治疗支气管炎的中药组合物及其制备方法
专利名称：治疗支气管炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物以及这种中药组合物的制备方法。
背景技术：
支气管炎一般分为急性和慢性两种，急性支气管炎是由病毒或细菌感染，物理、化学性刺激或过敏反应对支气管粘膜造成的急性炎症，一般为自限性疾病。慢性支气管炎主要原因为病毒和细菌的重复感染形成了支气管的慢性非特异性炎症。当气温骤降、呼吸道小血管痉挛缺血、防御功能下降等利于致病；烟雾粉尘、污染大气等慢性刺激亦可发病；吸烟使支气管痉挛、粘膜变异、纤毛运动降低、粘液分泌增多有利感染；过敏因素也有一定关系。但具体病因尚未完全清楚。临床上以长期咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征。部分病人可发展成阻塞性肺气肿、慢性肺原性心脏病。
从流行病的角度分析，慢性支气管炎的发病年龄多在40岁以上，吸烟患者明显高于不吸烟患者。根据我国1973年全国部分统计资料分析，患病率约为3.82％，随着年龄的增长患病率逐渐增加，50岁以上者，患病率可以高达15％左右。1992年国内普查的部分资料表明，患病率小幅下降到3.2％。本病的患病率因地区、年龄、职业、环境卫生与吸烟习惯等不同而有较大差异。中国北方高寒地区较南方湿热地区患病率高；农村比城镇高；大气污染严重的大城市较郊区农村为高；接触粉尘及有毒化工气体的工人较一般工人为高；老年人较年轻人为高。
据最新统计，目前我国50岁以上中老年人发病率为15％～30％左右。临床上常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等。冬季气候干燥而寒冷，容易发生呼吸道感染，导致“老慢支”复发。在急性发作期的治疗原则是控制感染、祛痰止咳及解痉平喘，通常选用有效的抗生素来控制感染青霉素、氢苄青霉素、庆大霉素、头孢氨苄、复方新诺明等。祛痰止咳可选用氯化铵、必嗽平、复方甘草合剂等。止喘药有氨茶碱、舒喘灵等。治疗如果不彻底，迁延不愈，加以呼吸道反复感染，可并发支气管肺炎、支气管扩张、肺气肿、自发性气胸、肺心病等。
在目前的急性支气管炎及慢性支气管炎急性发作期的治疗药中，主要还是以缓解症状的西药为多，而考虑标本兼治的中成药较少。
根据国家卫生部有关统计资料表明，我国呼吸系统疾病的患病率约在6.94％左右，即全国每年有8000多万人患有呼吸系统疾病。在疾病构成上，急性鼻咽炎、流行性感冒、扁桃体气管炎、慢性支气管炎这四大常见疾病占整个呼吸系统疾病的80％左右。而从年龄上看，一老一少正是呼吸系统疾病的高发年龄段。随着我国步入老年化社会，这一类用药的发展前景将十分广阔。
急慢支是呼吸道常见病，多发病，特别是幼儿和40岁以上的男人，发病机理明确，研究透彻，国内每年用于治疗急慢支的费用维持在20亿元以上，据权威机构对2002年春季广州市场止咳化痰平喘药的市场调查中成药销售额占总体市场的75％左右。因此研究开发对这些疾病具有良好治疗效果的新药，就显得非常有意义。
发明内容
本发明目的是提供一种治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中成药(急支平喘软胶囊)，即治疗该疾病的药用组合物。本方案将充分体现中医治疗急慢性支气管炎“治本”的特长，有清肺平喘，镇咳祛痰的功效。这种中药组合物的制备方法将实现该药物的工业话生产工艺。如最终投放市场，则潜在的市场是庞大的，应该能获取较好的社会效益和经济利益。
本发明所述的中药组合物是木蝴蝶、没药及冰片三味药组成，并根据支气管炎发病特点，将其制成软胶囊等制剂。该药组方合理，配伍精简，疗效确切，可达到标本兼治之功效。
本发明的技术方案如下一种治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，其组成的质量比为木蝴蝶750～850g没药(制)750～850g冰片22～26g。
该比例是1000粒成药的组成，服用量为每次4粒，每天3次。
本申请推荐以下优选比例木蝴蝶800g 没药(制)800g 冰片24g。
对以上方案的进一步优化，所述的各组分均采用其提取物作为治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，所述的提取物是按上述比例，木蝴蝶和没药的乙醇提取液，浓缩，干燥，粉碎，与粉碎的冰片共同制得的细粉。
更具体地说，以提取物作药物组合物时，其组成是木蝴蝶和没药合并，用10-15倍量(最佳12倍)50％-80％(最佳70％)的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，所得提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；冰片粉碎；以上各组分混合均匀，过80-120目(最佳100目)筛，即得。
制备上述中药组合物的方法步骤1、按处方的质量组份(或同比例扩大数量)取木蝴蝶、没药(制)及冰片，备用；步骤2、木蝴蝶和没药合并提取，用10-15倍量(最佳12倍)50％-80％(最佳70％)的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，备用；步骤3、木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；步骤4、取冰片粉碎；步骤5、取以上制得的各细粉，混合均匀，过80-120目(最佳100目)筛，即得。
经过软胶囊制备工艺，如加入3％-6％的甘油(最佳为5％)、聚乙二醇(本工艺最佳为聚乙二醇400)或植物油或蜂蜡混合均匀，上软胶囊机制1000粒软胶囊即得。
以上制备方法中浓缩液的干燥可以采用减压干燥、喷雾干燥或真空干燥等方法。
所述软胶囊成型工艺，包括以下步骤步骤1.软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨10分钟，使混合均匀，投入化胶罐中，加热至45℃，加入明胶，搅拌，加热至80℃，保温40分钟，抽真空至-0.06Mpa，搅拌约1小时，至罐内无气泡为止，过60目滤布，置保温罐中，60℃左右保温，即得和食用色素颜色相匹配胶皮溶液，备用；步骤2.压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容f物进行装量差异称定，合格后开机连续生产，压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10～12小时成型；步骤3.干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；步骤4.去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
本发明制得的治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的软胶囊制剂，具有崩解迅速，疗效独特，生物利用度高，稳定性好，外形美观，携带方便，服用方便等优点。本发明的软胶囊是纯天然药品，具有清肺平喘，镇咳祛痰的功效，主要用于治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期，通过药理验证，可以达到标本兼治的目的。
质量标准中，分别用薄层方法对黄芩苷、没药及冰片进行了鉴别，根据不同的物质，选用不同的展开剂，均获得满意的结果，并将此作为本品的鉴别项目。选用木蝴蝶中的黄芩苷作为定量指标，采用HPLC法，分别进行了精密度试验、重现性试验、溶剂稳定性试验和加样回收试验，证明方法可行，可作为制剂的定量方法。通过以上的制备工艺、成型工艺及质量标准生产的软胶囊，成为了科技含量高、质量稳定及易于控制的产品。
本发明的治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，经过临床前药理毒理验证证明1.最大给药量为240.0g生药/kg，相当于60kg人临床日用量的685倍。
2.长期毒性试验，设置高、中、低三个剂量组，高剂量组为临床剂量的57倍，中剂量组为临床剂量的18倍、低剂量组为临床剂量的5倍，对照组给予等容量0.5％CMC-Na。试验周期为1个月，灌胃给药。观察项目饮食、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等。检查项目血液学指标、血液生化指标、系统尸解和病理组织学检查。结果给药4周及停药2周后各大鼠行为活动、皮毛均正常。各组体重均稳定增长，摄食量亦无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器系数与对照组比较，除睾丸略有升高外，其余均未见明显差异。血液学和生化指标对各给药组数据进行统计并与对照组比较，结果显示各血液学和生化指标均未见明显异常变化。给药1个月和恢复期分别对各组大鼠进行了系统尸检，肉眼观察全部动物脏器均无异常变化。组织学检查对照组和高剂量组大鼠各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死、炎症反应或异常增生等病理改变。
在大鼠1个月长期毒性试验中，未发现JZ胶囊对大鼠有明显毒性作用。
3.药效实验研究3.3.1急支平喘软胶囊的体内抗病毒试验1.急支平喘软胶囊对流感病毒感染小鼠死亡保护率的影响小鼠第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入20LD50的病毒液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积0.5％CMC-Na灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药7天。
实验结果表明，急支平喘软胶囊各剂量均能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高剂量组和中剂量组作用明显，与病毒模型组比较差异有高度显著性。同时，3个剂量组之间存在一定的量效关系，并且急支平喘软胶囊高剂量效果比利巴韦林组好，中剂量和利巴韦林组相当。
2.急支平喘软胶囊对流感病毒感染小鼠肺部病变的影响动物第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入15LD50的病毒液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药6天。
给药6天后将小鼠全部处死，称取体重。打开胸腔取出肺脏，摘除气管、肺门淋巴结等组织，用滤纸吸干肺脏表面血液，称取肺脏重量，根据肺重和体重计算出肺指数及肺指数抑制率。
实验结果表明，急支平喘软胶囊3个剂量组均能降低小鼠感染流感病毒后引起的肺指数增高，其中以高剂量组作用最为显著，与病毒模型组比较具有显著性差异。提示该药能抑制流感病毒所致肺病变的发展，并且急支平喘软胶囊高剂量的效果和利巴韦林组效果相当。
3.3.2急支平喘软胶囊对仙台病毒感染小鼠的影响1.急支平喘软胶囊对仙台病毒感染小鼠死亡保护率的影响动物第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入仙台病毒原液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药7天。
实验结果表明，急支平喘软胶囊能降低仙台病毒致死性感染引起的小鼠死亡，其中高剂量组作用较明显，与病毒模型组比较有统计学差异，并且急支平喘软胶囊高剂量的效果和利巴韦林组效果相当。
2.急支平喘软胶囊对仙台病毒感染小鼠肺部病变的影响动物第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入仙台病毒原液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药6天。
给药6天后将小鼠全部处死，称取体重。打开胸腔取出肺脏，摘除气管、肺门淋巴结等组织，用滤纸吸干肺脏表面血液，称取肺脏重量，根据肺重和体重计算出肺指数及肺指数抑制率。
实验结果表明，急支平喘软胶囊3个剂量组的肺指数值均显著低于病毒模型组，并随药物剂量的增加，肺指数相应减少，呈非常显著的相关关系。提示该药能抑制仙台病毒引起的肺病变的发展。并且急支平喘软胶囊高剂量组效果和利巴韦林组相当。
通过以上研究证实，急支平喘软胶囊高、中剂量可明显降低流感和仙台病毒感染小鼠死亡率，提高存活只数，并能不同程度的减轻二种病毒感染小鼠肺部病变程度，降低肺指数，提示急支平喘软胶囊有一定的抗病毒作用。
3.3.3急支平喘软胶囊的抑菌作用分别利用溶血性乙型链球菌、金黄色葡萄球菌造就小鼠感染动物模型，观察1周内各组的动物死亡情况，计算死亡率。
对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响结果表明急支平喘软胶囊高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性。
对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响结果表明头孢氨苄胶囊和急支平喘软胶囊高剂量有减少金黄色葡萄球菌引起的小鼠死亡数，其死亡率较对照组明显下降，差异有高度显著性，并且和头孢氨苄组效果相当，急支平喘软胶囊中剂量虽然也能使小鼠死亡率下降，但差异无显著性。
通过以上研究证实，急支平喘软胶囊高、中剂量对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠均有保护作用，可明显降低其死亡数，增加存活数，经统计学处理差异有显著性；对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率仅急支平喘软胶囊高剂量组有抑制作用，中剂量虽也能使小鼠死亡数减少，但与对照组比较却无显著性。提示急支平喘软胶囊有一定的抑菌作用。
3.3.4急支平喘软胶囊的解热作用实验分别采用酵母悬液、大肠杆菌内毒素制备大鼠、家兔发热模型制备，大鼠6只1盒，垫料盒具等均经高压蒸汽消毒，饲以SPF级大鼠专用饲料；家兔单笼饲养，每笼1只，饲以家兔专用颗粒饲料，自由饮水。
实验结果表明对干酵母致大鼠发热模型的影响急支平喘软胶囊三个剂量对于干酵母所致发热大鼠给药后1h，2h，3h，4h肛温均有所下降，高、中剂量组对发热大鼠给药后6h仍有退热作用，与对照组比较，差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)。阳性对照药(扑热息痛)在给药后1h～4h肛温下降明显，药后5h～6h肛温又有回升。
对内毒素所致家兔发热模型的影响造模后家兔肛温持续上升，至3h达到高峰，随后家兔肛温逐渐下降；给药后1h(攻毒后2h)急支平喘软胶囊高剂量组体温开始下降、中剂量于给药后2h肛温降低，与模型组比较差异有显著性(P＜0.05)；而低剂量组给药后1h肛温下降，2h肛温又有回升，3h肛温又见降低。从家兔体温净增值来看，急支平喘软胶囊高、中剂量在给药后2、3、4、5h均有抑制体温升高的作用，低剂量组仅在给药后1、3、4h有抑制体温升高的作用，但各组的作用强度均不如阳性对照药扑热息痛。
结论急支平喘软胶囊高剂量、中剂量和低剂量对酵母菌致大鼠发热模型和大肠杆菌内毒素致家兔发热模型的体温升高均有不同程度的抑制作用，其退热作用强度虽不如阳性对照药扑热息痛，但对大鼠模型的退热作用维持时间较阳性对照药长。
3.3.5急支平喘软胶囊的镇咳作用试验在氨水致小鼠咳嗽试验中，结果表明急支平喘软胶囊高、中、低剂量组，阳性咳必清组均能明显减少氨水致小鼠5min内的咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期，咳嗽明显减少，与模型对照组比较均有显著的统计学差异(P＜0.05或P＜0.01)，并且急支平喘软胶囊三个剂量组和咳必清相当。
在枸橼酸致豚鼠咳嗽试验中，实验结果表明，急支平喘软胶囊高、中、低三个剂量组均能够延长枸橼酸喷雾所致豚鼠咳嗽的潜伏期，5min内的咳嗽次数明显减少，与模型组比较均有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。
结论急支平喘软胶囊三个剂量均能减少氨水致小鼠咳嗽模型和枸橼酸致豚鼠咳嗽模型的咳嗽次数，对豚鼠咳嗽潜伏期各给药组也有延长作用，与模型组比较差异均有显著性。
3.3.6急支平喘软胶囊的平喘作用试验实验前一日对豚鼠预先进行筛选，对豚鼠喷雾2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液15s，观察豚鼠的引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作、呼吸困难，直至抽搐跌倒的时间)，一般不超过120s，若超过者则作为不敏感，不予选用。将筛选合格的豚鼠灌胃给药，连续3天。末次给药1h后，将豚鼠置于实验箱内，向实验箱内喷入雾化2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液15s，记录哮喘潜伏期。
结果表明各给药组均能明显延长豚鼠的引喘潜伏期，与模型对照组比较差异均有高度显著性(P＜0.05或P＜0.01)，各组给药前后引喘潜伏期比较均有显著差异。
结论急支平喘软胶囊高、中、低三个剂量均能明显延长乙酰胆碱和组胺致豚鼠哮喘的潜伏期，提示该药有一定的平喘作用。
3.3.7急支平喘软胶囊化痰作用试验取小鼠随机分组，灌胃给药，于第5天给药后1h，腹腔注射5％酚红，30min后处死小鼠。剪下小鼠自甲状软骨至气管分支处的一段气管，放入盛有2ml生理盐水的试管中，振摇，再加入0.1ml1mol/LNaOH，用754分光光度仪(上海)在波长550nm条件下测OD值。根据酚红标准曲线查出每鼠的气管酚红排出量。
实验结果急支平喘软胶囊高、中剂量组均能明显增加小鼠气管酚红排出量，与对照组比较差异均有高度显著性(P＜0.05或P＜0.01)。
对大鼠毛细管法排痰量的影响实验结果表明急支平喘软胶囊高、中剂量均能明显增加大鼠毛细管排痰量，与对照组比较差异均有显著性。
结论为观察急支平喘软胶囊的化痰作用，我们根据酚红可部分从气管排泌，若气管分泌增加，由呼吸道排出的酚红量也相应增多的原理，进行了小鼠酚红排痰实验。实验结果表明急支平喘软胶囊能有效增加气管粘液分泌，使酚红排出量明显增加。大鼠毛细管法试验结果也表明急支平喘软胶囊能增加毛细管吸取气管分泌物的液柱长度。因此提示我们急支平喘软胶囊具有化痰作用，对改善症状有一定的帮助。
3.3.8急支平喘软胶囊抗炎作用的试验1.急支平喘软胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响急支平喘软胶囊高、中剂量组和阳性消炎痛组均有明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的作用，与模型组比较都有显著的统计学差异，提示了本品具有较好的抗急性炎症的作用。
2.急支平喘软胶囊对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响急支平喘软胶囊高、中剂量和阳性药均能不同程度地抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀率，减轻肿胀程度，与模型组比较差异有显著性。
结论急支平喘软胶囊高、中剂量对小鼠和大鼠急性炎症模型均有不同程度的拮抗作用，可以对抗炎症早期毛细血管通透性增加、炎性物质渗出及组织水肿，提示该药对急性炎症有一定防治作用。
3.3.9急支平喘软胶囊对免疫功能影响的试验1.对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
急支平喘软胶囊高、中剂量和阳性对照药均能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数，与对照组比较有显著性差异。急支平喘软胶囊高、中剂量虽然也有提高巨噬细胞吞噬百分率的趋势，但与模型组比较差异无显著性。
2.溶菌酶含量测定急支平喘软胶囊高、中剂量组和阳性药物组均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量，与对照组比较差异有显著性。
结论急支平喘软胶囊高、中剂量能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力及小鼠血清溶菌酶的活性，提示该药对机体非特异性免疫功能有一定的调节作用。
与同类药品相比，本发明所述的药品原材料价廉质优易得，临床前药理研究证明疗效确切，达到中医称之为的“治本”的效果。以上制备工艺、成型工艺及质量标准生产的本发明药物制剂具有高效、安全无毒副作用的好产品。
具体实施例方式
实施例1.本发明的治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物及其制剂的制备木蝴蝶800g，制没药800g，冰片24g/1000粒(每次4粒，每天3次)木蝴蝶和没药合并提取，用12倍量70％的乙醇回流提取2次，每次2小时，备用；木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；取冰片粉碎；取以上制得的各细粉，混合均匀，过100目筛，即得。
经过软胶囊制备工艺加入5％5的甘油、聚乙二醇400混合均匀，上软胶囊制1000粒软胶囊即得。
将上述药物组合物加入软胶囊皮中，经压制成软胶囊成品
步骤1取甘油，水加入食用色素，研磨，混合，加热至45℃，加入明胶，搅拌，加热至80℃，保温40分钟，抽真空至-0.06Mpa，搅拌约1小时，过60目滤布，60℃左右保温，即得和食用色素颜色相匹配胶皮溶液，备用；步骤2启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，进行丸重调试，待装量差异合格后，将中药组合物放入贮液器，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定，压制软胶囊，滚动10～12小时成型；步骤3将成型好的软胶囊干燥一段时间；步骤4将干燥好的软胶囊用纱布滚动，吸收及擦净表面的聚乙二醇及液体石蜡，用乙醇清洗，洗净残余的聚乙二醇及液体石蜡，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
实施例2，与实施例1基本相同，但木蝴蝶和没药合并提取时，是用10倍量80％的乙醇回流提取2次；制得的细粉，是过80目筛；软胶囊制备工艺是加入3％的甘油和植物油混合均匀，上软胶囊制1000粒软胶囊即得。
实施例3，与实施例1基本相同，但木蝴蝶和没药合并提取时，是用15倍量50％的乙醇回流提取2次，每次2小时；制得的细粉，是过120目筛；经过软胶囊制备工艺是加入6％的甘油和蜂蜡混合均匀，上软胶囊制1000粒软胶囊即得。
实施例4，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶850g没药(制)750g冰片26g。
实施例5，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶750g没药(制)850g冰片22g。
实施例6，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为
木蝴蝶850g没药(制)850g冰片26g。
实施例7，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶750g没药(制)750g冰片22g。
实施例8，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶850g没药(制)850g冰片22g。
实施例9，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶750g没药(制)750g冰片26g。
权利要求
1.一种治疗支气管炎的中药组合物，其组成质量比为木蝴蝶 750～850g，制没药 750～850g，冰片 22～26g。
2.按照权利要求1所述的治疗支气管炎的中药组合物，其特征在于所述各组分的质量比为木蝴蝶 800g，制没药 800g，冰片 24g。
3.按照权利要求1或2所述的治疗支气管炎的中药组合物，其特征在于所述的各组分均采用其提取物，所述的提取物是木蝴蝶和没药的乙醇提取液，浓缩，干燥，粉碎，与粉碎的冰片共同制得的细粉。
4.按照权利要求3所述的治疗支气管炎的中药组合物，其特征在于所述的提取物是木蝴蝶和没药合并，用10-15倍量50％-80％的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，所得提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；冰片粉碎；以上各组分混合均匀，过80-120目筛，即得。
5.一种权利要求1所述的治疗支气管炎中药组合物的制备方法，步骤如下按处方的质量组份比例，取木蝴蝶、制没药及冰片，备用；木蝴蝶和没药合并提取，用10-15倍量(最佳12倍)50％-80％(最佳70％)的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，备用；木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；取冰片粉碎；取以上制得的各细粉，混合均匀，过80-120目(最佳100目)筛，即得。
6.按照权利要求5所述的治疗支气管炎中药组合物的制备方法，其特征在于木蝴蝶和没药合并提取的步骤中，乙醇浓度为70％，用量为12倍量；制得的细粉过筛为100目。
7.按照权利要求5所述的治疗支气管炎中药组合物的制备方法，其特征在于，还设有以下步骤软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨10分钟，使混合均匀，投入化胶罐中，加热至45℃，加入明胶，搅拌，加热至80℃，保温40分钟，抽真空至-0.06Mpa，搅拌约1小时，至罐内无气泡为止，过60目滤布，置保温罐中，60℃左右保温，即得和食用色素颜色相匹配胶皮溶液，备用；压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容f物进行装量差异称定，合格后开机连续生产，压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10～12小时成型；干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
全文摘要
治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，其组成的质量比为木蝴蝶800g，没药(制)800g，冰片24g。优化方案是各组分采用其提取物作为中药组合物，所述的提取物是木蝴蝶和没药的乙醇提取液，浓缩，干燥，粉碎，与粉碎的冰片共同制得的细粉。该中药组合物的制备方法是木蝴蝶和没药合并提取，用10－15倍量50％－80％的乙醇回流提取2次，每次1－3小时；木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；取冰片粉碎；以上各细粉混合均匀，过80－120目筛，即得。本发明组方合理，配伍精简，疗效确切，将其制成软胶囊等制剂，可达到标本兼治，清肺平喘，镇咳祛痰之功效。
文档编号A61K9/48GK1602924SQ200410041750
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月20日 优先权日2004年8月20日
发明者吴军, 时贞平, 朱春霞 申请人:南京生物工程与医药科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物以及这种中药组合物的制备方法。
背景技术：
支气管炎一般分为急性和慢性两种，急性支气管炎是由病毒或细菌感染，物理、化学性刺激或过敏反应对支气管粘膜造成的急性炎症，一般为自限性疾病。慢性支气管炎主要原因为病毒和细菌的重复感染形成了支气管的慢性非特异性炎症。当气温骤降、呼吸道小血管痉挛缺血、防御功能下降等利于致病；烟雾粉尘、污染大气等慢性刺激亦可发病；吸烟使支气管痉挛、粘膜变异、纤毛运动降低、粘液分泌增多有利感染；过敏因素也有一定关系。但具体病因尚未完全清楚。临床上以长期咳嗽、咳痰或伴有喘息及反复发作为特征。部分病人可发展成阻塞性肺气肿、慢性肺原性心脏病。
从流行病的角度分析，慢性支气管炎的发病年龄多在40岁以上，吸烟患者明显高于不吸烟患者。根据我国1973年全国部分统计资料分析，患病率约为3.82％，随着年龄的增长患病率逐渐增加，50岁以上者，患病率可以高达15％左右。1992年国内普查的部分资料表明，患病率小幅下降到3.2％。本病的患病率因地区、年龄、职业、环境卫生与吸烟习惯等不同而有较大差异。中国北方高寒地区较南方湿热地区患病率高；农村比城镇高；大气污染严重的大城市较郊区农村为高；接触粉尘及有毒化工气体的工人较一般工人为高；老年人较年轻人为高。
据最新统计，目前我国50岁以上中老年人发病率为15％～30％左右。临床上常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等。冬季气候干燥而寒冷，容易发生呼吸道感染，导致“老慢支”复发。在急性发作期的治疗原则是控制感染、祛痰止咳及解痉平喘，通常选用有效的抗生素来控制感染青霉素、氢苄青霉素、庆大霉素、头孢氨苄、复方新诺明等。祛痰止咳可选用氯化铵、必嗽平、复方甘草合剂等。止喘药有氨茶碱、舒喘灵等。治疗如果不彻底，迁延不愈，加以呼吸道反复感染，可并发支气管肺炎、支气管扩张、肺气肿、自发性气胸、肺心病等。
在目前的急性支气管炎及慢性支气管炎急性发作期的治疗药中，主要还是以缓解症状的西药为多，而考虑标本兼治的中成药较少。
根据国家卫生部有关统计资料表明，我国呼吸系统疾病的患病率约在6.94％左右，即全国每年有8000多万人患有呼吸系统疾病。在疾病构成上，急性鼻咽炎、流行性感冒、扁桃体气管炎、慢性支气管炎这四大常见疾病占整个呼吸系统疾病的80％左右。而从年龄上看，一老一少正是呼吸系统疾病的高发年龄段。随着我国步入老年化社会，这一类用药的发展前景将十分广阔。
急慢支是呼吸道常见病，多发病，特别是幼儿和40岁以上的男人，发病机理明确，研究透彻，国内每年用于治疗急慢支的费用维持在20亿元以上，据权威机构对2002年春季广州市场止咳化痰平喘药的市场调查中成药销售额占总体市场的75％左右。因此研究开发对这些疾病具有良好治疗效果的新药，就显得非常有意义。
发明内容
本发明目的是提供一种治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中成药(急支平喘软胶囊)，即治疗该疾病的药用组合物。本方案将充分体现中医治疗急慢性支气管炎“治本”的特长，有清肺平喘，镇咳祛痰的功效。这种中药组合物的制备方法将实现该药物的工业话生产工艺。如最终投放市场，则潜在的市场是庞大的，应该能获取较好的社会效益和经济利益。
本发明所述的中药组合物是木蝴蝶、没药及冰片三味药组成，并根据支气管炎发病特点，将其制成软胶囊等制剂。该药组方合理，配伍精简，疗效确切，可达到标本兼治之功效。
本发明的技术方案如下一种治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，其组成的质量比为木蝴蝶750～850g没药(制)750～850g冰片22～26g。
该比例是1000粒成药的组成，服用量为每次4粒，每天3次。
本申请推荐以下优选比例木蝴蝶800g 没药(制)800g 冰片24g。
对以上方案的进一步优化，所述的各组分均采用其提取物作为治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，所述的提取物是按上述比例，木蝴蝶和没药的乙醇提取液，浓缩，干燥，粉碎，与粉碎的冰片共同制得的细粉。
更具体地说，以提取物作药物组合物时，其组成是木蝴蝶和没药合并，用10-15倍量(最佳12倍)50％-80％(最佳70％)的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，所得提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；冰片粉碎；以上各组分混合均匀，过80-120目(最佳100目)筛，即得。
制备上述中药组合物的方法步骤1、按处方的质量组份(或同比例扩大数量)取木蝴蝶、没药(制)及冰片，备用；步骤2、木蝴蝶和没药合并提取，用10-15倍量(最佳12倍)50％-80％(最佳70％)的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，备用；步骤3、木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；步骤4、取冰片粉碎；步骤5、取以上制得的各细粉，混合均匀，过80-120目(最佳100目)筛，即得。
经过软胶囊制备工艺，如加入3％-6％的甘油(最佳为5％)、聚乙二醇(本工艺最佳为聚乙二醇400)或植物油或蜂蜡混合均匀，上软胶囊机制1000粒软胶囊即得。
以上制备方法中浓缩液的干燥可以采用减压干燥、喷雾干燥或真空干燥等方法。
所述软胶囊成型工艺，包括以下步骤步骤1.软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨10分钟，使混合均匀，投入化胶罐中，加热至45℃，加入明胶，搅拌，加热至80℃，保温40分钟，抽真空至-0.06Mpa，搅拌约1小时，至罐内无气泡为止，过60目滤布，置保温罐中，60℃左右保温，即得和食用色素颜色相匹配胶皮溶液，备用；步骤2.压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容f物进行装量差异称定，合格后开机连续生产，压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10～12小时成型；步骤3.干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；步骤4.去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
本发明制得的治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的软胶囊制剂，具有崩解迅速，疗效独特，生物利用度高，稳定性好，外形美观，携带方便，服用方便等优点。本发明的软胶囊是纯天然药品，具有清肺平喘，镇咳祛痰的功效，主要用于治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期，通过药理验证，可以达到标本兼治的目的。
质量标准中，分别用薄层方法对黄芩苷、没药及冰片进行了鉴别，根据不同的物质，选用不同的展开剂，均获得满意的结果，并将此作为本品的鉴别项目。选用木蝴蝶中的黄芩苷作为定量指标，采用HPLC法，分别进行了精密度试验、重现性试验、溶剂稳定性试验和加样回收试验，证明方法可行，可作为制剂的定量方法。通过以上的制备工艺、成型工艺及质量标准生产的软胶囊，成为了科技含量高、质量稳定及易于控制的产品。
本发明的治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，经过临床前药理毒理验证证明1.最大给药量为240.0g生药/kg，相当于60kg人临床日用量的685倍。
2.长期毒性试验，设置高、中、低三个剂量组，高剂量组为临床剂量的57倍，中剂量组为临床剂量的18倍、低剂量组为临床剂量的5倍，对照组给予等容量0.5％CMC-Na。试验周期为1个月，灌胃给药。观察项目饮食、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等。检查项目血液学指标、血液生化指标、系统尸解和病理组织学检查。结果给药4周及停药2周后各大鼠行为活动、皮毛均正常。各组体重均稳定增长，摄食量亦无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器系数与对照组比较，除睾丸略有升高外，其余均未见明显差异。血液学和生化指标对各给药组数据进行统计并与对照组比较，结果显示各血液学和生化指标均未见明显异常变化。给药1个月和恢复期分别对各组大鼠进行了系统尸检，肉眼观察全部动物脏器均无异常变化。组织学检查对照组和高剂量组大鼠各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死、炎症反应或异常增生等病理改变。
在大鼠1个月长期毒性试验中，未发现JZ胶囊对大鼠有明显毒性作用。
3.药效实验研究3.3.1急支平喘软胶囊的体内抗病毒试验1.急支平喘软胶囊对流感病毒感染小鼠死亡保护率的影响小鼠第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入20LD50的病毒液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积0.5％CMC-Na灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药7天。
实验结果表明，急支平喘软胶囊各剂量均能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率，其中高剂量组和中剂量组作用明显，与病毒模型组比较差异有高度显著性。同时，3个剂量组之间存在一定的量效关系，并且急支平喘软胶囊高剂量效果比利巴韦林组好，中剂量和利巴韦林组相当。
2.急支平喘软胶囊对流感病毒感染小鼠肺部病变的影响动物第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入15LD50的病毒液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药6天。
给药6天后将小鼠全部处死，称取体重。打开胸腔取出肺脏，摘除气管、肺门淋巴结等组织，用滤纸吸干肺脏表面血液，称取肺脏重量，根据肺重和体重计算出肺指数及肺指数抑制率。
实验结果表明，急支平喘软胶囊3个剂量组均能降低小鼠感染流感病毒后引起的肺指数增高，其中以高剂量组作用最为显著，与病毒模型组比较具有显著性差异。提示该药能抑制流感病毒所致肺病变的发展，并且急支平喘软胶囊高剂量的效果和利巴韦林组效果相当。
3.3.2急支平喘软胶囊对仙台病毒感染小鼠的影响1.急支平喘软胶囊对仙台病毒感染小鼠死亡保护率的影响动物第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入仙台病毒原液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药7天。
实验结果表明，急支平喘软胶囊能降低仙台病毒致死性感染引起的小鼠死亡，其中高剂量组作用较明显，与病毒模型组比较有统计学差异，并且急支平喘软胶囊高剂量的效果和利巴韦林组效果相当。
2.急支平喘软胶囊对仙台病毒感染小鼠肺部病变的影响动物第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入仙台病毒原液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
然后急支平喘软胶囊高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药6天。
给药6天后将小鼠全部处死，称取体重。打开胸腔取出肺脏，摘除气管、肺门淋巴结等组织，用滤纸吸干肺脏表面血液，称取肺脏重量，根据肺重和体重计算出肺指数及肺指数抑制率。
实验结果表明，急支平喘软胶囊3个剂量组的肺指数值均显著低于病毒模型组，并随药物剂量的增加，肺指数相应减少，呈非常显著的相关关系。提示该药能抑制仙台病毒引起的肺病变的发展。并且急支平喘软胶囊高剂量组效果和利巴韦林组相当。
通过以上研究证实，急支平喘软胶囊高、中剂量可明显降低流感和仙台病毒感染小鼠死亡率，提高存活只数，并能不同程度的减轻二种病毒感染小鼠肺部病变程度，降低肺指数，提示急支平喘软胶囊有一定的抗病毒作用。
3.3.3急支平喘软胶囊的抑菌作用分别利用溶血性乙型链球菌、金黄色葡萄球菌造就小鼠感染动物模型，观察1周内各组的动物死亡情况，计算死亡率。
对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响结果表明急支平喘软胶囊高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性。
对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响结果表明头孢氨苄胶囊和急支平喘软胶囊高剂量有减少金黄色葡萄球菌引起的小鼠死亡数，其死亡率较对照组明显下降，差异有高度显著性，并且和头孢氨苄组效果相当，急支平喘软胶囊中剂量虽然也能使小鼠死亡率下降，但差异无显著性。
通过以上研究证实，急支平喘软胶囊高、中剂量对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠均有保护作用，可明显降低其死亡数，增加存活数，经统计学处理差异有显著性；对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率仅急支平喘软胶囊高剂量组有抑制作用，中剂量虽也能使小鼠死亡数减少，但与对照组比较却无显著性。提示急支平喘软胶囊有一定的抑菌作用。
3.3.4急支平喘软胶囊的解热作用实验分别采用酵母悬液、大肠杆菌内毒素制备大鼠、家兔发热模型制备，大鼠6只1盒，垫料盒具等均经高压蒸汽消毒，饲以SPF级大鼠专用饲料；家兔单笼饲养，每笼1只，饲以家兔专用颗粒饲料，自由饮水。
实验结果表明对干酵母致大鼠发热模型的影响急支平喘软胶囊三个剂量对于干酵母所致发热大鼠给药后1h，2h，3h，4h肛温均有所下降，高、中剂量组对发热大鼠给药后6h仍有退热作用，与对照组比较，差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)。阳性对照药(扑热息痛)在给药后1h～4h肛温下降明显，药后5h～6h肛温又有回升。
对内毒素所致家兔发热模型的影响造模后家兔肛温持续上升，至3h达到高峰，随后家兔肛温逐渐下降；给药后1h(攻毒后2h)急支平喘软胶囊高剂量组体温开始下降、中剂量于给药后2h肛温降低，与模型组比较差异有显著性(P＜0.05)；而低剂量组给药后1h肛温下降，2h肛温又有回升，3h肛温又见降低。从家兔体温净增值来看，急支平喘软胶囊高、中剂量在给药后2、3、4、5h均有抑制体温升高的作用，低剂量组仅在给药后1、3、4h有抑制体温升高的作用，但各组的作用强度均不如阳性对照药扑热息痛。
结论急支平喘软胶囊高剂量、中剂量和低剂量对酵母菌致大鼠发热模型和大肠杆菌内毒素致家兔发热模型的体温升高均有不同程度的抑制作用，其退热作用强度虽不如阳性对照药扑热息痛，但对大鼠模型的退热作用维持时间较阳性对照药长。
3.3.5急支平喘软胶囊的镇咳作用试验在氨水致小鼠咳嗽试验中，结果表明急支平喘软胶囊高、中、低剂量组，阳性咳必清组均能明显减少氨水致小鼠5min内的咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期，咳嗽明显减少，与模型对照组比较均有显著的统计学差异(P＜0.05或P＜0.01)，并且急支平喘软胶囊三个剂量组和咳必清相当。
在枸橼酸致豚鼠咳嗽试验中，实验结果表明，急支平喘软胶囊高、中、低三个剂量组均能够延长枸橼酸喷雾所致豚鼠咳嗽的潜伏期，5min内的咳嗽次数明显减少，与模型组比较均有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。
结论急支平喘软胶囊三个剂量均能减少氨水致小鼠咳嗽模型和枸橼酸致豚鼠咳嗽模型的咳嗽次数，对豚鼠咳嗽潜伏期各给药组也有延长作用，与模型组比较差异均有显著性。
3.3.6急支平喘软胶囊的平喘作用试验实验前一日对豚鼠预先进行筛选，对豚鼠喷雾2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液15s，观察豚鼠的引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作、呼吸困难，直至抽搐跌倒的时间)，一般不超过120s，若超过者则作为不敏感，不予选用。将筛选合格的豚鼠灌胃给药，连续3天。末次给药1h后，将豚鼠置于实验箱内，向实验箱内喷入雾化2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺等容积混合液15s，记录哮喘潜伏期。
结果表明各给药组均能明显延长豚鼠的引喘潜伏期，与模型对照组比较差异均有高度显著性(P＜0.05或P＜0.01)，各组给药前后引喘潜伏期比较均有显著差异。
结论急支平喘软胶囊高、中、低三个剂量均能明显延长乙酰胆碱和组胺致豚鼠哮喘的潜伏期，提示该药有一定的平喘作用。
3.3.7急支平喘软胶囊化痰作用试验取小鼠随机分组，灌胃给药，于第5天给药后1h，腹腔注射5％酚红，30min后处死小鼠。剪下小鼠自甲状软骨至气管分支处的一段气管，放入盛有2ml生理盐水的试管中，振摇，再加入0.1ml1mol/LNaOH，用754分光光度仪(上海)在波长550nm条件下测OD值。根据酚红标准曲线查出每鼠的气管酚红排出量。
实验结果急支平喘软胶囊高、中剂量组均能明显增加小鼠气管酚红排出量，与对照组比较差异均有高度显著性(P＜0.05或P＜0.01)。
对大鼠毛细管法排痰量的影响实验结果表明急支平喘软胶囊高、中剂量均能明显增加大鼠毛细管排痰量，与对照组比较差异均有显著性。
结论为观察急支平喘软胶囊的化痰作用，我们根据酚红可部分从气管排泌，若气管分泌增加，由呼吸道排出的酚红量也相应增多的原理，进行了小鼠酚红排痰实验。实验结果表明急支平喘软胶囊能有效增加气管粘液分泌，使酚红排出量明显增加。大鼠毛细管法试验结果也表明急支平喘软胶囊能增加毛细管吸取气管分泌物的液柱长度。因此提示我们急支平喘软胶囊具有化痰作用，对改善症状有一定的帮助。
3.3.8急支平喘软胶囊抗炎作用的试验1.急支平喘软胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响急支平喘软胶囊高、中剂量组和阳性消炎痛组均有明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的作用，与模型组比较都有显著的统计学差异，提示了本品具有较好的抗急性炎症的作用。
2.急支平喘软胶囊对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响急支平喘软胶囊高、中剂量和阳性药均能不同程度地抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀率，减轻肿胀程度，与模型组比较差异有显著性。
结论急支平喘软胶囊高、中剂量对小鼠和大鼠急性炎症模型均有不同程度的拮抗作用，可以对抗炎症早期毛细血管通透性增加、炎性物质渗出及组织水肿，提示该药对急性炎症有一定防治作用。
3.3.9急支平喘软胶囊对免疫功能影响的试验1.对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
急支平喘软胶囊高、中剂量和阳性对照药均能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数，与对照组比较有显著性差异。急支平喘软胶囊高、中剂量虽然也有提高巨噬细胞吞噬百分率的趋势，但与模型组比较差异无显著性。
2.溶菌酶含量测定急支平喘软胶囊高、中剂量组和阳性药物组均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量，与对照组比较差异有显著性。
结论急支平喘软胶囊高、中剂量能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力及小鼠血清溶菌酶的活性，提示该药对机体非特异性免疫功能有一定的调节作用。
与同类药品相比，本发明所述的药品原材料价廉质优易得，临床前药理研究证明疗效确切，达到中医称之为的“治本”的效果。以上制备工艺、成型工艺及质量标准生产的本发明药物制剂具有高效、安全无毒副作用的好产品。
具体实施例方式
实施例1.本发明的治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物及其制剂的制备木蝴蝶800g，制没药800g，冰片24g/1000粒(每次4粒，每天3次)木蝴蝶和没药合并提取，用12倍量70％的乙醇回流提取2次，每次2小时，备用；木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；取冰片粉碎；取以上制得的各细粉，混合均匀，过100目筛，即得。
经过软胶囊制备工艺加入5％5的甘油、聚乙二醇400混合均匀，上软胶囊制1000粒软胶囊即得。
将上述药物组合物加入软胶囊皮中，经压制成软胶囊成品
步骤1取甘油，水加入食用色素，研磨，混合，加热至45℃，加入明胶，搅拌，加热至80℃，保温40分钟，抽真空至-0.06Mpa，搅拌约1小时，过60目滤布，60℃左右保温，即得和食用色素颜色相匹配胶皮溶液，备用；步骤2启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，进行丸重调试，待装量差异合格后，将中药组合物放入贮液器，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定，压制软胶囊，滚动10～12小时成型；步骤3将成型好的软胶囊干燥一段时间；步骤4将干燥好的软胶囊用纱布滚动，吸收及擦净表面的聚乙二醇及液体石蜡，用乙醇清洗，洗净残余的聚乙二醇及液体石蜡，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
实施例2，与实施例1基本相同，但木蝴蝶和没药合并提取时，是用10倍量80％的乙醇回流提取2次；制得的细粉，是过80目筛；软胶囊制备工艺是加入3％的甘油和植物油混合均匀，上软胶囊制1000粒软胶囊即得。
实施例3，与实施例1基本相同，但木蝴蝶和没药合并提取时，是用15倍量50％的乙醇回流提取2次，每次2小时；制得的细粉，是过120目筛；经过软胶囊制备工艺是加入6％的甘油和蜂蜡混合均匀，上软胶囊制1000粒软胶囊即得。
实施例4，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶850g没药(制)750g冰片26g。
实施例5，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶750g没药(制)850g冰片22g。
实施例6，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为
木蝴蝶850g没药(制)850g冰片26g。
实施例7，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶750g没药(制)750g冰片22g。
实施例8，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶850g没药(制)850g冰片22g。
实施例9，与以上各实施例基本相同，但各组分比例为木蝴蝶750g没药(制)750g冰片26g。
权利要求
1.一种治疗支气管炎的中药组合物，其组成质量比为木蝴蝶 750～850g，制没药 750～850g，冰片 22～26g。
2.按照权利要求1所述的治疗支气管炎的中药组合物，其特征在于所述各组分的质量比为木蝴蝶 800g，制没药 800g，冰片 24g。
3.按照权利要求1或2所述的治疗支气管炎的中药组合物，其特征在于所述的各组分均采用其提取物，所述的提取物是木蝴蝶和没药的乙醇提取液，浓缩，干燥，粉碎，与粉碎的冰片共同制得的细粉。
4.按照权利要求3所述的治疗支气管炎的中药组合物，其特征在于所述的提取物是木蝴蝶和没药合并，用10-15倍量50％-80％的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，所得提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；冰片粉碎；以上各组分混合均匀，过80-120目筛，即得。
5.一种权利要求1所述的治疗支气管炎中药组合物的制备方法，步骤如下按处方的质量组份比例，取木蝴蝶、制没药及冰片，备用；木蝴蝶和没药合并提取，用10-15倍量(最佳12倍)50％-80％(最佳70％)的乙醇回流提取2次，每次1-3小时，备用；木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；取冰片粉碎；取以上制得的各细粉，混合均匀，过80-120目(最佳100目)筛，即得。
6.按照权利要求5所述的治疗支气管炎中药组合物的制备方法，其特征在于木蝴蝶和没药合并提取的步骤中，乙醇浓度为70％，用量为12倍量；制得的细粉过筛为100目。
7.按照权利要求5所述的治疗支气管炎中药组合物的制备方法，其特征在于，还设有以下步骤软胶囊胶皮的制备取甘油，水加入食用色素，用胶体磨研磨10分钟，使混合均匀，投入化胶罐中，加热至45℃，加入明胶，搅拌，加热至80℃，保温40分钟，抽真空至-0.06Mpa，搅拌约1小时，至罐内无气泡为止，过60目滤布，置保温罐中，60℃左右保温，即得和食用色素颜色相匹配胶皮溶液，备用；压制成型启动软胶囊机，制备好合格的胶皮后，先用液体石蜡进行丸重调试，待装量差异合格后，将药物和辅料的混悬液放入机器顶部的贮液器内，先关闭液体石蜡进料阀，再打开药物进料阀，含药物的软胶囊即压制完成，先压出的软胶囊，按《中国药典》2000年版一部附录IL项下软胶囊装量差异的规定对软胶囊内容f物进行装量差异称定，合格后开机连续生产，压制好的软胶囊落入以细铜丝作网底的滚桶式干燥机中，不停滚动10～12小时成型；干燥将成型好的软胶囊装上干燥车置于装有除湿装置的干燥室内，调节好温、湿度，让胶皮内水份缓缓蒸发，并不时地轻翻动软胶囊，以防止软胶囊丸粒粘连，干燥一段时间；去油、整粒、成品将干燥好的软胶囊与洁净的纱布一起放入糖衣锅内滚动，滚动的纱布即可吸收及擦净软胶囊表面的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊用乙醇清洗一次，以洗净软胶囊外表残余的聚乙二醇及液体石蜡，合格的软胶囊，在干燥筛中晾干，检验、包装，即得软胶囊成品。
全文摘要
治疗急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作期的中药组合物，其组成的质量比为木蝴蝶800g，没药(制)800g，冰片24g。优化方案是各组分采用其提取物作为中药组合物，所述的提取物是木蝴蝶和没药的乙醇提取液，浓缩，干燥，粉碎，与粉碎的冰片共同制得的细粉。该中药组合物的制备方法是木蝴蝶和没药合并提取，用10－15倍量50％－80％的乙醇回流提取2次，每次1－3小时；木蝴蝶和没药的提取液浓缩至稠浸膏，干燥，粉碎；取冰片粉碎；以上各细粉混合均匀，过80－120目筛，即得。本发明组方合理，配伍精简，疗效确切，将其制成软胶囊等制剂，可达到标本兼治，清肺平喘，镇咳祛痰之功效。
文档编号A61K9/48GK1602924SQ200410041750
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月20日 优先权日2004年8月20日
发明者吴军, 时贞平, 朱春霞 申请人:南京生物工程与医药科技发展有限公司
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