注射用替硝唑冻干制剂及制备方法
专利名称：注射用替硝唑冻干制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，尤其是涉及一种硝基咪唑类抗厌氧菌药物注射用替硝唑冻干制剂及制备方法。
背景技术：
替硝唑(C8H13N3O4S)，化学名为1-[2-(乙基磺基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。分子量247.28。替硝唑为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，味微苦。在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。为新一代硝基咪唑类抗厌氧菌药物。具有广谱的抗原虫和抗厌氧菌的作用，对原生动物如阴道毛滴虫，组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有杀灭作用，对其他拟杆菌，梭状芽孢杆菌、真细菌、梭形杆菌、牙龈卟啉菌、消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌等有抗菌作用。本品的作用机制为药物分子中硝基被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制了敏感菌的脱氧核糖核酸合成，使细菌死亡。替硝唑适用于厌氧菌和原生动物感染的预防与治疗，应用于治疗腹膜炎、腹腔脓肿，子宫内膜炎，手术伤口感染，皮肤及软组织感染，肺炎，非特异性阴道炎，泌尿生殖道毛滴虫病，口腔厌氧菌感染如牙周炎，急性溃疡性龈炎等。
替硝唑对大多数厌氧菌有特效，临床上对一些全身厌氧菌感染以及重症患者多数采用静脉滴注给药，它能迅速发挥药效。目前供静脉滴注的替硝唑制剂仅有用氯化钠或葡萄糖调节等渗的100ml或200ml替哨唑大容量注射液(大输液)。因为替硝唑在水中微溶，所以目前制药技术只是将替哨唑药物制成浓度为4mg/ml以下的大输液，否则药物易在注射液中析出结晶，如发生药物沉淀，则不能用于静脉滴注。溶液型的注射剂在运输上也很不方便，容易造成破损，不利于药物的携带和运输，增加了运费，提高了成本。为克服上述各种不利因素，我们研制开发注射用替硝唑冻干粉针制剂，成功地解决了替硝唑药物在水中溶解度低的问题。采用管制抗生素西林瓶包装，丁基胶塞及铝盖封口，它能有效的克服溶液型注射剂存在的不足。该冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水(3-10ml)可迅速使冻干药物粉末溶解，再将溶解后的溶液加入一定量的氯化钠或葡萄糖等渗注射液中用于临床静脉滴注。该冻干制剂药物稳定性好，运输、携带和临床使用都很方便。为替硝唑在临床使用上提供了又一新的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用水可迅速溶解的注射用替硝唑冻干制剂及制备方法，该制剂专供临床静脉滴注给药，用于治疗各种厌氧菌感染的疾病，杀灭抗原虫。
本发明所述注射用替硝唑冻干制剂优点是药物制剂稳定，在水中溶解性好，便于贮藏、运输、携带和使用，临床使用安全有效。
本发明所述的注射用替硝唑冻干剂制是这样实现的本发明的配方由以下成份组成[每瓶(支)含量]替硝唑 50-800mg支架剂(填充剂) 0-800mgPH值调节剂 0.1-200mg注射用水加至2-10ml本发明所述冻干制剂的配方中活性药物替硝唑含量为每瓶(支)为50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
本发明所述冻干制剂中支架剂(填充剂)为乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸椽钠盐、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。
本发明所述冻干制剂中PH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或两种以上的混合和物，优选盐酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。
本发明制备方法为1.将处方中的替硝唑、支架剂混合，加入一定量注射用水，再用PH值调节剂配成一定浓度的溶液或按处方量直接加入后，搅拌使全部溶解，调节PH值为1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至处方规定的配制全量。
2.将配制好的溶液按0.1-2％每瓶加入活性炭，搅拌吸附15分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤，滤液经中间体检测合格后即可按处方量分装于5-20ml管制抗生素西林瓶内，每瓶(支)内分装溶液2-10ml。
3.将分装好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，冷冻干燥时间30-55小时后，开启干燥箱，瓶口加丁基胶塞盖，并轧封铝盖，即得成品。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1配方1每瓶(支)冻干制剂含替硝唑200mg替硝唑2000mg甘露醇2000mg右旋糖酐40200mg1mol/L HCl溶液20ml1mol/L NaOH溶液 适量注射用水加至 30ml分装10瓶，每瓶3ml制备方法取处方中替硝唑加入1mol/L HCl溶液，在60-80℃水浴中加热，搅拌使替硝唑全部溶解，加入约总量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液调PH值至3-5，加入处方量的甘露醇、右旋糖酐40、搅拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。经检测，滤液符合规定后分装于15ml管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得成品。
实施例2配方2每瓶(支)冻干制剂含替硝唑400mg替硝唑 4000mg乳糖 1000mg50％乳酸 20ml5％NaHCO3溶液 适量注射用水 加至40ml分装10瓶，每瓶4ml制备方法取处方中替硝唑加入50％乳酸加热搅拌，使替硝唑全部溶解，用5％NaHCO3调溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例3配方3每瓶(支)冻干制剂含替硝唑100mg替硝唑 1000mg右旋糖酐40 750mg枸椽酸(无水) 75mg5％NaHCO3溶液 适量注射用水加至 40ml分装10瓶，每瓶4ml制备方法取处方中替硝唑、右旋糖酐40、枸椽酸、加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用5％NaHCO3调溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例4配方4每瓶(支)冻干制剂含替硝唑50mg替硝唑 500mg
甘露醇 4000mg0.1mol/L NaOH溶液 适量注射用水加至 50ml分装10瓶，每瓶5ml制备方法取处方中替硝唑、甘露醇加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用0.1mol/L NaOH溶液调PH 9-11，加入50mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例5配方5每瓶(支)冻干制剂含替硝唑400mg替硝唑 4000mg0.5mol/L NaOH溶液 适量调PH注射用水加至30ml分装10瓶，每瓶3ml制备方法取处方中替硝唑，加注射用水约20ml在60℃水浴中加热溶解，用0.5mol/L NaOH溶液调PH 10-11.5，加入30mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例6配方6每瓶(支)冻干制剂含替硝唑800mg替硝唑8000mg1mol/L HCl溶液适量调PH注射用水加至 40ml分装10瓶，每瓶4ml制备方法取处方中替硝唑，加注射用水约30ml在60℃水浴中加热溶解，用1mol/L HCl溶液调PH2-3，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
权利要求
1.一种注射用替硝唑冻干制剂，其特征在于每瓶(支)含活性药物替硝唑50-800mg以及其它辅助成份，具体配方组成为替硝唑50-800mg支架剂(填充剂)0-800mgPH值调节剂0.1-200mg注射用水 加至2-10ml
2.制备如权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂的制备方法，其特征在于(1)将处方量的活性药物替硝唑与支架剂混合，加入一定量注射用水，再用PH值调节剂按处方量加入，搅拌使活性药物和支架剂全部溶解(可加热至60-80℃)，调节溶液的PH值为1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至处方规定的配制量。(2)将配制好的溶液按每瓶(支)3-10mg的量加入活性炭，搅拌吸附10-15分钟，过滤除去活性炭，滤液检验合格后按处方规定量分装于5-20ml管制抗生素西林瓶内，每瓶(支)分装溶液2-10ml。(3)将分装好溶液的西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，干燥时间30-55小时，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品。
3.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂，其活性药物替硝唑每瓶(支)含量为50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
4.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂，其配方中的支架剂为乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸椽酸钠盐、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。
5.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂配方中的PH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或两种以上的混合物。优选盐酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。
6.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂，在其配制成溶液过程中最佳配制体积为每瓶(支)3ml或5ml，灌装于10ml或15ml管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥。
全文摘要
本发明公开了一种注射用替硝唑冻干制剂及制备方法。本发明所述冻干制剂是将活性药物替硝唑[50－800mg/瓶(支)]加入一定量的支架剂(填充剂)，pH值调节剂，用注射用水配成一定浓度的溶液后，灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥30－55小时，即可制成质地疏松，极溶于水的块状冻干制剂。本发明的注射用替硝唑冻干制剂具有良好的药物稳定性，临床使用和携带、运输都很方便，该制剂专供临床静脉滴注给药，可广泛用于治疗各种厌氧菌感染的疾病并具有广谱抗原虫作用。
文档编号A61P33/00GK1490004SQ03159250
公开日2004年4月21日 申请日期2003年9月14日 优先权日2003年9月14日
发明者刘智, 许军, 黄武军, 彭红, 李平, 钱进, 刘 智 申请人:刘智, 刘 智
技术领域：
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，尤其是涉及一种硝基咪唑类抗厌氧菌药物注射用替硝唑冻干制剂及制备方法。
背景技术：
替硝唑(C8H13N3O4S)，化学名为1-[2-(乙基磺基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。分子量247.28。替硝唑为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，味微苦。在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。为新一代硝基咪唑类抗厌氧菌药物。具有广谱的抗原虫和抗厌氧菌的作用，对原生动物如阴道毛滴虫，组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有杀灭作用，对其他拟杆菌，梭状芽孢杆菌、真细菌、梭形杆菌、牙龈卟啉菌、消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌等有抗菌作用。本品的作用机制为药物分子中硝基被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制了敏感菌的脱氧核糖核酸合成，使细菌死亡。替硝唑适用于厌氧菌和原生动物感染的预防与治疗，应用于治疗腹膜炎、腹腔脓肿，子宫内膜炎，手术伤口感染，皮肤及软组织感染，肺炎，非特异性阴道炎，泌尿生殖道毛滴虫病，口腔厌氧菌感染如牙周炎，急性溃疡性龈炎等。
替硝唑对大多数厌氧菌有特效，临床上对一些全身厌氧菌感染以及重症患者多数采用静脉滴注给药，它能迅速发挥药效。目前供静脉滴注的替硝唑制剂仅有用氯化钠或葡萄糖调节等渗的100ml或200ml替哨唑大容量注射液(大输液)。因为替硝唑在水中微溶，所以目前制药技术只是将替哨唑药物制成浓度为4mg/ml以下的大输液，否则药物易在注射液中析出结晶，如发生药物沉淀，则不能用于静脉滴注。溶液型的注射剂在运输上也很不方便，容易造成破损，不利于药物的携带和运输，增加了运费，提高了成本。为克服上述各种不利因素，我们研制开发注射用替硝唑冻干粉针制剂，成功地解决了替硝唑药物在水中溶解度低的问题。采用管制抗生素西林瓶包装，丁基胶塞及铝盖封口，它能有效的克服溶液型注射剂存在的不足。该冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水(3-10ml)可迅速使冻干药物粉末溶解，再将溶解后的溶液加入一定量的氯化钠或葡萄糖等渗注射液中用于临床静脉滴注。该冻干制剂药物稳定性好，运输、携带和临床使用都很方便。为替硝唑在临床使用上提供了又一新的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用水可迅速溶解的注射用替硝唑冻干制剂及制备方法，该制剂专供临床静脉滴注给药，用于治疗各种厌氧菌感染的疾病，杀灭抗原虫。
本发明所述注射用替硝唑冻干制剂优点是药物制剂稳定，在水中溶解性好，便于贮藏、运输、携带和使用，临床使用安全有效。
本发明所述的注射用替硝唑冻干剂制是这样实现的本发明的配方由以下成份组成[每瓶(支)含量]替硝唑 50-800mg支架剂(填充剂) 0-800mgPH值调节剂 0.1-200mg注射用水加至2-10ml本发明所述冻干制剂的配方中活性药物替硝唑含量为每瓶(支)为50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
本发明所述冻干制剂中支架剂(填充剂)为乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸椽钠盐、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。
本发明所述冻干制剂中PH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或两种以上的混合和物，优选盐酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。
本发明制备方法为1.将处方中的替硝唑、支架剂混合，加入一定量注射用水，再用PH值调节剂配成一定浓度的溶液或按处方量直接加入后，搅拌使全部溶解，调节PH值为1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至处方规定的配制全量。
2.将配制好的溶液按0.1-2％每瓶加入活性炭，搅拌吸附15分钟，用砂芯滤棒或3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤，滤液经中间体检测合格后即可按处方量分装于5-20ml管制抗生素西林瓶内，每瓶(支)内分装溶液2-10ml。
3.将分装好溶液的管制抗生素西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，冷冻干燥时间30-55小时后，开启干燥箱，瓶口加丁基胶塞盖，并轧封铝盖，即得成品。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1配方1每瓶(支)冻干制剂含替硝唑200mg替硝唑2000mg甘露醇2000mg右旋糖酐40200mg1mol/L HCl溶液20ml1mol/L NaOH溶液 适量注射用水加至 30ml分装10瓶，每瓶3ml制备方法取处方中替硝唑加入1mol/L HCl溶液，在60-80℃水浴中加热，搅拌使替硝唑全部溶解，加入约总量80％的注射用水，用1mol/L NaOH溶液调PH值至3-5，加入处方量的甘露醇、右旋糖酐40、搅拌使全部溶解，加入30mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。用3号垂熔漏斗过滤除去活性炭，滤液用0.22um微孔滤膜精滤。经检测，滤液符合规定后分装于15ml管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得成品。
实施例2配方2每瓶(支)冻干制剂含替硝唑400mg替硝唑 4000mg乳糖 1000mg50％乳酸 20ml5％NaHCO3溶液 适量注射用水 加至40ml分装10瓶，每瓶4ml制备方法取处方中替硝唑加入50％乳酸加热搅拌，使替硝唑全部溶解，用5％NaHCO3调溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例3配方3每瓶(支)冻干制剂含替硝唑100mg替硝唑 1000mg右旋糖酐40 750mg枸椽酸(无水) 75mg5％NaHCO3溶液 适量注射用水加至 40ml分装10瓶，每瓶4ml制备方法取处方中替硝唑、右旋糖酐40、枸椽酸、加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用5％NaHCO3调溶液PH 3-5，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例4配方4每瓶(支)冻干制剂含替硝唑50mg替硝唑 500mg
甘露醇 4000mg0.1mol/L NaOH溶液 适量注射用水加至 50ml分装10瓶，每瓶5ml制备方法取处方中替硝唑、甘露醇加入注射用水约40ml，在80℃水浴中加热并搅拌使全部溶解，用0.1mol/L NaOH溶液调PH 9-11，加入50mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例5配方5每瓶(支)冻干制剂含替硝唑400mg替硝唑 4000mg0.5mol/L NaOH溶液 适量调PH注射用水加至30ml分装10瓶，每瓶3ml制备方法取处方中替硝唑，加注射用水约20ml在60℃水浴中加热溶解，用0.5mol/L NaOH溶液调PH 10-11.5，加入30mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
实施例6配方6每瓶(支)冻干制剂含替硝唑800mg替硝唑8000mg1mol/L HCl溶液适量调PH注射用水加至 40ml分装10瓶，每瓶4ml制备方法取处方中替硝唑，加注射用水约30ml在60℃水浴中加热溶解，用1mol/L HCl溶液调PH2-3，加入40mg的活性炭，并加注射用水至处方全量，搅拌15分钟。其它方法同实施例1。
权利要求
1.一种注射用替硝唑冻干制剂，其特征在于每瓶(支)含活性药物替硝唑50-800mg以及其它辅助成份，具体配方组成为替硝唑50-800mg支架剂(填充剂)0-800mgPH值调节剂0.1-200mg注射用水 加至2-10ml
2.制备如权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂的制备方法，其特征在于(1)将处方量的活性药物替硝唑与支架剂混合，加入一定量注射用水，再用PH值调节剂按处方量加入，搅拌使活性药物和支架剂全部溶解(可加热至60-80℃)，调节溶液的PH值为1.0-5.0或8.0-11.0，再用注射用水加至处方规定的配制量。(2)将配制好的溶液按每瓶(支)3-10mg的量加入活性炭，搅拌吸附10-15分钟，过滤除去活性炭，滤液检验合格后按处方规定量分装于5-20ml管制抗生素西林瓶内，每瓶(支)分装溶液2-10ml。(3)将分装好溶液的西林瓶置真空冷冻干燥箱内，按冷冻干燥的操作程序进行真空冷冻干燥，干燥时间30-55小时，加盖丁基胶塞，轧封铝盖，即得成品。
3.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂，其活性药物替硝唑每瓶(支)含量为50mg或100mg或200mg或400mg或800mg。
4.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂，其配方中的支架剂为乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、聚维酮、枸椽酸钠盐、磷酸钠盐等中的一种或两种以上的混合物，优选乳糖、甘露醇、右旋糖酐、水解明胶。
5.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂配方中的PH值调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、苹果酸、氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等中的一种或两种以上的混合物。优选盐酸、乳酸、甲磺酸、醋酸、枸椽酸、碳酸氢钠、氢氧化钠。
6.权利要求1所述的注射用替硝唑冻干制剂，在其配制成溶液过程中最佳配制体积为每瓶(支)3ml或5ml，灌装于10ml或15ml管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥。
全文摘要
本发明公开了一种注射用替硝唑冻干制剂及制备方法。本发明所述冻干制剂是将活性药物替硝唑[50－800mg/瓶(支)]加入一定量的支架剂(填充剂)，pH值调节剂，用注射用水配成一定浓度的溶液后，灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥30－55小时，即可制成质地疏松，极溶于水的块状冻干制剂。本发明的注射用替硝唑冻干制剂具有良好的药物稳定性，临床使用和携带、运输都很方便，该制剂专供临床静脉滴注给药，可广泛用于治疗各种厌氧菌感染的疾病并具有广谱抗原虫作用。
文档编号A61P33/00GK1490004SQ03159250
公开日2004年4月21日 申请日期2003年9月14日 优先权日2003年9月14日
发明者刘智, 许军, 黄武军, 彭红, 李平, 钱进, 刘 智 申请人:刘智, 刘 智
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