氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊组合物的制作方法
专利名称：氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有适合于制备氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊的稳定的液体状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种适合于配制成阴道用软胶囊的液体状内容物，其含有氯喹那多/普罗雌烯为活性成分，角鲨烷和白凡士林作为辅助表面活性剂、溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述乳浊液状内容物的软胶囊制剂。
氯喹那多/普罗雌烯阴道片中氯喹那多和普罗雌烯具有不同的作用机理，是一种广谱抑菌剂和阴道粘膜保护剂的组合。其作用具有各自的明显特点，且不会产生相互作用。氯喹那多在处方中的作用机理为氯喹那多是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味[11]。早在50年代欧洲的许多药厂对其进行了广泛的研究，发现它具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原料和支原体等抗微生物病原体活性，是一种广谱抑菌剂。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应甚小。普罗雌烯在处方中的作用机理为雌二醇的两个羟基被甲基和丙基醚化后，极性减弱，使其只能进入粘膜上皮在局部代谢发挥雌激素功能，达到促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的功效，并可促进Doderlein氏杆菌(阴道嗜酸乳杆菌)的再生，产生乳酸，恢复阴道正常酸性环境[12]；但不能通过被动扩散穿过阴道壁及富水的组织间隙，不能到达毛细血管而被吸收，试验证实局部应用普罗雌烯吸收率小于1％，因此局部应用普罗雌烯没有雌激素的全身不良反应。本处方利用了不同作用机制的氯喹那多和普罗雌烯的各自优势，为治疗和预防女性阴道感染性白带增多开辟了新途径我国在1997年开始进口使用氯喹那多/普罗雌烯阴道片(商品名为“可宝净”)，北京协和医院、广东中山医科大学附属二院等对氯喹那多/普罗雌烯阴道片治疗阴道感染作了临床研究，结果证明其对广谱的阴道感染具有显著的疗效。
氯喹那多和普罗雌烯的化合物专利均已失效，氯喹那多/普罗雌烯阴道片均未在中国申请专利，也不符合来中国申请行政保护的条件。经检索，未见有氯喹那多/普罗雌烯阴道胶丸的相关报道。
本发明为氯喹那多/普罗雌烯阴道软胶囊，其中制剂中氯喹那多和普罗雌烯与适量基质及辅料制成含量均匀的乳浊液，本品作为一种新剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。
本发明的目的在于提供一种氯喹那多/普罗雌烯的新制剂，该制剂在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将氯喹那多/普罗雌烯均匀分散于基质中制成乳浊液状包裹于胶皮中制成软胶囊，有利于药物的局部吸收作用，从而达到较高的生物利用度。同时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。
通过下列实施例更具体地说明本发明。但这些实施例不应理解为对本发明任何方面的限制。
实施例1①分别称取白凡士林和部分角鲨烷放在一起加热溶解，保温60℃左右，备用，为I液。②称取普罗雌烯和剩余量的角鲨烷在一起，搅拌，使普罗雌烯完全溶解，再加入氯喹那多使其搅拌均匀后，然后加入已称重的失水山梨醇倍半油酸酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，搅拌溶解后，与I液混合，用高速乳匀机充分混合，即制得内容物。③根据确定的处方加入明胶、甘油、水、二甲硅油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，于60℃左右化胶，并对胶液进行真空脱气处理，供胶丸压制机器上使用。④将药液和胶液引入到制备软胶囊的机器中，调节该机器使每个软胶囊中注入处方量的药液，制备在明胶壳内含有氯喹那多/普罗雌烯的软胶囊。
实施例2按照实施例1中相同步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是作为辅料的用量不同。
2-A组分 含量(mg/粒)
普罗雌烯 10白凡士林 400角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯 210对羟基苯甲酸甲酯 160对羟基苯甲酸丙酯 95总计 2075mg2-B 组分 含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10白凡士林 400角鲨烷 1200失水山梨醇倍半油酸酯 180对羟基苯甲酸甲酯 120总计 2140mg2-C 组分含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10白凡士林 480角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯 180对羟基苯甲酸甲酯 120总计 2155mg
实施例3按照实施例1相同的步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是增加表面活性剂的成分。
3-A组分含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10白凡士林400角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯250对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1915mg3-B组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10白凡士林400角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯100失水山梨醇单油酸酯 150对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1915mg3-C组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10
白凡士林400角鲨烷 1000失水山梨醇单油酸酯 200对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1905mg实施例4按照实施例1的相同步骤制备具有下列的软胶囊，只是溶剂的成分和它的含量变化。
4-A组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10吐温-60 150聚乙二醇600 800失水山梨醇倍半油酸酯210对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1625mg4-B组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10吐温-65 200聚乙二醇400 1000失水山梨醇倍半油酸酯210对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95
总计 1875mg4-C组分含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10氢化棉子油 1000蜂蜡 50失水山梨醇倍半油酸酯 210对羟基苯甲酸甲酯 160对羟基苯甲酸丙酯 95总计 1725mg4-D组分含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10白凡士林 400氢化棉子油 800失水山梨醇倍半油酸酯 210对羟基苯甲酸甲酯 160对羟基苯甲酸丙酯 95总计 1675mg
权利要求
1.本发明涉及制备含有氯喹那多/普罗雌烯的稳定的液体状组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成阴道用的软胶囊的液体状内容物，包含主药氯喹那多/普罗雌烯和足量的角鲨烷、白凡士林等适量溶剂、表面活性剂等，还涉及含有所述乳浊液状内容物的以形成适合阴道用的软胶囊制剂。
2.本发明涉及的产品包含主药氯喹那多/普罗雌烯和足量的角鲨烷、白凡士林等适量溶剂和表面活性剂等，以形成适合阴道用的明胶包合物。用于治疗和预防女性阴道感染性白带增多。
3.权利要求1的阴道用的液体组合物，其还包括药用辅料或赋形剂。
4.权利要求1的阴道用的液体组合物，其中所述溶剂包括角鲨烷、油溶性基质和水溶性基质。
5.权利要求4的阴道用的液体组合物，其中所述油溶性基质包括半合成脂肪酸甘油酯类、天然的脂肪酸酯和氢化油。(如山油酯、可可豆脂、氢化棉子油等)
6.权利要求4的阴道用的液体组合物，其中所述水溶性基质包括聚乙二醇类和非离子表面活性剂类等。(如PEG400、吐温类和普流罗尼克类等)
7.权利要求1的阴道用的液体组合物，其中所述的表面活性剂指常用的表面活性剂(包括阳离子型、阴离子型、两性离子型和非离子型)。
8.权利要求1的阴道用的液体组合物，其中所述氯喹那多/普罗雌烯、所述角鲨烷、所述白凡士林和所述表面活性剂的比例为1∶0.05∶5～100∶2～10∶2～10(重量)。
9.权利要求8的阴道用的液体组合物，其中所述氯喹那多/普罗雌烯、所述角鲨烷、所述白凡士林和所述表面活性剂的的比例为1∶0.05∶5～10∶2～5∶2～5(重量)。
10.权利要求1的液体组合物，其被制成阴道用软胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及含有氯喹那多/普罗雌烯适合于制备阴道用的软胶囊的稳定的乳浊液状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成阴道用软胶囊的液体状内容物，其中含有氯喹那多/普罗雌烯作为活性成分及适量的溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述乳浊液状内容物的阴道用的软胶囊制剂。本品为氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊，包含主药氯喹那多/普罗雌烯和适量溶剂、表面活性剂等以形成适合阴道用的乳浊状液体。其中制剂中氯喹那多、普罗雌烯经微粉化，可以确保提高主药在体内的生物利用度，且起效快，克服了普通阴道片生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。
文档编号A61K31/565GK1600315SQ0316001
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月22日 优先权日2003年9月22日
发明者陈云芳, 郭华平 申请人:陈云芳, 郭华平, 浙江万联药业有限公司
技术领域：
本发明涉及含有适合于制备氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊的稳定的液体状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种适合于配制成阴道用软胶囊的液体状内容物，其含有氯喹那多/普罗雌烯为活性成分，角鲨烷和白凡士林作为辅助表面活性剂、溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述乳浊液状内容物的软胶囊制剂。
氯喹那多/普罗雌烯阴道片中氯喹那多和普罗雌烯具有不同的作用机理，是一种广谱抑菌剂和阴道粘膜保护剂的组合。其作用具有各自的明显特点，且不会产生相互作用。氯喹那多在处方中的作用机理为氯喹那多是一种黄色针状晶体，略带刺激性气味[11]。早在50年代欧洲的许多药厂对其进行了广泛的研究，发现它具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原料和支原体等抗微生物病原体活性，是一种广谱抑菌剂。由于其微溶于水，病原体微生物一般通过胞吞作用而进入病原体细胞，使病原体细胞PH值改变、抑制病原体代谢等最终导致病原体的死亡，而人体上皮细胞对氯喹那多没有吞噬功能，因此该药外用时对人体的不良反应甚小。普罗雌烯在处方中的作用机理为雌二醇的两个羟基被甲基和丙基醚化后，极性减弱，使其只能进入粘膜上皮在局部代谢发挥雌激素功能，达到促进女性阴道上皮粘膜细胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的功效，并可促进Doderlein氏杆菌(阴道嗜酸乳杆菌)的再生，产生乳酸，恢复阴道正常酸性环境[12]；但不能通过被动扩散穿过阴道壁及富水的组织间隙，不能到达毛细血管而被吸收，试验证实局部应用普罗雌烯吸收率小于1％，因此局部应用普罗雌烯没有雌激素的全身不良反应。本处方利用了不同作用机制的氯喹那多和普罗雌烯的各自优势，为治疗和预防女性阴道感染性白带增多开辟了新途径我国在1997年开始进口使用氯喹那多/普罗雌烯阴道片(商品名为“可宝净”)，北京协和医院、广东中山医科大学附属二院等对氯喹那多/普罗雌烯阴道片治疗阴道感染作了临床研究，结果证明其对广谱的阴道感染具有显著的疗效。
氯喹那多和普罗雌烯的化合物专利均已失效，氯喹那多/普罗雌烯阴道片均未在中国申请专利，也不符合来中国申请行政保护的条件。经检索，未见有氯喹那多/普罗雌烯阴道胶丸的相关报道。
本发明为氯喹那多/普罗雌烯阴道软胶囊，其中制剂中氯喹那多和普罗雌烯与适量基质及辅料制成含量均匀的乳浊液，本品作为一种新剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。
本发明的目的在于提供一种氯喹那多/普罗雌烯的新制剂，该制剂在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将氯喹那多/普罗雌烯均匀分散于基质中制成乳浊液状包裹于胶皮中制成软胶囊，有利于药物的局部吸收作用，从而达到较高的生物利用度。同时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。
通过下列实施例更具体地说明本发明。但这些实施例不应理解为对本发明任何方面的限制。
实施例1①分别称取白凡士林和部分角鲨烷放在一起加热溶解，保温60℃左右，备用，为I液。②称取普罗雌烯和剩余量的角鲨烷在一起，搅拌，使普罗雌烯完全溶解，再加入氯喹那多使其搅拌均匀后，然后加入已称重的失水山梨醇倍半油酸酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，搅拌溶解后，与I液混合，用高速乳匀机充分混合，即制得内容物。③根据确定的处方加入明胶、甘油、水、二甲硅油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，于60℃左右化胶，并对胶液进行真空脱气处理，供胶丸压制机器上使用。④将药液和胶液引入到制备软胶囊的机器中，调节该机器使每个软胶囊中注入处方量的药液，制备在明胶壳内含有氯喹那多/普罗雌烯的软胶囊。
实施例2按照实施例1中相同步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是作为辅料的用量不同。
2-A组分 含量(mg/粒)
普罗雌烯 10白凡士林 400角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯 210对羟基苯甲酸甲酯 160对羟基苯甲酸丙酯 95总计 2075mg2-B 组分 含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10白凡士林 400角鲨烷 1200失水山梨醇倍半油酸酯 180对羟基苯甲酸甲酯 120总计 2140mg2-C 组分含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10白凡士林 480角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯 180对羟基苯甲酸甲酯 120总计 2155mg
实施例3按照实施例1相同的步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是增加表面活性剂的成分。
3-A组分含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10白凡士林400角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯250对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1915mg3-B组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10白凡士林400角鲨烷 1000失水山梨醇倍半油酸酯100失水山梨醇单油酸酯 150对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1915mg3-C组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10
白凡士林400角鲨烷 1000失水山梨醇单油酸酯 200对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1905mg实施例4按照实施例1的相同步骤制备具有下列的软胶囊，只是溶剂的成分和它的含量变化。
4-A组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10吐温-60 150聚乙二醇600 800失水山梨醇倍半油酸酯210对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95总计 1625mg4-B组分 含量(mg/粒)氯喹那多200普罗雌烯10吐温-65 200聚乙二醇400 1000失水山梨醇倍半油酸酯210对羟基苯甲酸甲酯160对羟基苯甲酸丙酯95
总计 1875mg4-C组分含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10氢化棉子油 1000蜂蜡 50失水山梨醇倍半油酸酯 210对羟基苯甲酸甲酯 160对羟基苯甲酸丙酯 95总计 1725mg4-D组分含量(mg/粒)氯喹那多 200普罗雌烯 10白凡士林 400氢化棉子油 800失水山梨醇倍半油酸酯 210对羟基苯甲酸甲酯 160对羟基苯甲酸丙酯 95总计 1675mg
权利要求
1.本发明涉及制备含有氯喹那多/普罗雌烯的稳定的液体状组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成阴道用的软胶囊的液体状内容物，包含主药氯喹那多/普罗雌烯和足量的角鲨烷、白凡士林等适量溶剂、表面活性剂等，还涉及含有所述乳浊液状内容物的以形成适合阴道用的软胶囊制剂。
2.本发明涉及的产品包含主药氯喹那多/普罗雌烯和足量的角鲨烷、白凡士林等适量溶剂和表面活性剂等，以形成适合阴道用的明胶包合物。用于治疗和预防女性阴道感染性白带增多。
3.权利要求1的阴道用的液体组合物，其还包括药用辅料或赋形剂。
4.权利要求1的阴道用的液体组合物，其中所述溶剂包括角鲨烷、油溶性基质和水溶性基质。
5.权利要求4的阴道用的液体组合物，其中所述油溶性基质包括半合成脂肪酸甘油酯类、天然的脂肪酸酯和氢化油。(如山油酯、可可豆脂、氢化棉子油等)
6.权利要求4的阴道用的液体组合物，其中所述水溶性基质包括聚乙二醇类和非离子表面活性剂类等。(如PEG400、吐温类和普流罗尼克类等)
7.权利要求1的阴道用的液体组合物，其中所述的表面活性剂指常用的表面活性剂(包括阳离子型、阴离子型、两性离子型和非离子型)。
8.权利要求1的阴道用的液体组合物，其中所述氯喹那多/普罗雌烯、所述角鲨烷、所述白凡士林和所述表面活性剂的比例为1∶0.05∶5～100∶2～10∶2～10(重量)。
9.权利要求8的阴道用的液体组合物，其中所述氯喹那多/普罗雌烯、所述角鲨烷、所述白凡士林和所述表面活性剂的的比例为1∶0.05∶5～10∶2～5∶2～5(重量)。
10.权利要求1的液体组合物，其被制成阴道用软胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及含有氯喹那多/普罗雌烯适合于制备阴道用的软胶囊的稳定的乳浊液状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成阴道用软胶囊的液体状内容物，其中含有氯喹那多/普罗雌烯作为活性成分及适量的溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述乳浊液状内容物的阴道用的软胶囊制剂。本品为氯喹那多/普罗雌烯阴道用软胶囊，包含主药氯喹那多/普罗雌烯和适量溶剂、表面活性剂等以形成适合阴道用的乳浊状液体。其中制剂中氯喹那多、普罗雌烯经微粉化，可以确保提高主药在体内的生物利用度，且起效快，克服了普通阴道片生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。
文档编号A61K31/565GK1600315SQ0316001
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月22日 优先权日2003年9月22日
发明者陈云芳, 郭华平 申请人:陈云芳, 郭华平, 浙江万联药业有限公司
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