维生素e包合物制备方法和用途的制作方法
专利名称：维生素e包合物制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及维生素E的环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法，以及在制备药物制剂和化妆品中的用途。
背景技术：
维生素E化学名(±)-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯，分子式C31H52O3分子量为472.75。本品是微黄色或黄色透明的不溶于水的粘稠油性液体，遇空气及光易发生氧化而变成暗红色，可与丙酮、乙醚或植物油混溶，易溶于乙醇，几乎不溶于水。
维生素E能维持生殖器官的正常机能，肌肉的正常代谢，防止不饱和酸的过度氧化，具有以下功能和作用1、是一种强抗氧化剂，能有效地阻止食物和消化道内脂肪酸的酸败，保护细胞免受不饱和脂肪酸氧化产生的有害物质的伤害。2、是极好的自由基清除剂，能保护生物膜免受自由基攻击，有效的抗衰老营养素。3、提高肌体免疫力。4、保持血红细胞的完整性，促进血红细胞的生物合成。5、是细胞呼吸的必需促进因子，可保护肺组织免受空气污染。6、防止血小板过度凝集的作用。7、防止血液中的过氧化脂质增多。8、预防心血管病。此外对割伤、烧伤、老年斑，色泽沉着，皮肤干燥，防止紫外线烧伤等对皮肤的新陈代谢有较好的疗效。
维生素E是典型的脂溶性维生素，在其结构中含有不饱和双键，常温常压下易被氧化成醌而导致维生素E失效，现有口服维生素E制剂为胶丸，一般用明胶制作，受光线、空气、温度影响，时间长了塑性有所改变，不利于长期储存。为了提高维生素E的稳定性，将维生素E和惰性材料混合制成维生素E粉，以上途径尽管能改善稳定性，但不能提高维生素E在体内的吸收。
维生素E作为化妆品添加成分，具有保持水分、滋润肌肤的功效，通过扩散、渗透作用，可透过皮肤的脂溶性膜，发挥美容养颜作用；化妆品胶囊中多含有维生素E，现在维生素E已经在化妆品领域得到广泛应用。
环糊精以其特殊的“内疏水，外亲水”的分子结构与许多客体分子形成包合物，环糊精的药学意义主要在于提高难溶性药物在水中的溶解度，增加药物的稳定性，促进溶出，提高溶出速率和生物利用度，环糊精及其衍生物现在已被广泛应用于药剂领域。羟丙基-β-环糊精是一类β环糊精的羟烷基化衍生物。羟丙基-β-环糊精为无定形粉末，易溶于水，溶血活性低，刺激性小，毒副作用低，安全性高。它具有疏水腔可对药物进行包合，增加药物的溶解性，提高药物的稳定性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，通过环糊精或环糊精衍生物对维生素E的包合作用，来提高维生素E的稳定性和水溶性，该包合物可以开发成药物及化妆品所适用的多种固体剂型和液体剂型。
用环糊精或环糊精衍生物对维生素E进行包合。维生素E与环糊精或环糊精衍生物分子摩尔比为1∶2～50。
环糊精或环糊精衍生物有β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精等。
依据包合物不同的存在状态，可分为溶液型包合物与固体包合物。其制备过程如下将环糊精或环糊精衍生物加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5～60％的溶液，将维生素E按照与环糊精或环糊精衍生物分子摩尔比1∶2～50的范围加入上述溶液，强力搅拌1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E环糊精或衍生物包合物，干燥，得固体包合物。
以上所述干燥方法可以使用喷雾干燥、冷冻干燥等干燥方法。
该溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液等；固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可制成片剂、胶囊等固体剂型。
维生素E包合物的片剂、胶囊等固体剂型所用附加剂有糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、赤藓糖、可压性淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。
维生素E包合物的输液、水针、粉针、口服液等液体制剂所用赋形剂有甘露醇、乳糖、蔗糖、水解明胶、葡萄糖、二丁基羟基甲苯、甘油酸醋酸酯、维生素C棕榈酸酯。
维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物水溶性提高，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收。经过包合之后，维生素E的稳定性也得到了提高，可以长期放置。
环糊精及其衍生物具有促进药物透皮吸收的机制，它增加了亲脂性药物在水中的溶解度，使药物分子与皮肤充分接触从而促进其吸收，所以维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物应用于化妆品更有利于维生素E的吸收。
具体实施例方式
本发明中维生素E与环糊精或环糊精衍生物分子摩尔比为1∶2～50。最佳比1∶10～20，包合剂优选羟丙基-β-环糊精。
制备方法优选将羟丙基-β-环糊精加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5-60％的溶液，按照与羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比1∶2～50的范围，将维生素E加入上述溶液，强力搅拌混合后的液体1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
将溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物浓缩为固含量为20-40％(重量g/体积ml)，进行喷雾干燥，即得固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
将溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物进行冷冻干燥，即得固体羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例一制备溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物(1)称取210g(0.154mol)羟丙基-β-环糊精，倒入800ml蒸馏水中，搅拌溶解；(2)另称取维生素E 7g(0.0148mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌2小时，观察溶液至澄清，即得维生素E羟丙基-β-环糊精包合物；(4)将包合物溶液分装于安瓿瓶中，通氮气，熔封。
实施例二冻干法制备固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物(1)称取143.3g(0.105mol)羟丙基-β-环糊精，倒入600ml蒸馏水中，搅拌溶解；(2)另称取维生素E 7g(0.0148mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌2小时，观察溶液至澄清，然后将包合物溶液过滤，进行冷冻干燥，除去水分，得到固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例三喷雾干燥法制备固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物(1)称取143.3g(0.105mol)羟丙基-β-环糊精，倒入600ml蒸馏水中，搅拌溶解；(2)另称取维生素E 7g(0.0148mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌2小时，观察溶液至澄清，然后将包合物溶液减压浓缩至固含量为10～50％，进行喷雾干燥，得到固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例四维生素E羟丙基-β-环糊精包合物制备片剂维生素E羟丙基-β-环糊精包合物 10～50％乳糖 30～50％微晶纤维素 5～10％淀粉 10～20％羟丙基甲基纤维素(浓度1～5％)水溶液 适量滑石粉 1～2％硬脂酸镁 0.5～1％按处方量称取包合物及辅料，用羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，过24目筛制粒，干燥，整粒，加入外加辅料，压片。
实施例五维生素E羟丙基-β-环糊精包合物制备口服液溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物10～90％甘露醇 3～50％甜味剂 适量抗坏血酸棕榈酸酯 0.01～0.25％注射用水 适量量取维生素E羟丙基-β-环糊精包合物，加入附加剂等，加入适量注射用水，过滤，分装，灭菌。
权利要求
1.一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于含有维生素E和环糊精或环糊精衍生物，维生素E与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶2～50。
2.根据权利要求1所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于环糊精或环糊精衍生物可以是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精等。
3.根据权利要求1或2所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于维生素E与羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1∶10～20。
5.一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将环糊精或环糊精衍生物加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5～60％的溶液，按照维生素E与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶2～50的范围，将维生素E加入上述溶液，强力搅拌混合后的液体1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，干燥，得固体包合物。
6.根据权利要求5所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将羟丙基-β-环糊精加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5～60％的溶液，按照与羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比1∶2～50的范围，将维生素E加入上述溶液，强力搅拌混合后的液体1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物，将其浓缩为固含量为20-40％(重量g/体积ml)，进行喷雾干燥，即得固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
7.一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，其特征在于该溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液；固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可制成片剂、胶囊等固体剂型。
全文摘要
本发明涉及维生素E的环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法，以及在制备药物制剂和化妆品中的用途。维生素E是典型的脂溶性维生素，在其结构中含有不饱和双键，常温常压下易被氧化成醌而导致维生素E失效，通过环糊精或环糊精衍生物对维生素E的包合作用，来提高维生素E的稳定性和水溶性，该包合物可以开发成药物及化妆品所适用的多种固体剂型和液体剂型。本发明中包合剂优选羟丙基－β－环糊精。
文档编号A61P3/02GK1568969SQ0317858
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月23日 优先权日2003年7月23日
发明者李建青, 周桂荣, 张宏武, 李云立, 申东民, 容彦华 申请人:中奇制药技术(石家庄)有限公司
技术领域：
本发明涉及维生素E的环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法，以及在制备药物制剂和化妆品中的用途。
背景技术：
维生素E化学名(±)-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯，分子式C31H52O3分子量为472.75。本品是微黄色或黄色透明的不溶于水的粘稠油性液体，遇空气及光易发生氧化而变成暗红色，可与丙酮、乙醚或植物油混溶，易溶于乙醇，几乎不溶于水。
维生素E能维持生殖器官的正常机能，肌肉的正常代谢，防止不饱和酸的过度氧化，具有以下功能和作用1、是一种强抗氧化剂，能有效地阻止食物和消化道内脂肪酸的酸败，保护细胞免受不饱和脂肪酸氧化产生的有害物质的伤害。2、是极好的自由基清除剂，能保护生物膜免受自由基攻击，有效的抗衰老营养素。3、提高肌体免疫力。4、保持血红细胞的完整性，促进血红细胞的生物合成。5、是细胞呼吸的必需促进因子，可保护肺组织免受空气污染。6、防止血小板过度凝集的作用。7、防止血液中的过氧化脂质增多。8、预防心血管病。此外对割伤、烧伤、老年斑，色泽沉着，皮肤干燥，防止紫外线烧伤等对皮肤的新陈代谢有较好的疗效。
维生素E是典型的脂溶性维生素，在其结构中含有不饱和双键，常温常压下易被氧化成醌而导致维生素E失效，现有口服维生素E制剂为胶丸，一般用明胶制作，受光线、空气、温度影响，时间长了塑性有所改变，不利于长期储存。为了提高维生素E的稳定性，将维生素E和惰性材料混合制成维生素E粉，以上途径尽管能改善稳定性，但不能提高维生素E在体内的吸收。
维生素E作为化妆品添加成分，具有保持水分、滋润肌肤的功效，通过扩散、渗透作用，可透过皮肤的脂溶性膜，发挥美容养颜作用；化妆品胶囊中多含有维生素E，现在维生素E已经在化妆品领域得到广泛应用。
环糊精以其特殊的“内疏水，外亲水”的分子结构与许多客体分子形成包合物，环糊精的药学意义主要在于提高难溶性药物在水中的溶解度，增加药物的稳定性，促进溶出，提高溶出速率和生物利用度，环糊精及其衍生物现在已被广泛应用于药剂领域。羟丙基-β-环糊精是一类β环糊精的羟烷基化衍生物。羟丙基-β-环糊精为无定形粉末，易溶于水，溶血活性低，刺激性小，毒副作用低，安全性高。它具有疏水腔可对药物进行包合，增加药物的溶解性，提高药物的稳定性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，通过环糊精或环糊精衍生物对维生素E的包合作用，来提高维生素E的稳定性和水溶性，该包合物可以开发成药物及化妆品所适用的多种固体剂型和液体剂型。
用环糊精或环糊精衍生物对维生素E进行包合。维生素E与环糊精或环糊精衍生物分子摩尔比为1∶2～50。
环糊精或环糊精衍生物有β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精等。
依据包合物不同的存在状态，可分为溶液型包合物与固体包合物。其制备过程如下将环糊精或环糊精衍生物加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5～60％的溶液，将维生素E按照与环糊精或环糊精衍生物分子摩尔比1∶2～50的范围加入上述溶液，强力搅拌1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E环糊精或衍生物包合物，干燥，得固体包合物。
以上所述干燥方法可以使用喷雾干燥、冷冻干燥等干燥方法。
该溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液等；固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可制成片剂、胶囊等固体剂型。
维生素E包合物的片剂、胶囊等固体剂型所用附加剂有糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、赤藓糖、可压性淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。
维生素E包合物的输液、水针、粉针、口服液等液体制剂所用赋形剂有甘露醇、乳糖、蔗糖、水解明胶、葡萄糖、二丁基羟基甲苯、甘油酸醋酸酯、维生素C棕榈酸酯。
维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物水溶性提高，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收。经过包合之后，维生素E的稳定性也得到了提高，可以长期放置。
环糊精及其衍生物具有促进药物透皮吸收的机制，它增加了亲脂性药物在水中的溶解度，使药物分子与皮肤充分接触从而促进其吸收，所以维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物应用于化妆品更有利于维生素E的吸收。
具体实施例方式
本发明中维生素E与环糊精或环糊精衍生物分子摩尔比为1∶2～50。最佳比1∶10～20，包合剂优选羟丙基-β-环糊精。
制备方法优选将羟丙基-β-环糊精加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5-60％的溶液，按照与羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比1∶2～50的范围，将维生素E加入上述溶液，强力搅拌混合后的液体1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
将溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物浓缩为固含量为20-40％(重量g/体积ml)，进行喷雾干燥，即得固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
将溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物进行冷冻干燥，即得固体羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例一制备溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物(1)称取210g(0.154mol)羟丙基-β-环糊精，倒入800ml蒸馏水中，搅拌溶解；(2)另称取维生素E 7g(0.0148mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌2小时，观察溶液至澄清，即得维生素E羟丙基-β-环糊精包合物；(4)将包合物溶液分装于安瓿瓶中，通氮气，熔封。
实施例二冻干法制备固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物(1)称取143.3g(0.105mol)羟丙基-β-环糊精，倒入600ml蒸馏水中，搅拌溶解；(2)另称取维生素E 7g(0.0148mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌2小时，观察溶液至澄清，然后将包合物溶液过滤，进行冷冻干燥，除去水分，得到固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例三喷雾干燥法制备固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物(1)称取143.3g(0.105mol)羟丙基-β-环糊精，倒入600ml蒸馏水中，搅拌溶解；(2)另称取维生素E 7g(0.0148mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌2小时，观察溶液至澄清，然后将包合物溶液减压浓缩至固含量为10～50％，进行喷雾干燥，得到固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例四维生素E羟丙基-β-环糊精包合物制备片剂维生素E羟丙基-β-环糊精包合物 10～50％乳糖 30～50％微晶纤维素 5～10％淀粉 10～20％羟丙基甲基纤维素(浓度1～5％)水溶液 适量滑石粉 1～2％硬脂酸镁 0.5～1％按处方量称取包合物及辅料，用羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，过24目筛制粒，干燥，整粒，加入外加辅料，压片。
实施例五维生素E羟丙基-β-环糊精包合物制备口服液溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物10～90％甘露醇 3～50％甜味剂 适量抗坏血酸棕榈酸酯 0.01～0.25％注射用水 适量量取维生素E羟丙基-β-环糊精包合物，加入附加剂等，加入适量注射用水，过滤，分装，灭菌。
权利要求
1.一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于含有维生素E和环糊精或环糊精衍生物，维生素E与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶2～50。
2.根据权利要求1所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于环糊精或环糊精衍生物可以是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精等。
3.根据权利要求1或2所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于维生素E与羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比为1∶10～20。
5.一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将环糊精或环糊精衍生物加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5～60％的溶液，按照维生素E与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶2～50的范围，将维生素E加入上述溶液，强力搅拌混合后的液体1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物，干燥，得固体包合物。
6.根据权利要求5所述的维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将羟丙基-β-环糊精加入水中，搅拌溶解，制成浓度范围在5～60％的溶液，按照与羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比1∶2～50的范围，将维生素E加入上述溶液，强力搅拌混合后的液体1～4小时，至澄清透明溶液，无油滴存在，即得溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物，将其浓缩为固含量为20-40％(重量g/体积ml)，进行喷雾干燥，即得固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物。
7.一种维生素E环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，其特征在于该溶液型维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液；固体维生素E羟丙基-β-环糊精包合物可制成片剂、胶囊等固体剂型。
全文摘要
本发明涉及维生素E的环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法，以及在制备药物制剂和化妆品中的用途。维生素E是典型的脂溶性维生素，在其结构中含有不饱和双键，常温常压下易被氧化成醌而导致维生素E失效，通过环糊精或环糊精衍生物对维生素E的包合作用，来提高维生素E的稳定性和水溶性，该包合物可以开发成药物及化妆品所适用的多种固体剂型和液体剂型。本发明中包合剂优选羟丙基－β－环糊精。
文档编号A61P3/02GK1568969SQ0317858
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月23日 优先权日2003年7月23日
发明者李建青, 周桂荣, 张宏武, 李云立, 申东民, 容彦华 申请人:中奇制药技术(石家庄)有限公司
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