盐酸西布曲明滴丸及其制备方法
专利名称：盐酸西布曲明滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸西布曲明滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸西布曲明为作用于中枢的肥胖症治疗药。主要通过其胺类(仲胺和伯胺类)代谢产物而产生作用，其主要机理为抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取而增强饱食感，而对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。研究还表明，盐酸西布曲明及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化酶抑制作用。
盐酸西布曲明口服吸收迅速，单次服药平均最少可吸收77％，血药浓度达峰值时间为1.2小时，口服清除率为1750L/h，半衰期为11小时。经肝脏首过效应，被肝脏的细胞色素P450(3A4)同工酶谢为具有药理活性的代谢物单和双去甲基的M1和M2，这些活性代谢物进一步羟基化和结合代谢为非药理活性代谢物M5和M6。血浆中药物原形及其代谢产物的浓度分别为原形3％、M16％、M212％、M552％、M627％。M1和M2的血浆浓度在服药后3～4小时内可达峰值，服药4天内M1和M2的血浆浓度达到稳态，浓度是单次服药的2倍。M1和M2的半衰期分别为14和16小时，多次给药后半衰期无变化。在治疗剂量下，药物原形、M1、M2的人血浆蛋白结合率分别为血药浓度的97％、94％、94％。口服药物经肠道吸收后，可迅速、广泛地分布到组织中，肝脏和肾脏中浓度最高。单次服药后大约85％(68％～95％)由尿和粪便排泄。M1和M2主要经肝脏排泄；M5和M6主要经肾脏排泄，尿中没有原形成分。临床用于饮食控制和运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。推荐用于体重指数(BMI)≥30kg/m2，或≥28kg/m2同时伴有其他危险因素如糖尿症、血脂异常等的肥胖症患者。
注BMI(kg/m2)＝体重(kg)/身高平方(m2)盐酸西布曲明无臭，在水中微溶，其片剂或胶囊剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸西布曲明治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸西布曲明滴丸剂，从而克服盐酸西布曲明片和胶囊的以上缺陷，使盐酸西布曲明的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸西布曲明滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸西布曲明细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸西布曲明的化学名为(±)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐一水合物，分子式为C12H26ClN·HCl·H2O，分子量为334.33。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10、20、30分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸西布曲明对照品(按无水物计算)适量，精密称定，加水溶解稀释成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在223nm的波长处分别测定吸收度，计算，并将结果与1.057相乘，计算溶出量。
二、市售盐酸西布曲明片检测结果1.崩解时间36分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)48.9 72.6 93.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)68.4 95.398.7四、实例2样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)71.295.6 99.8五、实例3样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)68.5 95.4 102.3六、实例4样品检测结果1.溶散时间5分钟
2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)64.588.697.8七、实例5样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)69.3 90.598.6八、实例6样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)1020 30溶出度(％)57.6 89.598.具体实施方式
一、实例1处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸西布曲明 5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸西布曲明 5g单硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取盐酸西布曲明和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸西布曲明滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸西布曲明细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸西布曲明的分子式为C12H26ClN·HCl·H2O，分子量为334.33。
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸西布曲明滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P3/00GK1526379SQ0315955
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月23日 优先权日2003年9月23日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是盐酸西布曲明滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸西布曲明为作用于中枢的肥胖症治疗药。主要通过其胺类(仲胺和伯胺类)代谢产物而产生作用，其主要机理为抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取而增强饱食感，而对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。研究还表明，盐酸西布曲明及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化酶抑制作用。
盐酸西布曲明口服吸收迅速，单次服药平均最少可吸收77％，血药浓度达峰值时间为1.2小时，口服清除率为1750L/h，半衰期为11小时。经肝脏首过效应，被肝脏的细胞色素P450(3A4)同工酶谢为具有药理活性的代谢物单和双去甲基的M1和M2，这些活性代谢物进一步羟基化和结合代谢为非药理活性代谢物M5和M6。血浆中药物原形及其代谢产物的浓度分别为原形3％、M16％、M212％、M552％、M627％。M1和M2的血浆浓度在服药后3～4小时内可达峰值，服药4天内M1和M2的血浆浓度达到稳态，浓度是单次服药的2倍。M1和M2的半衰期分别为14和16小时，多次给药后半衰期无变化。在治疗剂量下，药物原形、M1、M2的人血浆蛋白结合率分别为血药浓度的97％、94％、94％。口服药物经肠道吸收后，可迅速、广泛地分布到组织中，肝脏和肾脏中浓度最高。单次服药后大约85％(68％～95％)由尿和粪便排泄。M1和M2主要经肝脏排泄；M5和M6主要经肾脏排泄，尿中没有原形成分。临床用于饮食控制和运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。推荐用于体重指数(BMI)≥30kg/m2，或≥28kg/m2同时伴有其他危险因素如糖尿症、血脂异常等的肥胖症患者。
注BMI(kg/m2)＝体重(kg)/身高平方(m2)盐酸西布曲明无臭，在水中微溶，其片剂或胶囊剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸西布曲明治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸西布曲明滴丸剂，从而克服盐酸西布曲明片和胶囊的以上缺陷，使盐酸西布曲明的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸西布曲明滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的盐酸西布曲明细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中盐酸西布曲明的化学名为(±)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐一水合物，分子式为C12H26ClN·HCl·H2O，分子量为334.33。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10、20、30分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸西布曲明对照品(按无水物计算)适量，精密称定，加水溶解稀释成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在223nm的波长处分别测定吸收度，计算，并将结果与1.057相乘，计算溶出量。
二、市售盐酸西布曲明片检测结果1.崩解时间36分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)48.9 72.6 93.6三、实例1样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)68.4 95.398.7四、实例2样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)71.295.6 99.8五、实例3样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)68.5 95.4 102.3六、实例4样品检测结果1.溶散时间5分钟
2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)64.588.697.8七、实例5样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30溶出度(％)69.3 90.598.6八、实例6样品检测结果1.溶散时间9分钟2.溶出速率时间(分钟)1020 30溶出度(％)57.6 89.598.具体实施方式
一、实例1处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方盐酸西布曲明 5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的盐酸西布曲明细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方盐酸西布曲明 5g单硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取盐酸西布曲明和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.盐酸西布曲明滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的盐酸西布曲明细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的盐酸西布曲明的分子式为C12H26ClN·HCl·H2O，分子量为334.33。
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸西布曲明滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P3/00GK1526379SQ0315955
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月23日 优先权日2003年9月23日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
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