盐酸万乃洛韦软胶囊组合物的制作方法
专利名称：盐酸万乃洛韦软胶囊组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有适合于制备盐酸万乃洛韦的软胶囊的稳定的液体状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种适合于配制成口服用软胶囊的液体状内容物，其含有盐酸万乃洛韦作为活性成分及适量溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述溶液状内容物的软胶囊制剂。
盐酸万乃洛韦是一种新合成的抗病毒药物，它是阿昔洛韦(acilovir)的L-缬氨酸酯(L-valyl ester)，属于阿昔洛韦的前体药物。与阿昔洛韦相比，具有水溶性好，口服生物利用度高的特点[1]。口服后迅速吸收，在体内转化为阿昔洛韦而发挥作用。临床研究显示，盐酸万乃洛韦可用于治疗多种疱疹，尤其是治疗单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1，HSV-2)的感染和水痘带状疱疹病毒(VZV)感染有效。
盐酸万乃洛韦首先由葛兰素史克公司创制，于1995年6月获得FDA批准上市。国内1996年12月9日卫生部分别批准珠海丽珠集团及四川明欣药业的盐酸万乃洛韦片剂和胶囊剂生产，2001年5月27日国家药品监督管理局批准四川明欣药业生产盐酸万乃洛韦颗粒剂。国家医药管理局四川抗菌素工业研究所制药厂于1997年2月提出“盐酸万乃洛韦及其药物组合物治疗乙型肝炎的用途”的专利申请(申请号CN1166318A)，该专利为盐酸万乃洛韦及其药物组合物治疗乙型肝炎的用途，属于临床治疗乙型肝炎药物应用技术领域，目前专利尚未获得批准。四川大学、成都优康医药科技有限公司于2002年7月提出“盐酸万乃洛韦缓释片及其制备方法”的专利申请(申请号CN1390538A)，该专利涉及一种用于治疗病毒感染的缓释制剂，是用羟丙甲基纤维素、润滑剂制备的盐酸万乃洛韦缓释片。目前专利尚未获得批准。经检索，尚未见有关盐酸万乃洛韦软胶囊的相关专利报道，同时以上申请的中国专利均与本专利申请的内容不重叠，相互之间也不构成侵权。
本发明为研制成适合口服用含有盐酸万乃洛韦的液体状内容物的软胶囊，其中盐酸万乃洛韦能很好地分散于溶剂中，溶液呈混悬状，因此在体内比盐酸万乃洛韦片起效快，克服了普通片剂生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。
本发明的目的在于提供一种盐酸万乃洛韦新制剂，该制剂在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将盐酸万乃洛韦制成溶液包裹于胶皮中制成软胶囊，有利于药物的口服、吸收，达到较高的生物利用度。同时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。
通过下列实施例更具体地说明本发明。但这些实施例不应理解为对本发明任何方面的限制。
实施例1称取适量的聚乙二醇400置配料罐中，加入150g或300g的盐酸万乃洛韦，不断搅拌使药物均匀分散于溶剂中，再加入适量的增稠剂、混悬剂等辅料及表面活性剂，搅拌均匀后，过胶体磨研磨至混悬均匀的溶液。将这样得到的混悬液引入到制备软胶囊的机器中，调节该机器使每个软胶囊中注入含主药为0.15g或0.30g的混悬药液，制备在明胶壳内含有盐酸万乃洛韦混悬液的软胶囊。
实施例2按照实施例1中相同步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是作为辅助表面活性剂的甘油的用量不同。
2-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 4.3聚乙二醇400 250总计 404.3mg2-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150
甘油 10.3聚乙二醇400 250总计 410.3mg2-C 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300甘油 15聚乙二醇400 400总计 715mg实施例3按照实施例1相同的步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是增加表面活性剂的成分。
3-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 6.3PEG40005聚乙二醇400 250总计 411.3mg3-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 6.3PEG4000 10聚乙二醇400 250总计 416.3mg
3-C 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦300甘油6.3PEG4000 15聚乙二醇400 400总计 721.3mg3-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦300甘油4.0PEG6000 10聚乙二醇400 400总计 714mg实施例4按照实施例1的相同步骤制备具有下列相同的溶剂和不同表面活性剂的成分和其用量的软胶囊。
4-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150聚乙二醇4000 6.0聚乙二醇400 200总计 356mg4-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150聚乙二醇4000 10聚乙二醇400 200总计 360mg
4-C 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150聚乙二醇6000 10聚乙二醇400 250总计 360mg4-D 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300聚乙二醇4000 10聚乙二醇400 400总计 710mg4-E 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300聚乙二醇6000 15聚乙二醇400 450总计 765mg实施例5按照实施例1的相同步骤制备具有下列相同的溶剂和不同表面活性剂的成分和其用量的软胶囊。
5-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150蜂蜡 4.5植物油250总计 404.5mg5-B 组分 含量(mg/粒)
盐酸万乃洛韦 300蜂蜡 15植物油 400总计 715mg5-C组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150氢化棕榈油 5.0植物油 300总计 455mg5-D组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300氢化棕榈油 15植物油 450总计 765mg实施例46按照实施例1的相同步骤制备具有下列组成的软胶囊。
6-A组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 30蜂蜡 4.5吐温80 20聚乙二醇400250总计 454.5mg6-B组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300
甘油 60甲基纤维素 15吐温80 20阿拉伯胶 5.0聚乙二醇400400总计 800mg6-C组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 50硬脂酸 5.0大豆油 250总计 455mg6-D组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150司盘-8030吐温-8010硬脂酸 5.0大豆油 200总计 395mg6-E组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300甘油 60氢化棕榈油 15吐温80 20蓖麻油 450总计 845mg
权利要求
1.本发明涉及制备含有盐酸万乃洛韦的稳定的液体状组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成软胶囊的液体状内容物，其中含有盐酸万乃洛韦作为活性成分及溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述混悬液状内容物的软胶囊制剂。
2.本发明涉及的产品包含主药盐酸万乃洛韦及适量溶剂和表面活性剂等以形成适合口服的明胶包合物。用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。及在医生的指导下，可用于阿昔洛韦的所有适应症。
3.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其还包括药用辅料或赋形剂。
4.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其中所述溶剂为聚乙二醇类和植物油类。
5.权利要求4的口服混悬液液体组合物，其中所述溶剂包含聚乙二醇类与甘油、蜂蜡及植物油类的单种或多种组合溶剂。
6.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其中所述的表面活性剂指常用的表面活性剂(包括阴离子型、两性离子型和非离子型)。
7.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其中所述盐酸万乃洛韦、溶剂组分和表面活性剂的比例为1∶2～10∶0.5～10(重量)。
8.权利要求7的口服混悬液液体组合物，其中所述盐酸万乃洛韦、溶剂组分和表面活性剂的比例为1∶1.2～3∶0.5～5(重量)。
9.权利要求1的液体组合物，其被制成口服用软胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及含有适合于制备盐酸万乃洛韦的软胶囊的稳定的液体状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成软胶囊的液体状内容物，其中含有盐酸万乃洛韦作为活性成分及适量的溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述混悬液状内容物的软胶囊制剂。本品为盐酸万乃洛韦软胶囊，包含主药盐酸万乃洛韦和适量溶剂、表面活性剂等以形成适合口服的混悬状液体。其中制剂中盐酸万乃洛韦经微粉化，可以确保提高主药在体内的生物利用度，且起效快，克服了普通片剂生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。
文档编号A61K31/522GK1600312SQ0316001
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月22日 优先权日2003年9月22日
发明者陈云芳, 杨毅 申请人:陈云芳, 杨毅, 宁波万联海洋药物工程技术研究开发有限公司
技术领域：
本发明涉及含有适合于制备盐酸万乃洛韦的软胶囊的稳定的液体状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种适合于配制成口服用软胶囊的液体状内容物，其含有盐酸万乃洛韦作为活性成分及适量溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述溶液状内容物的软胶囊制剂。
盐酸万乃洛韦是一种新合成的抗病毒药物，它是阿昔洛韦(acilovir)的L-缬氨酸酯(L-valyl ester)，属于阿昔洛韦的前体药物。与阿昔洛韦相比，具有水溶性好，口服生物利用度高的特点[1]。口服后迅速吸收，在体内转化为阿昔洛韦而发挥作用。临床研究显示，盐酸万乃洛韦可用于治疗多种疱疹，尤其是治疗单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1，HSV-2)的感染和水痘带状疱疹病毒(VZV)感染有效。
盐酸万乃洛韦首先由葛兰素史克公司创制，于1995年6月获得FDA批准上市。国内1996年12月9日卫生部分别批准珠海丽珠集团及四川明欣药业的盐酸万乃洛韦片剂和胶囊剂生产，2001年5月27日国家药品监督管理局批准四川明欣药业生产盐酸万乃洛韦颗粒剂。国家医药管理局四川抗菌素工业研究所制药厂于1997年2月提出“盐酸万乃洛韦及其药物组合物治疗乙型肝炎的用途”的专利申请(申请号CN1166318A)，该专利为盐酸万乃洛韦及其药物组合物治疗乙型肝炎的用途，属于临床治疗乙型肝炎药物应用技术领域，目前专利尚未获得批准。四川大学、成都优康医药科技有限公司于2002年7月提出“盐酸万乃洛韦缓释片及其制备方法”的专利申请(申请号CN1390538A)，该专利涉及一种用于治疗病毒感染的缓释制剂，是用羟丙甲基纤维素、润滑剂制备的盐酸万乃洛韦缓释片。目前专利尚未获得批准。经检索，尚未见有关盐酸万乃洛韦软胶囊的相关专利报道，同时以上申请的中国专利均与本专利申请的内容不重叠，相互之间也不构成侵权。
本发明为研制成适合口服用含有盐酸万乃洛韦的液体状内容物的软胶囊，其中盐酸万乃洛韦能很好地分散于溶剂中，溶液呈混悬状，因此在体内比盐酸万乃洛韦片起效快，克服了普通片剂生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择的可能。
本发明的目的在于提供一种盐酸万乃洛韦新制剂，该制剂在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将盐酸万乃洛韦制成溶液包裹于胶皮中制成软胶囊，有利于药物的口服、吸收，达到较高的生物利用度。同时，也为临床提供一种更新、更好的剂型选择。
通过下列实施例更具体地说明本发明。但这些实施例不应理解为对本发明任何方面的限制。
实施例1称取适量的聚乙二醇400置配料罐中，加入150g或300g的盐酸万乃洛韦，不断搅拌使药物均匀分散于溶剂中，再加入适量的增稠剂、混悬剂等辅料及表面活性剂，搅拌均匀后，过胶体磨研磨至混悬均匀的溶液。将这样得到的混悬液引入到制备软胶囊的机器中，调节该机器使每个软胶囊中注入含主药为0.15g或0.30g的混悬药液，制备在明胶壳内含有盐酸万乃洛韦混悬液的软胶囊。
实施例2按照实施例1中相同步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是作为辅助表面活性剂的甘油的用量不同。
2-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 4.3聚乙二醇400 250总计 404.3mg2-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150
甘油 10.3聚乙二醇400 250总计 410.3mg2-C 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300甘油 15聚乙二醇400 400总计 715mg实施例3按照实施例1相同的步骤制备具有下列组成的软胶囊，只是增加表面活性剂的成分。
3-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 6.3PEG40005聚乙二醇400 250总计 411.3mg3-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 6.3PEG4000 10聚乙二醇400 250总计 416.3mg
3-C 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦300甘油6.3PEG4000 15聚乙二醇400 400总计 721.3mg3-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦300甘油4.0PEG6000 10聚乙二醇400 400总计 714mg实施例4按照实施例1的相同步骤制备具有下列相同的溶剂和不同表面活性剂的成分和其用量的软胶囊。
4-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150聚乙二醇4000 6.0聚乙二醇400 200总计 356mg4-B 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150聚乙二醇4000 10聚乙二醇400 200总计 360mg
4-C 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150聚乙二醇6000 10聚乙二醇400 250总计 360mg4-D 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300聚乙二醇4000 10聚乙二醇400 400总计 710mg4-E 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300聚乙二醇6000 15聚乙二醇400 450总计 765mg实施例5按照实施例1的相同步骤制备具有下列相同的溶剂和不同表面活性剂的成分和其用量的软胶囊。
5-A 组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150蜂蜡 4.5植物油250总计 404.5mg5-B 组分 含量(mg/粒)
盐酸万乃洛韦 300蜂蜡 15植物油 400总计 715mg5-C组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150氢化棕榈油 5.0植物油 300总计 455mg5-D组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300氢化棕榈油 15植物油 450总计 765mg实施例46按照实施例1的相同步骤制备具有下列组成的软胶囊。
6-A组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 30蜂蜡 4.5吐温80 20聚乙二醇400250总计 454.5mg6-B组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300
甘油 60甲基纤维素 15吐温80 20阿拉伯胶 5.0聚乙二醇400400总计 800mg6-C组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150甘油 50硬脂酸 5.0大豆油 250总计 455mg6-D组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 150司盘-8030吐温-8010硬脂酸 5.0大豆油 200总计 395mg6-E组分 含量(mg/粒)盐酸万乃洛韦 300甘油 60氢化棕榈油 15吐温80 20蓖麻油 450总计 845mg
权利要求
1.本发明涉及制备含有盐酸万乃洛韦的稳定的液体状组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成软胶囊的液体状内容物，其中含有盐酸万乃洛韦作为活性成分及溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述混悬液状内容物的软胶囊制剂。
2.本发明涉及的产品包含主药盐酸万乃洛韦及适量溶剂和表面活性剂等以形成适合口服的明胶包合物。用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。及在医生的指导下，可用于阿昔洛韦的所有适应症。
3.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其还包括药用辅料或赋形剂。
4.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其中所述溶剂为聚乙二醇类和植物油类。
5.权利要求4的口服混悬液液体组合物，其中所述溶剂包含聚乙二醇类与甘油、蜂蜡及植物油类的单种或多种组合溶剂。
6.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其中所述的表面活性剂指常用的表面活性剂(包括阴离子型、两性离子型和非离子型)。
7.权利要求1的口服混悬液液体组合物，其中所述盐酸万乃洛韦、溶剂组分和表面活性剂的比例为1∶2～10∶0.5～10(重量)。
8.权利要求7的口服混悬液液体组合物，其中所述盐酸万乃洛韦、溶剂组分和表面活性剂的比例为1∶1.2～3∶0.5～5(重量)。
9.权利要求1的液体组合物，其被制成口服用软胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及含有适合于制备盐酸万乃洛韦的软胶囊的稳定的液体状的软胶囊组合物。更具体地讲，本发明涉及一种可用于配制成软胶囊的液体状内容物，其中含有盐酸万乃洛韦作为活性成分及适量的溶剂组分和表面活性剂，还涉及含有所述混悬液状内容物的软胶囊制剂。本品为盐酸万乃洛韦软胶囊，包含主药盐酸万乃洛韦和适量溶剂、表面活性剂等以形成适合口服的混悬状液体。其中制剂中盐酸万乃洛韦经微粉化，可以确保提高主药在体内的生物利用度，且起效快，克服了普通片剂生物利用度较低的缺点；同时，本品作为一种新的组合剂型，可以为医患双方提供一种更新、更好的剂型选择。
文档编号A61K31/522GK1600312SQ0316001
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月22日 优先权日2003年9月22日
发明者陈云芳, 杨毅 申请人:陈云芳, 杨毅, 宁波万联海洋药物工程技术研究开发有限公司
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