TEA(0.6mL，4.2mmol)、DMAP(85mg，0.71mmol)和氯甲酸对硝基苯氧基酯(571mg，2.8mmol)处理。于0℃将黄色溶液搅拌2小时并倒入30mL碳酸氢钠水溶液中。将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取并通过硫酸钠干燥。除去挥发物后，将残余物装到快速硅胶垫上并将产物(170mg，0.3mmol)用1∶2的EtOAc∶己烷洗脱，得到7。于环境温度下将中间体碳酸苯氧基酯7溶解于MeCN(12mL)和DCM(10mL)中并用2-(N，N-二甲氨基)乙醇(0.1mL，1.1mmol)处理。搅拌16小时后，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc(3×25mL)萃取并通过无水硫酸钠干燥。将碳酸酯粗品(85mg)溶解于EtOAc中，用盐酸(0.5mL，1M Et2O)处理并于室温老化18小时。将沉淀出的胺HCl盐I-18过滤并在真空中除去挥发物。
I-17按照与I-18类似的方法制备，除了2-(N，N-二甲氨基)乙醇被4-(2-羟乙基)吗啉所替换。I-12和I-13按照与I-18类似的方法制备，除了采用氯甲酸对硝基苯氧基酯和2-(N，N-二甲氨基)乙醇的两步反应序列分别被用氯甲酸异丙基酯和氯甲酸苄基酯直接缩合所替换。
实施例5磷酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯二钠盐 向100mL圆底烧瓶中加入1-H四唑(225mg，3.2mmol)、I-1(90％纯度，682mg，1.4mmol)和乙腈(10mL)。历经3分钟向溶液中逐滴加入N，N-二异丙基氨基亚磷酸双-(2-氰乙基)酯(Spectrum Chemicals，871mg，3.2mmol)。于室温将混合物搅拌16小时，过滤并浓缩，产生1.5克澄清的油状物。将所需的亚磷酸酯通过快速硅胶色谱法(60-90％ EtOAc/己烷)纯化，产生866mg(100％)澄清的油状物，立即将其溶解于DCM(14mL)中。将溶液冷却至0℃，加入固态的间-氯过苯甲酸(Aldrich公司，77％纯度，326mg，1.45mmol)。于0℃将反应物搅拌4小时，用1M Na2S2O4处理，用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(0-2％甲醇/乙酸乙酯)纯化，产生620mg(69％)白色泡沫状物。将磷酸三酯(612mg，1.0mmol)混悬于MeCN(2.5mL)中，加入浓氨水(10mL)，将反应混合物搅拌48小时。加入另一部分氨水(5mL)，继续另外搅拌24小时。然后将混悬液过滤，用乙腈洗涤，得到456mg(86％)所需产物的白色铵盐。这一部分通过Dowex 50X2(Na+)进行，得到I-23的灰白色钠盐。
实施例65-{6-氯-2-氟-3-[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-间苯二腈 将哒嗪酮10(890mg，2.2mmol)和苯甲酸2-溴乙基酯(0.38mL，2.4mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中并在氩气氛围下冷却至0℃。一次性加入氢化钠(95％Aldrich，68mg，2.8mmol)，使混合物温热至环境温度。20小时后，通过使反应混合物在水和1∶1己烷∶乙酸乙酯之间分配、经硫酸钠干燥、经快速硅胶垫过滤粗产物，分离所需的苯甲酸酯mp145.7-149.9℃；ESMS m/z 543(M+1)+；分析C29H20FClN4O4，计算值C，64.15；H，3.71；N，10.32.实测值C，63.77；H，3.72；O，10.01。
β-羟乙基胺通过于环境温度下将苯甲酸酯(640mg，1.1mmol)溶解于氢氧化锂(105mg，2.5mmol)在水(5mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中而得到。16小时后，于室温蒸发挥发性溶剂，将粗产物I-25装到硅胶垫上并用乙酸乙酯洗脱mp 128.5-132.1℃；ms[M+H]+＝439。
实施例7{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙酸 步骤1向烧瓶中加入13(0.830g，2.12mmol)、Cs2CO3(0.760g，2.33mmol)、溴乙酸乙酯(0.25mL，2.24mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)。于室温将混悬液剧烈搅拌2天。将反应混合物倒入水(80mL)中并用EtOAc/己烷(2∶1)萃取两次。依次用盐水、水和盐水洗涤所合并的萃取液，然后干燥(Na2SO4)。将溶液过滤，在真空中浓缩滤液。将粗产物吸附到SiO2垫上，用1∶1至2∶1的EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.250g白色固态的14a，其直接用于下一步骤。
步骤2向14a(0.250g，溶解于THF(20mL)中)的溶液中加入LiOH.H2O(0.050g)的水(5mL)溶液，于室温将所得混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用足量的甲苯和水稀释至产生两相混合物。将水相用1M HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将所合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到泡沫状物。将粗产物从4mL EtOAc/EtOH(1∶1)中重结晶，得到化合物I-26(14b)mp 194.3-197.7℃。
实施例8药物动力学参数的测定将重量为200-250g的雄性Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠插管。包括3只大鼠的组用于实验化合物的各剂量水平，一只未插管大鼠用作载体对照。在整个实验过程中，允许动物正常获取食物和水。将受试物质配制为水溶液或水混悬液，通过管饲口服施用为0.127mmol的剂量。于颈静脉插管后0.5、1、2、3、4、6和8小时从经处理大鼠收集血样(0.3mL)。给药后3小时从未经处理动物取至少0.3mL血样。给药后24小时从所有经处理和对照动物收集尽可能多的血液。向在取样过程中被保存在冰上的样品中加入草酸钾/NaF。于-4℃在冷冻离心机中尽可能快地旋转样品，离心后立即将血样于-20℃保存，随后将其转移到-80℃冰箱中直至分析。受试化合物的浓度通过HPLC来测定。
实施例9通过数种途径施用的主题化合物的药物组合物按照本实施例中所述的方法制备。
口服施用的组合物(A)
将这些成分混合并装入胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
口服施用的组合物(B)
将这些成分合并，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用的组合物(C)
将这些成分混合，形成用于口服施用的混悬剂。
胃肠道外制剂(D)
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补至所需量，通过0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
在蒸气浴上将这些成分一起熔化和混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部用制剂(F)
在搅拌下将除水之外的所有成分合并，并加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水，使这些成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂(G)将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬剂制成鼻用喷雾剂。制剂任选地含有无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。可以经鼻用喷雾剂计量泵传送鼻用喷雾剂，通常每喷传送约50-100微升该制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其具体形式或以实施所公开功能的方式或者达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，可以理解，上述说明书意欲用于说明而非限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各单独的专利、专利申请或出版物分别被如此指定的程度整体引入本文作为参考，以用于所有目的。
权利要求
1.式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代的C1-6烷基；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、杂环基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，所述的芳基和所述的杂芳基任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a独立地为氢或C1-10烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6；p为1至3；q为1至3。
2.式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸或碱加成盐， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、任选取代的芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a(a)独立地为氢或C1-10烷基，或者(b)R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂基或吗啉环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6。
3.根据权利要求1或2的式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2为氢；R3为氢；R4为氢、卤素或C1-6烷基；R5为任选取代的苯基并且取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基；R6为(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；R8为氢或C1-6烷基；R9为C1-10烷基、C1-10杂环基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基；R11a和R12a(a)独立地为氢或C1-6烷基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成杂环；R13选自氢、天然存在的氨基酸的侧链、C1-5直链或支链烷基；R14为氢；X为键或O；n为1至3；o为1至3；p为1或2；q为1或2。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢、氟、氯、溴或甲基；R5为3，5-取代的苯基并且取代基独立地选自氟、氯、氰基和CHF2；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；R8为氢或甲基；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(a)独立地为甲基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
5.根据权利要求4的化合物，具有式Ia结构， 其中R1为氯、溴、乙基或甲基；R4为氟或氢；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R8为氢或甲基；Ry为氟、氯、氰基和CHF2；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(i)独立地为甲基，或者(ii)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其为5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；(S)-吡咯烷-2-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；氨基乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；异丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒-嗪-1-基甲基酯；四氢-吡喃-4-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(Z)-丁-2-烯二酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(R)-氨基-苯乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸异丙基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；碳酸苄基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；烟酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-哌啶-1-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-吗啉-4-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-吗啉-4-基-乙基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-二甲氨基-乙基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-琥珀酰胺酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈；磷酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯，二钠盐；苯甲酸2-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙基酯；5-{6-氯-2-氟-3-[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-间苯二腈；{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙酸；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；或琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
7.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至6的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
8.用作药物的权利要求1至6中任一项的化合物。
9.一种或多种权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
10.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、通过施用式(I)化合物来治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的方法和用于治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式(I)化合物的药物组合物，其中R
文档编号A61K31/501GK1934092SQ200580008974
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月16日 优先权日2004年3月23日
发明者J·P·杜恩, T·R·埃尔沃西, J·H·霍格, D·斯特凡尼迪斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及抗病毒治疗的领域，特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明提供了新的哒嗪酮化合物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或组合治疗中采用所述化合物来治疗或预防HIV介导的疾病的方法。
人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。
同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。
目前可获得的化疗法靶向于两种重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒疗法“现有技术的状态”，Biomed.& Pharmacother.1999 5363-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.& Pharmacother.1999 5373-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.200181543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必需被磷酸化的2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。
在1989年首次发现NNRTI。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合部位上可逆结合从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂。(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂治疗HIV感染的新的治疗化合物和策略的远景，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.1998 38153-179；G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001 61(l)19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐药HIV菌株出现的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐药性。
虽然使用NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。仍然需要有具有抗野生型和通常出现的HIV耐药菌株的活性的更安全的药物。
于2004年3月23日提交的美国公开好20040198736(J.P.Dunn等人)公开了抑制HIV逆转录酶的苄基哒嗪酮化合物、苄基哒嗪酮治疗和预防HIV感染的用途以及含有苄基哒嗪酮的药物组合物。于2004年3月23日提交的美国公开号20040192704(J.P.Dunn等人)公开了抑制HIV逆转录酶的苄型杂环化合物。这两份申请整体引入本文作为参考。
苄基哒嗪酮化合物作为可以降低血浆胆固醇而不会刺激心脏活性的甲状腺素类似物已经被广泛地研究(A.H.Underwood等人，降低血浆胆固醇而不会增加心血管活性的拟甲状腺素药，Nature，1986，324(6096)425-429；P.D.Leeson等人，选择性拟甲状腺素药，含有3′-芳基甲基取代基的心脏节约(cardiac-sparing)的甲状腺激素类似物，J.Med Chem，1989，32(2)320-326；P.D.Leeson等人，EP 0188351)。WO9624343(D.J.Dunnington)公开了氧代-哒嗪基甲基取代的酪氨酸是造血磷酸酶SH2结构域的选择性拮抗剂，这可以使它们用于增加红细胞生成和血生成。WO9702023(D.J.Dunnington)和WO9702024(D.J.Dunnington)还公开了这些化合物是人Stat 6SH2结构域的特异性抑制剂并且可以用于治疗哮喘、变应性鼻炎和贫血。WO2001085670(H.Shiohara等人)公开了有关的丙二酰胺衍生物可用于治疗循环系统疾病。EP 810218(D.A.Allen等人)公开了为环加氧酶抑制剂和可能的抗炎或镇痛化合物的苯甲酰基取代的苄基哒嗪酮化合物。这些参考文献均未教导治疗HIV感染或抑制HIV逆转录酶。
药物失效可对耐药株产生选择压力。突变在HIV复制过程中发生的便利性需要药物显示出抵抗具有一个或多个点突变的酶谱的活性。这从而需要高循环水平的活性药物成分是可生物利用的。哒嗪酮(I)常常是生物利用度有限的高熔点的不溶性物质。
常常进行活性药物部分的化学衍生化，这出于多种原因，包括改变活性药物的物理性质、优化药物代谢动力学参数以及将活性部分位置特异性靶向或定位于特异的靶组织或细胞。Albert引入了术语前药来描述缺少固有生物活性但是能够代谢转化为活性药物的化合物(A.Albert，选择性毒性，Chapman和Hall，伦敦，1951)。当代谢性转化可以通过特异性的酶、通常为水解酶催化时，活性化合物也可以通过非特异性的化学过程而释放。近来已经对前药进行了综述(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004，47(10)2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003，4461-485；H.Bundgaard，前药设计前药设计中多种官能团和化学实体的生物可逆的衍生物，H.Bundgaard(编者)Elsevier科学出版公司，阿姆斯特丹1985)。
酰胺前药已经包括曼西尼碱1、N-羟甲基衍生物2(R″＝H)、N-酰氧基衍生物2(R″＝C(＝O)R)、酰胺4和磷酸酯3(R＝H、烷基、阳离子)。(H.Bundgaard，出处同上，第10-27页；S.A.Varia等人，J.Pharm.Sci.，1984，73(8)1068-1073)。
本发明涉及式I化合物、通过施用式I化合物来治疗或预防人免疫缺陷病毒介导的疾病或者治疗获得性免疫缺陷综合征或AIDS相关征候群的方法和用于治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式I化合物的药物组合物。本发明的一个目的是(i)式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、杂环基；(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，所述的芳基和所述的杂芳基任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a独立地为氢或C1-10烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6；p为1至3；q为1至3。
本发明的未取代的哒嗪酮具有非常有限的溶解度，这限制了将化合物掺入到制剂中的能力。不希望被任何结构理论所束缚，酰胺N-H被大体积的可逆取代基取代可减弱晶体堆积力(packing force)并增加溶解度。出人意料地是，被修饰的哒嗪酮被有效地吸收并恢复为未取代的酰胺部分。
本发明的其它目的是(ii).式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸或碱加成盐， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、任选取代的芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a(a)独立地为氢或C1-10烷基，或者(b)R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂基或吗啉环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6。
(iii).根据(i)或(ii)的式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为氢；R3为氢；R4为氢、卤素或C1-6烷基；R5为任选取代的苯基并且取代基独立地选自卤素、氰基和C1-6卤代烷基；R6为(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；R8为氢或C1-6烷基；R9为C1-10烷基、C1-10杂环基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基；R11a和R12a(a)独立地为氢或C1-6烷基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成杂环；R13选自氢、天然存在的氨基酸的侧链、C1-5直链或支链烷基；R14为氢；X为键或O；n为1至3；o为1至3；p为1或2；q为1或2。
(iv).根据(iii)的化合物，其中R1为氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢、氟、氯、溴或甲基；R5为3，5-取代的苯基并且取代基独立地选自氟、氯、氰基和CHF2；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；
R8为氢或甲基；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(a)独立地为甲基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
(v).根据权利要求4的化合物，具有式Ia结构， 其中R1为氯、溴、乙基或甲基；R4为氟或氢；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R8为氢或甲基；Ry为氟、氯、氰基和CHF2；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(i)独立地为甲基，或者(ii)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
(vi).根据(i)至(v)中任一项的化合物，其为5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；(S)-吡咯烷-2-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；氨基乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；异丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；四氢-吡喃-4-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(Z)-丁-2-烯二酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(R)-氨基-苯乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸异丙基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；碳酸苄基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；烟酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-哌啶-1-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-吗啉-4-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-吗啉-4-基-乙基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-二甲氨基-乙基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-琥珀酰胺酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈；磷酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯，二钠盐；苯甲酸2-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙基酯；5-{6-氯-2-氟-3-[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-间苯二腈；{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙酸；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；或琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
(vii).包含治疗有效量的(i)至(vi)的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
(viii).用作药物的根据(i)至(vi)中任一项的化合物。
(ix).一种或多种(i)至(vi)中任一项的化合物在制备用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制备如下定义的式I化合物的方法其中R6为CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14；R11a和R12a(a)独立地为氢或C1-6烷基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂基或吗啉环；X为键或O；且R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如上文定义，该方法包括如下步骤(i)使如上定义的其中R6为氢的式I化合物与强碱在极性非质子溶剂中接触；(ii)使所得的共轭碱与甲醛或甲醛等同物接触，产生其中R6为CH2OH的式I化合物；以及任选地，(iii)使所得的羟甲基化合物与活化的羧酸衍生物Y-C(＝O)XR9或Y-C(＝O)CH(R13)NR14R15接触，其中R9、R13和R14如上文定义或为其杂原子被保护的衍生物，R15为氮保护基团，且Y为羧酸活化基团；和(iv)除去任何保护基团，得到其中R6为CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14的式I化合物。
如本文所用的短语“一个(种)”实体指一个(种)或多个(种)该实体；例如，化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文可互换使用。
短语“如上(文)定义”指在发明概述中首次给出的定义。
如本文所用的术语“任选”表示随后描述的事情或情况可以但非必须发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发生的情形。例如，“任选取代的”表示该部分可以是氢或取代基。
如本文所用的术语“酰基”指式-C(＝O)R基团，其中R为氢或如本文定义的低级烷基。如本文所用的术语“烷基羰基”指式C(＝O)R基团，其中R为如本文定义的烷基。如本文所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R为芳基；如本文所用的术语“苯甲酰基”为其中R为苯基的“芳基羰基”。
如本文所用的术语“酰氨基”指式-NHC(＝O)R基团，其中R为氢或如本文定义的低级烷基。
如本文所用的术语“烷氧基”表示其中烷基如上定义的-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷氧基”指具有如前定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文所用的“C1-10烷氧基”指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
如本文所用的术语“烷基”指含有1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”指含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。如本文所用的“C1-10烷基”指包含1至10个碳的烷基。烷基链中可任选插入一个或多个氧、硫、取代或未取代的氮原子。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”跟在另一个术语的后面用作后缀时，如在“苯烷基”或“羟烷基”中，这意欲指被选自其它基团、特别是指定的基团的一至两个取代基(优选一个取代基)取代的如上定义的烷基因此，例如，“苯烷基”指具有一至两个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基”包括2-羟乙基、2-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、2，3-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基等。因此，如本文所用的术语“羟烷基”用于定义如下定义的杂烷基的亚类。
如本文所用的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”指式-S(＝O)R基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”指式-S(＝O)2R基团，其中R分别为烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。
术语“烷硫基”或“硫烷基”表示其中烷基如上定义的-S-烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它们的异构体。如本文所用的“低级烷硫基”或“低级硫烷基”指具有如前定义的“低级烷基”的烷硫基。如本文所用的“C1-10烷硫基”指其中烷基为C1-10的-S-烷基。
如本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指-NH2、-NHR和-NR2且R为如上定义的烷基。在二烷基部分中与氮连接的两个烷基可以相同或不同。如本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n为1至6且R为如上定义的烷基。如本文所用的“C1-10烷基氨基”指其中烷基为C1-10的氨基烷基。
如本文所用的术语“天然存在的氨基酸”表示天然存在的氨基酸的L-异构体。天然存在的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天门冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。除特别说明外，本申请中所指的所有氨基酸为L-形式。
如本文所用的术语“芳基”指含有5至15个碳原子且包含一个单独环或者一个或多个稠环(其中至少一个环在性质上为芳香环)的单价芳香碳环基团，除另有说明外，它可以任选被独立地选自如下基团的一个或多个、优选一个或三个取代基取代羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、蒽喹啉基(anthraquinolyl)、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基和1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。二环芳基取代基与环之一中的杂原子的连接点在碳环芳香环上。
如本文所用的术语“芳氧基”表示其中芳基如上定义的O-芳基。芳氧基可以是未取代的或被一个或多个适宜的取代基取代。优选芳氧基的芳环为其中环包含6个碳原子的单环，本文称为“(C6)芳氧基”。术语“任选取代的芳氧基”表示芳基或基团可以被选自如下基团的一至三个基团取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基。
如本文所用的术语“氨甲酰基”表示基团-CONH2。术语“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别表示基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R″基团独立地为如本文定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”指基团CONHR′，其中R′为如本文定义的芳基。
如本文所用的术语“环烷基”指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文所用的“C3-7环烷基”指碳环中包含3至7个碳的环烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”指其中1、2、3或更多个氢原子被卤素替换的如上定义的直链或支链烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”指基团-OR，其中R为如本文定义的卤代烷基。如本文所用的术语“卤代烷硫基”指基团-SR，其中R为如本文定义的卤代烷基。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“杂烷基”表示其中一、二或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为整数0至2)的取代基替换的如本文定义的烷基，可以理解，杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc相互独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n为0时，则Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，则Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基或烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基和甲基氨基磺酰基丙基等。
如本文所用的术语“杂环基”或“杂环”指包含一个或多个环、优选一至两个环且每个环含有3至8个原子并混有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)的单价饱和环状基团，除另有说明外，它可以任选被选自如下基团的一个或多个、优选一个或两个取代基独立地取代羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基，卤代、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基。
如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”表示具有至少一个芳香族环的含5至12个环原子的单环或双环基团，所述的芳香族环每个环含有4至8个原子，混有一个或多个N、O或S杂原子且其余的环原子为碳，可以理解，杂芳基的连接点在芳香族环上。正如本领域技术人员众所周知的那样，杂芳基环的芳族特性比其全碳副本低。因此，对本发明的目的而言，杂芳基仅需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，其包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑、异唑、噻唑、异噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，其可以任选被选自如下基团的一个或多个、优选一个或两个取代基取代羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧羰基和氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。二环部分可以在两个环中的任一个环上任选被取代，但是连接点在含有杂原子的环上。含有氮的杂芳基化合物包括相应的N-氧化物，例如吡啶N-氧化物和喹啉N-氧化物等。
如本文所用的术语“杂芳氧基”表示O-杂芳基，其中杂芳基如上定义。杂芳氧基的杂芳基环可以是未取代的或者被一个或多个适宜的取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶基氧基、3-吡咯基氧基、3-吡唑基氧基、2-咪唑基氧基、3-吡嗪基氧基和4-嘧啶基氧基。
如本文所用的术语“野生型”指具有显性基因型的HIV病毒株，所述的显性基因型天然存在于未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中。本文所用的术语“野生型逆转录酶”指已经定序并在SwissProt数据库中保存的登记号为P03366的由野生型株表达的逆转录酶。
如本文所用的术语“敏感性降低”指在相同实验系统中，所分离的特定病毒的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比变化约10倍或更大。
如本文所用的术语“核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂”(“NRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及它们的类似物，所述的HIV-1逆转录酶是催化病毒基因组HIV-1RNA转变为前病毒HIV-1DNA的酶。
通常适宜的NRTIs包括可以以RETROVIR商品名得到的齐多夫定(AZT)；可以以VIDEX商品名得到的去羟肌苷(ddl)；可以以HIVID商品名得到的扎西他滨(ddC)；可以以ZERIT商品名得到的司他夫定(d4T)；可以以EPIVIR商品名得到的拉米夫定(3TC)；在WO96/30025中公开并可以以ZIAGEN商品名得到的阿巴卡韦(1592U89)；可以以PREVON商品名得到的阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]；在EP-0358154和EP-0736533中公开并由Bristol-Myers Squibb开发的核苷逆转录酶抑制剂洛布卡韦(BMS-180194)；由Biochem Pharma开发的逆转录酶抑制剂BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；在美国专利5,814,639号下由Emory大学许可并由Triangle Pharmaceuticals开发的恩曲他滨[(-)-FTC]；由耶鲁大学许可给Vion Pharmaceuticals的β-L-FD4(还称为β-L-D4C并命名为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-cytidene)；在EP-0656778中公开并被许可给Triangle Pharmaceuticals的嘌呤核苷DAPD(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二十二碳六烯酸；和由NIH发现并由美国Bioscience公司开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂洛德腺苷(FddA)9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))腺嘌呤。
如本文所用的术语“非核苷逆转录酶抑制剂”(“NNRTI”)表示抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷。
通常适宜的NNRTI包括可以以VIRAMUNE商品名得到的奈韦拉平(BI-RG-587)；可以以RESCRIPTOR商品名得到的地拉韦啶(BHAP，U-90152)；在WO94/03440中公开并可以以SUSTIVA商品名得到的苯并嗪-2-酮依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721，呋喃并吡啶-硫代-pyrimide类；AG-1549(以前为Shionogi #S-1153)；WO 96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和美国专利5,489,697号中公开的香豆素衍生物(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。
如本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)表示HIV-1蛋白酶的抑制剂，所述的HIV-1蛋白酶是使病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)被蛋白酶剪切为单独的功能蛋白(在HIV-1感染中有发现)所需要的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本的肽特性的化合物如茚地那韦(CRIXIVAN)，以及非肽蛋白酶抑制剂如奈非那韦(VIRACEPT)。
通常适宜的PI包括作为硬明胶胶囊可以以INVIRASE商品名得到和作为软明胶胶囊可以FORTOVASE商品名得到的沙奎那韦；可以以NORVIR商品名得到的利托那韦(ABT-538)；可以以CRIXIVAN商品名得到的茚地那韦(MK-639)；可以以VIRACEPT商品名得到的奈非那韦(AG-1343)；商品名为AGENERASE的非肽蛋白酶抑制剂安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475；最初由瑞士巴塞尔的Novartis发现)(CGP-61755)；由Dupont发现的环脲DMP-450；作为第二代HIV-1 PI的由Bristol-Myers Squibb开发的氮杂肽BMS-2322623；ABT-378；口服有活性的咪唑氨基甲酸酯AG-1549。
其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和YissumProject 11607号。羟基脲(Droxia)为参与激活T-细胞的三磷酸核糖核苷还原酶的抑制剂。羟基脲被证明对去羟肌苷的活性具有协同作用并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中被公开，并且其在PROLEUKIN(阿地白介素)商品名下作为用于用水重构和稀释后静脉内输注或皮下施用的冻干粉末是可得到的；优选皮下施用的剂量为约1至约2千万IU/日；更优选皮下施用的剂量为约1.5千万IU/日；IL-12在WO96/25171中被公开，并且是可得到的，优选皮下施用的剂量为约0.5微克/kg/日至约10微克/kg/日。喷他夫西(DP-178，T-20)是美国专利5,464,933号中公开的36-氨基酸合成肽，并且以FUZEON商品名是可得到的；喷他夫西通过抑制HIV-1向靶膜的融合而起作用。喷他夫西(3-100mg/日)以连续皮下输注或注射、与依法韦仑和2 PI′s一起提供给对三联组合治疗有抗性的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/日。Yissum Project 11607号是基于HIV-1 Vif蛋白的合成蛋白。利巴韦林，即1-.β.-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，在美国专利4,211,771号中有描述。
如本文所用的术语“抗-HIV-1治疗”表示被发现可用于单独治疗人HIV-1感染或作为多药组合治疗、特别是HAART三联和四联组合治疗的一部分的任何抗-HIV-1药物。通常适宜的已知的抗-HIV-1治疗包括但不限于多药组合治疗，例如(i)至少三类抗-HIV-1药物，选自两种NRTI、一种PI、第二种PI和一种NNRTI；和(ii)至少两类抗-HIV-1药物，选自NNRTI和PI。通常适宜的HAART-多药组合治疗包括(a)三联组合治疗，例如两种NRTI和一种PI；或(b)两种NRTI和一种NNRTI；和(c)四联组合治疗，例如两种NRTI、一种PI和第二种PI或一种NNRTI。在治疗首次接受试验的患者中，优选使用三联组合治疗来开始抗-HIV-1治疗；优选使用两种NRTI和一种PI，除非存在对PI耐受不良。药物的顺应性是必需的。应该每3-6个月监测CD4.sup.+和HIV-1-RNA的血浆水平。如果病毒载量达到平台期(plateau)，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。
本发明的化合物可以通过在以下所示和所述的说明性合成反应流程图和实施例中所述的多种方法来制备。制备这些化合物所用的原料和试剂通常从商品供应商如Aldrich化学公司处获得，或者通过本领域技术人员已知的方法、按照参考文献提出的步骤来制备，例如，“用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂”(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Wiley& Sons纽约，第1-21卷)；R.C.LaRock的“综合有机转化”(Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH，纽约，1999)；“综合有机合成”(Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming编辑，第1-9卷，Pergamon，牛津，1991)；“综合杂环化学”(Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1984，第1-9卷)；“综合杂环化学II”(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon，牛津，1996，第1-11卷)；和“有机反应”(Organic Reactions，Wiley & Sons纽约，1991，第1-40卷)。以下合成反应流程图仅是说明可以合成本发明的化合物的一些方法，对这些合成反应流程图可以进行各种变通并且将提示给已经参考了本申请中含有的公开内容的本领域技术人员。
需要时，合成反应流程图的原料和中间体可以使用常规技术进行分离和纯化，常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶和色谱法等。这些材料可以使用常规方法、包括物理常数和光谱数据来表征。
除有相反说明外，本文所述的反应优选在惰性氛围下、于大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度下、最优选和方便地在约室温(或环境温度)如约20℃下进行。
本发明的化合物通过使哒嗪酮化合物5与甲醛接触得到羟甲基化合物6来制备。当加合物在此处被描述为N-羟甲基加合物时，哒嗪酮环像其类似的简单酰胺那样为两可亲核试剂，并且反应可以在氮原子或氧原子处发生。这些两可亲核试剂的产物可以受细微因素影响，并且N-羟甲基或O-羟甲基化合物均被考虑在本发明的范围之内。6被酰化得到酯(7Y＝烷基或(杂)芳基)、碳酸酯(7Y＝O-烷基或-O(杂)芳基)或氨基甲酸酯(7Y＝NH-烷基或NH-(杂)芳基)。
酰化使用相应的卤化物或酸酐在如下条件下方便地进行在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中，任选在无机或有机碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，于-20至200℃、但优选-10至80℃的温度下。然而，酰化还可以使用游离酸在如下条件下进行在酸活化剂或脱水剂的存在下，例如在氯甲酸异丁酯、三甲基氯代甲硅烷、N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二环己基-碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N′-羰二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/N-甲基吗啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐/DIPEA、N，N′-亚硫酰二咪唑或(C6H5)3P/CCl4的存在下，于-20至200℃、但优选-10至80℃的温度下。(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，纽约，1992，392-398；J.Mulzer，“综合有机合成”(Comprehensive OrganicSynthesis)中的“酯、活化酯和内酯的合成”(Synthesis of Esters，ActivatedEsters & Lactones)，E.Winterfeldt编辑，第6卷，Pergamon出版社，牛津，1991，第324-340页)。
氨基酸的酰化需要氨基必须在进行酯化步骤之前被保护。可用于本发明的多种氨基保护基团包括均可市售得到的N-苄氧羰基-(cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、N-甲酰基-和N-尿烷-N-羧基酸酐(SNPE公司，普林斯顿，新泽西州，Aldrich化学公司，密尔沃基，Wis.，和Sigma化学公司，St.Louis，Mo.)。N-被保护的氨基酸的有效偶联的方案已经被精炼并被广泛地优化(参见例如，M.Bodanszky，合成肽的原理(Principles of Peptide Synthesis)，SpringerVerlag，纽约，1993；P.Lloyd-Williams和F.Albericio，合成肽和蛋白质的化学方法(Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins)，CRC出版社，Boca Raton，佛罗里达州，1997)。文献还描述了可选的N羧基酸酐环状氨基酸酸酐(William D.Fuller等人，J.Am.Chem.Soc.1990，1127414-7416，其整体引入本文作为参考)，其可用于使羟甲基化合物酰化并同时释放出氨基。
使用氯甲酸烷氧基酯(例如氯甲酸乙氧基酯)或氯甲酸(杂)芳氧基酯进行酰化，得到碳酸酯化合物(3Y＝O-烷基或-O(杂)芳基)。碳酸酯在形式上为碳酸二元酯并且可由光气或其等同物得到。通常，将光气加入到含有醇和碱的低温反应混合物中。N，N-二烷基胺或季铵盐催化反应。在中间体氯甲酸烷氧基酯阶段可停止反应。然后氯甲酸烷氧基酯可用于制备不对称的碳酸酯。氯甲酸烷氧基酯的缩合在如下条件下进行在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中，任选在无机或有机碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，于-20至200℃、但优选-10至80℃的温度下。有毒气体光气的替代物包括氯甲酸三氯甲酯(双光气)和碳酸双-(三氯甲基)酯(三光气)(H.Eckert和A.Nestl，“综合有机官能团转化”(Comprehensive Organic Functional GroupTransformation)中的“含有羰基和至少一个硫属元素(但不是卤素)的功能团”(Functions Containing a Carbonyl Group and at least one Chalcogen(but no Halogen))，B.Trost(编者)，第6卷，E.Winterfeldt(卷编者)，Pergamon出版社，牛津，英国，1995，第460-462页；J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，纽约，1992，第392页)。使用烷基氨基碳酰氯、(杂)芳基氨基碳酰氯或用相应的异氰酸酯进行酰化，得到氨基甲酸酯化合物(3Y＝NH-烷基或-NH(杂)芳基)(H.Eckert和A.Nestl，出处同上，第484-485页)。
磷酸酯通过使醇、酚、伯胺和仲胺及硫羟磷酸酯等与具有适宜离去基团的五价磷化合物接触来制备。被适宜活化的五价磷化合物包括卤代磷酸酯、含磷芳烃磺酸酐焦磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(phosphorthioate)和磷酸酯的三苯基盐(Y.Hayakawa，“综合有机合成”(ComprehensiveOrganic Synthesis)中的“无机酸衍生物”(Inorganic Acid Derivatives)，B.Trost(编者)，第6卷，E.Winterfeldt(卷编者)，Pergamon出版社，牛津，英国，1995，第602-615页)。杂原子的磷酸化还可以使用三价磷试剂来完成，其随后被氧化为五价磷酸酯。三价磷酸化试剂通常比五价磷化合物的反应活性更高。三价磷试剂包括phosphorochlorodites(氯烷氧基膦)、氨基亚磷酸酯(二烷基氨基二烷氧基膦)和phosphorothioites(烷硫基二烷氧基亚磷酸酯)(Y.Hayakawa，出处同上，第616-618页)。氨基亚磷酸酯被弱酸如N-甲基苯胺四氟硼酸盐、1H-四唑和5-甲基四唑等活化。使氨基亚磷酸酯与弱碱和醇接触可形成亚磷酸酯，亚磷酸酯一般使用间-氯过苯甲酸进行氧化。当寻求游离磷酸或其盐时，则选择烷氧基部分以允许水解或氢解。常用的氨基亚磷酸酯包括diethylamidites、diisopropylamidites或morpholidites。磷酸酯的体内裂解可以通过血清磷酸酶或通过广义酸催化来介导。
2的烷基化得到O-烷基化合物5(Z＝(杂取代的)烷基)。醚一般通过碱金属醇盐与化合物RZ1的烷基化来制备，其中Z1为离去基团，例如卤代、C1-4烷烃磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基(Williamson醚合成)。常用的金属包括钠和钾，但是反应不限于这些金属。醇盐可常规地通过用氢化钠、氢化钾或者用钠或钾金属处理醇来制备。反应一般在溶剂如乙腈、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、1，4-二烷、THF或甲苯中以及任选在相转移催化剂的存在下进行(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，纽约，1992，第386-387页；J.Larock，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，Verlag Chemie，纽约，1989(第一版)，第446-448页)。
剂量和施用本发明的化合物可以以多种口服施用的剂型和载体来配制。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它施用途径施用时，本发明的化合物是有效的，其它施用途径包括连续(静脉内)滴注、局部、胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透促进剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方法通常为采用方便的日给药方案的口服施用，日给药方案可以根据病痛的程度和患者对活性成分的响应进行调整。
本发明的化合物及其可药用盐以及一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分且有或没有其它的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的有效量的活性成分，该有效量与待使用的预期日剂量范围相当。药物组合物可以用作口服使用的固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂；或直肠或阴道施用的栓剂形式；或胃肠道外使用的无菌注射液形式。一般制剂可含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员应理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学参数。
如本文所用的术语“赋形剂”指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的，其包括兽医使用和人药物使用可接受的赋形剂。如本文所用的术语“赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
短语化合物的“可药用盐”表示可药用的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、钠、钾、钙、锌和镁所形成的盐。应当理解可药用盐的所有称谓包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用，其包括乳剂、糖浆、酏剂、含水溶液、含水悬浮液或在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。经将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备含水溶液。经将细分活性成分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散于水中，可以制备含水悬浮液。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌、无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌的固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物也可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶、甘油或蔗糖以及阿拉伯胶；和含有活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型给出，例如明胶或发泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常加入皮肤粘着固态支撑物。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在RemingtonThe Scienceand Practice of pharmacy(1995，E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定施用途径的制剂而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。
为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰例如可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员熟知的。本领域普通技术人员还熟知的是对于患者中的最大有益效果而言，改变具体化合物的施用途径和剂量方案以控制该化合物的药物动力学。
如本文所用的术语“治疗有效量”表示减轻个体疾病的症状所需的量。对于各具体情况，可将剂量调整至个体需要量。该剂量可以在宽范围内变化，这取决于多种因素，例如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、正在治疗的患者所用的其它药物、施用途径和形式以及有关医师的偏爱和经验。对于口服施用，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.01至约100mg/kg体重的日剂量应该是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选为0.1至约100mg/kg体重，最优选为1.0至约10mg/kg体重。因此，对于给70kg的人施用而言，剂量范围可为每天约7mg至0.7g。日剂量可以作为单剂量或分开剂量施用，一般为每天1至5个剂量。通常，用低于最佳剂量的较小剂量的化合物开始治疗。然后，小增量地增加剂量，直至对个体患者达到最佳效果。对于给定的疾病和患者，治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需过多的实验并依赖个人的知识、经验及本申请的公开内容将能够确定本发明化合物的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或其盐可以与其它抗病毒剂如核苷逆转录酶抑制剂、其它非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这种施用可与核苷衍生物的施用同时或依次进行。因此，如本文所用的“共同施用”包括同时或在不同时间施用药物。同时施用两种或更多种药物可以通过含有两种或更多种活性成分的单一制剂或通过基本上同时施用两种或更多种含有单一活性药物的剂型来实现。
可以理解本文对治疗的称谓可扩展至预防和治疗现有的病症，并且对动物的治疗包括对人及其它动物的治疗。此外，如本文所用的治疗HIV感染还包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。
药物制剂优选是单位剂型。在该剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，该包装含有分散数量的制剂，如小包装片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适宜数目的任何这些制剂。
实施例15-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈 将哒嗪酮6(3.3g，8.4mmol)在甲醇(55mL)和37％甲醛水溶液(15mL，185mmol)中的混悬液加热回流2.5小时，然后于环境温度下使其静置1小时。将混合物用20mL水稀释并过滤。将所得白色固体于50℃真空干燥16小时，得到白色固态的I-1(3.3g，7.7mmol)mp 172-179℃；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.22(t，J＝1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(表观d，J＝1.2Hz，1H)，6.60(t，J＝7.5Hz，1H)，5.27(d，J＝7.5Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.06(d，J＝1.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ160.3，157.3，154(d)，144.4，140.7，137.3(d)，131.4，130.7，129.5，127.0(d)，126.4，123.7，116.8，114.8，73.8，33.5，16.5；ESMS m/z 425(M)+；分析C21H14FClN4O3，计算值C，59.37；H，3.32；N，13.19.实测值C，59.08；H，3.18；N，13.14。
化合物I-22、I-27和I-29可以按照类似的方法来制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈分别被3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈、3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈和3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈所替换。
5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈(I-32)可以按照类似的方法来制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈被5-[6-乙基-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈(I-33)可以按照类似的方法来制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈被5-[2-氟-6-甲基-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
实施例2(5)-1-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲氧羰基}-2-甲基-丙基-氯化铵 于环境温度下制备I-1(4.5g，10.6mmol)的DMF(25mL)溶液，立刻用TEA(0.3mL，2.1mmol)和N-叔丁氧羰基(S)-缬氨酸N-羧基酸酐(3.1g，12.7mmol)的甲苯(15mL)溶液处理。将所得溶液搅拌2小时并倒入水(120mL)中，用2∶1的己烷∶EtOAc(4×100mL)萃取。将所合并的有机萃取液用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，将其装到硅胶垫上并用EtOAc洗脱。得到所需的泡沫状N-Boc氨基酯(5.6g，8.9mmol)，于环境温度下将其溶解于乙酸乙酯中并用盐酸(4mL，4M的1，4-二烷溶液)处理。形成白色沉淀物并继续搅拌14小时，加入二乙醚(25mL)并将混悬液于0℃保存。收集固体粗品并将其溶解于温热的异丙醇和EtOAc中，然后于环境温度下保存18小时。将胺盐酸盐I-5(1.3g，2.3mmol)过滤并干燥mp 176.7-178.3℃；分析C26H23FClN5O4HCl，计算值C，55.72；H，4.32；N，12.50.实测值C，55.71；H，4.28；N，12.35。
化合物I-2、I-3、I-10和I-11可以按照与I-5类似的方法来制备，除了N-叔丁氧羰基(S)-缬氨酸N-羧基酸酐分别被脯氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和苯基甘氨酸的N-羧基酸酐所替换。
化合物I-19可以按照与I-5类似的方法来制备，除了I-1被3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈(I-22)所替换。
化合物I-20可以按照与I-5类似的方法来制备，除了I-1被I-22所替换和N-叔丁氧羰基(S)-缬氨酸N-羧基酸酐被天冬酰胺的N-羧基酸酐所替换。
实施例3琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯 向冰冷的琥珀酸(2.44g，20.6mmol)、三乙胺(3.6mL，26mmol)、4-二甲基氨基吡啶(127mg，1.05mmol)、氯甲酸异丙烯基酯(0.80mL，7.3mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入I-1(3.13g，5.2mmol)和DCM(150mL)的溶液。于0℃将起泡的溶液搅拌1.5小时并倒入30mL 10％HOAc水溶液中。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取混合物并将所合并的萃取液通过硫酸钠干燥。蒸发挥发性溶剂，将残余物装到快速硅胶垫上并用2∶1的EtOAc∶己烷洗涤。将所需产物用0.5％乙酸的EtOAc∶己烷(3∶1)溶液洗脱并从温热的乙酸乙酯和己烷(1.1g)中重结晶，得到I-8(1.36g)mp 170.1-171.6℃；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.2(br.s，1H)，8.22(t，J＝1.2Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，2H)，7.51(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(表观d，J＝1.2Hz，1H)，5.89(s，2H)，3.99(s，2H)，2.50(t，J＝1.5Hz，4H)，2.07(d，J＝1.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz)δ171.9，169.9，158.7，155.6，152(d)，144.0，139.2，135.6，135.4，129.75，129.6，127.8，127.7，124.9，124.8，124.7，122.1，115.1，113.1，71.6，31.8，14.7；ESMS m/z 525(M+1)+；分析C25H18FClN4O6，计算值C，57.20；H，3.46；N，10.68.实测值C，57.26；H，3.61；N，10.52。
化合物I-9按照与I-8类似的方法制备，除了琥珀酸被马来酸所替换。化合物I-4、I-6、I-7、I-14、I-15、I-16按照与I-8类似的方法制备，除了琥珀酸分别被异丁酸、乙酸、四氢吡喃-4-甲酸、烟酸、3-哌啶-1-基-丙酸和3-吗啉-4-基-丙酸所替换。酰化也可以用相应的碳酰氯来方便地进行。I-21、I-28、I-30和I-31按照与I-8类似的方法制备，除了5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈分别被3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈、3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈、3-[6-氯-2-氟-3-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈和3-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-34)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被5-[6-溴-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-35；m.p.＝154.3-156.9℃)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被3-[6-溴-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氯-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-36；m.p.136.7-137.8℃)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被3-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-37)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-38；m.p.＝138.0-140.5)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被3-氯-5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-苄腈所替换。
琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-39)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈所替换。
琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯(I-40)可以按照与I-8类似的方法来制备，除了I-1被2-[2-氯-5-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-6-甲基-异烟腈所替换。
实施例4碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-二甲氨基-乙基酯 将羟甲基哒嗪酮(600mg，1.4mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃并用TEA(0.6mL，4.2mmol)、DMAP(85mg，0.71mmol)和氯甲酸对硝基苯氧基酯(571mg，2.8mmol)处理。于0℃将黄色溶液搅拌2小时并倒入30mL碳酸氢钠水溶液中。将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取并通过硫酸钠干燥。除去挥发物后，将残余物装到快速硅胶垫上并将产物(170mg，0.3mmol)用1∶2的EtOAc∶己烷洗脱，得到7。于环境温度下将中间体碳酸苯氧基酯7溶解于MeCN(12mL)和DCM(10mL)中并用2-(N，N-二甲氨基)乙醇(0.1mL，1.1mmol)处理。搅拌16小时后，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc(3×25mL)萃取并通过无水硫酸钠干燥。将碳酸酯粗品(85mg)溶解于EtOAc中，用盐酸(0.5mL，1M Et2O)处理并于室温老化18小时。将沉淀出的胺HCl盐I-18过滤并在真空中除去挥发物。
I-17按照与I-18类似的方法制备，除了2-(N，N-二甲氨基)乙醇被4-(2-羟乙基)吗啉所替换。I-12和I-13按照与I-18类似的方法制备，除了采用氯甲酸对硝基苯氧基酯和2-(N，N-二甲氨基)乙醇的两步反应序列分别被用氯甲酸异丙基酯和氯甲酸苄基酯直接缩合所替换。
实施例5磷酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯二钠盐 向100mL圆底烧瓶中加入1-H四唑(225mg，3.2mmol)、I-1(90％纯度，682mg，1.4mmol)和乙腈(10mL)。历经3分钟向溶液中逐滴加入N，N-二异丙基氨基亚磷酸双-(2-氰乙基)酯(Spectrum Chemicals，871mg，3.2mmol)。于室温将混合物搅拌16小时，过滤并浓缩，产生1.5克澄清的油状物。将所需的亚磷酸酯通过快速硅胶色谱法(60-90％ EtOAc/己烷)纯化，产生866mg(100％)澄清的油状物，立即将其溶解于DCM(14mL)中。将溶液冷却至0℃，加入固态的间-氯过苯甲酸(Aldrich公司，77％纯度，326mg，1.45mmol)。于0℃将反应物搅拌4小时，用1M Na2S2O4处理，用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(0-2％甲醇/乙酸乙酯)纯化，产生620mg(69％)白色泡沫状物。将磷酸三酯(612mg，1.0mmol)混悬于MeCN(2.5mL)中，加入浓氨水(10mL)，将反应混合物搅拌48小时。加入另一部分氨水(5mL)，继续另外搅拌24小时。然后将混悬液过滤，用乙腈洗涤，得到456mg(86％)所需产物的白色铵盐。这一部分通过Dowex 50X2(Na+)进行，得到I-23的灰白色钠盐。
实施例65-{6-氯-2-氟-3-[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-间苯二腈 将哒嗪酮10(890mg，2.2mmol)和苯甲酸2-溴乙基酯(0.38mL，2.4mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中并在氩气氛围下冷却至0℃。一次性加入氢化钠(95％Aldrich，68mg，2.8mmol)，使混合物温热至环境温度。20小时后，通过使反应混合物在水和1∶1己烷∶乙酸乙酯之间分配、经硫酸钠干燥、经快速硅胶垫过滤粗产物，分离所需的苯甲酸酯mp145.7-149.9℃；ESMS m/z 543(M+1)+；分析C29H20FClN4O4，计算值C，64.15；H，3.71；N，10.32.实测值C，63.77；H，3.72；O，10.01。
β-羟乙基胺通过于环境温度下将苯甲酸酯(640mg，1.1mmol)溶解于氢氧化锂(105mg，2.5mmol)在水(5mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中而得到。16小时后，于室温蒸发挥发性溶剂，将粗产物I-25装到硅胶垫上并用乙酸乙酯洗脱mp 128.5-132.1℃；ms[M+H]+＝439。
实施例7{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙酸 步骤1向烧瓶中加入13(0.830g，2.12mmol)、Cs2CO3(0.760g，2.33mmol)、溴乙酸乙酯(0.25mL，2.24mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)。于室温将混悬液剧烈搅拌2天。将反应混合物倒入水(80mL)中并用EtOAc/己烷(2∶1)萃取两次。依次用盐水、水和盐水洗涤所合并的萃取液，然后干燥(Na2SO4)。将溶液过滤，在真空中浓缩滤液。将粗产物吸附到SiO2垫上，用1∶1至2∶1的EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.250g白色固态的14a，其直接用于下一步骤。
步骤2向14a(0.250g，溶解于THF(20mL)中)的溶液中加入LiOH.H2O(0.050g)的水(5mL)溶液，于室温将所得混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用足量的甲苯和水稀释至产生两相混合物。将水相用1M HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将所合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到泡沫状物。将粗产物从4mL EtOAc/EtOH(1∶1)中重结晶，得到化合物I-26(14b)mp 194.3-197.7℃。
实施例8药物动力学参数的测定将重量为200-250g的雄性Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)大鼠插管。包括3只大鼠的组用于实验化合物的各剂量水平，一只未插管大鼠用作载体对照。在整个实验过程中，允许动物正常获取食物和水。将受试物质配制为水溶液或水混悬液，通过管饲口服施用为0.127mmol的剂量。于颈静脉插管后0.5、1、2、3、4、6和8小时从经处理大鼠收集血样(0.3mL)。给药后3小时从未经处理动物取至少0.3mL血样。给药后24小时从所有经处理和对照动物收集尽可能多的血液。向在取样过程中被保存在冰上的样品中加入草酸钾/NaF。于-4℃在冷冻离心机中尽可能快地旋转样品，离心后立即将血样于-20℃保存，随后将其转移到-80℃冰箱中直至分析。受试化合物的浓度通过HPLC来测定。
实施例9通过数种途径施用的主题化合物的药物组合物按照本实施例中所述的方法制备。
口服施用的组合物(A)
将这些成分混合并装入胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
口服施用的组合物(B)
将这些成分合并，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用的组合物(C)
将这些成分混合，形成用于口服施用的混悬剂。
胃肠道外制剂(D)
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补至所需量，通过0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂(E)
在蒸气浴上将这些成分一起熔化和混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部用制剂(F)
在搅拌下将除水之外的所有成分合并，并加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足量的约60℃的水，使这些成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾制剂(G)将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬剂制成鼻用喷雾剂。制剂任选地含有无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和葡萄糖等。可以加入盐酸调节pH。可以经鼻用喷雾剂计量泵传送鼻用喷雾剂，通常每喷传送约50-100微升该制剂。典型的给药方案是每4-12小时喷2-4次。
在前述说明书或随后的权利要求中所公开的、以其具体形式或以实施所公开功能的方式或者达到所公开结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或以这些特征的任意组合用于实现各种形式的本发明。
为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过例证和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，可以理解，上述说明书意欲用于说明而非限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参考随后的所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。
本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物以如各单独的专利、专利申请或出版物分别被如此指定的程度整体引入本文作为参考，以用于所有目的。
权利要求
1.式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代的C1-6烷基；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、杂环基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，所述的芳基和所述的杂芳基任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a独立地为氢或C1-10烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6；p为1至3；q为1至3。
2.式I化合物及其水合物、溶剂化物、包合物和酸或碱加成盐， 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；R5为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；R6选自CH2OH、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(＝O)(OH)2和CH(NR11R12)CO2R10；R7和R8独立地选自氢、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素和N-吗啉基的一或两个取代基取代；R9为C1-10烷基、C1-10杂烷基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、任选取代的芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基，任选被独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、酰基氨基、酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲酰基、C1-6N，N-二烷基氨甲酰基、硝基和氰基的一至三个取代基取代；R10为氢或C1-10烷基；R11、R11a、R12和R12a(a)独立地为氢或C1-10烷基，或者(b)R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、氮杂基或吗啉环；R13独自地选自天然存在的氨基酸的侧链、任选取代的苯基和C1-5直链或支链烷基；R14独自地选自氢或C1-6烷基；或R13和R14一起为(CH2)3；X为键、O、S、NH；n为1至3；o为1至6。
3.根据权利要求1或2的式I化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物， 其中R1为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2为氢；R3为氢；R4为氢、卤素或C1-6烷基；R5为任选取代的苯基并且取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基；R6为(CH2)pOH、(CH2)qOC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；R8为氢或C1-6烷基；R9为C1-10烷基、C1-10杂环基、(CH2)oCO2H、CH＝CHCO2H、芳基、(CH2)nNR11aR12a和杂芳基；R11a和R12a(a)独立地为氢或C1-6烷基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成杂环；R13选自氢、天然存在的氨基酸的侧链、C1-5直链或支链烷基；R14为氢；X为键或O；n为1至3；o为1至3；p为1或2；q为1或2。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢、氟、氯、溴或甲基；R5为3，5-取代的苯基并且取代基独立地选自氟、氯、氰基和CHF2；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R7为氢；R8为氢或甲基；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(a)独立地为甲基，或者(b)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
5.根据权利要求4的化合物，具有式Ia结构， 其中R1为氯、溴、乙基或甲基；R4为氟或氢；R6为CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(＝O)Ph、CH2OC(＝O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H或CH2OP(＝O)(OH)2；R8为氢或甲基；Ry为氟、氯、氰基和CHF2；R9为甲基、CH(CH3)2、吡咯烷-2-基、四氢吡喃-4-基、(CH2)2CO2H、CH＝CHCO2H、苯基、吡啶-3-基或(CH2)2NR11aR12a；R11a和R12a(i)独立地为甲基，或者(ii)R11a和R12a与它们所连接的氮一起形成哌啶基或吗啉基；R13选自氢、CH2(C＝O)NH2和CH(CH3)2；R14为氢；X为键或O。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其为5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；(S)-吡咯烷-2-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；氨基乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；异丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒-嗪-1-基甲基酯；四氢-吡喃-4-甲酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(Z)-丁-2-烯二酸单-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；(2R，3R)-2-氨基-3-甲基-戊酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(R)-氨基-苯乙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸异丙基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；碳酸苄基酯3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；烟酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-哌啶-1-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；3-吗啉-4-基-丙酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-吗啉-4-基-乙基酯；盐酸盐；碳酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯2-二甲氨基-乙基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；(S)-2-氨基-琥珀酰胺酸3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基酯；盐酸盐；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苄腈；磷酸单-{3-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯，二钠盐；苯甲酸2-{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙基酯；5-{6-氯-2-氟-3-[1-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基]-苯氧基}-间苯二腈；{3-[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基}-乙酸；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-二氟甲基-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；3-[6-氯-2-氟-3-(1-羟甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-氟-苄腈；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苄基]-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；5-[6-乙基-2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯氧基]-间苯二腈；5-[2-氟-3-(1-羟甲基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-6-甲基-苯氧基]-间苯二腈；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-4-乙基-2-氟-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；琥珀酸单-{3-[3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-4-甲基-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯；或琥珀酸单-{3-[4-氯-3-(4-氰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-5-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基}酯。
7.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至6的化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
8.用作药物的权利要求1至6中任一项的化合物。
9.一种或多种权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
10.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、通过施用式(I)化合物来治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的方法和用于治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式(I)化合物的药物组合物，其中R
文档编号A61K31/501GK1934092SQ200580008974
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月16日 优先权日2004年3月23日
发明者J·P·杜恩, T·R·埃尔沃西, J·H·霍格, D·斯特凡尼迪斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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