美托洛尔滴丸及其制备方法
专利名称：美托洛尔滴丸及其制备方法
专利说明美托洛尔滴丸及其制备方法 本发明是涉及治疗高血压，心绞痛，心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进等疾病的一种治疗药物及其制备方法。美托洛尔——商品名倍他乐克；英文名Metoprolol；化学名2-(±)-1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇美托洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β1受体，对心脏选择性大于血管，对支气管β2受体的阻断作用远远小于心得安，无内源拟交感活性。因此很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。(1)高血压尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。(2)心绞痛主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。β受体阻滞与硝酸酯类，钙离子拮抗剂被并列为公认的三类有效抗心绞痛药物。对心绞痛病人可减少发作次数并提高运动耐量，长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。(3)心律失常窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β1受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。(7)心力衰竭作为正性舒张肌力药物之一，美托洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。
目前，国内外心血管病临床医生广泛应用的美托洛尔，属于亲脂化合物。口服很容易为肠道吸收，吸收率＞90％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实美托洛尔口服后生物利用度仅为50％。吸收后迅速进入细胞外组织，并能通过血脑屏障及胎盘。蛋白结合率低，约10％。口服1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的减少则与血药浓度呈直线关系。t1/2为3-5小时，肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(3-10％)为原形。
利用现有技术得到的美托洛尔制剂有片剂、胶囊、注射液等。由于制备技术等原因，使片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
有关的参考资料如下朱平先孙大勇。美托洛尔提高慢性心力衰竭患者生存质量的作用。现代康复2001，005(004)P.28-29；尤家聪王超.美托洛尔对心力衰竭的血液动力学效应.蚌埠医学院学报2001，026(003)P.239-240；陈惠玲方娟娟。抗高血压药的药物利用调查.药物流行病学杂志2001，010(002)P.79-81；梁凤琴。美托洛尔治疗难治性心力衰竭18例临床观察。右江医学2000，028(002)P.89-89；黄璞陈东生。武汉协和医院抗高血压药物应用分析。医药导报2001，020(003)P.188-189；黄瑞珍金岩。北京地区22家医院抗高血压药物门诊处方调查分析。中国药房2000，011(005)P.216-217。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的美托洛尔滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的美托洛尔滴丸。
以美托洛尔(包括其盐类)为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方美托洛尔(包括其盐类)+基质；中文名美托洛尔；英文名Metoprolol；商品名倍他乐克；化学名2-(±)-1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸盐)。
以下均称为美托洛尔(包括其盐类)基质聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成。
美托洛尔与基质的比例为1∶1～8；(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份美托洛尔(包括其盐类)原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～140℃。
第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。心血管疾病是一类常见病、多发病，严重危害着人类生命和健康。20世纪后期，西方发达国家心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，成为威胁健康的第一杀手。这引起了西方各国的巨大恐慌和高度重视。各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。根据近年有关资料统计，我国每年因心脑血管病死亡者占死亡病因的半数左右。而高血压、脑卒中和冠心病是心脑血管疾病的代表性疾病。随着社会生活水平的提高和工作节奏的加快，心脑血管疾病已成为威胁中老年人健康和长寿的最主要的疾病。据卫生部统计我国心脑血管疾病患者的首次发病年龄1/3在60岁以下，特别是心脑血管疾病的发病率、死亡率、致残率、复发率都很高，并且合并症多之特点，即发病率高达13.6％，每天以两万人的速度递增；死亡率高达45％，占总死亡人数的40.72％；致残率高脑中风病人致残率高达75％、冠心病病人成为半劳力；复发率高心脑血管病(心梗、脑梗)五年之内复发率高达42％；并发症多由心脑血管意外引发的(呼吸系统、消化系统、泌尿系统)病症较多。
高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。
心绞痛是冠心病最常见的一种类型，是心肌暂时缺氧缺血所致。多数患者在40岁以上发病，可与高血压、糖尿病同时存在。常由劳累或情绪激动诱发，表现为阵发性压榨样或紧束样胸骨后疼痛，可向心前区及左上肢放射。本证多见于冠心病，其它心血管疾病如主动脉瓣狭窄或关闭不全、肥厚性心肌病、风湿性冠状动脉炎、严重贫血和甲亢等亦可引起。
心律失常是由于任何心脏内冲动的形成和传导不正常，使心脏活动规律发生了紊乱，它是心血管疾病在心脏的表现征候。
因此，提高对心血管疾病如高血压病、心绞痛、心律失常、心肌病等的认识，开发疗效确实、作用迅速的药物，以期达到及时治疗目的，对保护人类健康和生命将具有极其重要的意义。
美托洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β1受体，对心脏选择性大于血管，对支气管β2受体的阻断作用远远小于心得安，无内源拟交感活性，因此很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。
(1)高血压尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。
(2)心绞痛可减少心绞痛病人发作次数并提高运动耐量。主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。
(3)心律失常窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。
(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。
(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。
(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β1受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。
(7)心力衰竭作为正性舒张肌力药物之一，美托洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。
美托洛尔属于亲脂化合物，口服很容易为肠道吸收，吸收率＞90％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实美托洛尔口服后生物利用度仅为50％。t1/2为3-5小时。
目前，利用现有技术得到的美托洛尔片剂、胶囊等制剂，由于剂型本身的特点和制备工艺等因素的影响，在实际使用中还存在着一些缺陷，不足以完全满足临床治疗的需要。如片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
本发明所涉及的美托洛儿滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与美托洛尔原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂、胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量，克服了目前临床上将美托络尔片分为1/4服用的缺点。
4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
(试验资料和参考资料旨证明本发明所涉及的美托洛尔滴丸与其它剂型相比具有突出的有益效果的资料)[具体实施方式
]本发明所涉及的美托洛尔滴丸的制备工艺，一个具体实施方式
的实例如下第一步按照1∶4的比例，即取一份美托洛尔(包括其盐类)与4份基质相混合。本例中的基质选用聚乙二醇6000；第二步采用电加热的方式将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步置入自制的专用滴丸机，保持滴头温度为(125±5)℃；第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20→-5℃的液体石蜡中。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察主要原料美托洛尔(包括其盐类)与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与美托洛尔(包括其盐类)相混合，其它均按照[具体实施方式
]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶4的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；以液体石蜡为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个美托洛尔(包括其盐类)与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一实例二美托洛尔(包括其盐类)与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以美托洛尔(包括其盐类)为原料，选择聚乙二醇6000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将美托洛尔(包括其盐类)与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；选择液体石蜡作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到8个不同配比的实验，并得到8组不同的实验结果见附表二实例三制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，110±2℃，120±2℃，130±2℃，140±2℃，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇6000，与美托洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以液体石蜡为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇6000，与美托洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四实例五制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇6000，与美托洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；以液体石蜡为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
表一美托洛尔与不同基质相混合的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二美托洛尔与基质不同配比的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶4时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小，只有硬度指标当原料与基质的混合比例低于1∶4时出现明显下降。
表三选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种美托洛尔滴丸，其特征在于该滴丸是由美托洛尔(包括其盐类)与所选定的基质以一定的比例相混合，再经过特定的工艺制备而成；基质可以用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种或几种相混合。
2.根据权利要求1所述的美托洛尔滴丸，其特征在于美托洛尔(包括其盐类)与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。
3.根据权利要求1所述的美托洛尔滴丸，其特征在于美托洛尔(包括其盐类)与所述基质的配比更为优选的范围是1∶3～6。
4.根据权利要求1所述的美托洛尔滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000。
5.用于权利要求1所述美托洛尔滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1(1～8)的比例，即取一份美托洛尔(包括其盐类)原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～140℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是100～140℃。
7.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度最优选的范围是120～130℃。
8.按照权利要求5所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中冷凝液的最佳温度范围为20→-5℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗高血压，心绞痛，心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进等疾病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的美托洛尔滴丸及其制备方法。以美托洛尔(包括其盐类)为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/06GK1526380SQ0316001
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月22日 优先权日2003年9月22日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
专利说明
目前，国内外心血管病临床医生广泛应用的美托洛尔，属于亲脂化合物。口服很容易为肠道吸收，吸收率＞90％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实美托洛尔口服后生物利用度仅为50％。吸收后迅速进入细胞外组织，并能通过血脑屏障及胎盘。蛋白结合率低，约10％。口服1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的减少则与血药浓度呈直线关系。t1/2为3-5小时，肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(3-10％)为原形。
利用现有技术得到的美托洛尔制剂有片剂、胶囊、注射液等。由于制备技术等原因，使片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
有关的参考资料如下朱平先孙大勇。美托洛尔提高慢性心力衰竭患者生存质量的作用。现代康复2001，005(004)P.28-29；尤家聪王超.美托洛尔对心力衰竭的血液动力学效应.蚌埠医学院学报2001，026(003)P.239-240；陈惠玲方娟娟。抗高血压药的药物利用调查.药物流行病学杂志2001，010(002)P.79-81；梁凤琴。美托洛尔治疗难治性心力衰竭18例临床观察。右江医学2000，028(002)P.89-89；黄璞陈东生。武汉协和医院抗高血压药物应用分析。医药导报2001，020(003)P.188-189；黄瑞珍金岩。北京地区22家医院抗高血压药物门诊处方调查分析。中国药房2000，011(005)P.216-217。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的美托洛尔滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的美托洛尔滴丸。
以美托洛尔(包括其盐类)为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方美托洛尔(包括其盐类)+基质；中文名美托洛尔；英文名Metoprolol；商品名倍他乐克；化学名2-(±)-1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸盐)。
以下均称为美托洛尔(包括其盐类)基质聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成。
美托洛尔与基质的比例为1∶1～8；(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步按照1∶1～8的比例，即取一份美托洛尔(包括其盐类)原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～140℃。
第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。心血管疾病是一类常见病、多发病，严重危害着人类生命和健康。20世纪后期，西方发达国家心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，成为威胁健康的第一杀手。这引起了西方各国的巨大恐慌和高度重视。各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。根据近年有关资料统计，我国每年因心脑血管病死亡者占死亡病因的半数左右。而高血压、脑卒中和冠心病是心脑血管疾病的代表性疾病。随着社会生活水平的提高和工作节奏的加快，心脑血管疾病已成为威胁中老年人健康和长寿的最主要的疾病。据卫生部统计我国心脑血管疾病患者的首次发病年龄1/3在60岁以下，特别是心脑血管疾病的发病率、死亡率、致残率、复发率都很高，并且合并症多之特点，即发病率高达13.6％，每天以两万人的速度递增；死亡率高达45％，占总死亡人数的40.72％；致残率高脑中风病人致残率高达75％、冠心病病人成为半劳力；复发率高心脑血管病(心梗、脑梗)五年之内复发率高达42％；并发症多由心脑血管意外引发的(呼吸系统、消化系统、泌尿系统)病症较多。
高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。
心绞痛是冠心病最常见的一种类型，是心肌暂时缺氧缺血所致。多数患者在40岁以上发病，可与高血压、糖尿病同时存在。常由劳累或情绪激动诱发，表现为阵发性压榨样或紧束样胸骨后疼痛，可向心前区及左上肢放射。本证多见于冠心病，其它心血管疾病如主动脉瓣狭窄或关闭不全、肥厚性心肌病、风湿性冠状动脉炎、严重贫血和甲亢等亦可引起。
心律失常是由于任何心脏内冲动的形成和传导不正常，使心脏活动规律发生了紊乱，它是心血管疾病在心脏的表现征候。
因此，提高对心血管疾病如高血压病、心绞痛、心律失常、心肌病等的认识，开发疗效确实、作用迅速的药物，以期达到及时治疗目的，对保护人类健康和生命将具有极其重要的意义。
美托洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β1受体，对心脏选择性大于血管，对支气管β2受体的阻断作用远远小于心得安，无内源拟交感活性，因此很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。
(1)高血压尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。
(2)心绞痛可减少心绞痛病人发作次数并提高运动耐量。主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。
(3)心律失常窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。
(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。
(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。
(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β1受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。
(7)心力衰竭作为正性舒张肌力药物之一，美托洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。
美托洛尔属于亲脂化合物，口服很容易为肠道吸收，吸收率＞90％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实美托洛尔口服后生物利用度仅为50％。t1/2为3-5小时。
目前，利用现有技术得到的美托洛尔片剂、胶囊等制剂，由于剂型本身的特点和制备工艺等因素的影响，在实际使用中还存在着一些缺陷，不足以完全满足临床治疗的需要。如片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
本发明所涉及的美托洛儿滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与美托洛尔原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂、胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量，克服了目前临床上将美托络尔片分为1/4服用的缺点。
4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
(试验资料和参考资料旨证明本发明所涉及的美托洛尔滴丸与其它剂型相比具有突出的有益效果的资料)[具体实施方式
]本发明所涉及的美托洛尔滴丸的制备工艺，一个具体实施方式
的实例如下第一步按照1∶4的比例，即取一份美托洛尔(包括其盐类)与4份基质相混合。本例中的基质选用聚乙二醇6000；第二步采用电加热的方式将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步置入自制的专用滴丸机，保持滴头温度为(125±5)℃；第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20→-5℃的液体石蜡中。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察主要原料美托洛尔(包括其盐类)与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与美托洛尔(包括其盐类)相混合，其它均按照[具体实施方式
]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶4的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；以液体石蜡为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个美托洛尔(包括其盐类)与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一实例二美托洛尔(包括其盐类)与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以美托洛尔(包括其盐类)为原料，选择聚乙二醇6000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将美托洛尔(包括其盐类)与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；选择液体石蜡作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到8个不同配比的实验，并得到8组不同的实验结果见附表二实例三制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，110±2℃，120±2℃，130±2℃，140±2℃，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇6000，与美托洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以液体石蜡为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇6000，与美托洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四实例五制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇6000，与美托洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在125±5℃；以液体石蜡为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
表一美托洛尔与不同基质相混合的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二美托洛尔与基质不同配比的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶4时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小，只有硬度指标当原料与基质的混合比例低于1∶4时出现明显下降。
表三选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
权利要求
1.一种美托洛尔滴丸，其特征在于该滴丸是由美托洛尔(包括其盐类)与所选定的基质以一定的比例相混合，再经过特定的工艺制备而成；基质可以用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种或几种相混合。
2.根据权利要求1所述的美托洛尔滴丸，其特征在于美托洛尔(包括其盐类)与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。
3.根据权利要求1所述的美托洛尔滴丸，其特征在于美托洛尔(包括其盐类)与所述基质的配比更为优选的范围是1∶3～6。
4.根据权利要求1所述的美托洛尔滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000。
5.用于权利要求1所述美托洛尔滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1(1～8)的比例，即取一份美托洛尔(包括其盐类)原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～140℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是100～140℃。
7.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度最优选的范围是120～130℃。
8.按照权利要求5所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中冷凝液的最佳温度范围为20→-5℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗高血压，心绞痛，心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进等疾病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的美托洛尔滴丸及其制备方法。以美托洛尔(包括其盐类)为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇
文档编号A61P9/06GK1526380SQ0316001
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月22日 优先权日2003年9月22日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司
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