具有cb的制作方法
专利名称：具有cb的制作方法
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本发明涉及一组噻唑衍生物，制备这些化合物的方法，和包含一种或多种这些化合物作为活性组分的药物组合物。
上述噻唑衍生物是有效的大麻素(CB1)受体拮抗剂、CB1受体激动剂或CB1受体部分激动剂，可用于治疗涉及大麻素CB1神经传递的精神和神经疾病及其他疾病。
文献EP 388909和EP 377457已经描述了4，5-二芳基噻唑衍生物作为5-脂肪氧合酶抑制剂用于治疗血栓症、高血压、过敏症和炎症。两篇文献中所有列举的结构都包含二个对位被甲氧基、氟、甲硫基或甲基亚硫酰基取代的苯环。文献WO 9603392描述了磺酰芳基-芳基噻唑化合物用于治疗炎症以及和炎症有关的疼痛、关节炎或发烧。JP05345772涉及4，5-二芳基噻唑化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，和JP04154773描述了4，5-二芳基噻唑化合物具有止痛、消炎和退热的作用。
现在惊奇地发现，式(I)的4，5-二芳基噻唑衍生物，它们的前体药物以及它们的盐 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团，或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，是大麻素CB1受体的有效的拮抗剂、激动剂或部分激动剂。
前体药物是一种非活性化合物，其在被吸收后转化成活性形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.216)。
由于其有效的CB1受体活性，本发明的化合物适合用于治疗精神疾病如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及治疗疼痛，包括神经性疼痛和其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲合力采用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物进行测定，在该细胞中，人类大麻素CB1受体连同作为放射性配体的[3H]CP-55,940稳定地被转染。在培育含有[3H]-配体的新制备的细胞膜制备物之后，在加入或不加入本发明的化合物的情况下，通过用玻璃纤维过滤器过滤来分离束缚配体和游离配体。过滤器上的放射性通过液体闪烁计数法进行测量。
本发明化合物的大麻素CB1受体拮抗、激动或部分激动活性，通过采用人类大麻素CB1受体在其中被稳定地表达的CHO细胞进行的功能研究进行测定。用毛喉素(forskolin)刺激腺苷酰环化酶，并通过测定累积的环腺苷一磷酸(AMP)的量来测定腺苷酰环化酶。以一种依赖浓度的方式，通过CB1受体激动剂(如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)的CB1受体伴随活性可以减少由毛喉素诱导的环AMP的累积。CB1受体拮抗剂或部分激动剂，如本发明的化合物，可以拮抗这种CB1受体介导的响应。本发明化合物的大麻素受体激动或部分激动活性可以按照已公开的方法测定，如体内大麻模拟(cannabimimetic)效果的评价(Wiley，J.L.etal.J.pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。
大麻素受体拮抗剂可以表现为反激动剂(Landsman，R.S.et al.，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1-R2).
本发明同时涉及式(I)化合物的外消旋体、非对映体的混合物以及各立体异构体。
借助于常规方法，使用辅助物质和/或液体或固体载体材料，可以将本发明的化合物制成适于给药的形式。
一种合成本发明化合物的合适方法如下合成路线A路线A的步骤1式(II)化合物的酯水解反应，其中R7表示支化或非支化的1-4个碳原子的烷基或苄基。
该反应生成式(III)的化合物 其中，R，R1和R2具有在上文描述的含义。
式(II)的本发明化合物，其中R7表示支化或非支化的1-4个碳原子的烷基或苄基，可以通过公知的方法制备，如a)Organic Reactions，Vol.VI，(1951)，p.367-409 Ed.R.Adams，JohnWiley and Sons Inc.，New Yorkb)J.S.Carter et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1167-1170c)T.T.Sakai et al.，Bioorg.Med.Chem.(1999)，7，1559-1566d)A.Tanaka et al.，J.Med.Chem.(1994)，37，1189-1199
e)J.J.Talley et al.，WO 9603392Chem.Abstr.125，33628f)V.Ceechetti et al.，Bioorg.Med.Chem.(1994)，2，799-806路线A的步骤2通过活化和偶合方法，如形成活性酯或在所谓的偶合试剂，例如DCC，HBTU，BOP，CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐)，PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)鏻鎓六氟磷酸盐)等等存在下，式(III)的化合物与式R3R4NH的化合物的反应，其中R3和R4具有在上文中描述的含义。(活化和偶合方法的更详细信息参见a)M.Bodanszky，A.BodanszkyThe Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji etal.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856.)该反应给出所需的式(I)的噻唑衍生物。
或者，式(III)的化合物与所谓的卤化剂如亚硫酰氯(SOCl2)反应，得到相应的碳酰氯(IV)。
然后式(IV)的化合物与式R3R4NH的化合物反应得到式(I)的噻唑衍生物，其中R3和R4具有在上文中描述的含义。该反应优选在有机碱如二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺存在下进行。
或者，式(II)的化合物在所谓的酰胺化反应中与式R3R4NH的化合物进行反应，得到式(I)的噻唑衍生物，其中R3和R4具有在上文中描述的含义。
或者，式R3R4NH的化合物与强碱如二异丙基氨化锂(LDA)、六甲基二硅氮烷基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氮烷基钾(KHMDS)或六甲基二硅氮烷基纳(NaHMDS)等反应，分别原位产生式R3R4NLi、R3R4NK或R3R4NNa的化合物，然后这些化合物与式(II)的化合物反应得到式(I)的噻唑衍生物。
或者，其中R3和R4表示氢原子的式(I)化合物可以与强碱如LDA，LiHMDS，NaH等反应，然后与化合物L-R4反应，其中L表示所谓的离去基团如Br、Cl、I等，且R4表示支化或非支化的C1-10的烷基，环烷基烷基，或支化或非支化的C3-10链烯基，所述基团可含有一个或多个选自N，O，S的杂原子，并且可被1-3个甲基，乙基或1-3个氟原子取代。
实施例1A部分在氮气气氛下，将3.04克镁(0.125摩尔)悬浮在500毫升无水乙醚中，然后加入碘晶体。缓慢加入溶解在100毫升无水乙醚中的20.12克(0.125摩尔)4-氯苄基氯，以维持温和的回流。将所得的混合物冷却至室温后，向其中缓慢加入2，4-二氯苄腈(17.2克，0.10摩尔)溶于100毫升甲苯中的溶液。将该混合物升温至135℃，通过蒸馏除去乙醚，加入甲苯，接着将所得混合物再回流2小时。冷却至室温后，在搅拌和冷却下向其中缓慢加入400毫升盐酸溶液(1N)。将所得混合物用乙醚萃取两次并用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空下进行浓缩。用快速色谱(二氯甲烷)得到19.96克(收率67％)2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的黄色油状物。用环己烷对该油状物进行结晶，得到纯的2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。熔点65-66℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.02-7.45(m，7H)，4.22(s，2H)。
B部分向2.82克(9.42毫摩尔)2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮在25毫升苯中的溶液中，加入0.48毫升(1.49克，9.31毫摩尔)的溴，所得溶液在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷并将所得溶液用碳酸氢纳水溶液进行洗涤，有机层用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空下蒸发，得到3.55克(收率定量)的2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的黄色油状物(根据HPLC分析测得纯度～95％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.00-7.50(m，7H)，6.16(s，1H)。
用相似的方法制备2-溴-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.62(m，5H)，6.77(s，1H)。
C部分将9.83克(26.0毫摩尔)2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和5.28克(39.6毫摩尔)硫代草氨酸乙酯溶解在50毫升无水乙醇中，将所得的红色溶液在回流温度下加热4小时。在真空中蒸发后，将14克红色粗产品悬浮在二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合液中，过滤除去形成的固体，所得的滤液用柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷Rf～0.4)，得到5.21克(收率48％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯的黄色油状物，该黄色油状物慢慢地固化。熔点117-118℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.53，(d，J＝2Hz，1H)，7.40(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，7.22-7.35(m，4H)，4.52(q，J＝7Hz，2H)，1.45(t，J＝7 Hz，3H)。
用相似的方法制备4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯。
D部分将1.00克(2.42毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯加入到10毫升的1-氨基哌啶中，然后将所得混合物在50℃加热搅拌4小时。接着加入二氯甲烷并将所得溶液用水洗涤两次，用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中通过蒸发除去大部分的二氯甲烷。然后加入二异丙醚，过滤除去形成的沉淀，将滤液在真空中进行浓缩，用快速色谱进行提纯(乙酸乙酯∶石油醚(40-60)＝1∶3(v/v))，得到330毫克(收率29％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺的白色泡沫体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.47(t，J＝2Hz，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.13 (dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，2.85-2.93(m，4H)，1.40-1.82(m，6H)。
用类似的方法制备
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺，熔点190-191℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.51(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，2.90-2.97(m，4H)，1.75-1.84(m，4H)，1.44-1.52(m，2H)。
5-(4-氯苯基)-N-环庚基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点159-161℃。
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点111-113℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-羟基环己基)噻唑-2-羧酰胺，熔点109℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲基环己基)噻唑-2-羧酰胺，熔点134-147℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)噻唑-2-羧酰胺，熔点142-144℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-甲基环己基)噻唑-2-羧酰胺，熔点165-166℃。
5-(4-氯苯基)-N-(顺式-4-甲基环己基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点72℃。
实施例2A部分将4.10克(9.93毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯悬浮在75毫升甲醇中，加入氢氧化钾水溶液(75毫升水中溶解1.98克(30毫摩尔)氢氧化钾形成的溶液)，将所得混合物在回流温度加热2小时。然后使所得的黄色溶液达到室温，将其倒入水中并用1N的盐酸水溶液进行酸化，得到白色沉淀。过滤收集该沉淀并用水洗涤两次，将沉淀在真空中进行干燥，得到2.59克(收率68％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸的白色固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.28-7.52(m，6H)。
用类似的方法制备4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸B部分在氮气气氛和室温下，将1.00克(2.6毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸悬浮在20毫升无水乙睛中。先后加入1.36毫升(7.8毫摩尔)二异丙基乙基胺(DIPEA)、1.08克(2.85毫摩尔)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐(HBTU)和0.35克(25.1毫摩尔)O-叔丁基羟胺盐酸盐，在室温下将所得的混合物搅拌过夜。将所得混合物在真空中进行浓缩，然后加入二氯甲烷，将所得溶液先后用水和盐水进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，过滤并真空蒸发。然后用快速色谱进行提纯(乙酸乙酯∶石油醚(40-60)＝1∶3(v/v))，得到0.60克(收率51％)N-(叔丁氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺的白色泡沫体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.47(t，J＝2Hz，1H)，7.25-7.31(m，4H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，1.36(s，9H)。
用类似的方法制备N-(叔丁氧基)-4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)7.23-7.31(m，4H)，1.40(s，9H)。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)噻唑-2-羧酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.21-7.32(m，5H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.30-1.40(m，4H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
5-(4-氯苯基)-N-环己基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.05-7.17(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，1.14-1.70(m，6H)。
实施例3A部分向25克(0.135摩尔)4-溴苯甲醛中，先后加入27.7克(0.135摩尔)2，4-二氯苯乙酸、100毫升乙酸酐和19毫升(0.136摩尔)三乙胺，将所得混合物在回流温度加热90分钟。然后将反应混合物冷却至110℃，将100毫升水缓慢加入其中，使所得混合物达到室温，然后加入乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水洗涤两次，用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中进行浓缩，所得的油状物用二异丙醚进行结晶，得到26.55克(收率53％)3-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙烯酸的白色固体。
B部分将26.55克(71毫摩尔)3-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙烯酸溶于130毫升无水甲苯中，所得的溶液冷却至0℃。先后加入7.40克(73毫摩尔)三乙胺和19.8克(72毫摩尔)二苯基磷酰叠氮化物，所得的混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌150分钟。将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取三次，收集有机层并用硫酸镁进行干燥，在真空中除去乙醚。将所得的甲苯层缓慢地加入到150毫升回流的甲苯中，90分钟后加入叔丁醇并在回流温度继续加热1小时，然后缓慢地加入5毫升浓盐酸。将所得的溶液在90℃搅拌过夜后，将其降温至室温，用水洗涤两次并用硫酸镁干燥，过滤并在真空中进行蒸发，得到黄色的油状物，用正己烷将该油状物进行结晶，得到14.72克(收率60％)2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，熔点69-70℃。
C部分向5.00克(15毫摩尔)2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮在50毫升苯中的溶液中，滴加0.75毫升(15毫摩尔)的溴，将所得溶液在室温下搅拌4小时，在真空中进行浓缩。然后加入二氯甲烷，将所得的溶液用盐水进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中进行浓缩，得到5.96克(收率94％)2-溴-2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮油状物。
D部分将在30毫升乙醇中含5.96克(14毫摩尔)2-溴-2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和2.80克(21毫摩尔)硫代草氨酸乙酯的溶液在回流温度下加热4小时。将其冷却至室温后，过滤除去沉降下来的晶体材料，将滤液在真空中进行浓缩，得到7.56克橙色油状材料，将该油状材料用快速色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))进行纯化，接着用二异丙醚进行结晶，得到2.11克(收率33％)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯，熔点129-130℃。
E部分将含1.00克(2.2毫摩尔)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和10毫升1-氨基哌啶的混合物在50℃加热搅拌过夜。然后使所得混合物达到室温，加入二氯甲烷，所得的溶液用水洗涤两次并用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中进行浓缩，得到一种油状物，用快速色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))纯化该油状物，得到870毫克(收率78％)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)噻唑-2-羧酸胺，熔点171-173℃。
用类似的方法制备4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸胺，熔点181-183℃。
N-环己基-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸胺，熔点140-142℃。
4-(2，4-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点184-185℃。
4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-吗啉基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点95℃。
实施例4A部分将1.80克(3.94毫摩尔)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯溶解在20毫升甲醇中，加入氢氧化钾的水溶液(将0.65克(85％)，9.85毫摩尔的氢氧化钾溶解在20毫升水中形成的溶液)，所得混合物在回流温度下加热1小时，然后将其倒入水中并用1N的盐酸溶液进行酸化。过滤收集生成的沉淀并将其在真空中和室温下进行干燥，得到定量收率的5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸，熔点94-95℃。
B部分将0.50克(1.17毫摩尔)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸和1.02毫升(5.85毫摩尔)二异丙基乙基胺(DIPEA)溶解在5毫升二氯甲烷中，并冷却至0℃。向其中加入0.11克(0.81毫摩尔)7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)和0.50克(1.76毫摩尔)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(CIP)，接着加入0.15克(1.76毫摩尔)正戊胺，将所得混合物在室温下搅拌过夜。用快速色谱(二氯甲烷)进行纯化，得到0.28克(收率48％)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)噻唑-2-羧酰胺的无定型固体。
用类似的方法制备5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢(1H)氮杂环庚三烯-1-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点206-207℃.
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吗啉-4-基)噻唑-2-羧酰胺，无定型固体。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点179-181℃。
实施例5A部分向0.50克(1.30毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸溶于10毫升二氯甲烷中的溶液中，先后加入0.15克(1.30毫摩尔)1-氨基六氢(1H)氮杂环庚三烯、0.18克(1.30毫摩尔)7-氮杂-1-羟基苯并三唑、0.68克(1.30毫摩尔)7-氮杂苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyAOP)和0.34毫升(1.95毫摩尔)二异丙基乙基胺，将所得溶液在室温下搅拌1小时。在真空中进行浓缩，得到2.01克的粗品油状物，用快速色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))纯化该油状物，得到0.350克(收率56％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢(1H)氮杂环庚三烯-1-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点185-186℃(用二异丙基醚重结晶后测得)。
用类似的方法制备5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点173-174℃。
N-苄基-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-噻唑-2-羧酰胺，熔点141-144℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-羧酰胺，熔点174-176℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点194-195℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(内-双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点181-183℃。
4-(2，5-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点170℃。
N-(环己基)-4-(2，5-二氯苯基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点75℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)噻唑-2-羧酰胺，熔点85℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5，5，5-三氟戊基)噻唑-2-羧酰胺.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(br s，1H)，7.24-7.31(m，5H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，3.49(q，J＝7 Hz，2H)，2.07-2.20(m，2H)，1.62-1.77(m，4H).
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)噻唑-2-羧酸胺.
无定型固体.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.58(m，1H)，7.47(br s，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，4.61(dt，J＝47Hz，J＝5Hz，2H)，3.72-3.84(m，2H).
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟戊基)噻唑-2-羧酰胺.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(br s，1H)，7.24-7.30(m，5H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，4.45(dt，J＝47Hz，J＝6Hz，2H)，3.45-3.51(m，2H)，1.64-1.82(m，4H)，1.48-1.56(m，2H).
4-(2，5-二氯苯基)-N-(4-吗啉基)-5-(戊基)噻唑-2-羧酰胺.熔点155-157℃.
实施例6将1.65克(4.0毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯溶解在25毫升的无水四氢呋喃中，向其中加入0.37毫升(4.0毫摩尔)的苯胺。将所得溶液冷却至0℃，向其中加入4.4毫升六甲基二硅氮烷基钠的四氢呋喃溶液(1M)。将反应混合物搅拌2小时。然后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层并将其用盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中浓缩，残余物用二异丙醚进行结晶，得到1.42克(收率77％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-噻唑-2-羧酰胺，熔点167-168℃。
实施例7A部分在室温下，将气态NH3导入5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.65克，4.0毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的搅拌着的溶液中。加入一小块金属钠。将得到的混合物搅拌3小时后，通过过滤收集沉淀，用少量甲醇洗涤并干燥，得到5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺(1.16克，收率76％)，熔点195-198℃。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.48(br s，1H)，7.22-7.35(m，4H)，7.05-7.20(m，3H)，5.55-5.65(m，1H)。
B部分在氮气氛下，在搅拌下，向冷却的(0℃)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺(1.16克，3.02毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中的溶液中，加入NaH(0.13克的60％分散体)。搅拌所得到的混合物1小时，并加入过量的4，4，4-三氟-1-溴丁烷(0.7毫升)。得到的溶液在室温搅拌1小时，倾倒入冰/水中，并用乙醚萃取两次。收集的乙醚层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱层析(硅胶，洗脱剂为二氯甲烷)进一步纯化，得到5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4，4-三氟丁基)噻唑-2-羧酰胺。熔点99-101℃。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
2.式(I)的化合物 其中-R表示取代基Y，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙酰基，-R1表示氢原子或一个或多个取代基Y，其中Y具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原于，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
3.式(I)的化合物 其中-R表示取代基Y，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙酰基，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基或乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
4.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有权利要求2中给出的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基或乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
5.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有权利要求2中给出的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
6.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个卤原子，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有权利要求2中给出的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
7.式(I)化合物 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团或苯基、苄基或苯乙基，该芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐，在制备用于治疗涉及CB1大麻素神经传递的疾病，如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病的药物组合物中的用途。
8.含有权利要求1-7中任一项所要求的至少一种化合物作为活性成分的药物组合物。
9.式(V)的化合物 其中R2具有在权利要求1中所述的含义，R8表示羟基、支化或非支化的1-4个碳原子的烷氧基、苄氧基或氯原子。
10.权利要求1-7中任一项所要求的化合物在制备用于治疗涉及CB1大麻素神经传递的疾病，如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一组噻唑衍生物，该噻唑衍生物是大麻素CB
文档编号A61P9/10GK1592744SQ03801558
公开日2005年3月9日 申请日期2003年3月17日 优先权日2002年3月18日
发明者J·H·M·兰格, C·G·克鲁斯, A·H·J·赫里曼斯, H·H·范斯图文伯格, J·A·R·迪杰克斯曼, A·C·麦克里里 申请人:索尔瓦药物有限公司
技术领域：
本发明涉及一组噻唑衍生物，制备这些化合物的方法，和包含一种或多种这些化合物作为活性组分的药物组合物。
上述噻唑衍生物是有效的大麻素(CB1)受体拮抗剂、CB1受体激动剂或CB1受体部分激动剂，可用于治疗涉及大麻素CB1神经传递的精神和神经疾病及其他疾病。
文献EP 388909和EP 377457已经描述了4，5-二芳基噻唑衍生物作为5-脂肪氧合酶抑制剂用于治疗血栓症、高血压、过敏症和炎症。两篇文献中所有列举的结构都包含二个对位被甲氧基、氟、甲硫基或甲基亚硫酰基取代的苯环。文献WO 9603392描述了磺酰芳基-芳基噻唑化合物用于治疗炎症以及和炎症有关的疼痛、关节炎或发烧。JP05345772涉及4，5-二芳基噻唑化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，和JP04154773描述了4，5-二芳基噻唑化合物具有止痛、消炎和退热的作用。
现在惊奇地发现，式(I)的4，5-二芳基噻唑衍生物，它们的前体药物以及它们的盐 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团，或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，是大麻素CB1受体的有效的拮抗剂、激动剂或部分激动剂。
前体药物是一种非活性化合物，其在被吸收后转化成活性形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.216)。
由于其有效的CB1受体活性，本发明的化合物适合用于治疗精神疾病如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、神经炎、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及治疗疼痛，包括神经性疼痛和其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病。
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲合力采用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制备物进行测定，在该细胞中，人类大麻素CB1受体连同作为放射性配体的[3H]CP-55,940稳定地被转染。在培育含有[3H]-配体的新制备的细胞膜制备物之后，在加入或不加入本发明的化合物的情况下，通过用玻璃纤维过滤器过滤来分离束缚配体和游离配体。过滤器上的放射性通过液体闪烁计数法进行测量。
本发明化合物的大麻素CB1受体拮抗、激动或部分激动活性，通过采用人类大麻素CB1受体在其中被稳定地表达的CHO细胞进行的功能研究进行测定。用毛喉素(forskolin)刺激腺苷酰环化酶，并通过测定累积的环腺苷一磷酸(AMP)的量来测定腺苷酰环化酶。以一种依赖浓度的方式，通过CB1受体激动剂(如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)的CB1受体伴随活性可以减少由毛喉素诱导的环AMP的累积。CB1受体拮抗剂或部分激动剂，如本发明的化合物，可以拮抗这种CB1受体介导的响应。本发明化合物的大麻素受体激动或部分激动活性可以按照已公开的方法测定，如体内大麻模拟(cannabimimetic)效果的评价(Wiley，J.L.etal.J.pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。
大麻素受体拮抗剂可以表现为反激动剂(Landsman，R.S.et al.，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1-R2).
本发明同时涉及式(I)化合物的外消旋体、非对映体的混合物以及各立体异构体。
借助于常规方法，使用辅助物质和/或液体或固体载体材料，可以将本发明的化合物制成适于给药的形式。
一种合成本发明化合物的合适方法如下合成路线A路线A的步骤1式(II)化合物的酯水解反应，其中R7表示支化或非支化的1-4个碳原子的烷基或苄基。
该反应生成式(III)的化合物 其中，R，R1和R2具有在上文描述的含义。
式(II)的本发明化合物，其中R7表示支化或非支化的1-4个碳原子的烷基或苄基，可以通过公知的方法制备，如a)Organic Reactions，Vol.VI，(1951)，p.367-409 Ed.R.Adams，JohnWiley and Sons Inc.，New Yorkb)J.S.Carter et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1167-1170c)T.T.Sakai et al.，Bioorg.Med.Chem.(1999)，7，1559-1566d)A.Tanaka et al.，J.Med.Chem.(1994)，37，1189-1199
e)J.J.Talley et al.，WO 9603392Chem.Abstr.125，33628f)V.Ceechetti et al.，Bioorg.Med.Chem.(1994)，2，799-806路线A的步骤2通过活化和偶合方法，如形成活性酯或在所谓的偶合试剂，例如DCC，HBTU，BOP，CIP(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐)，PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)鏻鎓六氟磷酸盐)等等存在下，式(III)的化合物与式R3R4NH的化合物的反应，其中R3和R4具有在上文中描述的含义。(活化和偶合方法的更详细信息参见a)M.Bodanszky，A.BodanszkyThe Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN0-387-57505-7；b)K.Akaji etal.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856.)该反应给出所需的式(I)的噻唑衍生物。
或者，式(III)的化合物与所谓的卤化剂如亚硫酰氯(SOCl2)反应，得到相应的碳酰氯(IV)。
然后式(IV)的化合物与式R3R4NH的化合物反应得到式(I)的噻唑衍生物，其中R3和R4具有在上文中描述的含义。该反应优选在有机碱如二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺存在下进行。
或者，式(II)的化合物在所谓的酰胺化反应中与式R3R4NH的化合物进行反应，得到式(I)的噻唑衍生物，其中R3和R4具有在上文中描述的含义。
或者，式R3R4NH的化合物与强碱如二异丙基氨化锂(LDA)、六甲基二硅氮烷基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氮烷基钾(KHMDS)或六甲基二硅氮烷基纳(NaHMDS)等反应，分别原位产生式R3R4NLi、R3R4NK或R3R4NNa的化合物，然后这些化合物与式(II)的化合物反应得到式(I)的噻唑衍生物。
或者，其中R3和R4表示氢原子的式(I)化合物可以与强碱如LDA，LiHMDS，NaH等反应，然后与化合物L-R4反应，其中L表示所谓的离去基团如Br、Cl、I等，且R4表示支化或非支化的C1-10的烷基，环烷基烷基，或支化或非支化的C3-10链烯基，所述基团可含有一个或多个选自N，O，S的杂原子，并且可被1-3个甲基，乙基或1-3个氟原子取代。
实施例1A部分在氮气气氛下，将3.04克镁(0.125摩尔)悬浮在500毫升无水乙醚中，然后加入碘晶体。缓慢加入溶解在100毫升无水乙醚中的20.12克(0.125摩尔)4-氯苄基氯，以维持温和的回流。将所得的混合物冷却至室温后，向其中缓慢加入2，4-二氯苄腈(17.2克，0.10摩尔)溶于100毫升甲苯中的溶液。将该混合物升温至135℃，通过蒸馏除去乙醚，加入甲苯，接着将所得混合物再回流2小时。冷却至室温后，在搅拌和冷却下向其中缓慢加入400毫升盐酸溶液(1N)。将所得混合物用乙醚萃取两次并用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空下进行浓缩。用快速色谱(二氯甲烷)得到19.96克(收率67％)2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的黄色油状物。用环己烷对该油状物进行结晶，得到纯的2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。熔点65-66℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.02-7.45(m，7H)，4.22(s，2H)。
B部分向2.82克(9.42毫摩尔)2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮在25毫升苯中的溶液中，加入0.48毫升(1.49克，9.31毫摩尔)的溴，所得溶液在室温下搅拌2小时。然后加入二氯甲烷并将所得溶液用碳酸氢纳水溶液进行洗涤，有机层用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空下蒸发，得到3.55克(收率定量)的2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮的黄色油状物(根据HPLC分析测得纯度～95％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.00-7.50(m，7H)，6.16(s，1H)。
用相似的方法制备2-溴-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)乙酮。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.62(m，5H)，6.77(s，1H)。
C部分将9.83克(26.0毫摩尔)2-溴-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和5.28克(39.6毫摩尔)硫代草氨酸乙酯溶解在50毫升无水乙醇中，将所得的红色溶液在回流温度下加热4小时。在真空中蒸发后，将14克红色粗产品悬浮在二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合液中，过滤除去形成的固体，所得的滤液用柱色谱进行纯化(洗脱液二氯甲烷Rf～0.4)，得到5.21克(收率48％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯的黄色油状物，该黄色油状物慢慢地固化。熔点117-118℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.53，(d，J＝2Hz，1H)，7.40(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，7.22-7.35(m，4H)，4.52(q，J＝7Hz，2H)，1.45(t，J＝7 Hz，3H)。
用相似的方法制备4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯。
D部分将1.00克(2.42毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯加入到10毫升的1-氨基哌啶中，然后将所得混合物在50℃加热搅拌4小时。接着加入二氯甲烷并将所得溶液用水洗涤两次，用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中通过蒸发除去大部分的二氯甲烷。然后加入二异丙醚，过滤除去形成的沉淀，将滤液在真空中进行浓缩，用快速色谱进行提纯(乙酸乙酯∶石油醚(40-60)＝1∶3(v/v))，得到330毫克(收率29％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺的白色泡沫体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.47(t，J＝2Hz，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.13 (dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，2.85-2.93(m，4H)，1.40-1.82(m，6H)。
用类似的方法制备
4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)噻唑-2-羧酰胺，熔点190-191℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.51(d，J＝2Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，2.90-2.97(m，4H)，1.75-1.84(m，4H)，1.44-1.52(m，2H)。
5-(4-氯苯基)-N-环庚基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点159-161℃。
5-(4-氯苯基)-N-环戊基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点111-113℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-羟基环己基)噻唑-2-羧酰胺，熔点109℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲基环己基)噻唑-2-羧酰胺，熔点134-147℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)噻唑-2-羧酰胺，熔点142-144℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-甲基环己基)噻唑-2-羧酰胺，熔点165-166℃。
5-(4-氯苯基)-N-(顺式-4-甲基环己基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点72℃。
实施例2A部分将4.10克(9.93毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯悬浮在75毫升甲醇中，加入氢氧化钾水溶液(75毫升水中溶解1.98克(30毫摩尔)氢氧化钾形成的溶液)，将所得混合物在回流温度加热2小时。然后使所得的黄色溶液达到室温，将其倒入水中并用1N的盐酸水溶液进行酸化，得到白色沉淀。过滤收集该沉淀并用水洗涤两次，将沉淀在真空中进行干燥，得到2.59克(收率68％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸的白色固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.28-7.52(m，6H)。
用类似的方法制备4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸B部分在氮气气氛和室温下，将1.00克(2.6毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸悬浮在20毫升无水乙睛中。先后加入1.36毫升(7.8毫摩尔)二异丙基乙基胺(DIPEA)、1.08克(2.85毫摩尔)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐(HBTU)和0.35克(25.1毫摩尔)O-叔丁基羟胺盐酸盐，在室温下将所得的混合物搅拌过夜。将所得混合物在真空中进行浓缩，然后加入二氯甲烷，将所得溶液先后用水和盐水进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，过滤并真空蒸发。然后用快速色谱进行提纯(乙酸乙酯∶石油醚(40-60)＝1∶3(v/v))，得到0.60克(收率51％)N-(叔丁氧基)-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺的白色泡沫体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，7.47(t，J＝2Hz，1H)，7.25-7.31(m，4H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，1.36(s，9H)。
用类似的方法制备N-(叔丁氧基)-4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)7.23-7.31(m，4H)，1.40(s，9H)。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)噻唑-2-羧酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.21-7.32(m，5H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.30-1.40(m，4H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
5-(4-氯苯基)-N-环己基-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.24-7.35(m，4H)，7.05-7.17(m，3H)，3.90-4.00(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，1.14-1.70(m，6H)。
实施例3A部分向25克(0.135摩尔)4-溴苯甲醛中，先后加入27.7克(0.135摩尔)2，4-二氯苯乙酸、100毫升乙酸酐和19毫升(0.136摩尔)三乙胺，将所得混合物在回流温度加热90分钟。然后将反应混合物冷却至110℃，将100毫升水缓慢加入其中，使所得混合物达到室温，然后加入乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水洗涤两次，用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中进行浓缩，所得的油状物用二异丙醚进行结晶，得到26.55克(收率53％)3-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙烯酸的白色固体。
B部分将26.55克(71毫摩尔)3-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)丙烯酸溶于130毫升无水甲苯中，所得的溶液冷却至0℃。先后加入7.40克(73毫摩尔)三乙胺和19.8克(72毫摩尔)二苯基磷酰叠氮化物，所得的混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌150分钟。将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取三次，收集有机层并用硫酸镁进行干燥，在真空中除去乙醚。将所得的甲苯层缓慢地加入到150毫升回流的甲苯中，90分钟后加入叔丁醇并在回流温度继续加热1小时，然后缓慢地加入5毫升浓盐酸。将所得的溶液在90℃搅拌过夜后，将其降温至室温，用水洗涤两次并用硫酸镁干燥，过滤并在真空中进行蒸发，得到黄色的油状物，用正己烷将该油状物进行结晶，得到14.72克(收率60％)2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，熔点69-70℃。
C部分向5.00克(15毫摩尔)2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮在50毫升苯中的溶液中，滴加0.75毫升(15毫摩尔)的溴，将所得溶液在室温下搅拌4小时，在真空中进行浓缩。然后加入二氯甲烷，将所得的溶液用盐水进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中进行浓缩，得到5.96克(收率94％)2-溴-2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮油状物。
D部分将在30毫升乙醇中含5.96克(14毫摩尔)2-溴-2-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮和2.80克(21毫摩尔)硫代草氨酸乙酯的溶液在回流温度下加热4小时。将其冷却至室温后，过滤除去沉降下来的晶体材料，将滤液在真空中进行浓缩，得到7.56克橙色油状材料，将该油状材料用快速色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))进行纯化，接着用二异丙醚进行结晶，得到2.11克(收率33％)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯，熔点129-130℃。
E部分将含1.00克(2.2毫摩尔)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯和10毫升1-氨基哌啶的混合物在50℃加热搅拌过夜。然后使所得混合物达到室温，加入二氯甲烷，所得的溶液用水洗涤两次并用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中进行浓缩，得到一种油状物，用快速色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))纯化该油状物，得到870毫克(收率78％)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)噻唑-2-羧酸胺，熔点171-173℃。
用类似的方法制备4-(2，4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸胺，熔点181-183℃。
N-环己基-4-(2，4-二氯苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸胺，熔点140-142℃。
4-(2，4-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点184-185℃。
4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-吗啉基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点95℃。
实施例4A部分将1.80克(3.94毫摩尔)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯溶解在20毫升甲醇中，加入氢氧化钾的水溶液(将0.65克(85％)，9.85毫摩尔的氢氧化钾溶解在20毫升水中形成的溶液)，所得混合物在回流温度下加热1小时，然后将其倒入水中并用1N的盐酸溶液进行酸化。过滤收集生成的沉淀并将其在真空中和室温下进行干燥，得到定量收率的5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸，熔点94-95℃。
B部分将0.50克(1.17毫摩尔)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸和1.02毫升(5.85毫摩尔)二异丙基乙基胺(DIPEA)溶解在5毫升二氯甲烷中，并冷却至0℃。向其中加入0.11克(0.81毫摩尔)7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)和0.50克(1.76毫摩尔)2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(CIP)，接着加入0.15克(1.76毫摩尔)正戊胺，将所得混合物在室温下搅拌过夜。用快速色谱(二氯甲烷)进行纯化，得到0.28克(收率48％)5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(正戊基)噻唑-2-羧酰胺的无定型固体。
用类似的方法制备5-(4-溴苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢(1H)氮杂环庚三烯-1-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点206-207℃.
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吗啉-4-基)噻唑-2-羧酰胺，无定型固体。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点179-181℃。
实施例5A部分向0.50克(1.30毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸溶于10毫升二氯甲烷中的溶液中，先后加入0.15克(1.30毫摩尔)1-氨基六氢(1H)氮杂环庚三烯、0.18克(1.30毫摩尔)7-氮杂-1-羟基苯并三唑、0.68克(1.30毫摩尔)7-氮杂苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyAOP)和0.34毫升(1.95毫摩尔)二异丙基乙基胺，将所得溶液在室温下搅拌1小时。在真空中进行浓缩，得到2.01克的粗品油状物，用快速色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(v/v))纯化该油状物，得到0.350克(收率56％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢(1H)氮杂环庚三烯-1-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点185-186℃(用二异丙基醚重结晶后测得)。
用类似的方法制备5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点173-174℃。
N-苄基-5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-噻唑-2-羧酰胺，熔点141-144℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻唑-2-羧酰胺，熔点174-176℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点194-195℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(内-双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑-2-羧酰胺，熔点181-183℃。
4-(2，5-二氯苯基)-N-(外-双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点170℃。
N-(环己基)-4-(2，5-二氯苯基)-5-(苯基)噻唑-2-羧酰胺，熔点75℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)噻唑-2-羧酰胺，熔点85℃。
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5，5，5-三氟戊基)噻唑-2-羧酰胺.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(br s，1H)，7.24-7.31(m，5H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，3.49(q，J＝7 Hz，2H)，2.07-2.20(m，2H)，1.62-1.77(m，4H).
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)噻唑-2-羧酸胺.
无定型固体.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.58(m，1H)，7.47(br s，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，4.61(dt，J＝47Hz，J＝5Hz，2H)，3.72-3.84(m，2H).
5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(5-氟戊基)噻唑-2-羧酰胺.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(br s，1H)，7.24-7.30(m，5H)，7.14(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，4.45(dt，J＝47Hz，J＝6Hz，2H)，3.45-3.51(m，2H)，1.64-1.82(m，4H)，1.48-1.56(m，2H).
4-(2，5-二氯苯基)-N-(4-吗啉基)-5-(戊基)噻唑-2-羧酰胺.熔点155-157℃.
实施例6将1.65克(4.0毫摩尔)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯溶解在25毫升的无水四氢呋喃中，向其中加入0.37毫升(4.0毫摩尔)的苯胺。将所得溶液冷却至0℃，向其中加入4.4毫升六甲基二硅氮烷基钠的四氢呋喃溶液(1M)。将反应混合物搅拌2小时。然后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层并将其用盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤并在真空中浓缩，残余物用二异丙醚进行结晶，得到1.42克(收率77％)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-噻唑-2-羧酰胺，熔点167-168℃。
实施例7A部分在室温下，将气态NH3导入5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(1.65克，4.0毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的搅拌着的溶液中。加入一小块金属钠。将得到的混合物搅拌3小时后，通过过滤收集沉淀，用少量甲醇洗涤并干燥，得到5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺(1.16克，收率76％)，熔点195-198℃。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.48(br s，1H)，7.22-7.35(m，4H)，7.05-7.20(m，3H)，5.55-5.65(m，1H)。
B部分在氮气氛下，在搅拌下，向冷却的(0℃)5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-羧酰胺(1.16克，3.02毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中的溶液中，加入NaH(0.13克的60％分散体)。搅拌所得到的混合物1小时，并加入过量的4，4，4-三氟-1-溴丁烷(0.7毫升)。得到的溶液在室温搅拌1小时，倾倒入冰/水中，并用乙醚萃取两次。收集的乙醚层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱层析(硅胶，洗脱剂为二氯甲烷)进一步纯化，得到5-(4-氯苯基)-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4，4-三氟丁基)噻唑-2-羧酰胺。熔点99-101℃。
权利要求
1.式(I)的化合物 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团或苯基、苄基、苯乙基，芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
2.式(I)的化合物 其中-R表示取代基Y，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙酰基，-R1表示氢原子或一个或多个取代基Y，其中Y具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原于，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
3.式(I)的化合物 其中-R表示取代基Y，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基和乙酰基，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基或乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
4.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有权利要求2中给出的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或烷基-环烷基、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可任选被羟基、1-3个甲基或乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苄基或苯乙基，该芳环可被一个或多个取代基Z取代，Z可以相同或不同，其选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
5.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个取代基Y，其中Y具有权利要求2中给出的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
6.式(I)的化合物 其中-R表示卤原子，-R1表示一个或多个卤原子，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可以被一个或多个取代基Y取代，其中Y具有权利要求2中给出的含义，或R2表示萘基，-R3为氢原子，-R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10环原子的饱和或不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐。
7.式(I)化合物 其中-R表示氢原子或取代基X，所述取代基X选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、三氟甲基磺酰基、氨磺酰基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、支化或非支化的二-(C1-3)烷基氨基磺酰基、支化或非支化的单-(C1-3)烷基氨基磺酰基和乙酰基，-R1是氢原子或1-4个取代基X，其中X具有上述提及的含义，-R2表示苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，这些基团可被1-4个取代基X取代，其中X具有上述提及的含义，或R2表示萘基，-R3表示氢原子，支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团或苯基、苄基或苯乙基，该芳环可被1-5个取代基Z取代，Z可以相同或不同，选自支化或非支化的1-3个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单-或二-(C1-2)烷基氨基、单-或二-(C1-2)烷基酰氨基、支化或非支化的(C1-3)烷基磺酰基、二甲基磺酰胺基、支化或非支化的(C1-3)烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰和乙酰基，或R3表示吡啶基或噻吩基，-R4表示支化或非支化的1-10个碳原子的烷基或环烷基-烷基基团、支化或非支化的1-10个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的二环烷基、6-10个碳原子的三环烷基、支化或非支化的3-10个碳原子的链烯基、5-8个碳原子的环烯基，这些基团可以包含一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被羟基、1-3个甲基、乙基或1-3个氟原子取代，或R4表示苯基、苄基或苯乙基，这些芳环可被1-5个取代基Z取代，Z具有上述提及的含义，或者R4表示吡啶基或噻吩基，或者R4表示基团NR5R6，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子，并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，或-R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基团，该杂环基团含有一个或多个选自氧、氮、硫的杂原子并且可被支化或非支化的1-3个碳原子的烷基、羟基、三氟甲基或氟原子取代，及其前体药物、立体异构体和盐，在制备用于治疗涉及CB1大麻素神经传递的疾病，如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病的药物组合物中的用途。
8.含有权利要求1-7中任一项所要求的至少一种化合物作为活性成分的药物组合物。
9.式(V)的化合物 其中R2具有在权利要求1中所述的含义，R8表示羟基、支化或非支化的1-4个碳原子的烷氧基、苄氧基或氯原子。
10.权利要求1-7中任一项所要求的化合物在制备用于治疗涉及CB1大麻素神经传递的疾病，如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺乏症、记忆障碍、认知障碍、食欲紊乱、肥胖、癖嗜、欲望症、药物依赖，和神经疾病如神经变性疾病、痴呆、张力失常、肌肉强直、颤振、癫痫、多发性硬化、外伤性脑损伤、中风、帕金森氏病、早老性痴呆、癫痫、亨延顿氏病、图雷特综合症、脑缺血、大脑卒中、颅脑创伤、中风、脊髓损伤、血小板硬化、病毒性脑炎、与脱髓鞘作用有关的疾病，以及其他涉及大麻素神经传递的疾病，包括治疗脓毒性休克、青光眼、癌症、糖尿病、呕吐、恶心、哮喘、呼吸系统疾病、胃肠机能紊乱、胃溃疡、腹泻和心血管疾病的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一组噻唑衍生物，该噻唑衍生物是大麻素CB
文档编号A61P9/10GK1592744SQ03801558
公开日2005年3月9日 申请日期2003年3月17日 优先权日2002年3月18日
发明者J·H·M·兰格, C·G·克鲁斯, A·H·J·赫里曼斯, H·H·范斯图文伯格, J·A·R·迪杰克斯曼, A·C·麦克里里 申请人:索尔瓦药物有限公司
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