具有nk的制作方法
专利名称：具有nk的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有所关心的神经激肽-NK1受体拮抗活性的一组独特的二氮杂双环烷烃衍生物。
本发明还涉及一种制备所述新的化合物的方法，并涉及包含药理学活性量的至少一种这些化合物作为活性组分的药物组合物。
欧洲专利申请EP 0655442公开了具有神经激肽拮抗活性的哌嗪衍生物。在EP 0899270中公开了具有此生理活性的新的哌嗪衍生物，其中描述了一系列具有NK1拮抗活性的2-(3-吲哚基甲基)-1-苯甲酰基-4-[(2-(苄基氨基)乙基)氨基羰基)]哌嗪衍生物。
令人惊讶的是，现已发现，当将哌嗪环和其N-4取代基稠合以得到1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷或1，4-二氮杂双环[4.5.0]十一烷衍生物时，哌嗪衍生物还是NK1拮抗剂。
本发明涉及通式(1)的化合物 其中-R1代表苯基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基或苯并[b]噻吩-3-基，该基团可以被卤素或1-3C的烷基取代，-R2和R3独立地代表卤素，H，OCH3，CH3和CF3，-R4，R5和R6独立地代表H，OH，O-(1-4C)烷基，CH2OH，NH2，二(1-3C)烷基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或被一或两个甲基或甲氧基甲基基团取代的吗啉-4-基，吗啉-4-基氨基，吗啉-4-基甲基，咪唑-1-基，硫吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基；R4和R5一起可以代表酮基，1，3-二噁烷-2-基或1，3-二氧戊环-2-基基团，X代表O或S，n具有1，2或3的值，当n分别等于1，2或3时，a为不对称碳原子8a，9a或10a，和它们的药理学可接受的盐。
其中在不对称碳原子3和‘a’上，以及在潜不对称碳原子6和7上的取代基为R-构型或S-构型的全部的式(1)化合物都属于本发明。
前体药物，即当通过任何已知路线对人给药时代谢为式(1)化合物的化合物，也属于本发明。本发明特别涉及其中R4，R5或R6代表羟基或羟甲基基团的化合物，典型实例为3，5-双(三氟甲基)苯基-[6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物1和其对映体，见下文)。可将这样的化合物酯化得到可以代谢为式(1)化合物的化合物。
本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中R1为3-吲哚基，R2和R3为在3和5位置上的CF3基团，X代表酮基基团，n为1或2，且‘a’，R4，R5和R6具有以上所给的含义，并包括以上所列出的全部可能的立体异构体。
更优选如上所述的本发明的化合物，其中R4或R6代表或含有4-吗啉基或羟甲基基团之一，R5为氢，且立体化学为3R。
可根据至少一种下面的获得此类化合物的已知方法得到式(1)的化合物和它们的盐。
其中n＝1且R4和R5为氢的本发明的化合物可以通过反应路线1中所描述的通用路线制备。
反应路线1因此，可以用如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice ofPeptide Synthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方法，将二元羧酸二酯I(按照类似于G.Cignnarella，G.Nathansohn J.Org.Chem.，1961，26，1500的方法制备)偶合到适当保护的氨基酸上，以形成酰胺II。在II中的保护基(在式II中以‘PG’给出)可以使用已知的方法除去(T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protectivegroups in organic synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)。随后的环化作用得到取代的二酮哌嗪III，使用手性氨基酸将导致非对映体的形成，并且这些非对映体可以在此步骤中使用标准色谱法分离。用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原III得到氨基醇，其可以用合适的酰基氯在本领域公知的条件下酰化，得到IV。将醇转化为合适的离去基团，例如甲磺酸酯，随后与胺反应，得到化合物V。通过此路线合成化合物的详述在以下的实施例1中给出。
可以通过用酰基氯在溶剂例如乙腈中，在碱例如二异丙基乙基胺的存在下，在20℃到80℃的温度下酰化，得到化合物IV的酯前体药物(见以下实施例6)。
其中n＝1且R6＝H的本发明的化合物可以通过反应路线2中所描述的通用路线制备。因此，氨基酸酯与适当保护的4-羟脯氨酸衍生物在如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方法下反应得到二肽VI。可以使用已知的方法除去在VI中的保护基(T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)。随后环化得到取代的二酮哌嗪VII，此反应可以通过在乙腈和哌啶的混合物中搅拌实现。通过标准方法例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中描述的方法保护VII的羟基为甲硅烷基醚，随后用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原得到如VIII的氨基醇。用合适的酰基氯在标准条件下酰化式VIII的化合物得到IX。将醇转化为合适的离去基团，例如甲磺酸酯，随后与胺反应得到化合物X。通过此路线合成化合物的详述在以下的实施例2中给出。
反应路线2其中n＝2且R6＝H的本发明的化合物可以通过反应路线3中所列出的一般路线制备。因此，氨基酸酯与5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(H.C.Beyerman，P.Boekee Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1959，78，648)在如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方法下反应得到二肽XI，使用手性氨基酸将导致非对映体的形成，并且这些非对映体可以在此(或在随后的)步骤中使用标准色谱法分离。以例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的环状或非环状的缩酮形式保护XI中的酮，得到式XII的化合物，其中A和B代表环状或非环状的缩酮。此反应可以按照本领域公知的常规方法进行。在还原条件(H2，Pd/C)下，在溶剂例如甲醇中除去苄氧羰基基团，接着酸催化环化得到式XIII的二酮哌嗪。用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原XIII得到胺，所述胺可以用合适的酰基氯在本领域公知的条件下酰化，得到XIV。可按照如T.W.Greene，P.G.M.Wuts ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的方法，水解缩酮形成XV。用适合的胺在溶剂例如1，2-二氯乙烷中，用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，得到式XVI的化合物。
或者，可以通过以下方法由XV来制备XVI用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂例如乙酸中还原酮XV至醇XVII。可以将所述醇在本领域公知的条件下转变成离去基团(L)，例如氯，溴，或甲磺酸酯，得到XVIII。用适合的胺在溶剂例如乙腈中取代XVIII中的离去基团，得到式XVI的化合物。通过此路线合成化合物的详述在以下的实施例3、4和5中给出。
反应路线3中间体VIII(反应路线2)，XIII(反应路线3)和XVIII(反应路线3)为新的化合物。本发明还涉及这些新的化合物。
适合的酸加成盐可用无机酸例如盐酸，硫酸，磷酸和硝酸，或用有机酸例如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸来形成。
通式(1)的本发明化合物及其盐具有NK1拮抗活性，并显示出好的生物利用度。它们可有效用于治疗其中涉及与NK1受体相互作用的神经激肽的疾病，例如涉及神经激肽-1(＝物质P)的疾病，或通过那些系统的控制来治疗的疾病。例如急性的和慢性的疼痛，呕吐，炎症性的疾病例如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠病症，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(克隆病)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应例如湿疹和鼻炎；心血管病例如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，咽峡炎，群集性头痛和偏头痛；皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；各种肿瘤疾病；精神病学和/或神经系统紊乱例如精神分裂症及其它精神病症；情绪障碍例如双极I病症，双极II病症和单极压抑症例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，心境恶劣和严重的抑郁症；焦虑症包括恐慌症(带有或不带有广场恐怖症)，社交恐怖症，强迫性的强制症(带有或不带有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质相关的病症，包括使用物质的病症(例如依赖性和滥用)和物质诱导的病症(例如物质戒除)；普遍发展的病症包括孤独症和雷特(Rett’s)症；注意欠缺和分裂性行为失常例如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特征的病症例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后的脑病变)。
本发明化合物的NK1拮抗性质使用以下所述的方法测定。
药理学方法人NK1受体的受体结合所述化合物与人NK1受体的亲合性用放射受体结合试验评价。膜制物由中国仓鼠卵巢(CHO)结缔组织细胞制备，在该细胞中人NK1受体被稳定地表达。将膜用[3H]-物质P在没有或有在适合的缓冲液中稀释的特定浓度的化合物存在下，在肽酶抑制剂的存在下在25℃培养10分钟。通过用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤，用洗液洗两个5秒钟，进行结合放射性与无结合放射性的分离。使用Betaplate计数器，通过液体闪烁计数进行结合放射性的计数。将测定的放射性对置换试验化合物的浓度做图，并通过四参数逻辑回归计算置换曲线，得到IC50值，即50％的放射性配体被置换的置换化合物浓度。亲合性pK1值通过根据放射性配体浓度校正IC50值计算，且其对人NK1受体的亲合性按照Cheng-Prusoff方程式计算pKi＝-log[IC50/(1+S/Kd)]其中IC50如上所述，S为试验中所使用的[3H]-物质P浓度，以mol/L表示，而Kd为[3H]-物质P对于人NK1受体的平衡离解常数(以mol/L表示)。
cAMP测定使用稳定表达克隆的人NK1受体的CHO结缔组织细胞来评价试验化合物在环AMP(cAMP)的形成中的作用。除与磷脂酶C偶合之外，人NK1受体也能刺激腺苷酸环化酶，该酶将ATP转化为cAMP。为了试验，将细胞在24-孔平皿中培养。在实验之前，将介质用包含[3H]-腺嘌呤的无血清的α-DMEM培养基替换，[3H]-腺嘌呤被细胞吸收并依次转化为放射性标记的腺苷，AMP，ADP，并最终转化为放射性标记的ATP。2小时后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)在1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX；水解cAMP至AMP的磷酸二酯酶的抑制剂)的存在下漂洗两次。随后，将细胞用10nM物质P在没有或有试验化合物存在下，在合适的稀释剂中在PBS/IBMX中刺激20分钟。刺激作用后，吸出介质，将细胞用5％三氯乙酸提取。使用连续柱色谱由提取物中回收放射性标记的ATP和cAMP。通过在DOWEX 50WX4柱上进行的离子交换色谱分离提取物，可以回收ATP。随后将柱放在氧化铝柱之上并用水洗脱。通过用100mM咪唑(pH值7.4)洗脱氧化铝柱进行cAMP的回收。ATP和cAMP级分都使用液体闪烁计数进行放射性计数，并按下式计算转化比v＝[cAMP]*100％/([ATP]+[cAMP])。
通过cAMP转化率对化合物浓度做图建立浓度-响应关系，且通过四参数逻辑回归计算IC50值。使用下式计算拮抗剂效能(pA2)值pA2＝IC50/(1+[SP]/EC50)其中试验化合物的IC50由浓度-效应关系获得，[SP]为物质P的浓度(以mol/l表示；典型地为10nM)，且EC50为物质P在人克隆NK1受体中的效能。
NK1激动剂-诱导的沙鼠脚轻叩法人们已经证明了NK1拮抗剂对通过中枢给予NK1激动剂诱导的脚轻叩的拮抗能力(Rupniak和Williams，1994(Eur.J.Pharmacol.265179)；Bristow和Young，1994(Eur.J.Pharmacol.254245))。因此，我们使用此模型评价本发明化合物的体内活性。
在用N2O(0.8L/分钟)，氟烷(3％)和O2(0.8L/分钟)麻醉之前60分钟，雄性沙鼠(40-60克；Charles River)接受注射的赋形剂或试验化合物(p.o.)。在成功麻醉下将麻醉剂调节为N2O(0.6L/min)，氟烷(1.5％)和O2(0.6L/min)，并从中间切开头皮。向脑室空隙中(由前囟AP-0.5mm，L-1.2mm，垂直-4.5mm)灌注GR 73632。由麻醉恢复(约3-4分钟)后记录脚叩抚反应5分钟。对此效应的拮抗作用预定的标准定义为对脚轻叩的抑制作用≥5分钟。
本发明的化合物具有对NK1受体的高亲合性，在如上所述的结合试验中pKi值≥7.0。本发明的化合物在cAMP试验中也是有活性的，它们的pA2-值和它们的pKi值一致。属于本发明的一些化合物可渗过血脑屏障，这可以由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中的活性证实。该性质使它们可用于CNS病症的治疗。
本发明进一步通过下面的具体实施例举例说明。
实施例1(见反应路线1)步骤1向反式-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯盐酸盐(4.2克)和Nα-苄氧羰基-D-色氨酸(10.0克)在乙腈(200毫升)中的混合物中，加入1，3-二异丙基碳二亚胺(2.6毫升)，并随后加入4-二甲基氨基吡啶(～20毫克)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入二异丙基乙胺(2.5毫升)，并再继续搅拌一天。将反应用NaOH(水溶液，2N)淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。用快速层析(SiO2，MTBE)纯化残余物，得到(2R，5R，2’R)和(2S，5S，2’R)1-[2-苄氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯的混合物(8.25克，90％)。Rf0.62(EtOAc)(中间体1和2)。
步骤2将(2R，5R，2’R)和(2S，5S，2’R)1-[2-苄氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯(8.5克)，钯/碳(10％，～250毫克)和乙醇(250毫升)的混合物用H2(1atm)氢化过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，并将残余的溶液真空浓缩。将得到的两个非对映体通过快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)分离，得到(3R，6S，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(2.3克)和(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(1.75克)(中间体3和4)。
步骤3向氢化铝锂(1.2克)在THF(50毫升)的悬浮液中加入(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(1.75克)在THF(50毫升)中的溶液。将得到的混合物加热回流3小时，然后滴加加入水(3毫升)和THF(30毫升)的混合物，接着加入50％氢氧化钠(水溶液，0.5毫升)，并继续回流加热2小时。冷却到室温后，加入二异丙基乙胺(4毫升)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(2.4毫升)并继续搅拌过夜。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠(5％水溶液)提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.49克)。MH+526；Rf0.20(EtOAc)(化合物1)。
步骤4将(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.30克)，三苯基膦(1.2克)，四氯化碳(4毫升)，和乙腈(40毫升)的混合物在70℃下加热6小时。冷却到室温后，真空除去溶剂。将残余物在强阳离子交换(SCX)柱上通过离子交换色谱纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-6-氯甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.06克)(中间体5)。
步骤5向(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-氯甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.06克)在二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液中，加入吗啉(5毫升)。将得到的混合物在120℃下加热6小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液，然后分离各层。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，MTBE/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-(吗啉-4-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(407毫克)。Rf0.46(MTBE/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)(化合物2)。
可以按类似方式得到下面的化合物化合物3；MH+595，Rf0.71(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1).
化合物4；Rf0.38(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1).
实施例2(见反应路线2)步骤1在0℃下，向Nα-9-芴基甲氧羰基-L-反式-4-羟脯氨酸(10.2克)，D-色氨酸甲酯盐酸盐(8.1克)，和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐(15克)在乙腈(200毫升)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(15毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，溶于乙酸乙酯，用水提取两次并用2M盐酸提取两次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于乙腈(200毫升)中，并加入哌啶(25毫升)，在室温下2小时后，通过过滤除去形成的1-(9H-芴-9-基甲基)-哌啶，并将残余溶液静置72小时。过滤收集所形成的结晶物质，得到(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(7.4克)(中间体6)。
步骤2向(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(2.5克)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入咪唑(1.7克)和氯化叔丁基二苯基硅烷(4.35毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，而后在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，EtOAc)纯化，得到(3R，7R，8aS)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(4.6克，99％)(中间体7)。
步骤3向氢化铝锂(1.8克)的THF(120毫升)悬浮液中加入(3R，7R，8aS)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(4.6克)的THF(35毫升)溶液。将得到的混合物加热回流过夜，然后滴加加入水(1.8毫升)和THF(30毫升)的混合物，接着加入氢氧化钠水溶液(2M，2×1.8毫升)。过滤除去形成的盐，并将残余的溶液真空浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯(100毫升)和THF(20毫升)中，加入二异丙基乙胺(5毫升)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(2毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水提取，干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，MTBE/己烷2∶1)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(3R，7R，8aS)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(4.2克，65％)。MH+752(中间体8)。
步骤4将3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(3R，7R，8aS)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(4.2克)，1，4-二氧杂环己烷(45毫升)，甲醇(12毫升)和4M氢氧化钠(水溶液，3毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并浓缩，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(4克)(化合物5)。
步骤5a向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.54克)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(2毫升)和甲磺酰氯(0.2毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。向残余物中加入吗啉(4毫升)，将混合物在95℃加热4小时。真空除去过量的吗啉，将残余物用制备HPLC纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(吗啉-4-基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(81毫克)。MH+581(化合物6)。
步骤5b向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.68克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(2毫升)和甲磺酰氯(0.2毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入溴化铯(过量)，将混合物在95℃下搅拌5小时。通过在水和乙酸乙酯之间分配将中间体溴化物分离，浓缩有机层并色谱提纯。向溴化物中加入吗啉(4毫升)，将混合物在95℃加热4小时。真空除去过量的吗啉，将残余物用制备HPLC纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(吗啉-4-基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(101毫克)。MH+581(化合物7)。
可以按类似方式得到化合物8和9。
实施例3(见反应路线3)步骤1向5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(93.5克)的乙腈(1L)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(53毫升)的乙腈(50毫升)溶液，将混合物冷却至5℃。向得到的悬浮液中分批加入D-色氨酸甲酯盐酸盐(85.5克)并滴加二异丙基乙胺(58.6毫升)的乙腈(50毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷，用盐酸(1M)洗涤两次并用水洗涤两次，干燥，过滤并真空浓缩，得到(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体9和10)的混合物(171.2克)，该混合物可在下一步直接使用。
步骤2将(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯(138.9克)，草酸(180克)和1，3-丙二醇(87毫升)在乙腈(1.5L)中的混合物在40℃下加热20小时。随后真空除去溶剂，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH99∶1)纯化，得到(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯的混合物(118克)。MH+536，Rf0.07(CH2Cl2/MeOH 99∶1)(中间体11和12)。
步骤3向(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯(92.8克)的混合物的甲醇(1L)溶液中，加入10％钯/碳(～5克)。将得到的混合物用H2(1atm)在室温下氢化过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，并将残余的溶液真空浓缩，得到(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)。Rf0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5)(中间体13和14)。
步骤4将(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)和乙酸(9毫升)在乙腈(900毫升)中加热回流过夜。冷却到室温后，将混合物浓缩至原始体积的大约三分之一。过滤收集所形成的沉淀，得到(3R，9aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](23.7g；Rf0.34(Et2O/MeOH 9∶1))。浓缩滤液，将残余物用快速层析(SiO2，Et2O/MeOH 9∶1)纯化，得到(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2，-[1，3]二氧杂环己烷](20.6克；Rf0.18(Et2O/MeOH 9∶1)(中间体15)。
步骤5向氢化铝锂(10.6克)的THF(500毫升)悬浮液中，滴加加入(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](20.6克)的THF(100毫升)溶液，将得到的混合物加热回流2天。冷却至5℃后，滴加加入水(9.2毫升)，2M氢氧化钠(水溶液，18.4毫升)，以及再滴加加入水(9.2毫升)。将得到的混合物再加热回流一小时，冷却至室温，用硅藻土过滤，并真空浓缩，得到粗品(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](19.7克，Rf0.16(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(中间体16)，该产物可这样直接用于下一步。
步骤6向(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](19.7克)的二氯甲烷溶液中，在室温下加入二异丙基乙胺(9.6毫升)，在5℃下滴加3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(10毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25)纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](30.0克)。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25)(化合物10)。
步骤7将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](30.0克)在乙酸(150毫升)和6M盐酸(150毫升)中的混合物在40℃加热三天。冷却到室温后，加入二氯甲烷(750毫升)和2M氢氧化钠(水溶液，1700毫升)。分离各层，将水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用水洗涤，真空浓缩，用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(21.7克)。Rf0.12(CH2Cl2/MeOH98∶2)(化合物11)。
步骤8向(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(5.6克)的乙酸(75毫升)悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.78克)。将得到的混合物在室温下搅拌一小时，然后倾倒在水中，用2M氢氧化钠(水溶液)碱化。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，悬浮在甲苯中，并真空浓缩，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(5.7克)。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH 9∶1)(化合物12)。
步骤9向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(3.85克)的乙腈悬浮液中，加入四溴化碳(11.6克)和三苯基膦(9.18克)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去形成的沉淀，并将滤液真空浓缩。将残余物快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，9aR)-7-溴-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(3.5克)。MH+588，Rf0.38(CH2Cl2/MeOH 97∶3)(中间体17)。
步骤10将3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，9aR)-7-溴-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(2.94克)和吗啉(0.92毫升)在乙腈(100毫升)中的混合物在80℃下加热40小时。冷却到室温后，真空浓缩混合物，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 980∶18.75∶1.25)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.6克，Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物13)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.28克，Rf0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物14)。
可以按类似方式得到化合物15-23和33-40。
实施例4(见反应路线3)
将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(0.785克，见实施例3步骤1-7)，吡咯烷(0.107克)，乙酸(0.09克)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.47克)在1，2-二氯乙烷(60毫升)中的混合物在室温下搅拌三天。将得到的混合物倒入水中，用碳酸氢钠(5％水溶液)碱化，并用二氯甲烷提取。将有机层浓缩，并将残余物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡咯烷-1-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.20克，Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物24)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡咯烷-1-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.48克，Rf0.15(CH2Cl2/MeOH/NH4OH92∶7.5∶0.5))(化合物25)。
可以按类似方式得到化合物26-28。
实施例5(见反应路线3)步骤1在5℃下，向(3R，7S，9aR)-(3-苄基-7-羟基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-甲酮(3.3克，类似于实施例3步骤1-8制备)的二氯甲烷(100毫升)悬浮液中，加入二异丙基乙胺(2.4毫升)和甲磺酰氯(0.8毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟并真空浓缩。将残余物柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到甲磺酸(3R，7S，9aR)-3-苄基-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(3.8克)。Rf0.67(CH2Cl2/MeOH 95∶5)(中间体18)。
步骤2将甲磺酸(3R，7S，9aR)-3-苄基-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(1.97克)和吗啉(0.44毫升)与乙腈(50毫升)的混合物在80℃下加热40小时。冷却到室温后，真空浓缩混合物，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH980∶18.75∶1.25)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-苄基-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.97克，Rf0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25))(化合物29)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-苄基-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.75克，Rf0.15(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25))(化合物30)。
可以按类似方式得到下面的化合物化合物31和32，化合物41；Rf0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物42；Rf0.06(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物43；Rf0.08(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物44；Rf0.05(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物45，46，55，56，58和59化合物57；Rf0.10(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(98∶1.85∶0.15))实施例6(酯前体药物)在室温下，向(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.52克)的乙腈(40毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.17毫升)和乙酰氯(0.8毫升)的乙腈(10毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，得到甲磺酸乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基甲基酯(0.32克)。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH 97∶3)(化合物47)。
可以按类似方式得到下面的化合物化合物48；Rf0.50(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物49；Rf0.51(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物50；Rf0.50(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物51；Rf0.12(CH2Cl2/MeOH 98∶2)化合物52；Rf0.47(CH2Cl2/MeOH 95∶5)化合物53；Rf0.21(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物54
如化合物1-59所举例说明的本发明的化合物具有对NK1受体的高亲合性，在如上所述的结合试验中pKi-值≥7.0。如在所给出的实施例中所详细描述的那样，一些化合物已经被用作其它化合物的合成中间体。本发明的化合物在cAMP试验中是活性的，它们的pA2-值和它们的pKi值一致。属于本发明的一些化合物可渗过血脑屏障，这可以由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中的活性证实。该性质使它们可用于CNS障碍的治疗。
权利要求
1.通式(1)的化合物 其中-R1代表苯基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基或苯并[b]噻吩-3-基，该基团可以被卤素或1-3C的烷基取代，-R2和R3独立地代表卤素，H，OCH3，CH3和CF3，-R4，R5和R6独立地代表H，OH，O-(1-4C)烷基，CH2OH，NH2，二(1-3C)烷基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或被一或两个甲基或甲氧基甲基基团取代的吗啉-4-基，吗啉-4-基氨基，吗啉-4-基甲基，咪唑-1-基，硫吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基；R4和R5一起可以代表酮基，1，3-二噁烷-2-基或1，3-二氧戊环-2-基基团，X代表O或S，n具有1，2或3的值，当n分别等于1，2或3时，a为不对称碳原子8a，9a或10a，它们的药理学可接受的盐，且包括所有可能的立体异构体，其中在不对称碳原子3和‘a’上，以及在潜不对称的碳原子6和7上的取代基为R-构型或者为S-构型，以及前体药物。
2.根据权利要求1的具有式(1)的化合物，其中R1为3-吲哚基，R2和R3为在3和5位置上的CF3基团，X代表酮基基团，n为1或2，且‘a’，R4，R5和R6具有以上所给的含义，并包括权利要求1中所列出的全部可能的立体异构体。
3.根据权利要求2的具有式(1)的化合物，其中R4或R6代表或含有吗啉-4-基或羟甲基基团之一，R5为氢且立体构型为3R。
4.式(2)，(3)或(4)的化合物 其中R1，R2和R3具有权利要求1所给出的含义，A和B代表环状的或非环状的缩酮，且L代表离去基团例如氯，溴或甲磺酸酯，可用于具有式(1)的化合物的合成。
5.药物组合物，包含药理学活性量的至少一种权利要求1-3之一中所要求保护的化合物作活性成分。
6.权利要求1-3之一中所要求保护的化合物在制备用于治疗其中涉及与NK1受体如物质P相互作用的神经激肽的疾病，或通过控制那些受体而治疗的疾病的药物组合物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于所述疾病为急性的和慢性的疼痛，呕吐，炎症性的疾病例如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠病症，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(克隆病)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应例如湿疹和鼻炎；心血管病例如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，咽峡炎，群集性头痛和偏头痛；皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；各种肿瘤疾病；精神病学和/或神经系统紊乱例如精神分裂症及其它精神病症；情绪障碍例如双极I病症，双极II病症和单极压抑症例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，心境恶劣和严重的抑郁症；焦虑症包括恐慌症(带有或不带有广场恐怖症)，社交恐怖症，强迫性的强制症(带有或不带有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质相关的病症，包括使用物质的病症(例如依赖性和滥用)和物质诱导的病症(例如物质戒除)；普遍发展的病症包括孤独症和雷特(Rett’s)症；注意欠缺和分裂性行为失常例如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特征的病症例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后的脑病变)。
全文摘要
本发明涉及具有所关心的神经激肽－NK
文档编号A61P43/00GK1592747SQ03801559
公开日2005年3月9日 申请日期2003年4月2日 优先权日2002年4月4日
发明者D·德鲍尔, H·K·A·C·科伦, M·B·赫斯林克, W·I·伊维玛巴克, G·D·奎尔, J·H·范马斯维恩, A·C·麦克里里, G·J·M·范沙伦伯格 申请人:索尔瓦药物有限公司
技术领域：
本发明涉及具有所关心的神经激肽-NK1受体拮抗活性的一组独特的二氮杂双环烷烃衍生物。
本发明还涉及一种制备所述新的化合物的方法，并涉及包含药理学活性量的至少一种这些化合物作为活性组分的药物组合物。
欧洲专利申请EP 0655442公开了具有神经激肽拮抗活性的哌嗪衍生物。在EP 0899270中公开了具有此生理活性的新的哌嗪衍生物，其中描述了一系列具有NK1拮抗活性的2-(3-吲哚基甲基)-1-苯甲酰基-4-[(2-(苄基氨基)乙基)氨基羰基)]哌嗪衍生物。
令人惊讶的是，现已发现，当将哌嗪环和其N-4取代基稠合以得到1，4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，1，4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷或1，4-二氮杂双环[4.5.0]十一烷衍生物时，哌嗪衍生物还是NK1拮抗剂。
本发明涉及通式(1)的化合物 其中-R1代表苯基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基或苯并[b]噻吩-3-基，该基团可以被卤素或1-3C的烷基取代，-R2和R3独立地代表卤素，H，OCH3，CH3和CF3，-R4，R5和R6独立地代表H，OH，O-(1-4C)烷基，CH2OH，NH2，二(1-3C)烷基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或被一或两个甲基或甲氧基甲基基团取代的吗啉-4-基，吗啉-4-基氨基，吗啉-4-基甲基，咪唑-1-基，硫吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基；R4和R5一起可以代表酮基，1，3-二噁烷-2-基或1，3-二氧戊环-2-基基团，X代表O或S，n具有1，2或3的值，当n分别等于1，2或3时，a为不对称碳原子8a，9a或10a，和它们的药理学可接受的盐。
其中在不对称碳原子3和‘a’上，以及在潜不对称碳原子6和7上的取代基为R-构型或S-构型的全部的式(1)化合物都属于本发明。
前体药物，即当通过任何已知路线对人给药时代谢为式(1)化合物的化合物，也属于本发明。本发明特别涉及其中R4，R5或R6代表羟基或羟甲基基团的化合物，典型实例为3，5-双(三氟甲基)苯基-[6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(化合物1和其对映体，见下文)。可将这样的化合物酯化得到可以代谢为式(1)化合物的化合物。
本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中R1为3-吲哚基，R2和R3为在3和5位置上的CF3基团，X代表酮基基团，n为1或2，且‘a’，R4，R5和R6具有以上所给的含义，并包括以上所列出的全部可能的立体异构体。
更优选如上所述的本发明的化合物，其中R4或R6代表或含有4-吗啉基或羟甲基基团之一，R5为氢，且立体化学为3R。
可根据至少一种下面的获得此类化合物的已知方法得到式(1)的化合物和它们的盐。
其中n＝1且R4和R5为氢的本发明的化合物可以通过反应路线1中所描述的通用路线制备。
反应路线1因此，可以用如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice ofPeptide Synthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方法，将二元羧酸二酯I(按照类似于G.Cignnarella，G.Nathansohn J.Org.Chem.，1961，26，1500的方法制备)偶合到适当保护的氨基酸上，以形成酰胺II。在II中的保护基(在式II中以‘PG’给出)可以使用已知的方法除去(T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protectivegroups in organic synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)。随后的环化作用得到取代的二酮哌嗪III，使用手性氨基酸将导致非对映体的形成，并且这些非对映体可以在此步骤中使用标准色谱法分离。用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原III得到氨基醇，其可以用合适的酰基氯在本领域公知的条件下酰化，得到IV。将醇转化为合适的离去基团，例如甲磺酸酯，随后与胺反应，得到化合物V。通过此路线合成化合物的详述在以下的实施例1中给出。
可以通过用酰基氯在溶剂例如乙腈中，在碱例如二异丙基乙基胺的存在下，在20℃到80℃的温度下酰化，得到化合物IV的酯前体药物(见以下实施例6)。
其中n＝1且R6＝H的本发明的化合物可以通过反应路线2中所描述的通用路线制备。因此，氨基酸酯与适当保护的4-羟脯氨酸衍生物在如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方法下反应得到二肽VI。可以使用已知的方法除去在VI中的保护基(T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.，John Wiley & Sons，1999)。随后环化得到取代的二酮哌嗪VII，此反应可以通过在乙腈和哌啶的混合物中搅拌实现。通过标准方法例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中描述的方法保护VII的羟基为甲硅烷基醚，随后用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原得到如VIII的氨基醇。用合适的酰基氯在标准条件下酰化式VIII的化合物得到IX。将醇转化为合适的离去基团，例如甲磺酸酯，随后与胺反应得到化合物X。通过此路线合成化合物的详述在以下的实施例2中给出。
反应路线2其中n＝2且R6＝H的本发明的化合物可以通过反应路线3中所列出的一般路线制备。因此，氨基酸酯与5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(H.C.Beyerman，P.Boekee Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1959，78，648)在如M.Bodanszky，A.Bodanszky The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，1994；ISBN0-387-57505-7中所描述的标准肽偶合方法下反应得到二肽XI，使用手性氨基酸将导致非对映体的形成，并且这些非对映体可以在此(或在随后的)步骤中使用标准色谱法分离。以例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的环状或非环状的缩酮形式保护XI中的酮，得到式XII的化合物，其中A和B代表环状或非环状的缩酮。此反应可以按照本领域公知的常规方法进行。在还原条件(H2，Pd/C)下，在溶剂例如甲醇中除去苄氧羰基基团，接着酸催化环化得到式XIII的二酮哌嗪。用活性氢化物试剂例如氢化铝锂还原XIII得到胺，所述胺可以用合适的酰基氯在本领域公知的条件下酰化，得到XIV。可按照如T.W.Greene，P.G.M.Wuts ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999中所描述的方法，水解缩酮形成XV。用适合的胺在溶剂例如1，2-二氯乙烷中，用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，得到式XVI的化合物。
或者，可以通过以下方法由XV来制备XVI用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂例如乙酸中还原酮XV至醇XVII。可以将所述醇在本领域公知的条件下转变成离去基团(L)，例如氯，溴，或甲磺酸酯，得到XVIII。用适合的胺在溶剂例如乙腈中取代XVIII中的离去基团，得到式XVI的化合物。通过此路线合成化合物的详述在以下的实施例3、4和5中给出。
反应路线3中间体VIII(反应路线2)，XIII(反应路线3)和XVIII(反应路线3)为新的化合物。本发明还涉及这些新的化合物。
适合的酸加成盐可用无机酸例如盐酸，硫酸，磷酸和硝酸，或用有机酸例如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸来形成。
通式(1)的本发明化合物及其盐具有NK1拮抗活性，并显示出好的生物利用度。它们可有效用于治疗其中涉及与NK1受体相互作用的神经激肽的疾病，例如涉及神经激肽-1(＝物质P)的疾病，或通过那些系统的控制来治疗的疾病。例如急性的和慢性的疼痛，呕吐，炎症性的疾病例如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠病症，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(克隆病)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应例如湿疹和鼻炎；心血管病例如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，咽峡炎，群集性头痛和偏头痛；皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；各种肿瘤疾病；精神病学和/或神经系统紊乱例如精神分裂症及其它精神病症；情绪障碍例如双极I病症，双极II病症和单极压抑症例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，心境恶劣和严重的抑郁症；焦虑症包括恐慌症(带有或不带有广场恐怖症)，社交恐怖症，强迫性的强制症(带有或不带有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质相关的病症，包括使用物质的病症(例如依赖性和滥用)和物质诱导的病症(例如物质戒除)；普遍发展的病症包括孤独症和雷特(Rett’s)症；注意欠缺和分裂性行为失常例如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特征的病症例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后的脑病变)。
本发明化合物的NK1拮抗性质使用以下所述的方法测定。
药理学方法人NK1受体的受体结合所述化合物与人NK1受体的亲合性用放射受体结合试验评价。膜制物由中国仓鼠卵巢(CHO)结缔组织细胞制备，在该细胞中人NK1受体被稳定地表达。将膜用[3H]-物质P在没有或有在适合的缓冲液中稀释的特定浓度的化合物存在下，在肽酶抑制剂的存在下在25℃培养10分钟。通过用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤，用洗液洗两个5秒钟，进行结合放射性与无结合放射性的分离。使用Betaplate计数器，通过液体闪烁计数进行结合放射性的计数。将测定的放射性对置换试验化合物的浓度做图，并通过四参数逻辑回归计算置换曲线，得到IC50值，即50％的放射性配体被置换的置换化合物浓度。亲合性pK1值通过根据放射性配体浓度校正IC50值计算，且其对人NK1受体的亲合性按照Cheng-Prusoff方程式计算pKi＝-log[IC50/(1+S/Kd)]其中IC50如上所述，S为试验中所使用的[3H]-物质P浓度，以mol/L表示，而Kd为[3H]-物质P对于人NK1受体的平衡离解常数(以mol/L表示)。
cAMP测定使用稳定表达克隆的人NK1受体的CHO结缔组织细胞来评价试验化合物在环AMP(cAMP)的形成中的作用。除与磷脂酶C偶合之外，人NK1受体也能刺激腺苷酸环化酶，该酶将ATP转化为cAMP。为了试验，将细胞在24-孔平皿中培养。在实验之前，将介质用包含[3H]-腺嘌呤的无血清的α-DMEM培养基替换，[3H]-腺嘌呤被细胞吸收并依次转化为放射性标记的腺苷，AMP，ADP，并最终转化为放射性标记的ATP。2小时后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(pH值7.4)在1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX；水解cAMP至AMP的磷酸二酯酶的抑制剂)的存在下漂洗两次。随后，将细胞用10nM物质P在没有或有试验化合物存在下，在合适的稀释剂中在PBS/IBMX中刺激20分钟。刺激作用后，吸出介质，将细胞用5％三氯乙酸提取。使用连续柱色谱由提取物中回收放射性标记的ATP和cAMP。通过在DOWEX 50WX4柱上进行的离子交换色谱分离提取物，可以回收ATP。随后将柱放在氧化铝柱之上并用水洗脱。通过用100mM咪唑(pH值7.4)洗脱氧化铝柱进行cAMP的回收。ATP和cAMP级分都使用液体闪烁计数进行放射性计数，并按下式计算转化比v＝[cAMP]*100％/([ATP]+[cAMP])。
通过cAMP转化率对化合物浓度做图建立浓度-响应关系，且通过四参数逻辑回归计算IC50值。使用下式计算拮抗剂效能(pA2)值pA2＝IC50/(1+[SP]/EC50)其中试验化合物的IC50由浓度-效应关系获得，[SP]为物质P的浓度(以mol/l表示；典型地为10nM)，且EC50为物质P在人克隆NK1受体中的效能。
NK1激动剂-诱导的沙鼠脚轻叩法人们已经证明了NK1拮抗剂对通过中枢给予NK1激动剂诱导的脚轻叩的拮抗能力(Rupniak和Williams，1994(Eur.J.Pharmacol.265179)；Bristow和Young，1994(Eur.J.Pharmacol.254245))。因此，我们使用此模型评价本发明化合物的体内活性。
在用N2O(0.8L/分钟)，氟烷(3％)和O2(0.8L/分钟)麻醉之前60分钟，雄性沙鼠(40-60克；Charles River)接受注射的赋形剂或试验化合物(p.o.)。在成功麻醉下将麻醉剂调节为N2O(0.6L/min)，氟烷(1.5％)和O2(0.6L/min)，并从中间切开头皮。向脑室空隙中(由前囟AP-0.5mm，L-1.2mm，垂直-4.5mm)灌注GR 73632。由麻醉恢复(约3-4分钟)后记录脚叩抚反应5分钟。对此效应的拮抗作用预定的标准定义为对脚轻叩的抑制作用≥5分钟。
本发明的化合物具有对NK1受体的高亲合性，在如上所述的结合试验中pKi值≥7.0。本发明的化合物在cAMP试验中也是有活性的，它们的pA2-值和它们的pKi值一致。属于本发明的一些化合物可渗过血脑屏障，这可以由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中的活性证实。该性质使它们可用于CNS病症的治疗。
本发明进一步通过下面的具体实施例举例说明。
实施例1(见反应路线1)步骤1向反式-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯盐酸盐(4.2克)和Nα-苄氧羰基-D-色氨酸(10.0克)在乙腈(200毫升)中的混合物中，加入1，3-二异丙基碳二亚胺(2.6毫升)，并随后加入4-二甲基氨基吡啶(～20毫克)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入二异丙基乙胺(2.5毫升)，并再继续搅拌一天。将反应用NaOH(水溶液，2N)淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。用快速层析(SiO2，MTBE)纯化残余物，得到(2R，5R，2’R)和(2S，5S，2’R)1-[2-苄氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯的混合物(8.25克，90％)。Rf0.62(EtOAc)(中间体1和2)。
步骤2将(2R，5R，2’R)和(2S，5S，2’R)1-[2-苄氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-吡咯烷-2，5-二羧酸二乙酯(8.5克)，钯/碳(10％，～250毫克)和乙醇(250毫升)的混合物用H2(1atm)氢化过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，并将残余的溶液真空浓缩。将得到的两个非对映体通过快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)分离，得到(3R，6S，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(2.3克)和(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(1.75克)(中间体3和4)。
步骤3向氢化铝锂(1.2克)在THF(50毫升)的悬浮液中加入(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1，4-二氧代-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸乙酯(1.75克)在THF(50毫升)中的溶液。将得到的混合物加热回流3小时，然后滴加加入水(3毫升)和THF(30毫升)的混合物，接着加入50％氢氧化钠(水溶液，0.5毫升)，并继续回流加热2小时。冷却到室温后，加入二异丙基乙胺(4毫升)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(2.4毫升)并继续搅拌过夜。加入乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠(5％水溶液)提取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.49克)。MH+526；Rf0.20(EtOAc)(化合物1)。
步骤4将(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.30克)，三苯基膦(1.2克)，四氯化碳(4毫升)，和乙腈(40毫升)的混合物在70℃下加热6小时。冷却到室温后，真空除去溶剂。将残余物在强阳离子交换(SCX)柱上通过离子交换色谱纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-6-氯甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.06克)(中间体5)。
步骤5向(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-氯甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.06克)在二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液中，加入吗啉(5毫升)。将得到的混合物在120℃下加热6小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液，然后分离各层。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，MTBE/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，6R，8aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-6-(吗啉-4-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(407毫克)。Rf0.46(MTBE/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)(化合物2)。
可以按类似方式得到下面的化合物化合物3；MH+595，Rf0.71(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1).
化合物4；Rf0.38(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1).
实施例2(见反应路线2)步骤1在0℃下，向Nα-9-芴基甲氧羰基-L-反式-4-羟脯氨酸(10.2克)，D-色氨酸甲酯盐酸盐(8.1克)，和苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐(15克)在乙腈(200毫升)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(15毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，溶于乙酸乙酯，用水提取两次并用2M盐酸提取两次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于乙腈(200毫升)中，并加入哌啶(25毫升)，在室温下2小时后，通过过滤除去形成的1-(9H-芴-9-基甲基)-哌啶，并将残余溶液静置72小时。过滤收集所形成的结晶物质，得到(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(7.4克)(中间体6)。
步骤2向(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(2.5克)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入咪唑(1.7克)和氯化叔丁基二苯基硅烷(4.35毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，而后在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，EtOAc)纯化，得到(3R，7R，8aS)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(4.6克，99％)(中间体7)。
步骤3向氢化铝锂(1.8克)的THF(120毫升)悬浮液中加入(3R，7R，8aS)-7-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(4.6克)的THF(35毫升)溶液。将得到的混合物加热回流过夜，然后滴加加入水(1.8毫升)和THF(30毫升)的混合物，接着加入氢氧化钠水溶液(2M，2×1.8毫升)。过滤除去形成的盐，并将残余的溶液真空浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯(100毫升)和THF(20毫升)中，加入二异丙基乙胺(5毫升)和3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(2毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水提取，干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速层析(SiO2，MTBE/己烷2∶1)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(3R，7R，8aS)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(4.2克，65％)。MH+752(中间体8)。
步骤4将3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(3R，7R，8aS)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(4.2克)，1，4-二氧杂环己烷(45毫升)，甲醇(12毫升)和4M氢氧化钠(水溶液，3毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤并浓缩，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(4克)(化合物5)。
步骤5a向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.54克)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(2毫升)和甲磺酰氯(0.2毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。向残余物中加入吗啉(4毫升)，将混合物在95℃加热4小时。真空除去过量的吗啉，将残余物用制备HPLC纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(吗啉-4-基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(81毫克)。MH+581(化合物6)。
步骤5b向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.68克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(2毫升)和甲磺酰氯(0.2毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入溴化铯(过量)，将混合物在95℃下搅拌5小时。通过在水和乙酸乙酯之间分配将中间体溴化物分离，浓缩有机层并色谱提纯。向溴化物中加入吗啉(4毫升)，将混合物在95℃加热4小时。真空除去过量的吗啉，将残余物用制备HPLC纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，8aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(吗啉-4-基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(101毫克)。MH+581(化合物7)。
可以按类似方式得到化合物8和9。
实施例3(见反应路线3)步骤1向5-氧代-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(93.5克)的乙腈(1L)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(53毫升)的乙腈(50毫升)溶液，将混合物冷却至5℃。向得到的悬浮液中分批加入D-色氨酸甲酯盐酸盐(85.5克)并滴加二异丙基乙胺(58.6毫升)的乙腈(50毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷，用盐酸(1M)洗涤两次并用水洗涤两次，干燥，过滤并真空浓缩，得到(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯(中间体9和10)的混合物(171.2克)，该混合物可在下一步直接使用。
步骤2将(2R，2’R)-和(2S，2’R)-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄基酯(138.9克)，草酸(180克)和1，3-丙二醇(87毫升)在乙腈(1.5L)中的混合物在40℃下加热20小时。随后真空除去溶剂，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH99∶1)纯化，得到(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯的混合物(118克)。MH+536，Rf0.07(CH2Cl2/MeOH 99∶1)(中间体11和12)。
步骤3向(9R，2’R)-和(9S，2’R)-9-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲氧羰基-乙基氨基甲酰基]-1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-8-羧酸苄基酯(92.8克)的混合物的甲醇(1L)溶液中，加入10％钯/碳(～5克)。将得到的混合物用H2(1atm)在室温下氢化过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，并将残余的溶液真空浓缩，得到(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)。Rf0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5)(中间体13和14)。
步骤4将(2R，9’R)和(2R，9’S)-2-[(1，5-二氧杂-8-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的混合物(69.0克)和乙酸(9毫升)在乙腈(900毫升)中加热回流过夜。冷却到室温后，将混合物浓缩至原始体积的大约三分之一。过滤收集所形成的沉淀，得到(3R，9aS)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](23.7g；Rf0.34(Et2O/MeOH 9∶1))。浓缩滤液，将残余物用快速层析(SiO2，Et2O/MeOH 9∶1)纯化，得到(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2，-[1，3]二氧杂环己烷](20.6克；Rf0.18(Et2O/MeOH 9∶1)(中间体15)。
步骤5向氢化铝锂(10.6克)的THF(500毫升)悬浮液中，滴加加入(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](20.6克)的THF(100毫升)溶液，将得到的混合物加热回流2天。冷却至5℃后，滴加加入水(9.2毫升)，2M氢氧化钠(水溶液，18.4毫升)，以及再滴加加入水(9.2毫升)。将得到的混合物再加热回流一小时，冷却至室温，用硅藻土过滤，并真空浓缩，得到粗品(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](19.7克，Rf0.16(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(中间体16)，该产物可这样直接用于下一步。
步骤6向(3R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](19.7克)的二氯甲烷溶液中，在室温下加入二异丙基乙胺(9.6毫升)，在5℃下滴加3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(10毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25)纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](30.0克)。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25)(化合物10)。
步骤7将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢螺[2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7，2’-[1，3]二氧杂环己烷](30.0克)在乙酸(150毫升)和6M盐酸(150毫升)中的混合物在40℃加热三天。冷却到室温后，加入二氯甲烷(750毫升)和2M氢氧化钠(水溶液，1700毫升)。分离各层，将水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用水洗涤，真空浓缩，用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化，得到(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(21.7克)。Rf0.12(CH2Cl2/MeOH98∶2)(化合物11)。
步骤8向(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(5.6克)的乙酸(75毫升)悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.78克)。将得到的混合物在室温下搅拌一小时，然后倾倒在水中，用2M氢氧化钠(水溶液)碱化。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，悬浮在甲苯中，并真空浓缩，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(5.7克)。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH 9∶1)(化合物12)。
步骤9向3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-7-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(3.85克)的乙腈悬浮液中，加入四溴化碳(11.6克)和三苯基膦(9.18克)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去形成的沉淀，并将滤液真空浓缩。将残余物快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，9aR)-7-溴-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(3.5克)。MH+588，Rf0.38(CH2Cl2/MeOH 97∶3)(中间体17)。
步骤10将3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，9aR)-7-溴-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(2.94克)和吗啉(0.92毫升)在乙腈(100毫升)中的混合物在80℃下加热40小时。冷却到室温后，真空浓缩混合物，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 980∶18.75∶1.25)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.6克，Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物13)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(1.28克，Rf0.27(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物14)。
可以按类似方式得到化合物15-23和33-40。
实施例4(见反应路线3)
将(3R，9aR)-2-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-酮(0.785克，见实施例3步骤1-7)，吡咯烷(0.107克)，乙酸(0.09克)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.47克)在1，2-二氯乙烷(60毫升)中的混合物在室温下搅拌三天。将得到的混合物倒入水中，用碳酸氢钠(5％水溶液)碱化，并用二氯甲烷提取。将有机层浓缩，并将残余物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡咯烷-1-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.20克，Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92∶7.5∶0.5))(化合物24)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-吡咯烷-1-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.48克，Rf0.15(CH2Cl2/MeOH/NH4OH92∶7.5∶0.5))(化合物25)。
可以按类似方式得到化合物26-28。
实施例5(见反应路线3)步骤1在5℃下，向(3R，7S，9aR)-(3-苄基-7-羟基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-甲酮(3.3克，类似于实施例3步骤1-8制备)的二氯甲烷(100毫升)悬浮液中，加入二异丙基乙胺(2.4毫升)和甲磺酰氯(0.8毫升)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟并真空浓缩。将残余物柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到甲磺酸(3R，7S，9aR)-3-苄基-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(3.8克)。Rf0.67(CH2Cl2/MeOH 95∶5)(中间体18)。
步骤2将甲磺酸(3R，7S，9aR)-3-苄基-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(1.97克)和吗啉(0.44毫升)与乙腈(50毫升)的混合物在80℃下加热40小时。冷却到室温后，真空浓缩混合物，将残余物用快速层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH980∶18.75∶1.25)纯化，得到3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7R，9aR)-3-苄基-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.97克，Rf0.24(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25))(化合物29)和3，5-双(三氟甲基)苯基-[(3R，7S，9aR)-3-苄基-7-吗啉-4-基-八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.75克，Rf0.15(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96∶3.75∶0.25))(化合物30)。
可以按类似方式得到下面的化合物化合物31和32，化合物41；Rf0.11(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物42；Rf0.06(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物43；Rf0.08(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物44；Rf0.05(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(96∶3.75∶0.25))化合物45，46，55，56，58和59化合物57；Rf0.10(CH2Cl2/MeOH/NH4OH(98∶1.85∶0.15))实施例6(酯前体药物)在室温下，向(3，5-双(三氟甲基)苯基)-[(3R，6R，8aR)-6-羟甲基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-甲酮(0.52克)的乙腈(40毫升)溶液中，加入二异丙基乙胺(0.17毫升)和乙酰氯(0.8毫升)的乙腈(10毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物用柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 97∶3)纯化，得到甲磺酸乙酸2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基甲基酯(0.32克)。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH 97∶3)(化合物47)。
可以按类似方式得到下面的化合物化合物48；Rf0.50(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物49；Rf0.51(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物50；Rf0.50(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物51；Rf0.12(CH2Cl2/MeOH 98∶2)化合物52；Rf0.47(CH2Cl2/MeOH 95∶5)化合物53；Rf0.21(CH2Cl2/MeOH 97∶3)化合物54
如化合物1-59所举例说明的本发明的化合物具有对NK1受体的高亲合性，在如上所述的结合试验中pKi-值≥7.0。如在所给出的实施例中所详细描述的那样，一些化合物已经被用作其它化合物的合成中间体。本发明的化合物在cAMP试验中是活性的，它们的pA2-值和它们的pKi值一致。属于本发明的一些化合物可渗过血脑屏障，这可以由它们在神经激肽激动剂诱导的沙鼠脚轻叩试验中的活性证实。该性质使它们可用于CNS障碍的治疗。
权利要求
1.通式(1)的化合物 其中-R1代表苯基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基或苯并[b]噻吩-3-基，该基团可以被卤素或1-3C的烷基取代，-R2和R3独立地代表卤素，H，OCH3，CH3和CF3，-R4，R5和R6独立地代表H，OH，O-(1-4C)烷基，CH2OH，NH2，二(1-3C)烷基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或被一或两个甲基或甲氧基甲基基团取代的吗啉-4-基，吗啉-4-基氨基，吗啉-4-基甲基，咪唑-1-基，硫吗啉-4-基，1，1-二氧代-硫吗啉-4-基或3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基；R4和R5一起可以代表酮基，1，3-二噁烷-2-基或1，3-二氧戊环-2-基基团，X代表O或S，n具有1，2或3的值，当n分别等于1，2或3时，a为不对称碳原子8a，9a或10a，它们的药理学可接受的盐，且包括所有可能的立体异构体，其中在不对称碳原子3和‘a’上，以及在潜不对称的碳原子6和7上的取代基为R-构型或者为S-构型，以及前体药物。
2.根据权利要求1的具有式(1)的化合物，其中R1为3-吲哚基，R2和R3为在3和5位置上的CF3基团，X代表酮基基团，n为1或2，且‘a’，R4，R5和R6具有以上所给的含义，并包括权利要求1中所列出的全部可能的立体异构体。
3.根据权利要求2的具有式(1)的化合物，其中R4或R6代表或含有吗啉-4-基或羟甲基基团之一，R5为氢且立体构型为3R。
4.式(2)，(3)或(4)的化合物 其中R1，R2和R3具有权利要求1所给出的含义，A和B代表环状的或非环状的缩酮，且L代表离去基团例如氯，溴或甲磺酸酯，可用于具有式(1)的化合物的合成。
5.药物组合物，包含药理学活性量的至少一种权利要求1-3之一中所要求保护的化合物作活性成分。
6.权利要求1-3之一中所要求保护的化合物在制备用于治疗其中涉及与NK1受体如物质P相互作用的神经激肽的疾病，或通过控制那些受体而治疗的疾病的药物组合物中的用途。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于所述疾病为急性的和慢性的疼痛，呕吐，炎症性的疾病例如脑膜炎，关节炎，哮喘，牛皮癣和(太阳)灼伤；胃-肠病症，特别是过敏性肠综合征，炎症性肠病(克隆病)，溃疡性结肠炎；膀胱或胃肠道运动过强症，尿路炎症；过敏反应例如湿疹和鼻炎；心血管病例如高血压，动脉粥样硬化，浮肿，咽峡炎，群集性头痛和偏头痛；皮肤疾病例如荨麻疹，红斑狼疮和瘙痒；呼吸障碍包括慢性阻塞性肺病，支气管痉挛，支气管肺炎，支气管炎，呼吸窘迫综合征和囊性纤维化；各种肿瘤疾病；精神病学和/或神经系统紊乱例如精神分裂症及其它精神病症；情绪障碍例如双极I病症，双极II病症和单极压抑症例如轻微抑郁症，季节性情感障碍，产后抑郁症，心境恶劣和严重的抑郁症；焦虑症包括恐慌症(带有或不带有广场恐怖症)，社交恐怖症，强迫性的强制症(带有或不带有共病态的慢性抽搐或分裂型障碍)，外伤后的紧张症和一般性的焦虑症；与物质相关的病症，包括使用物质的病症(例如依赖性和滥用)和物质诱导的病症(例如物质戒除)；普遍发展的病症包括孤独症和雷特(Rett’s)症；注意欠缺和分裂性行为失常例如注意欠缺活动过强症；冲动控制障碍例如攻击行为，病理性赌博；进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症，肥胖；睡眠障碍例如失眠；抽搐病症例如图雷特病；多动腿综合症；以认知和记忆损伤为特征的病症例如阿尔茨海默病，克-雅综合症，亨廷顿病，帕金森病和神经康复(外伤后的脑病变)。
全文摘要
本发明涉及具有所关心的神经激肽－NK
文档编号A61P43/00GK1592747SQ03801559
公开日2005年3月9日 申请日期2003年4月2日 优先权日2002年4月4日
发明者D·德鲍尔, H·K·A·C·科伦, M·B·赫斯林克, W·I·伊维玛巴克, G·D·奎尔, J·H·范马斯维恩, A·C·麦克里里, G·J·M·范沙伦伯格 申请人:索尔瓦药物有限公司
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