7,8,9,10-四氢-6H-氮杂卓并、6,7,8,9-四氢-吡啶并和2,3-二氢-2H-吡咯并[2,1-b]-喹...的制作方法
专利名称：7,8,9,10-四氢-6H-氮杂卓并、6,7,8,9-四氢-吡啶并和2,3-二氢-2H-吡咯并[2,1-b]-喹 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I新型7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并、6，7，8，9-四氢-吡啶并和2，3-二氢-2H-吡咯并[2，1-b]-喹唑啉酮衍生物，以及它们作为药物的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种通式I化合物的药物组合物，及其作为阿立新受体拮抗剂的应用。
阿立新(orexins)(hypocretins)包括下丘脑产生的2种神经肽阿立新A(OX-A)(一种33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一种28氨基酸肽)(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。发现阿立新能增进老鼠食欲，暗示这些肽作为中枢反馈机制中介质调节摄食行为的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也提到阿立新能调节睡眠和觉醒状态，可能开创新的治疗发作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出两种阿立新受体，且具有哺乳动物特征。它们属于G-蛋白成对受体总科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受体(OX1)对OX-A有选择性，阿立新-2受体(OX2)能结合OX-A和OX-B。
阿立新受体发现于哺乳动物寄主，可能负责许多生物功能例如，包括但不局限于下述病症抑郁症；焦虑症；癖嗜症；强迫性机能障碍；情感性神经机能症；抑郁性神经机能症；焦虑性神经机能症；胸腺机能障碍；行为障碍；心理障碍；性功能障碍；性心理功能障碍；性机能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁症；谵妄；痴呆；严重精神发育迟缓和运动障碍如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特综合症；摄食障碍如厌食症、贪食症、恶病质和肥胖症；糖尿病；食欲/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库欣氏综合症/症；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体机能减退症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃晕动病(diskinesia)；胃溃疡；弗勒利希氏综合症；肾上腺垂体疾病；垂体疾病；脑垂体生长激素；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或心理性闭经；垂体机能减退症；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；自发性血催乳素过多；生长激素缺乏的下丘脑障碍；自发性生长激素缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；混乱的生物和生理节奏；与象神经系统紊乱、神经原性疼痛、多动腿综合征类疾病相关的睡眠紊乱；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血压；低血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中风；蛛网膜下出血；溃疡；过敏症；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量减退；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对象痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛一样的疼痛增强或过度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神经原性疼痛；背痛；复合局部疼痛综合症I和II；关节痛；运动损伤痛；与感染例如HIV有关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与象过敏性肠综合征、偏头痛和咽喉痛一样的内脏痛相关的情形；膀胱失禁如压迫失禁；麻醉剂耐量或麻醉剂戒除；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠症；失眠症；拟梦症；飞行时差(jet-lag)反应综合症；神经变性障碍包括象抑制解除-痴呆-帕金森氏病-肌肉萎缩复合体一样的疾病分类学上的个体；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；抽搐及其它与阿立新(orexin)有关的疾病。
本发明提供的7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并、6，7，8，9-四氢-吡啶并和2，3-二氢-2H-吡咯并[2，1-b]-喹唑啉酮衍生物是人体阿立新受体的非肽拮抗剂。尤其是这些化合物在治疗肥胖和/或睡眠障碍方面具有潜在效用。
国际专利申请WO 099/09024、WO 099/58533、WO 00/47577、WO 00/47580公开苯基脲衍生物，以及WO 00/47576公开喹啉基肉桂酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂。
而且，已公布的WO 0196302中公开哌啶衍生物作为OX1和OX2拮抗剂，以及已公布的WO 0185693中公开N-酰基四氢异喹啉衍生物作为选择性OX2拮抗剂。此外，WO 0244172叙述吗啉衍生物作为阿立新受体拮抗剂。
与目前已公开的所有早先的阿立新受体拮抗剂相比，本发明的新型化合物属于完全不同的一类低分子化合物。
本发明涉及通式(I)新型7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并、6，7，8，9-四氢-吡啶并和2，3-二氢-2H-吡咯并[2，1-b]-喹唑啉酮衍生物； 通式(I)
其中X是O或者S；n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；R1，R2，R3，R4分别代表氰基、硝基、卤素、氢、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基-短链烷氧基、R8CO-、NR9R10CO-、R9R10N-、R8OOC-、R8SO2NH-、R11-CO-NH-或者R2和R3一起或者R1和R2一起或者R3和R4一起可与苯基环形成一个含有一个或两个氧原子的五、六或七元环，其中的氧原子至少被一个碳原子分隔开；R5代表芳基、芳烷基、短链烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R6代表氢、短链烷基、三氟甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-短链烷基、-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-CO2-短链烷基、-(CH2)m-CONH2或者-(CH2)m-CONH-短链烷基或者-(CH2)m-CON-(短链烷基)2或者-(CH2)m-N-(短链烷基)2；R7代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R8代表短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R9和R10分别代表氢、烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R11代表烷基、芳基、环烷基、杂环基、R9R10N-或者R8O-。
通式I化合物可含有一个或多个不对称中心并可以下列形式存在光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋形式及其药用许可的盐类。
本说明书中，词语“短链烷基”单独或结合使用时，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团，优选具有1至5个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1～C8烷基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丁基、叔丁基、戊基的同分异构体、己基的同分异构体、庚基的同分异构体和辛基的同分异构体，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基和正戊基。
词语“短链烯基”单独或结合使用时，如果没有另外说明，是指具有2至5个碳原子的直链或支链烯基基团，优选烯丙基和乙烯基。
词语“短链烷氧基”单独或结合使用时，代表式烷基-O-的一组基团，其中的词语“烷基”如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔氧丁基，优选甲氧基和乙氧基。
短链烯氧基优选乙烯氧基和烯丙基氧基。
词语“环烷基”单独或结合使用时，是指具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3～C8环烷基基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基、环己基或者短链烷基取代的环烷基，其中优选取代基是短链烷基，例如甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基、甲基-环己基、二甲基-环己基。
词语“芳基”单独或结合使用时，是指可选择带有一个或多个取代基的苯基或萘基基团，优选是带有一个或二个取代基，各个取代基分别选自氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基及此类基团，例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基。优选羧基苯基、短链烷氧基-苯基、羟基苯基，特别优选苯基。
词语“芳烷基”单独或结合使用时，是指上述定义的短链烷基或环烷基，其中的一个氢原子被上述定义的芳基取代。优选苄基和在苄基的苯环上取代有羟基、短链烷基、短链烷氧基或者卤素优选氟。特别优选苄基。
至于词语“杂环基”和“杂环基-短链烷基”，杂烷基基团优选五元至十元的单环或双环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，具有例如1，2或3个选自氧、氮和硫的相同或不同的杂原子。这样杂环基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、异氮杂茚基、异恶唑基、恶唑基、喹恶啉基、2，3二氮杂萘基、噌啉基、二氢吡咯基、吡咯烷基、异苯并呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基。杂环基可带有至多5个，优选1、2或3个可选择的取代基。适合的取代基例子包括卤素、短链烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、短链烷氧基、羧基和短链烷氧基-羧基。
词语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯和氟，特别优选氟。
词语“羧基”单独或结合使用时，是指-COOH基团。
优选化合物是通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0、1或2，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如上述通式I定义，X代表O。
优选化合物的例子是1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-萘-1-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；
1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；
3-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-苄基-3-联苯基-2-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；
3-萘-1-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；
更优选化合物是通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0，R5代表甲基，R6代表苯基，R1，R2，R3，R4和R7如上述通式I定义，X代表O。
更优选化合物的例子是3-联苯基-2-基-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；
1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；
1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；通式(I)化合物的生理学上可使用或药学上可接受的盐类衍生物例子是与生理学上相容的无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的盐。带有游离酸基的通式(I)化合物也可与生理学上相容的碱形成盐。这样的盐例子是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如Na、K、Ca或四烷基铵盐。通式(I)化合物也可以两性离子形式存在。
上述优选化合物的IC50值小于500nM；特别优选化合物的IC50值小于100nM，这些数据是按实验开头部分所述的FLIPR(荧光成像图版读取器)方法测定的。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用于治疗需要使用人体阿立新受体拮抗药的疾病或病症，例如肥胖、糖尿病、泌乳素瘤、心血管障碍、癌症、疼痛、发作性睡眠症、睡眠障碍如失眠症、睡眠窒息、拟梦症、忧郁症、焦虑症、嗜癖症、精神分裂症、神经变性错乱和痴呆。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物对肥胖和睡眠障碍的治疗特别有效。
通式I化合物也可与一种或多种其它在治疗上有效用的物质协同使用，例如与其它阿立新受体拮抗剂、与降脂剂、与减食欲药剂、与催眠药剂、与抗抑郁剂或与其他有益于预防和治疗肥胖和睡眠障碍的药剂。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用作药剂(例如以药物制剂的形式)。药物制剂的用药形式可以是肠内的或口服的(例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、硬和软胶囊、药水、乳剂或悬浊液剂形态)、鼻用的(鼻内喷雾剂形态)或直肠的(栓剂形态)。然而，非肠道如肌肉或静脉方式(注射剂形态)用药也会有效。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可与制备片剂、糖衣片剂、糖锭剂、胶囊所需的药用惰性的无机或有机佐剂一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬胶囊的此类佐剂。
适合软胶囊的佐剂是例如植物油、蜡、脂、半固态物质和液态多元醇等。
适合制备药水和糖浆的佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合注射剂的佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合栓剂的佐剂是例如天然或硬化油、蜡、脂、半固态或液态多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、为改变渗透压的盐、缓冲剂、掩弊剂或抗氧剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。
本发明还涉及通式I化合物的制备方法。
本发明通式(I)化合物是按照以下概述方案中的通常反应顺序制备的，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义同上述通式(I)。该方案可获得具有一个或多个旋光活性碳原子的任何化合物，可按已知方式分为纯的对映异构体或非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和内消旋物组成。
制得的化合物也可按已知方法转化成药学上可接受的盐衍生物。
通式(I)化合物可由相应的2-氨基苯甲酸衍生物与想要的内酰胺在POCl3作用下制得(Karimov A.Et al Chemistry of Natural Compounds 1982，18，4，466-472；Bhardwaj V.Et al Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 1999，8，173-176)。接着自由基溴代反应(Kamal A.Et al J.Org.Chem.2001，66，997-1001)，随后与相应的伯胺发生取代得到仲胺中间体，然后通过与商品或自制的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应转化成想要的脲或硫脲化合物(方案1)(March J.Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure 1992，418页，4thedition，John Wiley & Sons)。
方案1R1和R4是氢并且无法购得成品的2-氨基苯甲酸衍生物可由苯甲酸衍生物按标准步骤(Giencke A.Et al Liebigs Ann.Chem.1990，569-579；Follope M.-P.Et al Eur.J.Med.Chem.1992，27，291-295)制得，如方案2所述。
方案2
而且，2-氨基苯甲酸衍生物也可由苯胺衍生物通过与三氯乙醛水合物在羟胺盐酸盐存在下反应后，酸化处理产生靛红中间体的方法制得。中间体通过在碱性条件下与过氧化氢反应转化成相应的邻氨基苯甲酸衍生物(方案3)(NealBramson H.et al J.Med.Chem.2001，44，4339-4358；Deady L.W. Et al J.Med.Chem.1997，40，2040-2046；Rowley M.Et al J.Med.Chem.1993，36，3386-3396；Hughes P.Et al J.Heterocyclic Chem.1990，27，2151-2163)。
方案3实验部分I.生物学OX1和OX2受体拮抗剂活性的测定通式(I)化合物的OX1和OX2受体拮抗剂活性是根据下述实验方法测定的。
实验方法细胞内钙测定表达人类阿立新-1受体和人类阿立新-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在装有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培养基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生长。
将细胞按80'000细胞/管播种到预涂1％明胶的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)的96-管黑色清洁无菌底板(Costar)内。所有试剂来自Gibco BRL。
播种板在37℃、5％CO2中培育整夜。
用作促效药的人体阿立新-A制成1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，经含有0.1％BSA和2mM HEPES的HBSS稀释，得到用于本测定的最后浓度是10nM。
拮抗剂制成10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀释，先用DMSO，再用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mMHEPES的HBSS。
测定当天，向每个管中加入100μl填充介质(含有1％FCS、2Mm HEPES、5Mm丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-3AM(含有10％pluronic acid分子探针的1mM DMSO原液)的HBSS)。
96-管板在37℃、5％CO2中培育60分钟。然后吸出填充溶液，细胞经含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。200μl相同的缓冲液留在每个管中。
荧光显影平板读取器(FLIPR，分子设备)里，将拮抗剂50μl加入板中，培育20分钟，最后加入100μl促效药。测定每1秒间隔每个管的荧光性，每个荧光峰的高度与缓冲液代替拮抗剂的10nM阿立新-A引起的荧光峰的高度相比较。测定每种拮抗剂的IC50值(抑制50％促效药响应所需的化合物浓度)。挑选的化合物的IC50值列于表1。
表1
II.化学以下实例说明本发明药理学活性化合物的制备方法，但并不由此限制本发明的范围。提及的温度都是℃。
所有盐酸盐都是通过将游离碱溶解在二氯甲烷，并用过量挥发性HCl(2M)处理的方法制得的。
A.缩略语AIBN2，2’-偶氮二异丁腈BSA 牛血清白蛋白CHO 中国仓鼠卵巢DMF 二甲基甲酰胺Eq 当量ES 电子喷射器EtOH乙醇FC 快速色谱法FLIPR 荧光显影平板读取器HBSS汉克平衡盐溶液HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸M 多重峰(NMR)MeCN乙腈MeOH甲醇MS 质谱法NBS N-溴琥珀酰亚胺NMR 核磁共振LC 液相色谱法q 四重峰(NMR)Rt 保留时间
rt 室温s 单峰(NMR)t 三重峰(NMR)TEA 三乙胺THF 四氢呋喃B.2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物通常步骤向2-氨基苯甲酸衍生物(1g)和2-吡咯烷酮(1.5eq)的混合物中，小心加入POCl3(2.5ml)。所得混合物在100℃氮气气氛下搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3碱化处理，经CH2Cl2(3×100ml)萃取。结合的萃取物经干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩得到粗制的棕黄色粘性油状物。FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物固体。
1)2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色固体(0.97g，71％)。LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝2.92min，m/z＝187(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.2(2H，m)，3.2(2H，m)，4.2(2H，m)，7.4(1H，t)，7.7(1H，m)，8.3(1H，d)。
2)5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的棕色固体(0.92g，70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.21min，m/z＝205(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.25(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(2H，m)，8.1(1H，d)。
3)6-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色晶体(0.79g，60％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.16min，m/z＝206(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.15(1H，m)，7.4(1H，dd)，8.3(1H，t)。
4)7-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色晶体(0.97g，74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.1min，m/z＝206(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，m)，7.7(1H，m)，7.95(1H，dd)。
5)6，7-二氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的橙色晶体(0.86g，67％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.39min，m/z＝224(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，t)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，m)，8.00(1H，m)。
6)6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色晶体(1.11g，86％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.55min，m/z＝222(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，d)，7.6(1H，s)，8.2(1H，d)。
7)7-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色固体(1.14g，89％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.52min，m/z＝222(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.6(2H，q)，8.3(1H，s)。
8)8-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色固体(0.97g，75％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.30min，m/z＝222(M+2)。
1H-NMR(300MHzCDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，m)，7.6(2H，m)。
9)8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮2-氨基-6-三氟甲基-苯甲酸(0.97g)与2-甲氧基吡咯啉(0.703g.1.5eq)的无水甲苯(12ml)液组成的混合物加热回流搅拌3小时。然后橙色溶液蒸发干燥得到粗制的橙色固体。
FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色粉末(0.89g，74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.90min，m/z＝255(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.25(2H，t)，7.75(1H，t)，7.85(2H，d)。
C.3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物通常步骤2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物(1eq)、NBS(1eq)、AIBN(0.085eq)的无水CHCl3(20ml/g)混合物氮气气氛下加热回流搅拌20小时。冷却后，混合物经减压浓缩，所得粗制固体经FC(AcOEt/庚烷7/3)提纯，得到标题化合物。
1)3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的棕色晶体(40％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.49min，m/z＝266(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.8(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，m)，7.7(1H，m)，8.3(1H，d)。
2)3-溴-5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的橙色固体(35％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.77min，m/z＝285(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.6-2.85(2H，m)，4.2-4.45(2H，m)，5.35(1H，d)，7.5(2H，m)，8.3(1H，d)。
3)3-溴-6-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的橙色固体(52％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.70min，m/z＝284(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.8(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.2(1H，m)，7.5(1H，m)，8.3(1H，m)。
4)3-溴-7-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的微红色固体(53％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.65min，m/z＝284(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.6-2.85(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，m)，7.7(1H，m)，7.95(1H，m)。
5)3-溴-6，7-二氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的红色固体(69％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.01min，m/z＝302(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.8(2H，m)，4.05-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，m)，8.1(1H，m)。
6)3-溴-6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的微红色固体(42％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.16min，m/z＝300(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.6-2.85(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.7(1H，s)，8.3(1H，d)。
7)3-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的粉红色固体(49％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.12min，m/z＝300(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.85(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.7(2H，s)，8.3(1H，s)。
8)3-溴-8-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的紫红色固体(38％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.56min，m/z＝300(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ 2.55-2.85(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.8(2H，m)。
9)3-溴-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的红色固体(36％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.47min，m/z＝334(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.85(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.8(1H，t)，7.9(2H，m)。
C.3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物通常步骤3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物(0.56g，2.11mmol)、(D，L)-α-甲基苄胺(1eq)、TEA(1.5eq)的无水EtOH(10ml)混合物在氮气气氛下搅拌加热回流20小时。冷却后，反应混合物经CH2Cl2/水处理，水相经CH2Cl2萃取两次。结合的萃取物经干燥(无水MgSO4)、过滤并浓缩，得到非对映异构体混合物的深绿色残余物。
1)3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深绿色固体(69％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.00min，m/z＝306(M+1)。
2)6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深色油状物(56％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.18min，m/z＝324(M+1)。
3)7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深棕色油状物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.06min，m/z＝324(M+1)。
4)6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深绿色油状物(42％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.31min，m/z＝342(M+1)。
5)6-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深绿色油状物(50％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.40min，m/z＝340(M+1)。
6)7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深棕色油状物(54％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.34min，m/z＝340(M+1)。
7)8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深棕色油状物(71％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.21min，m/z＝340(M+1)。
8)3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮与(S)-α-甲基苄胺反应。
FC(AcOEt)得到标题化合物的深棕色油状物(68％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.63min，m/z＝374(M+1)。
9)5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮与(S)-α-甲基苄胺反应。
FC(AcOEt)得到标题化合物的深绿色油状物(58％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.36min，m/z＝324(M+1)。
D.6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮衍生物通常步骤向2-氨基苯甲酸衍生物(1eq)的无水CHCl3(20ml/g)悬浊液中，缓慢加入POCl3(1.3eq)。同时在室温氮气气氛下搅拌15分钟。然后在十几分钟内逐步加入δ-戊内酰胺(1.1eq)，反应混合物在氮气气氛下加热回流搅拌3小时。将HCl 5％水溶液加入反应混合物中，水相分离出来(该操作重复三次)。结合的水相萃取物通过加入活性炭漂清，通过硅藻土过滤。所得淡黄色溶液用浓氨草胶水溶液碱化处理，并经CH2Cl2(三次)萃取。结合的有机萃取物经水冲洗、干燥(无水Na2SO4)、减压浓缩，得到用于下一步反应的固体，无需进一步提纯。
1)6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮浅橙色晶体(41％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝2.83min，m/z＝201(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，3.1(2H，t)，4.1(2H，t)，7.5(1H，t)，7.6-7.8(2H，m)，8.3(1H，d)。
2)3-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色晶体(44％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.34min，m/z＝219(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，3.0(2H，t)，4.1(2H，t)，7.1(1H，m)，7.2(1H，d)，8.3(1H，t)。
3)2-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(56％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.39min，m/z＝219(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，3.0(2H，t)，4.1(2H，t)，7.4(1H，m)，7.6(1H，m)，7.9(1H，dd)。
4)3-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色晶体(45％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.82min，m/z＝237(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，2.95(2H，t)，4.1(2H，t)，7.35(1H，q)，8.0(1H，t)。
E.6-溴-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮衍生物这些化合物已按照所述的3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物的方法制备了。
1)6-溴-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮淡黄色固体(55％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.86min，m/z＝280(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，4.00(1H，m)，4.4(1H，m)，5.4(1H，s)，7.5(1H，t)，7.7(2H，m)，8.3(1H，d)。
2)6-溴-3-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮淡黄色固体(65％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.21min，m/z＝298(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，4.00(1H，m)，4.4(1H，m)，5.4(1H，s)，7.2-7.5(2H，m)，8.3(1H，d)。
3)6-溴-2-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮白色固体(69％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.20min，m/z＝298(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，4.00(1H，m)，4.4(1H，m)，5.35(1H，s)，7.5(1H，m)，7.7(1H，m)，7.9(1H，dd)。
4)6-溴-2，3-二氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮白色固体(55％)
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.49min，m/z＝316(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，3.95(1H，m)，4.4(1H，m)，5.35(1H，s)，7.45(1H，t)，8.05(1H，t)。
F.6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮衍生物这些化合物已按照所述的3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物(非对映异构体混合物)的方法制备了。
1)6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮淡黄色固体(72％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝2.98min和3.19min，m/z＝320(M+1)。
2)3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(40％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.18min，m/z＝338(M+1)。
3)2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(26％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.14min，m/z＝338(M+1)。
4)2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(40％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.15min，m/z＝356(M+1)。
例11-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)向3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(50mg，0.163mmol)的无水CH2Cl2(1ml)的溶液中，加入异氰酸(2-正丙基苯)酯(26.3mg，0.163mmol)。所得反应混合物在室温氮气气氛下搅拌20小时。然后反应混合物经减压浓缩，残余物经FC(AcOEt/庚烷7/3)提纯，得到白色泡沫状的标题化合物(45％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.00min，m/z＝467(M+1)。
例23-联苯基-2-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用异氰酸(2-联苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(63％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.89min，m/z＝500(M)。
例33-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用异氰酸(2-乙氧)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(55％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.60min和5.23min，m/z＝468(M)。
例43-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-乙基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.76min和5.33min，m/z＝470(M)。
例53-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)
按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-联苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(82％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.01min和5.61min，m/z＝518(M)。
例61-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-正丙基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(61％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.06min和5.61min，m/z＝484(M)。
例71-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-三氟甲氧基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的白色固体(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.92min和5.61min，m/z＝526(M)。
例81-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-异丙基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.98min和5.48min，m/z＝484(M)。
例9
1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-2氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色油状的标题化合物(77％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.72min和5.28min，m/z＝492(M)。
例101-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-2乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到橙色油状的标题化合物(75％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.99min和5.53min，m/z＝484(M)。
例111-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色油状的标题化合物(83％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.85min和5.52min，m/z＝526(M+1)。
例123-联苯基-2-基-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄棕色油状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.02min和5.59min，m/z＝518(M)。
例133-(2-乙基-苯基)-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.77min和5.32min，m/z＝470(M)。
例143-联苯基-2-基-1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡灰色泡沫状的标题化合物(56％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.27min和5.84min，m/z＝536(M)。
例151-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色泡沫状的标题化合物(61％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.07min和5.74min，m/z＝544(M)。
例161-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色泡沫状的标题化合物(67％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.22min和5.74min，m/z＝502(M)。
例171-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡米黄色泡沫状的标题化合物(66％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.09min和5.73min，m/z＝487(M)。
例181-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的米黄色固体(47％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.99min和5.61min，m/z＝509(M)。
例191-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-异丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的灰色固体(87％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.30min和5.81min，m/z＝501(M)。
例201-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)
按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(58％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.34min和5.92min，m/z＝501(M)。
例211-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡棕色泡沫状的标题化合物(74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.18min和5.92min，m/z＝542(M)。
例223-联苯基-2-基-1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.36min和5.99min，m/z＝535(M)。
例233-联苯基-2-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色油状的标题化合物(22％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.99min和5.80min，m/z＝515(M+1)。
例24
1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(53％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.18min和5.86min，m/z＝481(M+1)。
例253-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色油状的标题化合物(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.87min和5.54min，m/z＝467(M+1)。
例263-(2-乙氧基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色固体状的标题化合物(41％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.81min和5.67min，m/z＝483(M+1)。
例273-萘-1-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色固体状的标题化合物(28％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.87min和5.51min，m/z＝489(M+1)。
例281-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(80％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝6.13min，m/z＝517(M+1)。
例293-联苯基-2-基-1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(48％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.57min和6.22min，m/z＝551(M+1)。
例301-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(97％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.35min和5.92min，m/z＝503(M+1)。
例311-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(60％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.22min和6.07min，m/z＝519(M+1)。
例323-联苯基-2-基-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(42％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.38min和6.10min，m/z＝533(M+1)。
例331-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(98％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.29min和5.96min，m/z＝499(M+1)。
例343-(2-乙氧基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到泡沫状的标题化合物(88％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.03min和5.93min，m/z＝501(M+1)。
例353-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)
按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到泡沫状的标题化合物(47％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.07min和5.74min，m/z＝485(M+1)。
例363-联苯基-2-基-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色粉末状的标题化合物(43％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.38min和6.07min，m/z＝533(M+1)。
例371-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到橙棕色粉末状的标题化合物(53％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.29min和5.94min，m/z＝499(M+1)。
例383-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色粉末状的标题化合物(44％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.03min和5.86min，m/z＝501(M+1)。
例39
3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色粉末状的标题化合物(54％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.07min和5.72min，m/z＝485(M+1)。
例401-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.97min和5.74min，m/z＝542(M)。
例413-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.16min和5.80min，m/z＝535(M)。
例421-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-异丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.11min和5.67min，m/z＝501(M)。
例431-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(57％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.83min和5.46min，m/z＝509(M)。
例441-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(64％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.11min和5.74min，m/z＝501(M)。
例451-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡米黄色泡沫状的标题化合物(83％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.86min和5.53min，m/z＝486(M)。
例461-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡米黄色泡沫状的标题化合物(57％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.27min和5.74min，m/z＝485(M+1)。
例473-联苯基-2-基-1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲按例1类似的方法，使用5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到绿色泡沫状的标题化合物(73％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.39min和5.94min，m/z＝519(M+1)。
例481-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡绿色泡沫状的标题化合物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.13min和5.72min，m/z＝527(M+1)。
例491-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(68％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.39min和6.14min，m/z＝577(M+1)。
例501-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(54％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.54min和6.13min，m/z＝535(M+1)。
例513-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.34min和5.96min，m/z＝521(M+1)。
例523-联苯基-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.64min和6.22min，m/z＝569(M+1)。
权利要求
1.通式(I)化合物 通式(I)其中X是O或者S；n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；R1，R2，R3，R4分别代表氰基、硝基、卤素、氢、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基-短链烷氧基、R8CO-、NR9R10CO-、R9R10N-、R8OOC-、R8SO2NH-、R11-CO-NH-或者R2和R3一起或者R1和R2一起或者R3和R4一起可与苯基环形成一个含有一个或两个氧原子的五、六或七元环，其中的氧原子至少被一个碳原子分隔开；R5代表芳基、芳烷基、短链烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R6代表氢、短链烷基、三氟甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-短链烷基、-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-CO2-短链烷基、-(CH2)m-CONH2或者-(CH2)m-CONH-短链烷基或者-(CH2)m-CON-(短链烷基)2或者-(CH2)m-N-(短链烷基)2；R7代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R8代表短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R9和R10分别代表氢、烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R11代表短链烷基、芳基、环烷基、杂环基、R9R10N-或者R8O-。及其光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋形式及其药用许可的盐类。
2.通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0、1或2，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如上述通式I定义，X代表氧。
3.通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0，R5代表甲基，R6代表苯基，R1，R2，R3，R4和R7如上述通式I定义，X代表氧。
4.根据权利要求1至3任一项，选自这组的化合物包括1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-萘-1-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-苄基-3-联苯基-2-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-萘-1-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲。
5.用于治疗由阿立新(orexin)作用引起的病症尤其像肥胖和睡眠障碍的药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐类，以及常用载体物质和辅药。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物，作为治疗由阿立新(orexin)作用引起的病症尤其是肥胖、睡眠障碍、心血管障碍、癌症、疼痛、忧郁症、精神分裂症或神经变性错乱药物的应用。
7.一种需要使用人体阿立新(orexin)受体拮抗剂的治疗或预防疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物用药于患者。
8.一种用于治疗由阿立新作用引起的病症尤其是肥胖、睡眠障碍、心血管障碍、癌症、疼痛、忧郁症、精神分裂症或神经变性错乱的药物组合物的制备方法，该药物组合物含有权利要求1至4中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的一种或多种盐类衍生物作为有效成分，该方法包括按已知方式将一种或多种有效成分与药学上可接受的赋形剂和辅药混合。
9.权利要求1至4中任一项的一种或多种化合物与其它药理上有效的化合物包括其它阿立新受体拮抗剂、降脂剂、减食欲药剂、催眠药剂、抗抑郁剂或其它有益于预防或治疗权利要求6至8中任一项病症的药剂协同应用。
10.如实施例1至63中任一个所述最终产物的化合物。
11.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及新型7，8，9，10－四氢－6H－氮杂卓并、6，7，8，9－四氢－吡啶并和2，3－二氢－2H－吡咯并[2，1－b]－喹唑啉酮衍生物，及其作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种这些化合物的药物组合物，及其作为阿立新(orexin)受体拮抗剂的应用。
文档编号A61K31/519GK1556705SQ03801104
公开日2004年12月22日 申请日期2003年7月8日 优先权日2002年7月9日
发明者哈米德·艾萨维, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 蒂埃里·西费朗, 托马斯·韦勒, 克洛泽尔, 科贝尔施泰因, 菲施利, 西费朗, 韦勒, 哈米德 艾萨维 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及通式I新型7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并、6，7，8，9-四氢-吡啶并和2，3-二氢-2H-吡咯并[2，1-b]-喹唑啉酮衍生物，以及它们作为药物的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种通式I化合物的药物组合物，及其作为阿立新受体拮抗剂的应用。
阿立新(orexins)(hypocretins)包括下丘脑产生的2种神经肽阿立新A(OX-A)(一种33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一种28氨基酸肽)(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。发现阿立新能增进老鼠食欲，暗示这些肽作为中枢反馈机制中介质调节摄食行为的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也提到阿立新能调节睡眠和觉醒状态，可能开创新的治疗发作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出两种阿立新受体，且具有哺乳动物特征。它们属于G-蛋白成对受体总科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受体(OX1)对OX-A有选择性，阿立新-2受体(OX2)能结合OX-A和OX-B。
阿立新受体发现于哺乳动物寄主，可能负责许多生物功能例如，包括但不局限于下述病症抑郁症；焦虑症；癖嗜症；强迫性机能障碍；情感性神经机能症；抑郁性神经机能症；焦虑性神经机能症；胸腺机能障碍；行为障碍；心理障碍；性功能障碍；性心理功能障碍；性机能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁症；谵妄；痴呆；严重精神发育迟缓和运动障碍如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特综合症；摄食障碍如厌食症、贪食症、恶病质和肥胖症；糖尿病；食欲/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库欣氏综合症/症；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体机能减退症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃晕动病(diskinesia)；胃溃疡；弗勒利希氏综合症；肾上腺垂体疾病；垂体疾病；脑垂体生长激素；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或心理性闭经；垂体机能减退症；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；自发性血催乳素过多；生长激素缺乏的下丘脑障碍；自发性生长激素缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；混乱的生物和生理节奏；与象神经系统紊乱、神经原性疼痛、多动腿综合征类疾病相关的睡眠紊乱；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血压；低血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中风；蛛网膜下出血；溃疡；过敏症；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量减退；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对象痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛一样的疼痛增强或过度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神经原性疼痛；背痛；复合局部疼痛综合症I和II；关节痛；运动损伤痛；与感染例如HIV有关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与象过敏性肠综合征、偏头痛和咽喉痛一样的内脏痛相关的情形；膀胱失禁如压迫失禁；麻醉剂耐量或麻醉剂戒除；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠症；失眠症；拟梦症；飞行时差(jet-lag)反应综合症；神经变性障碍包括象抑制解除-痴呆-帕金森氏病-肌肉萎缩复合体一样的疾病分类学上的个体；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；抽搐及其它与阿立新(orexin)有关的疾病。
本发明提供的7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并、6，7，8，9-四氢-吡啶并和2，3-二氢-2H-吡咯并[2，1-b]-喹唑啉酮衍生物是人体阿立新受体的非肽拮抗剂。尤其是这些化合物在治疗肥胖和/或睡眠障碍方面具有潜在效用。
国际专利申请WO 099/09024、WO 099/58533、WO 00/47577、WO 00/47580公开苯基脲衍生物，以及WO 00/47576公开喹啉基肉桂酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂。
而且，已公布的WO 0196302中公开哌啶衍生物作为OX1和OX2拮抗剂，以及已公布的WO 0185693中公开N-酰基四氢异喹啉衍生物作为选择性OX2拮抗剂。此外，WO 0244172叙述吗啉衍生物作为阿立新受体拮抗剂。
与目前已公开的所有早先的阿立新受体拮抗剂相比，本发明的新型化合物属于完全不同的一类低分子化合物。
本发明涉及通式(I)新型7，8，9，10-四氢-6H-氮杂卓并、6，7，8，9-四氢-吡啶并和2，3-二氢-2H-吡咯并[2，1-b]-喹唑啉酮衍生物； 通式(I)
其中X是O或者S；n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；R1，R2，R3，R4分别代表氰基、硝基、卤素、氢、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基-短链烷氧基、R8CO-、NR9R10CO-、R9R10N-、R8OOC-、R8SO2NH-、R11-CO-NH-或者R2和R3一起或者R1和R2一起或者R3和R4一起可与苯基环形成一个含有一个或两个氧原子的五、六或七元环，其中的氧原子至少被一个碳原子分隔开；R5代表芳基、芳烷基、短链烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R6代表氢、短链烷基、三氟甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-短链烷基、-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-CO2-短链烷基、-(CH2)m-CONH2或者-(CH2)m-CONH-短链烷基或者-(CH2)m-CON-(短链烷基)2或者-(CH2)m-N-(短链烷基)2；R7代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R8代表短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R9和R10分别代表氢、烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R11代表烷基、芳基、环烷基、杂环基、R9R10N-或者R8O-。
通式I化合物可含有一个或多个不对称中心并可以下列形式存在光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋形式及其药用许可的盐类。
本说明书中，词语“短链烷基”单独或结合使用时，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团，优选具有1至5个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1～C8烷基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丁基、叔丁基、戊基的同分异构体、己基的同分异构体、庚基的同分异构体和辛基的同分异构体，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基和正戊基。
词语“短链烯基”单独或结合使用时，如果没有另外说明，是指具有2至5个碳原子的直链或支链烯基基团，优选烯丙基和乙烯基。
词语“短链烷氧基”单独或结合使用时，代表式烷基-O-的一组基团，其中的词语“烷基”如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔氧丁基，优选甲氧基和乙氧基。
短链烯氧基优选乙烯氧基和烯丙基氧基。
词语“环烷基”单独或结合使用时，是指具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环。C3～C8环烷基基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基、环己基或者短链烷基取代的环烷基，其中优选取代基是短链烷基，例如甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基、甲基-环己基、二甲基-环己基。
词语“芳基”单独或结合使用时，是指可选择带有一个或多个取代基的苯基或萘基基团，优选是带有一个或二个取代基，各个取代基分别选自氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基及此类基团，例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基。优选羧基苯基、短链烷氧基-苯基、羟基苯基，特别优选苯基。
词语“芳烷基”单独或结合使用时，是指上述定义的短链烷基或环烷基，其中的一个氢原子被上述定义的芳基取代。优选苄基和在苄基的苯环上取代有羟基、短链烷基、短链烷氧基或者卤素优选氟。特别优选苄基。
至于词语“杂环基”和“杂环基-短链烷基”，杂烷基基团优选五元至十元的单环或双环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，具有例如1，2或3个选自氧、氮和硫的相同或不同的杂原子。这样杂环基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、异氮杂茚基、异恶唑基、恶唑基、喹恶啉基、2，3二氮杂萘基、噌啉基、二氢吡咯基、吡咯烷基、异苯并呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基。杂环基可带有至多5个，优选1、2或3个可选择的取代基。适合的取代基例子包括卤素、短链烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、短链烷氧基、羧基和短链烷氧基-羧基。
词语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯和氟，特别优选氟。
词语“羧基”单独或结合使用时，是指-COOH基团。
优选化合物是通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0、1或2，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如上述通式I定义，X代表O。
优选化合物的例子是1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-萘-1-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；
1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；
3-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-苄基-3-联苯基-2-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；
3-萘-1-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；
更优选化合物是通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0，R5代表甲基，R6代表苯基，R1，R2，R3，R4和R7如上述通式I定义，X代表O。
更优选化合物的例子是3-联苯基-2-基-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；
1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；
1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；通式(I)化合物的生理学上可使用或药学上可接受的盐类衍生物例子是与生理学上相容的无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸形成的盐。带有游离酸基的通式(I)化合物也可与生理学上相容的碱形成盐。这样的盐例子是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如Na、K、Ca或四烷基铵盐。通式(I)化合物也可以两性离子形式存在。
上述优选化合物的IC50值小于500nM；特别优选化合物的IC50值小于100nM，这些数据是按实验开头部分所述的FLIPR(荧光成像图版读取器)方法测定的。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用于治疗需要使用人体阿立新受体拮抗药的疾病或病症，例如肥胖、糖尿病、泌乳素瘤、心血管障碍、癌症、疼痛、发作性睡眠症、睡眠障碍如失眠症、睡眠窒息、拟梦症、忧郁症、焦虑症、嗜癖症、精神分裂症、神经变性错乱和痴呆。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物对肥胖和睡眠障碍的治疗特别有效。
通式I化合物也可与一种或多种其它在治疗上有效用的物质协同使用，例如与其它阿立新受体拮抗剂、与降脂剂、与减食欲药剂、与催眠药剂、与抗抑郁剂或与其他有益于预防和治疗肥胖和睡眠障碍的药剂。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用作药剂(例如以药物制剂的形式)。药物制剂的用药形式可以是肠内的或口服的(例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、硬和软胶囊、药水、乳剂或悬浊液剂形态)、鼻用的(鼻内喷雾剂形态)或直肠的(栓剂形态)。然而，非肠道如肌肉或静脉方式(注射剂形态)用药也会有效。
通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可与制备片剂、糖衣片剂、糖锭剂、胶囊所需的药用惰性的无机或有机佐剂一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬胶囊的此类佐剂。
适合软胶囊的佐剂是例如植物油、蜡、脂、半固态物质和液态多元醇等。
适合制备药水和糖浆的佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合注射剂的佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合栓剂的佐剂是例如天然或硬化油、蜡、脂、半固态或液态多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、为改变渗透压的盐、缓冲剂、掩弊剂或抗氧剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。
本发明还涉及通式I化合物的制备方法。
本发明通式(I)化合物是按照以下概述方案中的通常反应顺序制备的，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义同上述通式(I)。该方案可获得具有一个或多个旋光活性碳原子的任何化合物，可按已知方式分为纯的对映异构体或非对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物和内消旋物组成。
制得的化合物也可按已知方法转化成药学上可接受的盐衍生物。
通式(I)化合物可由相应的2-氨基苯甲酸衍生物与想要的内酰胺在POCl3作用下制得(Karimov A.Et al Chemistry of Natural Compounds 1982，18，4，466-472；Bhardwaj V.Et al Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 1999，8，173-176)。接着自由基溴代反应(Kamal A.Et al J.Org.Chem.2001，66，997-1001)，随后与相应的伯胺发生取代得到仲胺中间体，然后通过与商品或自制的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应转化成想要的脲或硫脲化合物(方案1)(March J.Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure 1992，418页，4thedition，John Wiley & Sons)。
方案1R1和R4是氢并且无法购得成品的2-氨基苯甲酸衍生物可由苯甲酸衍生物按标准步骤(Giencke A.Et al Liebigs Ann.Chem.1990，569-579；Follope M.-P.Et al Eur.J.Med.Chem.1992，27，291-295)制得，如方案2所述。
方案2
而且，2-氨基苯甲酸衍生物也可由苯胺衍生物通过与三氯乙醛水合物在羟胺盐酸盐存在下反应后，酸化处理产生靛红中间体的方法制得。中间体通过在碱性条件下与过氧化氢反应转化成相应的邻氨基苯甲酸衍生物(方案3)(NealBramson H.et al J.Med.Chem.2001，44，4339-4358；Deady L.W. Et al J.Med.Chem.1997，40，2040-2046；Rowley M.Et al J.Med.Chem.1993，36，3386-3396；Hughes P.Et al J.Heterocyclic Chem.1990，27，2151-2163)。
方案3实验部分I.生物学OX1和OX2受体拮抗剂活性的测定通式(I)化合物的OX1和OX2受体拮抗剂活性是根据下述实验方法测定的。
实验方法细胞内钙测定表达人类阿立新-1受体和人类阿立新-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在装有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培养基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生长。
将细胞按80'000细胞/管播种到预涂1％明胶的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)的96-管黑色清洁无菌底板(Costar)内。所有试剂来自Gibco BRL。
播种板在37℃、5％CO2中培育整夜。
用作促效药的人体阿立新-A制成1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，经含有0.1％BSA和2mM HEPES的HBSS稀释，得到用于本测定的最后浓度是10nM。
拮抗剂制成10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀释，先用DMSO，再用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mMHEPES的HBSS。
测定当天，向每个管中加入100μl填充介质(含有1％FCS、2Mm HEPES、5Mm丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-3AM(含有10％pluronic acid分子探针的1mM DMSO原液)的HBSS)。
96-管板在37℃、5％CO2中培育60分钟。然后吸出填充溶液，细胞经含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。200μl相同的缓冲液留在每个管中。
荧光显影平板读取器(FLIPR，分子设备)里，将拮抗剂50μl加入板中，培育20分钟，最后加入100μl促效药。测定每1秒间隔每个管的荧光性，每个荧光峰的高度与缓冲液代替拮抗剂的10nM阿立新-A引起的荧光峰的高度相比较。测定每种拮抗剂的IC50值(抑制50％促效药响应所需的化合物浓度)。挑选的化合物的IC50值列于表1。
表1
II.化学以下实例说明本发明药理学活性化合物的制备方法，但并不由此限制本发明的范围。提及的温度都是℃。
所有盐酸盐都是通过将游离碱溶解在二氯甲烷，并用过量挥发性HCl(2M)处理的方法制得的。
A.缩略语AIBN2，2’-偶氮二异丁腈BSA 牛血清白蛋白CHO 中国仓鼠卵巢DMF 二甲基甲酰胺Eq 当量ES 电子喷射器EtOH乙醇FC 快速色谱法FLIPR 荧光显影平板读取器HBSS汉克平衡盐溶液HEPES 4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸M 多重峰(NMR)MeCN乙腈MeOH甲醇MS 质谱法NBS N-溴琥珀酰亚胺NMR 核磁共振LC 液相色谱法q 四重峰(NMR)Rt 保留时间
rt 室温s 单峰(NMR)t 三重峰(NMR)TEA 三乙胺THF 四氢呋喃B.2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物通常步骤向2-氨基苯甲酸衍生物(1g)和2-吡咯烷酮(1.5eq)的混合物中，小心加入POCl3(2.5ml)。所得混合物在100℃氮气气氛下搅拌1小时。冷却后，反应混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3碱化处理，经CH2Cl2(3×100ml)萃取。结合的萃取物经干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩得到粗制的棕黄色粘性油状物。FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物固体。
1)2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色固体(0.97g，71％)。LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝2.92min，m/z＝187(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.2(2H，m)，3.2(2H，m)，4.2(2H，m)，7.4(1H，t)，7.7(1H，m)，8.3(1H，d)。
2)5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的棕色固体(0.92g，70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.21min，m/z＝205(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.25(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(2H，m)，8.1(1H，d)。
3)6-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色晶体(0.79g，60％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.16min，m/z＝206(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.15(1H，m)，7.4(1H，dd)，8.3(1H，t)。
4)7-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色晶体(0.97g，74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.1min，m/z＝206(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，m)，7.7(1H，m)，7.95(1H，dd)。
5)6，7-二氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的橙色晶体(0.86g，67％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.39min，m/z＝224(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，t)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，m)，8.00(1H，m)。
6)6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色晶体(1.11g，86％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.55min，m/z＝222(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，d)，7.6(1H，s)，8.2(1H，d)。
7)7-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色固体(1.14g，89％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.52min，m/z＝222(M+2)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.6(2H，q)，8.3(1H，s)。
8)8-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色固体(0.97g，75％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.30min，m/z＝222(M+2)。
1H-NMR(300MHzCDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.2(2H，t)，7.4(1H，m)，7.6(2H，m)。
9)8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮2-氨基-6-三氟甲基-苯甲酸(0.97g)与2-甲氧基吡咯啉(0.703g.1.5eq)的无水甲苯(12ml)液组成的混合物加热回流搅拌3小时。然后橙色溶液蒸发干燥得到粗制的橙色固体。
FC(CH2Cl2/MeOH9/1)得到标题化合物的黄色粉末(0.89g，74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.90min，m/z＝255(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.3(2H，q)，3.2(2H，t)，4.25(2H，t)，7.75(1H，t)，7.85(2H，d)。
C.3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物通常步骤2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物(1eq)、NBS(1eq)、AIBN(0.085eq)的无水CHCl3(20ml/g)混合物氮气气氛下加热回流搅拌20小时。冷却后，混合物经减压浓缩，所得粗制固体经FC(AcOEt/庚烷7/3)提纯，得到标题化合物。
1)3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的棕色晶体(40％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.49min，m/z＝266(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.8(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，m)，7.7(1H，m)，8.3(1H，d)。
2)3-溴-5-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的橙色固体(35％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.77min，m/z＝285(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.6-2.85(2H，m)，4.2-4.45(2H，m)，5.35(1H，d)，7.5(2H，m)，8.3(1H，d)。
3)3-溴-6-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的橙色固体(52％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.70min，m/z＝284(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.8(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.2(1H，m)，7.5(1H，m)，8.3(1H，m)。
4)3-溴-7-氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的微红色固体(53％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.65min，m/z＝284(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.6-2.85(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，m)，7.7(1H，m)，7.95(1H，m)。
5)3-溴-6，7-二氟-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的红色固体(69％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.01min，m/z＝302(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.8(2H，m)，4.05-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，m)，8.1(1H，m)。
6)3-溴-6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的微红色固体(42％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.16min，m/z＝300(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.6-2.85(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.7(1H，s)，8.3(1H，d)。
7)3-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的粉红色固体(49％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.12min，m/z＝300(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.85(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.7(2H，s)，8.3(1H，s)。
8)3-溴-8-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的紫红色固体(38％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.56min，m/z＝300(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ 2.55-2.85(2H，m)，4.1-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.5(1H，dd)，7.8(2H，m)。
9)3-溴-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的红色固体(36％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.47min，m/z＝334(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.55-2.85(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，5.3(1H，d)，7.8(1H，t)，7.9(2H，m)。
C.3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物通常步骤3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物(0.56g，2.11mmol)、(D，L)-α-甲基苄胺(1eq)、TEA(1.5eq)的无水EtOH(10ml)混合物在氮气气氛下搅拌加热回流20小时。冷却后，反应混合物经CH2Cl2/水处理，水相经CH2Cl2萃取两次。结合的萃取物经干燥(无水MgSO4)、过滤并浓缩，得到非对映异构体混合物的深绿色残余物。
1)3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深绿色固体(69％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.00min，m/z＝306(M+1)。
2)6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深色油状物(56％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.18min，m/z＝324(M+1)。
3)7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深棕色油状物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.06min，m/z＝324(M+1)。
4)6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深绿色油状物(42％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.31min，m/z＝342(M+1)。
5)6-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深绿色油状物(50％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.40min，m/z＝340(M+1)。
6)7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深棕色油状物(54％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.34min，m/z＝340(M+1)。
7)8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的深棕色油状物(71％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.21min，m/z＝340(M+1)。
8)3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮与(S)-α-甲基苄胺反应。
FC(AcOEt)得到标题化合物的深棕色油状物(68％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.63min，m/z＝374(M+1)。
9)5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮与(S)-α-甲基苄胺反应。
FC(AcOEt)得到标题化合物的深绿色油状物(58％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.36min，m/z＝324(M+1)。
D.6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮衍生物通常步骤向2-氨基苯甲酸衍生物(1eq)的无水CHCl3(20ml/g)悬浊液中，缓慢加入POCl3(1.3eq)。同时在室温氮气气氛下搅拌15分钟。然后在十几分钟内逐步加入δ-戊内酰胺(1.1eq)，反应混合物在氮气气氛下加热回流搅拌3小时。将HCl 5％水溶液加入反应混合物中，水相分离出来(该操作重复三次)。结合的水相萃取物通过加入活性炭漂清，通过硅藻土过滤。所得淡黄色溶液用浓氨草胶水溶液碱化处理，并经CH2Cl2(三次)萃取。结合的有机萃取物经水冲洗、干燥(无水Na2SO4)、减压浓缩，得到用于下一步反应的固体，无需进一步提纯。
1)6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮浅橙色晶体(41％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝2.83min，m/z＝201(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，3.1(2H，t)，4.1(2H，t)，7.5(1H，t)，7.6-7.8(2H，m)，8.3(1H，d)。
2)3-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色晶体(44％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.34min，m/z＝219(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，3.0(2H，t)，4.1(2H，t)，7.1(1H，m)，7.2(1H，d)，8.3(1H，t)。
3)2-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(56％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.39min，m/z＝219(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，3.0(2H，t)，4.1(2H，t)，7.4(1H，m)，7.6(1H，m)，7.9(1H，dd)。
4)3-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色晶体(45％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.82min，m/z＝237(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(4H，m)，2.95(2H，t)，4.1(2H，t)，7.35(1H，q)，8.0(1H，t)。
E.6-溴-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮衍生物这些化合物已按照所述的3-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物的方法制备了。
1)6-溴-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮淡黄色固体(55％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.86min，m/z＝280(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，4.00(1H，m)，4.4(1H，m)，5.4(1H，s)，7.5(1H，t)，7.7(2H，m)，8.3(1H，d)。
2)6-溴-3-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮淡黄色固体(65％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.21min，m/z＝298(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，4.00(1H，m)，4.4(1H，m)，5.4(1H，s)，7.2-7.5(2H，m)，8.3(1H，d)。
3)6-溴-2-氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮白色固体(69％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.20min，m/z＝298(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，4.00(1H，m)，4.4(1H，m)，5.35(1H，s)，7.5(1H，m)，7.7(1H，m)，7.9(1H，dd)。
4)6-溴-2，3-二氟-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮白色固体(55％)
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.49min，m/z＝316(M+1)。
1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ2.1-2.6(4H，m)，3.95(1H，m)，4.4(1H，m)，5.35(1H，s)，7.45(1H，t)，8.05(1H，t)。
F.6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮衍生物这些化合物已按照所述的3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮衍生物(非对映异构体混合物)的方法制备了。
1)6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮淡黄色固体(72％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝2.98min和3.19min，m/z＝320(M+1)。
2)3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(40％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.18min，m/z＝338(M+1)。
3)2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(26％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.14min，m/z＝338(M+1)。
4)2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11酮黄色固体(40％)LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.15min，m/z＝356(M+1)。
例11-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)向3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(50mg，0.163mmol)的无水CH2Cl2(1ml)的溶液中，加入异氰酸(2-正丙基苯)酯(26.3mg，0.163mmol)。所得反应混合物在室温氮气气氛下搅拌20小时。然后反应混合物经减压浓缩，残余物经FC(AcOEt/庚烷7/3)提纯，得到白色泡沫状的标题化合物(45％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝3.00min，m/z＝467(M+1)。
例23-联苯基-2-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用异氰酸(2-联苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(63％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.89min，m/z＝500(M)。
例33-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用异氰酸(2-乙氧)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(55％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.60min和5.23min，m/z＝468(M)。
例43-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-乙基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.76min和5.33min，m/z＝470(M)。
例53-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)
按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-联苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(82％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.01min和5.61min，m/z＝518(M)。
例61-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-正丙基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(61％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.06min和5.61min，m/z＝484(M)。
例71-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-三氟甲氧基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的白色固体(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.92min和5.61min，m/z＝526(M)。
例81-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和异氰酸(2-异丙基苯)酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.98min和5.48min，m/z＝484(M)。
例9
1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-氟-3-(1-苯基-2氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色油状的标题化合物(77％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.72min和5.28min，m/z＝492(M)。
例101-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-2乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到橙色油状的标题化合物(75％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.99min和5.53min，m/z＝484(M)。
例111-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色油状的标题化合物(83％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.85min和5.52min，m/z＝526(M+1)。
例123-联苯基-2-基-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄棕色油状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.02min和5.59min，m/z＝518(M)。
例133-(2-乙基-苯基)-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.77min和5.32min，m/z＝470(M)。
例143-联苯基-2-基-1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡灰色泡沫状的标题化合物(56％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.27min和5.84min，m/z＝536(M)。
例151-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色泡沫状的标题化合物(61％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.07min和5.74min，m/z＝544(M)。
例161-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6，7-二氟-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到棕色泡沫状的标题化合物(67％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.22min和5.74min，m/z＝502(M)。
例171-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡米黄色泡沫状的标题化合物(66％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.09min和5.73min，m/z＝487(M)。
例181-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的米黄色固体(47％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.99min和5.61min，m/z＝509(M)。
例191-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-异丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到标题化合物的灰色固体(87％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.30min和5.81min，m/z＝501(M)。
例201-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)
按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(58％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.34min和5.92min，m/z＝501(M)。
例211-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡棕色泡沫状的标题化合物(74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.18min和5.92min，m/z＝542(M)。
例223-联苯基-2-基-1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用7-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.36min和5.99min，m/z＝535(M)。
例233-联苯基-2-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色油状的标题化合物(22％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.99min和5.80min，m/z＝515(M+1)。
例24
1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(53％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.18min和5.86min，m/z＝481(M+1)。
例253-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色油状的标题化合物(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.87min和5.54min，m/z＝467(M+1)。
例263-(2-乙氧基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色固体状的标题化合物(41％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.81min和5.67min，m/z＝483(M+1)。
例273-萘-1-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色固体状的标题化合物(28％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.87min和5.51min，m/z＝489(M+1)。
例281-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(80％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝6.13min，m/z＝517(M+1)。
例293-联苯基-2-基-1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(48％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.57min和6.22min，m/z＝551(M+1)。
例301-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(97％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.35min和5.92min，m/z＝503(M+1)。
例311-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2，3-二氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(60％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.22min和6.07min，m/z＝519(M+1)。
例323-联苯基-2-基-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(42％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.38min和6.10min，m/z＝533(M+1)。
例331-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(98％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.29min和5.96min，m/z＝499(M+1)。
例343-(2-乙氧基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到泡沫状的标题化合物(88％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.03min和5.93min，m/z＝501(M+1)。
例353-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)
按例1类似的方法，使用3-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到泡沫状的标题化合物(47％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.07min和5.74min，m/z＝485(M+1)。
例363-联苯基-2-基-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色粉末状的标题化合物(43％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.38min和6.07min，m/z＝533(M+1)。
例371-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到橙棕色粉末状的标题化合物(53％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.29min和5.94min，m/z＝499(M+1)。
例383-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色粉末状的标题化合物(44％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.03min和5.86min，m/z＝501(M+1)。
例39
3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用2-氟-6-(1-苯基-乙氨基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-11-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色粉末状的标题化合物(54％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.07min和5.72min，m/z＝485(M+1)。
例401-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到白色泡沫状的标题化合物(74％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.97min和5.74min，m/z＝542(M)。
例413-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到黄色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.16min和5.80min，m/z＝535(M)。
例421-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-异丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(70％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.11min和5.67min，m/z＝501(M)。
例431-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和1-萘异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(57％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.83min和5.46min，m/z＝509(M)。
例441-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(64％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.11min和5.74min，m/z＝501(M)。
例451-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲(非对映异构体混合物)按例1类似的方法，使用8-氯-3-(1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡米黄色泡沫状的标题化合物(83％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝4.86min和5.53min，m/z＝486(M)。
例461-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡米黄色泡沫状的标题化合物(57％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.27min和5.74min，m/z＝485(M+1)。
例473-联苯基-2-基-1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲按例1类似的方法，使用5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到绿色泡沫状的标题化合物(73％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.39min和5.94min，m/z＝519(M+1)。
例481-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用5-氟-3-((S)-1-苯基-乙氨基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到淡绿色泡沫状的标题化合物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.13min和5.72min，m/z＝527(M+1)。
例491-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-三氟甲氧基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(68％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.39min和6.14min，m/z＝577(M+1)。
例501-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-正丙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(54％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.54min和6.13min，m/z＝535(M+1)。
例513-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-乙基苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(62％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.34min和5.96min，m/z＝521(M+1)。
例523-联苯基-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲按例1类似的方法，使用3-((S)-1-苯基-乙氨基)-8-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-9-酮(1eq)和2-联苯异氰酸酯(1eq)。
FC(AcOEt/庚烷7/3)得到米黄色泡沫状的标题化合物(72％)。
LC-MS(MeCN/H2O1/1)Rt＝5.64min和6.22min，m/z＝569(M+1)。
权利要求
1.通式(I)化合物 通式(I)其中X是O或者S；n是整数1、2或3；m是整数0、1、2或3；R1，R2，R3，R4分别代表氰基、硝基、卤素、氢、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基氧基、杂环基-短链烷氧基、R8CO-、NR9R10CO-、R9R10N-、R8OOC-、R8SO2NH-、R11-CO-NH-或者R2和R3一起或者R1和R2一起或者R3和R4一起可与苯基环形成一个含有一个或两个氧原子的五、六或七元环，其中的氧原子至少被一个碳原子分隔开；R5代表芳基、芳烷基、短链烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R6代表氢、短链烷基、三氟甲基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-短链烷基、-(CH2)m-CO2H、-(CH2)m-CO2-短链烷基、-(CH2)m-CONH2或者-(CH2)m-CONH-短链烷基或者-(CH2)m-CON-(短链烷基)2或者-(CH2)m-N-(短链烷基)2；R7代表芳基、芳烷基、短链烷基、短链烯基、环烷基、环烷基-短链烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R8代表短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R9和R10分别代表氢、烷基、环烷基、环烷基-短链烷基、芳基、芳烷基、杂环基或者杂环基-短链烷基；R11代表短链烷基、芳基、环烷基、杂环基、R9R10N-或者R8O-。及其光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者内消旋形式及其药用许可的盐类。
2.通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0、1或2，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7如上述通式I定义，X代表氧。
3.通式I化合物，其中n是整数1或2，m是整数0，R5代表甲基，R6代表苯基，R1，R2，R3，R4和R7如上述通式I定义，X代表氧。
4.根据权利要求1至3任一项，选自这组的化合物包括1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-萘-1-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(7-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(7-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(8-氯-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-异丙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(6，7-二氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-丁基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-苄基-3-联苯基-2-基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)脲；1-苄基-1-(9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-萘-1-基-1-(11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2，3-二氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-(2-乙氧基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(3-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；3-(2-乙氧基-苯基)-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(2-氟-11-氧代-6，8，9，11-四氢-7H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-6-基)-3-萘-1-基-1-(1-苯基-乙基)-脲；1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-联苯基-2-基-1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；1-(5-氟-9-氧代-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(2-正丙基-苯基)-脲；3-(2-乙基-苯基)-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲；3-联苯基-1-(9-氧代-8-三氟甲基-1，2，3，9-四氢-吡咯并[2，1-b]喹唑啉-3-基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-脲。
5.用于治疗由阿立新(orexin)作用引起的病症尤其像肥胖和睡眠障碍的药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐类，以及常用载体物质和辅药。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物，作为治疗由阿立新(orexin)作用引起的病症尤其是肥胖、睡眠障碍、心血管障碍、癌症、疼痛、忧郁症、精神分裂症或神经变性错乱药物的应用。
7.一种需要使用人体阿立新(orexin)受体拮抗剂的治疗或预防疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类衍生物用药于患者。
8.一种用于治疗由阿立新作用引起的病症尤其是肥胖、睡眠障碍、心血管障碍、癌症、疼痛、忧郁症、精神分裂症或神经变性错乱的药物组合物的制备方法，该药物组合物含有权利要求1至4中任一项的一种或多种化合物或其药学上可接受的一种或多种盐类衍生物作为有效成分，该方法包括按已知方式将一种或多种有效成分与药学上可接受的赋形剂和辅药混合。
9.权利要求1至4中任一项的一种或多种化合物与其它药理上有效的化合物包括其它阿立新受体拮抗剂、降脂剂、减食欲药剂、催眠药剂、抗抑郁剂或其它有益于预防或治疗权利要求6至8中任一项病症的药剂协同应用。
10.如实施例1至63中任一个所述最终产物的化合物。
11.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及新型7，8，9，10－四氢－6H－氮杂卓并、6，7，8，9－四氢－吡啶并和2，3－二氢－2H－吡咯并[2，1－b]－喹唑啉酮衍生物，及其作为有效成分在制备药物组合物中的应用。本发明还涉及相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种这些化合物的药物组合物，及其作为阿立新(orexin)受体拮抗剂的应用。
文档编号A61K31/519GK1556705SQ03801104
公开日2004年12月22日 申请日期2003年7月8日 优先权日2002年7月9日
发明者哈米德·艾萨维, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 蒂埃里·西费朗, 托马斯·韦勒, 克洛泽尔, 科贝尔施泰因, 菲施利, 西费朗, 韦勒, 哈米德 艾萨维 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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