香豆素衍生物、生产它们的方法及其用途的制作方法

专利名称：香豆素衍生物、生产它们的方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有富脂斑消退活性和/或ACAT抑制活性的香豆素衍生物，可用于预防或治疗急性冠状综合征比如急性心肌梗塞和不稳定的心绞痛、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、动脉硬化、阿耳茨海默氏病等等，或预防或治疗PTCA后再狭窄或支架放置后再狭窄。
背景技术：
作为减低导致动脉硬化的血液胆固醇水平的药剂，可在药物中使用通过捕获胆汁酸而抑制胆汁酸吸收的药剂，比如消胆胺和cholestipol(US4027009)，通过抑制脂酰基辅酶A胆固醇转酰基酶(ACAT)来抑制胆固醇经肠道的吸收的药剂比如甲亚油脂酰基胺(法国专利1476569)和胆固醇合成抑制剂，尤其是抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶的药剂比如洛伐他汀(US 4231938)、西伐他汀(US4444784)和普伐他汀(US 4346227)。
然而，HMG-CoA还原酶抑制剂可以导致与由于其不仅在胆固醇生物合成上具有抑制效果而且在生物学主要成分比如泛醌、多萜醇和血红素A的合成上也具有抑制效果而产生的副作用有关的问题。
急性冠状综合征(例如，不稳定的心绞痛、急性心肌梗塞和缺血性突然死亡)是由冠状动脉斑(动脉粥样化)的破坏而后形成血栓和产生冠状动脉腔管的堵塞所引起的。周围状动脉闭塞是由动脉斑(动脉粥样化)的破坏而后形成血栓和产生周围动脉腔管的堵塞所引起的。这些疾病与动脉粥样斑的特性紧密相关，且由巨噬细胞维持脂类比如胆固醇在血管内壁上大面积地沉积所形成的富脂斑被认为可导致急性冠状综合征和周围动脉闭塞。在颈动脉或脑内血管中形成的富脂斑被认为可导致脑中风或脑梗塞。
因此，富脂斑的消退和去除对于预防或治疗急性冠状综合征比如急性心肌梗塞和不稳定心绞痛以及周围动脉闭塞、脑中风或脑梗塞是非常重要的。而且由于富脂斑可在血胆固醇水平不高的人中观察到，而且一旦形成富脂斑很难除去，因此需要一种能够使这样的富脂斑有效地消退的药剂。而且由于富脂斑可在血胆固醇水平不高的人中观察到，因此认为抑制ACAT以减少胆固醇的肠吸收对富脂斑的消退和除去是不足够的。
考虑到上述情况，本发明人进行了大量研究，结果发现香豆素衍生物具有富脂斑消退活性或ACAT抑制活性(国际公开WO02/06264)。
另外，近来，已经有人提出了用ACAT抑制作用预防或治疗阿耳茨海默氏疾病的可能性(L.Puglielli等人，Nature Cell Biology，2001，vol.3，p.905-912)。
发明目的本发明提供了具有富脂斑消退活性和ACAT抑制活性的香豆素衍生物，可有效用于预防或治疗急性冠状综合征比如急性心肌梗塞和不稳定心绞痛以及周围动脉闭塞、脑中风或脑梗塞。本发明还提供了可容易地移行到血管或组织中直接作用于巨噬细胞的香豆素衍生物，所述巨噬细胞中脂类比如胆固醇被广泛地保持，由此对动脉硬化损伤发挥直接的消退作用。
另外，由于本发明提供的香豆素衍生物具有ACAT抑制活性，据认为它们具有抑制肝的极低密度脂蛋白分泌的活性，抑制通过小肠吸收胆固醇的活性，以及抑制与此伴随的乳糜微粒分泌的活性，以及因而产生的减低血液胆固醇和甘油三酸酯的活性。
更进一步地，据认为本发明提供的香豆素衍生物可以用于预防或治疗阿耳茨海默氏疾病、多重危险综合征和代谢综合征。
发明概述为了发现临床上较有用的化合物，发明人经过不断深入研究，结果发现了在香豆素骨架的苯基的3-位上具有某种取代基的新的香豆素衍生物，具有意想不到的极好的ACAT抑制活性和富脂斑消退活性，并且甚至在不影响到血胆固醇水平的较低浓度下也具有足够的富脂斑消退活性，结果由此完成了本发明。
即，本发明涉及(1)式[I]代表的化合物
其中R1和R2各自是氢原子、卤原子、任选取代的直链烃基团，或可以被任选取代的直链烃基团取代的羟基，或R1和R2与相邻碳原子一起形成任选取代的环烃或可以被氧代基团取代的二氢呋喃环；环A是任选地进一步取代的苯环；B是任选取代的芳香环；X是一根键或主链由1到6个原子组成的间隔团；Y是任选地酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基、氰基或带有一个能够被去质子化的氢原子的任选取代的杂环基团，或其盐；条件是排除3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙酸，3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙酸乙酯，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸甲酯，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，和(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸；(2)根据以上(1)的化合物，其中式[I]是式[I′]
其中环B′是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，R是任选酯化的羧基，或被任选酯化的羧基取代的直链烃基团，且其它符号如上述(1)所定义；(3)根据以上(1)的化合物，其中其中R1和R2各自是氢原子、卤原子，或任选取代的直链烃基团，或R1和R2与相邻碳原子一起形成任选取代的环烃；(4)根据以上(1)的化合物，其中R1和R2各自是卤原子，或任选取代的C1-7烷基，(5)根据以上(1)的化合物，其中R1是卤原子和R2是被任选取代的氨基取代的直链烃基团；(6)根据以上(1)的化合物，其中R1是卤原子和R2是被任选取代的环状的氨基取代的直链烃基团；(7)根据以上(1)的化合物，其中环烃是C5-7环烃；(8)根据以上(1)的化合物，其中环B是被卤代的烷基和/或卤素原子取代的苯环；(9)根据以上(1)的化合物，其中R是式-(CH2)n-R′代表的基团，其中R′是任选酯化的羧基且n是0到6的整数；(10)根据以上(2)的化合物，其中R是式-CH＝CH-(CH2)n′-R′代表的基团，其中R′是任选酯化的羧基且n′是0到4的整数；(11)根据以上(2)的化合物，其中R是式-(CH＝CH)n”-R′代表的基团，其中R′是任选酯化的羧基且n”是1到3的整数；(12)3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，(2E)-3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，
3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，(2E)-3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸，(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸，3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯甲酸，3-{7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯甲酸或其盐；(13)根据以上(1)的化合物的前体药物或其盐；(14)药物组合物，包括根据以上(1)或(13)的化合物或其盐；(15)根据以上(14)的药物组合物，其是富脂类消退药剂或ACAT抑制剂；(16)根据以上(14)的药物组合物，其是对急性冠状综合征、急性心肌梗塞和不稳定的心绞痛、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征或代谢综合征的预防药或治疗剂，或一种使动脉硬化损伤消退、抑制动脉硬化损伤的进展或使动脉硬化损伤稳定化的药剂。
(17)根据以上(16)的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂，其是与一种HMG-CoA还原酶抑制剂联用的；(18)一种在哺乳动物中消退富脂斑或抑制ACAT的方法，包括对哺乳动物给予有效量的根据以上(1)的化合物或其盐；(19)一种预防或治疗哺乳动物中急性冠状综合征、急性心肌梗塞、不稳定的心绞痛、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征或代谢综合征，或消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的方法，包括向哺乳动物给予有效量的根据以上(1)的化合物或其盐；(20)根据以上(19)的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的方法，包括给予与HMG-CoA还原酶抑制剂联用的根据以上(1)的化合物或其盐；(21)根据以上(1)的化合物或其盐在生产富脂斑消退药剂或ACAT抑制剂中的用途；(22)根据以上(1)的化合物或其盐在生产对急性冠状综合征、急性心肌梗塞、不稳定心绞痛、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征或代谢综合征的预防药或治疗剂，或消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂中的用途；以及(23)根据以上(1)的化合物或其盐在生产根据以上(22)的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂中的用途，其是与一种HMG-CoA还原酶抑制剂联用的。
在式[I]中，R1和R2各自是氢原子、卤素原子、任选取代的直链烃基团或可以被任选取代的直链烃基团取代的羟基，或R1和R2可以与相邻碳原子合起来形成任选取代的环烃或可以被氧代基团取代的二氢呋喃环。
作为由R1和R2代表的“任选取代的直链烃基团”和“可以被任选取代的直链烃基团取代的羟基”的“直链烃基团”可使用例如，烷基、链烯基、炔基等等。或者，可以使用其中烷基的两个或三个的碳-碳键被转变为双键的基团，比如链烷二烯基或链烷三烯基。
作为烷基，可使用例如，具有1到7个碳原子的直链或支链烷基，且优选使用例如，具有1到4个碳原子的直链或支链烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
作为链烯基，例如，可使用具有2到6个碳原子的链烯基比如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基或仲-丁烯基，且优选使用例如，具有2到4个碳原子的链烯基比如乙烯基、丙烯基、异丙烯基或异丁烯基。
作为炔基，可使用具有2到6个碳原子的炔基比如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基或仲丁炔基，且优选使用具有2到4个碳原子的炔基比如乙炔基、丙炔基、异丙炔基或异丁炔基。
其中烷基的两个或三个碳-碳键被转变为双键的基团的实例包括其中直链或支链C2-7烷基(优选，直链烷基)的两个或三个碳-碳键被转变为双键的基团，且优选使用具有4到6个碳原子的链烷二烯基比如丁二烯基，以及链烷三烯基比如1，3，5-己三烯基。
作为直链烃基团，优选具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，且特别优选直链或支链C1-4烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
由R1和R2代表的“任选取代的直链烃基”和“可以被任选取代的直链烃基取代的羟基”的取代基包括任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环基团、任选取代的氨基、任选取代的羟基、任选取代的硫醇基、酰基、卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、氧代基团、羧基、硝基、氰基、任选取代的烷基等等。“直链烃基团”可以在可取代的位置处被1到5个(优选，1到3个)这些任选的取代基所取代。
任选取代的芳基的“芳基”的实例包括C6-16芳基比如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等等。特别优选C6-10芳基比如苯基、1-萘基、2-萘基等等。芳基的取代基的实例包括(i)任选被卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基等等)，(ii)卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)，(iii)任选被卤代的C1-6烷基(例如甲基、丙基、三氟甲基等等)等等。芳基可以被1到2个这些任选的取代基取代。
“任选取代的环烷基”的“环烷基”的实例包括C3-7环烷基比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。环烷基的取代基和取代基的数目与上述任选取代的芳基相似。
“任选取代的环烯基”的“环烯基”的实例包括C3-6环烯基比如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等等。环烯基的取代基和取代基的数目与上述任选取代的芳基相似。
“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的实例包括含有作为构成环系原子(环原子)的至少1个，优选1到4个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香杂环基团以及饱和或不饱和的非芳香杂环基团(脂肪族杂环基团)。优选非芳香杂环基团。
“芳香杂环基团”的实例包括5到6-元芳香单环杂环基团(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基(frazanyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等等)和其中2到3个5-到6-元环(上述的5到6-元芳香单环杂环、苯环等等)是稠合的芳香稠合杂环(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异氮茚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基，β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基(phenazinyl)、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽烯基(thiantrenyl)、菲嗪基(phenathrizinyl)、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等等)。特别优选5-到6-元芳香单环杂环基团比如呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。
“非芳香杂环基团”的实例包括4-到9-元非芳香单环杂环基团比如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等等(特别是可含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子或硫原子的5-到9-元环状的氨基、比如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)，1到2个(优选1个)上述非芳香单环杂环基团和1到2个(优选1个)苯环稠合的杂环基团，比如2，3-二氢吲哚基、1，3-二氢异氮茚基等等，1到2个(优选1个)上述非芳香单环杂环基团和1到2个(优选1个)上述的5-到6-元芳香单环杂环基团稠合的杂环基团，以及其中上述芳香单环杂环基团或芳香稠合杂环基团的部分或全部双键被饱和的非芳香杂环基团，比如1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等等。
杂环基团可以被1到4，优选1到2个取代基取代。这样的取代基的实例包括任选卤代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基等等)，任选卤代的C6-12芳基(例如苯基)，羟基-C6-12芳基(例如4-羟苯基)，任选卤代的C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，C7-15芳烷基(例如苄基)，任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等等)，含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)、羟基、氧代基团、硫代基团等等。
“任选取代的氨基”(包括氨基和单-或二-取代的氨基)的取代基的实例包括任选卤代的低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基等等)，任选卤代的C6-12芳基(例如苯基)，含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)，任选卤代的C1-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基等等)，C6-12芳基-羰基(例如苯甲酰基等等)，任选卤代的C1-4烷基-磺酰基，和任选卤代的C1-4烷氧基-C1-4烷基。另外，二-取代的氨基的两个取代基可以与氮原子一起形成“环状的氨基”。“环状的氨基”包括3-到8-元(优选5-到6-元)环状的氨基比如1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基(硫原子可以被氧化)，和1-哌嗪基，在其4-位可以被任选卤代的低级烷基(例如C1-6烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等)、任选卤代的芳烷基(例如C7-10芳烷基比如苄基、苯乙基等等)、任选卤代的芳基(例如C6-10芳基比如苯基、1-萘基、2-萘基等等)等等取代。
“任选取代的烷基”的实例包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基等等)，其可被卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)等等取代。
“任选取代的羟基”的实例包括羟基，任选卤代的C1-16烷氧基，优选任选卤代的C1-4烷氧基，更优选C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等等)，C1-6烷基-羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丁基羰基氧基等等)，氨基羰基氧基，以及单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基。
“任选取代的硫醇基”的实例包括硫醇基，任选卤代的C1-16烷硫基，优选任选卤代的C1-4烷硫基，更优选C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等等)和5-到9-元杂环，含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)，-硫基(例如2-吡啶基硫基)。
“酰基”的实例包括甲酰基、C1-6烷基-羰基(优选C1-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基))、C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)、任选卤代的C1-6烷基-磺酰基(优选C1-4烷基-磺酰基(例如甲基磺酰基、乙磺酰基))、C1-4烷氧基-磺酰基(例如甲氧基磺酰基)、苄氧基羰基、C3-6环烷基-羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基等等。
更具体地说，作为直链烃基团的取代基，可使用选自下列的1到4个取代基卤素原子；氨基；单-或二-C1-4烷基氨基；羧基；C1-4烷氧基羰基；羟基；任选卤代的C1-4烷氧基；C3-6环烷基；硝基；氰基；任选卤代的C1-4烷硫基；被1到2个选自下列的取代基取代的环状的氨基(i)C1-4烷基，(ii)C1-4烷基磺酰基，(iii)可以被卤素原子或羟基取代的C6-12芳基，(iv)C7-15芳烷基，(v)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(vi)含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团和(vii)羟基(例如可含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子或硫原子的5-到9-元环状的氨基，更具体地说，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等等)；C1-4烷基-羰基氨基；氨基羰基氧基；单-或二-C1-4烷基氨基羰基氧基；C1-4烷基磺酰基氨基；C1-4烷氧基-羰基；苄氧基羰基；羧基；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；氨基甲酰基；单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基-羰基氧基；被C1-4烷基和含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团取代的氨基；被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基；被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基；C1-6烷基-羰基氧基；单或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基；5-到9-元杂环，含有1到3个除碳原子、-硫基(thio)之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的；和氧代基团。
对于每个R1和R2，优选卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)，任选取代的C1-7烷基(优选C1-4烷基比如甲基、乙基和丙基，特别优选甲基)，任选取代C2-6链烯基(优选乙烯基)和可以被任选取代的C1-7烷基取代的羟基(优选，羟基、C1-4烷氧基比如甲氧基)。其中特别优选卤素原子和任选取代的C1-7烷基。“任选取代的C1-7烷基”的“C1-7烷基”可具有作为取代基的氧代基团。当C1-7烷基是在α-位被氧代基团取代时，它可以形成C1-7烷酰基比如甲酰基和乙酰基。
作为“任选取代的C1-7烷基”的取代基，优选，例如，(i)羟基(ii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基)，(iii)被C1-4烷基和含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)取代的氨基(例如甲基(2-吡啶基)氨基)，(iv)被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基(例如甲基(甲基羰基)氨基)，(v)被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基(例如甲基(苯甲酰基)氨基)，(vi)单或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基(例如丁氧基丙基氨基)，(vii)可以含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子和硫原子的5-到9-元环状的氨基，其可以被下列基团取代任选被1到4个选自C1-4烷基(例如甲基)、卤素原子、羟基和任选卤代的C1-4烷基取代的C6-12芳基(例如苯基、4-羟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基)，C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，任选被1到4个选自卤素原子、羟基和任选卤代的C1-4烷基取代的C7-15芳烷基(例如苄基)，C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等等)，含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基)，羟基以及等等(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)(优选在4-位被苯基取代的哌嗪基；其中苯基可以被卤化)，(viii)C1-6烷基-羰基氧基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丁基羰基氧基等等)，(ix)5-到9-元杂环，含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)，-硫基(例如2-吡啶基硫基)。
作为C2-6链烯基的取代基，优选例如C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)。
在式[I]中，当R1和R2与相邻碳原子一起形成任选取代的环烃时，“环烃”的实例包括饱和或不饱和的环状的脂肪族烃(例如环烷烃、环烯烃、环烷二烯烃等等)和芳香烃。
“环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等等，且其中特别优选C3-7环烷烃比如环丙烷、环丁烷、环戊烷、和环己烷。
“环烯烃”的实例包括C5-6环烯比如环戊烯、环己烯、环丁烯、环戊烯等等。
“环烷二烯烃”的实例包括C5-6环烷二烯烃比如2，4-环戊二烯、2，4-环己二烯、2，5-环己二烯等等。
“芳香烃”的实例包括具有6到16个碳原子的单环或稠合的多环芳烃比如苯环、萘环、蒽环、菲环、苊环等等，且其中特别优选C6-10芳基比如苯环和萘环。
当R1和R2与相邻碳原子一起形成环烃时，优选环烃的实例包括C5-7环烃。更优选环烃的实例包括饱和或不饱和的环状的脂肪族烃(例如环烷烃、环烯烃、环烷二烯烃等等)。环烃的特别优选的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等等。其中特别优选C3-7环烷烃比如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
“任选取代的环烷基”的取代基是与上述“任选取代的直链烃基团”的取代基相同的。作为上述不饱和环状脂肪族烃的取代基优选氧代基团、羟基等等。
R1和R2的优选实例包括氢原子、卤素原子，和任选取代的直链烃基团，或它们可以与相邻碳原子一起形成任选取代的环烃。对于R1和R2，其中特别优选卤素原子和任选取代的C1-7烷基。其中特别优选卤素原子和甲基。
在R1和R2的优选实例中，R1是卤素原子和R2是被任选取代的氨基取代的直链烃基团(特别地，R2是被任选取代的环状氨基取代的直链烃基团)。
在式[I]中，环A代表任选进一步被取代的苯环。
在式[I]中，环B代表任选取代的芳香环。
由环B代表的“任选取代的芳香环”的“芳香环”的实例包括芳香烃和芳香杂环。
“芳香烃”的实例包括具有6到16个碳原子的单环或稠合的多环芳烃比如苯环、萘环、蒽环、菲环、苊环等等。其中特别优选苯环。
“芳香杂环”的实例包括5-到6-元芳香单环杂环(例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱(furazane)、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等等)，和其中2到3个5-到6-元环(例如上述的5到6-元芳香单环杂环或苯环)被稠合的8-到16-元芳香稠合杂环(例如苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、萘啶、嘌呤、蝶啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、噻蒽、菲啶、菲咯啉、中氮茚、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]吡唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[4，5-c]吡啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶、吡唑并[1，5-c]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，5-b]哒嗪、吡唑并[3，4-b]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪、[1，2，4]三唑并[1，2-a]哒嗪、[1，2，3]三唑并[1，5-a]嘧啶、[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶、苯并[1，2，5]噻二唑、苯并[1，2，5]噁二唑、吡唑并[5，1-b]噻唑、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]嘧啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、吡啶并[2，3-b]吡嗪、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[2，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-d]嘧啶、吡啶并[4，3-d]嘧啶)等等。特别优选5-到6-元芳香单环杂环杂环比如呋喃、噻吩、吡嗪、吡啶和嘧啶。
在式[I]中，环A代表的任选进一步取代的苯环或环B代表的任选取代的芳香环的取代基包括(i)任选卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等等)；(ii)被氨基取代的C1-4烷基(例如氨甲基、2-氨乙基等等)；(iii)被单-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基等等)；(iv)被羧基取代的C1-4烷基(例如羧甲基、羧乙基等等)；(v)被C1-4烷氧基-羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基等等)；(vi)被羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、羟乙基等等)；(vii)被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，其可以被C1-4烷氧基或苯氧基取代(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等)；(viii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等)；(ix)卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)；(x)硝基；(xi)氰基；
(xii)羟基；(xiii)任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等等)、C1-4烷氧基，其可以被C1-4烷氧基或苯氧基取代；(xiv)任选卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等等)，可以被C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷硫基；(xv)氨基；(xvi)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙胺基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等等)；(xvii)环状的氨基(例如可以含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子和硫原子的5-到9-元环状的氨基，具体地为，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等等)；(xviii)C1-4烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基等等)；(xix)氨基羰基氧基；(xx)单-或二-C1-4烷基氨基-羰基氧基(例如甲基氨基羰基氧基、乙胺基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基、二乙基氨基羰基氧基等等)；(xxi)C1-4烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等等)；(xxii)C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丁氧基羰基等等)；(xxiii)苄氧基羰基；(xxiv)羧基；(xxxv)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等等)；(xxvi)C3-6环烷基-羰基(例如环己基羰基等等)；(xxvii)氨基甲酰基；(xxviii)单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基等等)；(xxix)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等等)；C3-6环烷基磺酰基(例如环戊基磺酰基、环己基磺酰基等等)；(xxx)被环状氨基(例如可以含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子和硫原子的5-到9-元环状氨基，具体地为，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基、吗啉基等等)取代的C1-6烷基，其被1～2个选自下列的取代基取代(a)C1-4烷基(例如甲基)，(b)C1-4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，(c)可能具有任选卤代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基)，卤素(例如氟、氯)或羟基的C6-12芳基(例如苯基、萘基、羟苯基、甲基苯基、氯苯基等等)，(d)C7-15芳烷基(例如苄基等等)，(e)C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等等)，(f)含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)，(g)羟基、硫醇、氧代和硫代(例如吗啉基甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-吗啉基乙基、3-哌嗪基丙基、4-甲基磺酰基-哌啶基甲基、4-苄基-1-哌嗪基甲基、4-(4-羟苯基)-1-哌啶基甲基、4-羟基哌啶基甲基、4-羟基-4-苯基-哌啶基甲基、4-苯基哌啶基甲基、4-(2-pydyl)-1-哌嗪基甲基、4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基甲基、(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基等等)；(xxxi)被C1-6烷基-羰基氧基取代的C1-4烷基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丁基羰基氧基等等)；(xxxii)被C1-4烷基和含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)取代的氨基取代的C1-4烷基(例如甲基(2-吡啶基)氨基)；(xxxiii)被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基取代的C1-4烷基(例如甲基(甲基羰基)氨基)；(xxxiv)被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基取代的C1-4烷基(例如甲基(苯甲酰基)氨基)；(xxxv)被C1-6烷基-羰基氧基取代的C1-4烷基(例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丁基羰基氧基等等)；(xxxvi)被单或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基取代的C1-4烷基(例如丁氧基丙基氨基)；
(xxxvii)被含有1到3个除碳原子之外的杂原子比如氮原子、氧原子和硫原子的5-到9-元杂环(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等等)，-硫基(例如2-吡啶基硫基)取代的C1-4烷基；(xxxviii)氧代基团；(xxxiv)C1-4烷氧基-羰基C2-6链烯基(例如甲氧基羰基乙烯基等等)；(xxxx)被羧基取代的C2-6链烯基(例如羧基乙烯基等等)；(xxxxi)被氰基取代的C1-4烷基(例如氰基甲基等等)；(xxxxii)C6-10芳基(例如苯基、萘基等等)、苯氧基、苯甲酰基、苯氧基羰基、苯基-C1-4烷基氨基甲酰基、苯氨基甲酰基、苯基-C1-4烷基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基-C1-4烷基磺酰基、苯磺酰基、苯基-C1-4烷基亚磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰基氨基或苯基磺酰基氨基[每个苯基或每个萘基可以在可取代的位置被1到3个选自下列的取代基取代例如C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等等)，C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等等)，卤素原子(例如氯、溴、碘等等)，羟基，苄氧基，氨基，单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、二异丙基氨基等等)，硝基，和C1-6烷基羰基(例如1-氧代乙基，1-氧代丙基，1-氧代丁基等等)]等等。苯环或芳香环可以在可取代的位置被1到5个，优选1到3个这样的取代基取代，其中取代基可以彼此相同或不同。
这样的取代基的优选实例包括(i)卤素原子(例如氟、氯、溴等等)，(ii)任选卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等等)，(iv)羟基，(v)任选卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等等)，(vi)任选卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基等等)，(vii)氨基，(viii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙胺基、二甲基氨基、二乙基氨基等等)，(ix)C1-4烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等等)，(x)被环状氨基(例如可以含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子和硫原子的5-到9-元环状氨基，具体为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等等)取代的C1-6烷基，其可以被C6-12芳基(例如苯基、萘基等等)所取代，(例如吗啉基甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-吗啉基乙基、3-哌嗪基丙基等等)，和(xi)羧基。特别优选(i)卤素原子(例如氟、氯等等)，(ii)C1-4烷基(例如甲基、乙基等等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等等)，(iv)羟基，(v)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等等)，(vi)被环状氨基(例如可以含有1到3个除氮原子之外的杂原子比如氧原子和硫原子的5-到9-元环状氨基，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、吗啉基等等)取代的C1-6烷基，其可以被C6-12芳基(例如苯基、萘基等等)所取代(例如吗啉基甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-吗啉基乙基、(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)、3-哌嗪基丙基等等)，和(vii)羧基。
作为环A，优选苯环可以进一步被除由式-X-Y代表的取代基之外的烷基、任选卤代的烷基或卤素原子取代，且特别优选苯环可以进一步被除由式-X-Y代表的取代基之外的C1-6烷基、卤代的C1-4烷基或卤素原子取代。
作为环B，优选各自可以被卤代的烷基和/或卤素原子取代的苯环或吡啶环(更优选，被卤代的烷基和/或卤素原子取代的苯环)，且其中特别优选可以被卤代的C1-4烷基(优选三氟甲基)和/或卤素原子取代的苯环(更优选，被卤代的C1-4烷基和/或卤素原子取代的苯环)。
在式[I]中，X代表一根键或主链由1到6个原子组成的间隔团。
作为由X代表的“主链由1到6个原子组成的间隔团”，可使用1到3个选自下列的二价基团-O-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-、-NR3-(R3代表氢原子、任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷基-羰基、任选卤代的C1-6烷基磺酰基)和任选卤代的二价C1-6直链烃基团。
“主链由1到6个原子组成的间隔团”的优选实例包括(1)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH(CH3))2-、-(CF2)2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-等等)；(2)C2-6亚烯基(例如，-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-等等)；(3)C2-6亚炔基(例如，-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-等等)；(4)-(CH2)W1O(CH2)W2-、-(CH2)W1S(CH2)W2--(CH2)W1CO(CH2)W2-、-(CH2)W1SO(CH2)W2-、-(CH2)W1SO2(CH2)W2-、-(CH2)W1NR3(CH2)W2-；
(5)-(CH2)W3CONR3(CH2)W4-、-(CH2)W3NR3CO(CH2)W4-、-(CH2)W3SO2NR3(CH2)W4-、-(CH2)W3NR3SO2(CH2)W4-、-(CH2)W3COO(CH2)W4-、-(CH2)W3OCO(CH2)W4-；(6)-(CH2)W5NR3CONR3b(CH2)W6-；其中R3如以上所定义；R3b如R3中所定义；w1和w2代表0到5的整数，且w1+w2是0到5；w3和w4代表0到4的整数，且w3+w4是0到4；w5和w6代表0到3的整数，且w5+w6是0到3。
由X代表的“主链由1到6个原子组成的间隔团”优选任选卤代的二价C1-6直链烃基团，且其中特别优选C2-6亚烷基(例如由式-(CH2)n-代表的基团，其中n代表0到6的整数；n优选是1到4的整数，更优选2)，和C2-6亚烯基(例如由式-CH＝CH-(CH2)n′-代表的基团，其中n′代表0到4的整数，由式-(CH＝CH)n”-代表的基团，其中n”代表1到3的整数；n′优选是0到2的整数，更优选0，且n”优选是1到2的整数，更优选1)。
在式[I]中，Y代表任选酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基、氰基，或具有可以被去质子化的氢原子的任选取代的杂环基团。
由Y代表的“任选酯化的羧基”的实例，除羧基之外，包括低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等等。
“低级烷氧基羰基”的实例包括C1-6烷氧基羰基比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊基氧基羰基等等。其中特别优选C1-3烷氧基羰基比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等等。
作为“芳氧基羰基”，优选C7-12芳氧基羰基比如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基等等。
作为“芳烷氧基羰基”，优选C7-10芳烷氧基羰基比如苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基等等(优选，C6-10芳基-C1-4烷氧基-羰基等等)。
“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”可以被取代。这样的取代基的种类和数目是与以上所述作为由R1和R2代表的“任选取代的直链烃基团”的取代基的例证的芳基和芳烷基的取代基相同的。
由Y代表的“任选取代的氨基甲酰基”的实例，除未取代的氨基甲酰基之外，包括N-单取代的氨基甲酰基和N，N-二取代的氨基甲酰基。
“N-单取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括低级烷基(例如C1-6烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，低级链烯基(例如C2-6链烯基比如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等等)，环烷基(例如C3-6环烷基比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等)，芳基(例如C6-10芳基比如苯基、1-萘基、2-萘基等等)，芳烷基(例如C7-10芳烷基比如苄基、苯乙基等等，优选苯基-C1-4烷基等等)，芳基烯基(例如C8-10芳基烯基比如肉桂基等等，优选苯基-C2-4链烯基等等)，杂环基团(例如与以上所述作为由R1和R2代表的“任选取代的直链烃基团”的取代基的例证的“杂环基团”相同的杂环基团)，和可以被1到2个C1-6烷基取代的氨基。低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基和杂环基团可以是取代的，且这样的取代基的实例包括羟基、任选取代的氨基(氨基可以被1或2个取代基取代，取代基比如低级烷基(例如C1-6烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，酰基(例如C1-6烷酰基比如甲酰基、乙酰基、丙酰基和特戊酰基、苯甲酰基等等)、羧基、C1-6-烷氧基羰基等等)、卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等等)、硝基、氰基、可被1到5个卤素原子(例如氟、氯、溴，碘等等)取代的低级烷基，可被1到5个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等等)取代的低级烷氧基等等。低级烷基的例子包括C1-6烷基比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等，且特别优选甲基、乙基等等。低级烷氧基的例子包括C1-6烷氧基比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基等等，且特别优选甲氧基、乙氧基等等。优选低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基和杂环基团可以被1或2或3个(优选1或2个)取代基取代，其中取代基可以彼此相同或不同。
“N，N-二取代的氨基甲酰基”是指在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基。这样的两个取代基之一的例子是与上述“N-单取代的氨基甲酰基”的取代基相同的，且另一个取代基的实例包括低级烷基(例如C1-6烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等)，C7-10芳烷基(例如苄基、苯乙基等等，优选苯基-C1-4烷基等等)等等。或者，两个取代基可以与氮原子一起形成环状的氨基。这样的环状氨基羰基的例子包括3-到8-元(优选5-到6-元)环状氨基羰基比如1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉基羰基、硫吗啉基羰基(其中硫原子可以被氧化)、1-哌嗪基羰基，和可以在4-位被取代的1-哌嗪基羰基，取代基选自低级烷基(例如C1-6烷基比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，芳烷基(例如C7-10芳烷基比如苄基、苯乙基等等)，芳基(例如C6-10芳基比如苯基、1-萘基、2-萘基等等)等等。
作为由Y代表的“任选取代的带有能够被去质子化的氢原子的杂环基团”的“带有能够被去质子化的氢原子的杂环基团”，可使用带有能够被去质子化(即，能够离去形成质子)的氢原子(即，具有活性的质子)的含有至少一个氮原子、硫原子和氧原子的5-到7-元(优选5-元)单环杂环基团(优选含氮杂环基团)。“带有能够去质子化的氢原子的杂环基团”的实例包括四唑-5-基以及由下式代表的基团 其中i代表-O-或-S-，且j代表＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)2，(其中优选2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫代-1，2，4-恶二唑-3-基和2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)。
“带有能够被去质子化的氢原子的杂环基团”可以被任选取代的低级烷基(优选C1-4烷基)或酰基保护。任选取代的低级烷基的例子包括可以被任选被选自C1-3烷基、硝基或C1-3烷氧基取代的苯基取代或C1-3烷氧基取代的C1-4烷基(例如甲基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲基、对-甲氧苯甲基、对-硝基苄基)。酰基的例子包括低级(C2-5)烷酰基和苯甲酰基。
Y优选任选地酯化的羧基，更优选羧基或低级烷氧基羧基，且最优选羧基。
式[I]优选是式[I′]
其中环B′代表任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，R代表任选酯化的羧基或被任选酯化的羧基取代的直链烃基团，且其它符号如权利要求1所定义。
由R代表的“任选酯化的羧基”包括与由Y代表的“任选酯化的羧基”相同的基团。
由R代表的“被任选酯化的羧基取代的直链烃基团”的“任选酯化的羧基”包括与由Y代表的“任选酯化的羧基”相同的基团。
由R代表的“被任选酯化的羧基取代的直链烃基团”的“直链烃基团”包括与由X代表的“主链由1到6个原子组成的间隔团”相同的基团，包括作为优选的例证的C1-6亚烷基，C1-6亚烯基和C1-6亚炔基。
在式[I′]中，R优选是由式-(CH2)n-R′代表的基团，其中R′代表任选酯化的羧基和n代表0到6的整数；由式-CH＝CH-(CH2)n′-R′代表的基团，其中R′代表任选酯化的羧基和n′代表0到4的整数；或由式-(CH＝CH)n”-R′代表的基团，其中R′代表任选酯化的羧基和n”代表1到3的整数。在上述式中，n优选是1到4的整数(更优选2)，n′优选是0到2的整数(更优选0)，和n”优选是1到2的整数(更优选1)。
由R′代表的“任选酯化的羧基”包括与由Y代表的“任选酯化的羧基”相同的基团，且其中特别优选羧基。
本发明还包括由式[I]代表的化合物的游离形式和药学可接受的盐。当由式[I]代表的化合物具有酸性基团比如羧基，带有能够去质子化的氢原子的杂环基团等等时，这样的盐的例子包括与无机碱成的盐(例如，碱金属比如钠、钾等等，碱土金属比如钙、镁等等，过渡金属比如锌、铁、铜等等)或与有机碱成的盐(例如有机胺比如三甲胺、三乙胺、三(羟甲基)胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺，和N，N′-二苄基乙二胺，和碱性氨基酸比如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)。
当由式[I]代表的化合物具有碱性原子团比如氨基时，这样的盐的例子包括与无机酸、有机酸(例如，盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、碳酸氢盐(bicarbonic acid)、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等)，或酸性氨基酸比如天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
由式[I]代表的化合物或其盐可以以前体药物的形式使用。前体药物是指可在生物体的生理条件下作为与酶或胃酸反应的结果转变为由式[I]代表的化合物或其盐的化合物，即，可进行酶致氧化、还原或水解以形成式[I]代表的化合物或其盐的化合物，或可被胃酸水解形成式[I]代表的化合物或其盐的化合物。当由式[I]代表的化合物或其盐具有氨基时，这样的式[I]代表的化合物或其盐的前体药物的例子包括其中氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，通过使式[I]代表的化合物或其盐中的氨基进行二十烷酰基化(eicosanoylation)、丙氨酰基化(alanylation)、戊胺基羰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化或叔丁基化反应得到的化合物)；当式[I]代表的化合物或其盐具有羟基时，包括其中羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如通过使羟基进行乙酰基化、棕榈酰基化、丙酰基化、新戊酰基化、丁二酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化或二甲基氨基甲基羰化反应得到的化合物)；由式[I]代表的化合物或其盐具有羧基时，包括其中羧基被酯化或酰基胺化的化合物(例如通过将羧基进行乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、邻苯二甲基(phthalizyl)酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰基胺化得到的化合物)；等等。这些前体药物可以由式[I]代表的化合物或其盐通过本身已知的方法制备。
另外，式[I]代表的化合物或其盐的前体药物可以在生理条件下被转变为式[I]代表的化合物或其盐，如以下文献所述“Development ofMedicaments”，第7卷，Molecular Design，第163-198页，Hirokawashoten出版(1990年)。
另外，由式[I]代表的化合物或其盐可以以含水的或无水的形式使用。
另外，由式[I]代表的化合物或其盐可以用同位素(例如3H、14C、35S、125I等等)标记。
在式[I]代表的化合物中，优选3-[3-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，(2E)-3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，(2E)-3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸，(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸，3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯甲酸，3-(7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯甲酸；和它们的盐。
式[I]代表的化合物或其盐可以按照，例如，EP 585913、EP 602598、JP6-263736 A或WO 02/06264中公开的方法制备，或通过下面的方法制备。
化合物[I]或其盐可以，例如，通过式[II]代表的化合物或其盐的羰基化或Heck反应来制备
其中X′代表卤素或三氟甲磺酰基，其它符号如上所述定义，而后，如果需要的话，氢化或水解，或两种反应结合。
羰基化反应可以是按照以下文献中描述的方法进行，例如，A.Schoenberg，等人，J.Org.Chem.，39，3318-3326(1974)，M.Hidai，等人，Bull.Chem.Soc.Jpn，48，2075-2077(1975)，D.Valentine，Jr，等人，J.Org.Chem.，46，4616-4617(1981)。即，将化合物[II]用钯催化剂和碱在一氧化碳氛围下处理，而后与亲核试剂反应以羰基化化合物[II]。
一氧化碳通常在1到20个大气压下使用，优选1到10个大气压。
钯催化剂包含乙酸钯(II)、氯化钯(II)、二卤代双(三芳基膦基)钯(II)(例如二氯双(三苯基膦)钯(II)、二溴双(三苯基膦)钯(II)、二碘双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三甲苯基膦)钯(II)等等)，和卤代芳基双(三芳基膦基)钯(II)(例如氯代苯基双(三苯基膦)钯(II)等等)。催化剂的使用量通常为每1摩尔化合物[II]0.005到0.1摩尔，优选0.01到0.05摩尔。另外，当1到50摩尔(优选2到20摩尔)的三芳基膦基(例如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦等等)或双(二芳基膦基)烷基(例如1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷等等)与1摩尔的催化剂同时存在时，反应可以有利地进行。
碱包含仲胺(例如二乙胺、二环己基胺等等)，三级胺(例如三乙胺、三丁基胺、四甲基乙二胺等等)和碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠)。碱的量通常为每1摩尔化合物[II]使用1到10摩尔，优选1到3摩尔。
亲核试剂包含水和低级醇(例如甲醇、乙醇、丁醇)。亲核试剂的量通常为每1摩尔化合物[II]使用1到100摩尔，优选1到10摩尔。
羰基化反应是在溶剂的存在下或在无溶剂下进行的。溶剂包括酰基胺(例如二甲基甲酰基胺、N-甲基吡咯烷酮、磷酰基六甲基三胺)和腈(乙腈、苄腈等等)。溶剂的量通常为每1克化合物[II]使用约1到100毫升，优选约10到50毫升。
反应温度通常是约10℃到200℃，优选约20℃到150℃。反应时间大约是1到100小时，优选约5到80小时，取决于一氧化碳的压力、催化剂的数量和种类、碱或反应溶剂、反应温度等等。
Heck反应可以是按照以下文献中描述的方法进行，例如，R.F.Heck，Org.Reactions，27，345-390(1982)。即，使化合物[II]与烯烃在钯催化剂和碱的存在下反应。
烯烃包括CH2＝CH-(CH2)n′-R′代表的化合物，其中R′代表任选酯化的羧基和n′代表0到4的整数，和CH2＝CH-(CH＝CH)n_-R′代表的化合物，其中R′代表任选酯化的羧基和n_代表1到2的整数，其是可商业购买的或通过本身已知的方法制备的(例如R.S.Sandler和W.Karo，“Organic FunctionalGroup Preparations I”，Academic Press，1983，第2章(39-81页)，第9章(236-288页)，第10章(289-315页)中描述的方法)。烯烃的量通常为每1摩尔化合物[II]使用1到10摩尔，优选1到3摩尔。
催化剂、碱和反应溶剂与羰基化反应中的相同。另外，当溴化镍[II]或碘化钠共存时，反应可以有利地进行。
反应温度通常是约10℃到200℃，优选约20℃到150℃。反应时间大约是1到100小时，优选约5到80小时，取决于催化剂的数量和种类、碱或反应溶剂、反应温度等等。
在羰基化反应或Heck反应后的氢化反应可以通过本身已知的方法进行(例如P.Rylander，“Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses)，AcademicPress，1979中描述的方法)。水解反应按照，例如，在下文中的反应步骤3的方法进行。
用于上述反应的原料化合物[II]或其盐可以通过，例如，EP585913、JP7-10844A公报或WO 02/06264中描述的类似的方法制备，或通过下面的方法制备
其中Rc代表烷基(例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等等)，其它符号如以上所定义。
反应步骤1是通过化合物[II′]或其盐与琥珀酸单酯的反应性衍生物缩合进行的。
作为琥珀酸单酯的反应性衍生物，可使用例如琥珀酸单烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯)的酰基卤(例如酰基氯等等)。特别优选乙基琥珀酰基氯。所使用的琥珀酸单酯的反应性衍生物的量通常为以化合物[II′]或其盐的量为基础，相当于10倍摩尔量，优选相当于3倍摩尔量。
反应通常可在碱的存在下有利地进行。作为碱，可使用有机或无机碱。有机碱包含三级胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环十一碳烯)。无机碱包括碱金属氢氧化物比如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等；碱金属碳酸盐比如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等；碱金属碳酸氢盐比如碳酸氢钠，碳酸氢钾等等；碱金属氢化物比如氢化钠，氢化钾等等。所使用的碱的量通常为以化合物[II′]或其盐的量为基础，相当于约10倍摩尔量，优选相当于3倍摩尔量。
反应可在溶剂中有利地进行。作为溶剂，可使用对反应没有不利的影响的溶剂，包括烃类(例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯等等)，卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等等)，乙醚(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等等)，酰基胺(例如N，N-二甲基甲酰基胺、磷酰基六甲基三胺等等)，脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶等等)和腈(例如乙腈、丙腈等等)。溶剂可以是单一的或两种或多种溶剂以合适的比例的混合物。使用的溶剂的量通常为每1克化合物[II′]或其盐约1到100毫升，优选约10到50毫升。反应温度通常为约-20℃到反应中所使用的溶剂的沸点，优选约25℃到100℃。
反应时间大约为10分钟到24小时，优选约20分钟到12小时，取决于所使用的碱或反应溶剂的种类、反应温度等等。
反应步骤2是通过用碱处理化合物[II”]进行的。作为碱，可使用，例如，与反应步骤1中举例的碱相同的碱。所使用的碱的量是以化合物[II′]或其盐的量为基础，通常为约0.1倍到约10倍摩尔量，优选约0.1倍到1倍摩尔量。
反应可在溶剂中有利地进行。作为溶剂，可使用对反应没有不利的影响的溶剂，包括烃类(例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯等等)，卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等等)，乙醚(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等等)，酰基胺(例如N，N-二甲基甲酰基胺、磷酰基六甲基三胺等等)，脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶等等)和腈(例如乙腈、丙腈等等)。溶剂可以是单一的或两种或多种溶剂以合适的比例的混合物。溶剂的量通常为每1克化合物[II”]使用约1到100毫升，优选约10到50毫升。反应温度通常为约20℃到反应中所使用的溶剂的沸点，优选约25℃到约120℃。
反应时间大约为30分钟到24小时，优选约1小时到12小时，取决于碱或反应溶剂的种类、反应温度等等。
反应可以通过用Dean-Stark脱水装置等等除去反应期间所产生的水而有利地进行。
或者反应步骤1和反应步骤2可以以一步进行。例如，化合物[II_]或其盐可以由化合物[II”]或其盐在一步中制备，使用琥珀酸单烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯)的酰基卤(例如酰基氯等等)作为琥珀酸单酯的反应性衍生物和过量的三级胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环十一碳烯等等)作为碱。在这种情况下，所使用的酰基卤的量是以化合物[II”]或其盐的量为基础，通常为约1.5倍到约10倍摩尔量，优选约1.5倍到3倍摩尔量。所使用的碱的量通常为以化合物[II”]或其盐的量为基础的约2倍到10倍摩尔量，优选约2倍到5倍摩尔量。
反应可在溶剂中有利地进行。作为溶剂，可使用对反应没有不利的影响的溶剂。所使用的溶剂的种类和数量与反应步骤1中的相同。反应温度通常为约20℃到反应中所使用的溶剂的沸点，优选约25℃到60℃。反应时间大约为30分钟到24小时，优选约30分钟到4小时，取决于酰基卤或碱的种类、反应溶剂的种类、反应温度等等。
反应步骤3可以通过用酸或碱处理化合物[II_]进行。
作为酸，可使用有机酸(例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等)或无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等)。酸可以是两种或多种酸以合适比例的混合物。作为碱，可使用例如，碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等等)或碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等等)。所使用的酸或碱的量通常为基于化合物[II_]的约1到100倍摩尔量，优选约1倍到10倍摩尔量。
反应可在溶剂中有利地进行。作为溶剂，可使用对反应没有不利的影响的溶剂，包括烃类(例如戊烷、己烷、环己烷、苯等等)，低级醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等等)，乙醚(例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等等)，酰基胺(例如N，N-二甲基甲酰基胺、磷酰基六甲基三胺等等)和脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶等等)。在与酸反应的情况下，上述的酸还可以用作溶剂。溶剂可以是单一的，两种或多种溶剂以合适比例的的混合物，或与水的混合溶剂。溶剂的量通常为每1克化合物[II″]使用约1到100毫升，优选约10到50毫升。反应温度通常为约-20℃到反应中所使用的溶剂的沸点，优选约15℃到约120℃。反应时间大约为10分钟到24小时，优选30分钟到12小时，取决于酸或反应溶剂的种类、反应温度等等。
反应步骤4是通过化合物[II″″]、其盐与其羧基的反应性衍生物与式[III]代表的化合物或其盐反应进行的。
其中符号如以上所定义。作为羧酸的反应性衍生物，可使用，例如，酸的卤化物(例如氯化物、溴化物等等)、酸酐、混合酸酐(例如与甲基碳酸的酸酐、与乙基碳酸的酸酐、与异丁基碳酸的酸酐)，或活性酯(例如与羟基丁二酸酰基亚胺的酯、与1-羟基苯并三唑的酯、与N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰基亚胺的酯、与p-硝基苯酚的酯、与8-羟基喹啉的酯)。特别优选酸性卤化物。
或者，化合物[II]或其盐可以通过化合物[II″″]或其盐与式[III]代表的化合物或其盐在偶合试剂的存在下反应制备。偶合试剂包括碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺、N-环己基-N′-(2-吗啉-4-基乙基)碳二亚胺、N-环己基-N′-[4-(二乙基氨基)环己基]碳二亚胺等等)、羰二咪唑、N-乙基-5-苯基异噁唑翁-3′-磺酸盐、N-乙基-2′-羟基苯并异噁唑翁三氟硼酸盐、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、2-异丁氧基-1-异丁氧基羰基-1，2-二氢喹啉、(苯并三唑基-N-羟基三二乙基氨基磷翁六氟磷酸盐和二苯基磷酰基叠氮化物。当碳二亚胺与添加剂一起使用时，反应可以有利地进行。作为添加剂，可使用N-羟基琥珀酰基亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰基亚胺、乙基2-羟基亚胺基-2-氰基乙酸酯、2-羟基亚胺基-2-氰基乙酰基胺等等。
化合物[II″″]或[III]的盐包括与如上所述的化合物[I]相同的盐。
反应通常在对反应没有不利的影响的溶剂中进行(例如卤代烃比如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶和N，N-二甲基甲酰基胺、乙醚、酯、烃类、芳香族胺、酰基胺等等)。本反应可以在碱的存在下或在没有碱的情况下进行。反应温度通常是约-10℃到120℃，优选约0℃到100℃。反应时间通常是约5分钟到48小时，优选约0.5到24小时。化合物[III]或其盐的量为每1摩尔化合物[II″″]或其盐或其反应性的衍生物使用大约1到5摩尔当量，优选约1到3摩尔的等价物。碱包括烷基胺比如三乙胺，环胺比如N-甲基吗啉和吡啶，芳香族胺比如N，N-二甲苯胺和N，N-二乙苯胺，碱金属碳酸盐比如碳酸钠和碳酸钾，和碱金属碳酸氢盐比如碳酸氢钠和碳酸氢钾。碱的量为每1摩尔化合物[II″″]或其盐使用大约1到5摩尔当量，优选约1到3摩尔当量。当本反应中使用和水不混溶的溶剂时，可以将水以合适的比例加入到反应体系中以在两相体系中进行反应。当使用偶合试剂时，反应通常优选在无水的条件下进行。偶合试剂的量为每1摩尔化合物[II″″]或其盐使用大约1到10摩尔当量，优选约1到3摩尔当量。当进一步使用添加剂时，所使用的添加剂的量为每1摩尔偶合试剂大约1到5摩尔当量，优选约1到2摩尔当量。
此外，具有氧代基的与环烷烃稠合的香豆素酰基胺可以通过使与环烷烃稠合的香豆素酰基胺在合成的合适的阶段进行氧化反应来合成。氧化反应可使用氧化剂(例如高锰酸盐、铬酸盐等等)按照本身已知的方法进行(例如，A.B.Smith，III，等人，the Journal of Organic Chemistry，第50卷，第3239-3241页，1985)。
当化合物(I)的R1、R2、环A、环B或Y具有能够转化成目标取代基的官能团(例如羧基、氨基、羟基、羰基、硫醇基、酯基、磺基、卤素原子等等)时，可以将官能团通过本身已知的方法或类似的方法加以转化来制备目标化合物。
例如，可以通过酯化、还原、酰基胺化将羧基转化为任选保护的氨基等等。氨基可以通过酰基胺化、磺酰基化、亚硝化、烷基化、芳基化、亚酰基胺化等等加以转化。羟基可以通过酯化、氨基甲酰基化作用、磺酰基化、烷基化、芳基化、氧化、卤化等等加以转化。羰基可以通过还原、氧化、亚酰基胺化(包括肟化和腙化(hydrazonation))、(硫代)缩酮化(ketalization)、亚烷基化(alkylidenation)、硫羰基化(thiocarbonylation)等等转化。硫醇基可以通过烷基化、氧化等等转化。酯基可以通过还原、水解等等转化。磺基可以通过磺酰基胺化、还原等等转化。卤素原子可以通过各种亲核置换反应、各种偶合反应等等转化。
用于上述反应的化合物[II′]、[II”]、[II_]和[II″″]的盐，可使用与化合物[I]相同的盐。
在上述制备化合物[I]或其盐的每个反应和合成原料化合物的每个反应中，当原料化合物具有作为取代基的氨基、羧基或羟基时，可向取代基中引入用于肽化学过程中的常规的保护基，并在反应后，可根据需要除去保护基以得到目标化合物。
作为氨基保护基可使用，例如、甲酰基、任选取代的C1-6烷基羰基(例如乙酰基、乙基羰基等等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基、(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基等等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基。作为它们的取代基、可使用卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等等)、硝基等等。取代基的数目为1到3。
作为羧基的保护基，可使用例如，任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)，苯基，三苯甲基或甲硅烷基。作为它们的取代基，可使用卤素原子(例如氟、氯、溴，碘等等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等等)、硝基等等。取代基的数目为1到3。
作为羟基的保护基，可使用例如，任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等等)、苯氧基羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等等。作为它们的取代基、可使用卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基等等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等等)、硝基等等。取代基的数目为1到4。
作为除去保护基的方法，可以使用本身已知的方法或相似方法。例如，可使用用酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵或乙酸钯处理保护基的方法。
通过上述方法得到的化合物[I]或其盐可以通过例如，常用分离方法比如重结晶、蒸馏和色谱分离法来分离和纯化。当这样得到的化合物[I]是以游离形式时，可以通过本身已知的方法或相似方法(例如中和)将其转变为盐，以及相反地，当本发明的化合物[I]是以盐形式得到时，可以通过本身已知的方法或相似方法将其转变为游离形式。
当存在化合物[I]的旋光异构体时，这些单独的旋光异构体以及其混合物都被包括在本发明的范围内。如果需要的话，可以按照本身已知的方法将异构体光学拆分，或可以分别地制备。
由于本发明的化合物[I]、其盐以及其前体药物(以下，在某些情况下缩写为本发明的化合物)是低毒的和安全的，并具有富脂斑消退活性，因此，本发明的化合物可有效用于在哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、母牛、猪、猴子、人等等)中预防或处理急性心肌梗塞、急性的冠状动脉综合征比如不稳定的心绞痛、外周动脉闭塞、经皮冠状动脉整形术(PTCA)后再狭窄、支架放置后再狭窄、心肌梗塞、缺血性心力衰竭比如心绞痛、动脉硬化、间歇性跛行、脑中风(例如脑梗塞、脑栓塞、脑出血)、lacnar梗死形成、脑血管性痴呆等等，并可用作除泡剂。
此外，本发明的化合物具有ACAT抑制活性(优选，巨噬细胞ACAT抑制活性，ACAT亚型1抑制活性)，以及可用作对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、母牛、猪、猴子、人等等)中的血胆脂醇过多、高甘油三酯血症、高血脂症、动脉粥样硬化以及由其衍生的疾病(例如缺血性心力衰竭比如心肌梗塞、以及脑血管障碍比如脑梗塞或脑中风)的安全的预防药或治疗剂。
本发明还提供了消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂，其中含有本发明的化合物。这样的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂优选是与HMG-CoA还原酶抑制剂联用的。
本发明的化合物还可以用作对阿耳茨海默氏病、多重危险综合征以及代谢综合征的预防药或治疗剂。
在治疗这些疾病中，本发明的化合物可以单独使用或可以与其它药物组分包括其它脂类降低剂或胆固醇降低药剂、心肌保护剂、冠心病治疗剂、糖尿病治疗剂、甲状腺机能障碍治疗剂、肾病综合征治疗剂、骨质疏松症治疗剂以及慢性肾衰竭治疗剂组合使用。在这种情况下，每个化合物优选可以口服制剂的形式给药，或如果需要的话，可以作为直肠制剂以栓剂的形式给药。在这种情况下，可能被组合使用的组分的实例包括贝特类[例如冠心平、苯扎贝特、gemfibrosil、非诺贝特、Wy-1463、GW9578等等]，烟酸，其衍生物和类似物[例如阿西莫司以及普罗布考]，胆汁酸-结合树脂[例如消胆胺，cholestipol等等]，胆固醇吸收抑制化合物[例如谷甾醇、新霉素等等]，胆固醇生物合成抑制化合物[例如HMG-CoA还原酶抑制剂比如洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、atrovastatin、匹伐他汀、罗苏伐他汀等等]，角鲨烯环氧酶抑制剂[例如NB-598以及类似物等等]，以及归因于胆甾醇酯转运蛋白的抑制作用的HDL增加剂[JTT-705，CP-529-414等等]。
其它可能被组合的组分是oxidosqualine-羊毛甾醇环化酶，例如，十氢化萘衍生物、azadecalin衍生物以及二氢化茚衍生物。
另外，当与下列药物联用时优选口服给药糖尿病治疗剂[吡格列酮、losiglitazon、依帕司他、胰岛素笔芯注射剂、humalin、优降糖(euglucon)、格列齐特、优降糖(daonil)、novolin、monotard、胰岛素、拜糖苹、醋磺环己脲、甲磺丁脲、bacilcon、格列吡脲、iszilins、双缩胍药剂]；甲状腺机能障碍治疗剂[干甲状腺制剂(thyreoid)，左旋甲状腺素钠(thyradin-S)，liothyronidin钠(甲状腺氨酸、甲碘安)；肾病综合征治疗剂氢化泼尼松(predonine)、氢化泼尼松琥珀酸钠(predonine)、甲基强的松龙琥珀酸钠(Solu-Medrol)、倍他米松(rinderon)]；抗凝结剂[双嘧哌胺醇(Persantin)、地拉齐普二盐酸盐(comelian)、氯苄噻哌啶、氯吡格雷、FXa抑制剂]；慢性肾衰竭治疗剂[利尿剂[例如利尿磺胺(Lasix)，丁尿胺(lunetoron)，阿佐酰基胺(diart)]，抑制剂(例如ACE抑制剂(依那普利马来酸盐(renivase))以及Ca拮抗剂(马尼地平)，α-受体阻断剂，血管紧张素II受体拮抗剂(坎地沙坦cilexetil)；考虑到富脂斑消退活性以及ACAT抑制活性，本发明的化合物适合于预防和治疗血栓形成。对于此目的，本发明的化合物是单独给药或与下面的已知治疗剂联合给药的，优选通过口服途径给药血栓形成预防或治疗剂抗凝结抑制剂[例如肝素钠、肝素钾、华法林钾(warfarin)、Xa抑制剂]、溶解血栓剂[例如tPA、尿激酶]、抗血小板药剂[例如乙酰基水杨酸、苯磺唑酮(anturan)、双嘧哌胺醇(persantin)、氯苄噻哌啶(panaldine)、cilostazol(pletaal)、GPIIb/IIIa拮抗剂(ReoPro)、氯吡格雷]；冠状动脉血管舒张剂硝苯地平、地尔硫卓、尼可地尔、亚硝酸药剂；心肌保护剂心脏ATP-K开启剂、内皮素拮抗剂、硬骨鱼紧张肽拮抗剂等等。
本发明的化合物对以上所述疾病还可以与生物制品(例如抗体、疫苗制剂等等)联合使用，或作为与基因治疗联用的联合治疗等等。抗体和疫苗制剂的实例，除对血管紧张素II的疫苗制剂之外，还包括，疫苗制剂CETP、CETP抗体、TNFα抗体、对其它细胞因子的抗体、淀粉样β疫苗制剂以及1型糖尿病疫苗(Peptor的DIAPEP-277等等)，对细胞因子、肾素或血管紧张素酶以及其产物的抗体或疫苗制剂，对血脂新陈代谢中涉及的酶和蛋白的抗体或疫苗制剂，对血液中凝血或纤维蛋白溶解体系中涉及的酶和蛋白的抗体或疫苗制剂，以及对糖类新陈代谢或胰岛素耐受性中涉及的蛋白的抗体或疫苗制剂，基因治疗的实例包括用与细胞因子、肾素或血管紧张素酶以及其产物有关的基因治疗，用DNA诱杀物比如NFκB诱杀物治疗，用反义治疗，用与血脂新陈代谢中涉及的酶和蛋白有关的基因(例如与胆固醇、甘油三酸酯、HDL-胆固醇或血磷脂的新陈代谢、排泄和排泄有关的基因)治疗，用针对外周血管阻塞等等的血管形成治疗中涉及的与酶和蛋白有关的基因(例如生长因子比如HGF和VEGF)治疗，用与糖类新陈代谢或胰岛素耐受性中涉及的蛋白有关的基因治疗，以及对细胞因子比如TNF的反义治疗。或者，本发明的化合物还可以与利用各种器官的再生比如心脏再生，肾再生，胰腺再生以及血管再生或骨髓细胞(髓单核细胞，髓干细胞等等)移植的血管形成治疗组合使用。
本发明的化合物可口服或通过注射、滴入、吸入、直肠给药胃肠外使用或局部给药，且可以其本身使用，或以药物组合物的形式使用(例如，散剂、颗粒剂、片剂、药丸、胶囊、针剂、糖浆、乳液、酏剂、悬浮液、溶液等等)。也就是说，至少一个本发明的化合物可单独使用，或可以与药学可接受的载体(佐剂、赋形剂、添加剂和/或稀释剂)的混合物形式使用。
药物组合物可以按照常规方法制剂。这样的制剂通常可以通过将活性组分与添加剂比如赋形剂、稀释剂、载体等等混合/捏制来制备。本文中，肠胃外给药包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，腹膜内注射以及滴注输液。对于针剂制剂，例如，无菌注射水悬浮液或含油的悬浮液可以用适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂通过本领域已知的方法来制备。注射用的无菌制剂可以是无菌注射溶液或在无毒的稀释剂或溶剂中的悬浮液，以及可以是胃肠外给药的，比如水溶液。可使用的可接受的赋形剂或溶剂的实例包括水、Ringer溶液以及等渗盐水。作为溶剂或悬浮溶剂，通常还可以使用无菌性不挥发油。对于这样的目的，可使用任何不挥发油或脂肪酸，包括天然或合成或半合成的脂肪油和脂肪酸，以及天然或合成或半合成的单-或二-或甘油三酸酯。
用于直肠给药的栓剂可以通过将活性组分与适宜的非刺激性添加剂混合来制备，例如，在正常温度下是固体但在肠道的温度下是液体至在直肠中融化由此释放出活性组分的物质，比如可可脂以及聚乙二醇。
与适宜的碱(例如丁酸聚合物、羟基乙酸聚合物、丁酸-羟基乙酸共聚物、丁酸聚合物和羟基乙酸聚合物的混合物、聚丙三醇脂肪酸酯等等)结合以得到缓释制剂也是有效的。
口服给药的固体剂型的实例包括上述的散剂、颗粒剂、片剂、药丸以及胶囊。这样的剂型的制剂可以通过将活性组分与至少一种添加剂混合和/或捏制来制备，例如，蔗糖、乳糖、纤维素、甘露糖醇(D-甘露糖醇)、麦芽糖醇、右旋糖酐、淀粉(例如玉米淀粉)、微晶纤维素、琼脂、藻朊酸盐、壳多糖、脱乙酰基壳多糖、果胶、黄芪胶树胶、阿拉伯树胶、凝胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成高分子化合物或甘油酯。这样的剂型通常可以含有其它添加剂，包括惰性稀释剂，润滑剂比如硬脂酸镁，防腐剂比如对羟苯甲酸和山梨酸，抗氧化剂比如抗坏血酸，α-生育酚以及半胱氨酸，崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)，粘结剂(例如羟丙基纤维素)，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，增香剂以及香料。片剂和药丸还可以是肠溶包衣的。口服液体制剂的实例包括药学可接受的乳液、糖浆、酏剂、悬浮液以及溶液，其中可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水和，如果需要的话，添加剂。这样的口服液体制剂可以通过常规方法制备，例如，通过将活性组分、惰性稀释剂以及，如果需要的话，其它添加剂混合来制备。口服的制剂通常含有约0.01到99w％，优选约0.1到90w％，通常约0.5到50w％的本发明的活性组分化合物，但是数量可以根据剂型而改变。
对于某一患者剂量可根据年龄、体重、一般条件、性别、饮食、给药次数、给药方式、排泄率、药物组合以及目前所治疗的疾病的程度和其它因素来确定。
含有本发明的化合物的富脂斑消退药剂是低毒性的，可安全地使用。日剂量可根据患者的条件和体重、化合物的类型、给药途径等等改变，例如，当作为对高血脂症的预防药或治疗剂时，对于成年人(约60千克)在口服制剂中可能为约1到500毫克、优选约10到200毫克的活性组分[I]，以及在肠胃外制剂中为约0.1到100毫克、优选约1到500毫克、通常约1到20毫克的活性组分[I]。在此范围内没有观察到毒性。
本发明还提供了(1)一种药物组合物，包括本发明的化合物与伴随的药物(以下，缩写为伴随的制剂)，(2)一种使富脂斑消退的方法或一种抑制ACAT的方法，包括对哺乳动物给予有效量的本发明的化合物和有效量的伴随的药物的联用药，和(3)一种预防或治疗急性心肌梗塞、急性冠状综合征比如不稳定的心绞痛、外周动脉闭塞、经皮冠状动脉整形术(PTCA)后再狭窄、支架放置后再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性心力衰竭比如心绞痛、动脉硬化、间歇性跛行、脑血管障碍比如脑中风(例如脑梗塞、脑的栓塞、脑出血)、lacnar梗死形成、脑血管性痴呆、阿耳茨海默氏疾病、多重危险综合征以及代谢综合征、高血脂症、hypercholestorolemia、高甘油三酯血症或血栓形成的方法，包括对哺乳动物给予有效量的本发明的化合物和有效量的伴随的药物的联用药。
可以与本发明的化合物一起使用的伴随的药物的例子包括除了本发明的化合物的上述的药物组分及其它高血脂症治疗剂、利尿剂、高血压症治疗剂、心力衰竭治疗剂、心律失常治疗剂、阻凝剂、抗血小板药剂、糖尿病治疗剂、HDL增加剂、不稳定动脉粥样斑稳定剂、血管扩张剂、血管收缩剂、血管加压药、抗菌剂、抗真菌剂、非甾族消炎剂、甾族药剂、免疫调节剂、抗原生动物药剂、抗溃疡药、止咳药或祛痰剂、镇静剂、麻醉剂、抗焦虑药、抗精神活动的药剂、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗抑郁药、麻醉药拮抗剂、抗肿瘤剂、抗过敏剂、维生素、维生素衍生物、骨-钙新陈代谢药剂、骨质疏松症治疗剂、关节炎治疗剂、抗风湿药、抗气喘剂、尿频或尿失禁治疗剂、肾衰竭或肾病治疗剂、特异性皮炎治疗剂、过敏性鼻炎治疗剂、内毒素拮抗剂或抗体、信号传送抑制剂、炎症性介导作用抑制剂、炎症性介导作用抑制性抗体、抗炎药介导作用抑制剂、以及抗炎药介导作用缓凝剂。其中优选高血脂症治疗剂、利尿剂、高血压症治疗剂、心力衰竭治疗剂、心律失常治疗剂、阻凝剂、抗血小板药、糖尿病治疗剂、HDL增加药剂、以及不稳定的斑稳定剂。除了上述的药物组分的伴随的药物的具体实例是下列的药剂(1)高血脂症治疗剂HMG-CoA还原酶抑制剂(例如氟伐他汀、西立伐他汀、阿妥伐他汀等等)、贝特类(例如降酯丙二醇酯、冠心平铝、克利贝特、非诺贝特等等)、阴离子交换树脂(例如cholestylramide等等)、烟酸制剂(例如烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、生育酚烟酸酯等等)、多价不饱和脂肪酸衍生物(例如二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、多烯磷脂酰基胆碱、甲亚油脂酰基胺等等)、蔬菜甾醇(例如γ-谷维素、大豆甾醇等等)、弹性蛋白酶、葡聚糖硫酸钠、鲨烯合成酶抑制剂、CETP抑制剂、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull]、38、2792-2796(1990)]。
(2)利尿剂噻嗪利尿剂(benzylhydrochorothiazide、环戊氯噻嗪、乙噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、氯甲噻嗪、penfluthiazide、多噻嗪、三氯噻嗪等等)、环状利尿药(氯噻酮、氯苯二磺酰基胺、吲达帕胺、强速尿灵、美替克仑、sotolazone、曲帕胺、喹噻酮、metolazole、利尿磺胺、强速尿灵等等)、钾维持利尿剂(spironolacton、三氨蝶啶等等)。
(3)高血压症治疗剂[1]交感神经抑制剂α2兴奋剂(例如可乐宁、胍那苄、胍法新、甲基多巴等等)、神经节阻断剂(例如六烃季铵、咪噻吩等等)、突触前阻断剂(例如阿舍西隆、二甲基氨基reserpinate、利新胺、利血平、昔可平等等)、神经元阻断剂(例如二甲苄胍、guananethidine等等)、α1阻断剂(例如布那唑嗪、doxazocin、哌唑嗪、特拉唑嗪、呱胺甲尿啶等等)、(阻断剂(例如心得安、萘羟心安、噻吗心安、尼普洛尔、布尼洛尔、茚诺洛尔、喷布洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、心得静、醋丁洛尔、氨酰基心安、比索洛尔、美托洛尔、柳胺苄心定、氨磺洛尔、阿罗洛尔等等)。
血管扩张剂钙通道拮抗剂(例如马尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、氨氯地平、阿雷地平等等)、酞嗪衍生物(例如布酞嗪、卡拉嗪、乙肼苯哒嗪、肼苯哒嗪、托屈嗪等等)。
ACE抑制剂阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、赖诺普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、咪达普利、苯那普利、培哚普利等等。
血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦、坎地沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、福拉沙坦等等。
利尿剂(例如上述的利尿剂)(4)心力衰竭治疗剂强心剂(例如毛地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、次海葱苷)、α、β-兴奋剂(例如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等等)、磷酸二酯酶抑制剂(例如氨利酮、米利酮、奥普力农盐酸盐等等)、钙通道敏感性启动子(例如匹莫苯坦等等)、硝化药剂(例如硝化甘油、异山梨醇硝酸盐等等)、ACE抑制剂(例如上述的ACE抑制剂等等)、利尿剂(例如上述的利尿剂等等)、卡培立肽、癸稀醌、维司力农、氨茶碱等等)。
(5)心律失常治疗剂钠通道阻断剂(例如奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平、ajimaline、西苯唑啉、利多卡因、二苯基海因、慢心律、丙胺苯丙酮、氟卡胺、pilsicanide、二苯乙内酰基脲等等)、β-阻断剂(例如心得安、心得舒、布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、心得静、卡替洛尔、阿罗洛尔等等)、钾通道阻断剂(例如乙胺碘呋酮等等)、钙通道阻断剂(例如维拉帕米、地尔硫卓等等)等等。
(6)抗凝血剂以及抗血小板药剂柠檬酸钠、活化蛋白C、组织因子路径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠钠、阿加曲班、加贝酯、奥扎格雷钠、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、己酮可可豆碱、替来激酶、链激酶等等。
(7)糖尿病治疗剂磺酰基脲(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、glycopyramide、醋酸己脲、甲磺吖庚脲、优降糖、格列丁唑等等)、双缩胍(例如降糖片盐酸盐、丁双胍盐酸盐等等)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列醇、阿卡波糖等等)、胰岛素敏化剂(例如吡格列酮、曲格列酮等等)、胰岛素、胰升血糖素、糖尿病并发症治疗剂(例如依帕司他等等)等等。
(8)HDL增加剂鲨烯合成酶抑制剂、CETP抑制剂、LPL活化剂等等。
(9)不稳定动脉粥样斑稳定剂MMP抑制剂、激酶抑制剂等等。
(10)血管扩张剂oxyphedrine、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、丁酚胺、可乐宁、甲基多巴、胍那苄等等。
(11)血管收缩剂多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等等。
(12)高血压药多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、毛地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、革G-毒毛花甙等等。
(13)抗菌剂[1]磺胺药磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、sulfamonomethoxin、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银等等。
喹诺酮类萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、妥舒沙星对甲苯磺酸盐、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星等等。
抗结核病的药剂异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰基胺、乙硫异烟胺、扑痨硫胺、利福平、链霉素硫酸盐、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等等。
抗耐酸细菌药氨苯砜、利福平等等。
抗病毒剂碘苷、无环鸟苷、阿糖腺苷、更昔洛韦等等。
抗HIV药剂叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、茚地那韦(indinavir)硫酸盐乙醇加合物、利托那韦(ritonavir)等等。
抗螺旋体药剂[8]抗生素盐酸四环素、氨苄青霉素、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、氨丁卡霉素、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、氧四环素、rolitetracyclin、去氧羥四環素、氨苄青霉素、哌拉西林、羧噻吩青霉素、先锋霉素I、头孢吡硫、头孢噻啶、氯头孢菌素、头孢氨苄、甲氧环烯头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢羟唑、cefotoam、cefroxime、头孢替安、头孢替安酯、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺吡苄、头孢甲肟、头孢泊肟酯、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺吡苄、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢噻吩、头孢布宗、拉氧头孢(latamoxef)、氟氧头孢、头孢唑啉、氨噻肟头孢菌素、头孢哌酮、头孢噻肟、拉氧头孢(moxalactam)、噻嗯霉素、磺酰胺菌素、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素[J.Antibiotics、38、877-885(1985)]等等(14)抗真菌剂[1]聚乙烯基抗生素(例如两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)[2]灰黄霉素、吡咯尼林等等[3]胞嘧啶新陈代谢拮抗剂(例如5-氟胞嘧啶)[4]咪唑衍生物(例如氯苯甲氯咪唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)[5]三唑衍生物(例如氟康唑、伊曲康唑、基于吡咯的化合物[2-[(1R、2R)-2-(2、4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1、2、4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2、2、3、3-四氟丙氧基)苯基-3-(2H、4H)-1、2、4-三唑酮][6]硫代氨基甲酸衍生物(例如trinaphthol)[7]棘白菌素-基于衍生物(例如caspofamgine、FK-463、V-棘白菌素)等等(15)非甾族类抗炎药对乙酰基氨基酚、fenasetin、乙柳酰基胺、安乃近、安替比林、米格来宁、乙酰基水杨酸、扑湿痛、氟灭酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯基保泰松、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、oxaprodin、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、epirizol、噻拉米特盐酸盐、扎托洛芬、加贝酯甲磺酸盐、卡莫司他甲磺酸盐、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌呤醇、金硫丁二钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、酮洛芬、萘普生、氧吗啡酮或其盐。
(16)甾族药剂地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、氟羟脱氢皮醇丙酮化合物、fluorocinonide、fluorocinolone acetonide、氢化泼尼松、甲基强的松龙、醋酸可的松、氢化可的松、氟甲脱氧泼尼松龙、丙酸倍氯米松、雌甾三醇等等。
(17)免疫调节剂环孢菌素、他克莫司、胍立莫司、咪唑硫嘌呤、抗淋巴血清、干燥磺化的-免疫球蛋白(immunogloburin)、红细胞生成素、克隆刺激因子、白细胞介素、干扰素等等。
(18)抗原生动物药剂甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、diethylcarbamadine柠檬酸盐、盐酸奎宁、硫酸奎宁等等。
(19)抗溃疡药灭吐灵、盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、甲腈咪胍、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃素(urogastrine)、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、止呕灵、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝(aldioxa)、替普瑞酮、前列腺素等等。
(20)气管解痉药祛痰剂盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司咳平、aroclamide、chlorfesianol、匹考哌林、咳平、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、舒喘灵(sulbutamol)、叔丁喘宁、oxymetebanol、盐酸吗啡、氢溴酸右甲吗喃、盐酸氧可酮、二甲吗喃磷酸盐、双噻甲哌啶羟苯酰苯酸盐、维静宁、盐酸敌退咳、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、溴环己胺醇盐酸盐、乙酰基半胱氨酸、半胱乙酯盐酸盐、羧甲半胱氨酸等等。
(21)镇静剂盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟硝西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴异戊酰脲、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠等等(22)麻醉剂(22-1)局部麻醉剂盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸丁哌卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥昔卡因等等(22-2)全身性麻醉剂[1]吸入麻醉剂(例如乙醚、卤烷、一氧化二氮、恩氟烷、恩氟烷)、[2]静脉内麻醉剂(例如氯胺酮、达哌啶醇、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)等等(23)抗焦虑药安定、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、clordiazepoxide、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、环丙二氮卓、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪等等。
(24)抗精神病药盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、氟奋乃静、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、异丙嗪盐酸盐、氟哌丁苯、溴哌醇、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯米帕明、舒必利、佐替平等等。
(25)肌肉松弛剂普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、甲苯丙酮盐酸盐、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美乍酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定、等等。
(26)抗惊厥药抗(antietileptic)苯妥英、乙琥胺、乙酰基唑胺、利眠宁、三甲双酮、酰基胺咪嗪、苯巴比妥、麦苏林、硫噻嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮、安定、硝基安定等等(27)抗抑郁药丙咪嗪、盐酸氯米帕明、诺昔替林、苯乙利定、盐酸阿米替林、去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、盐酸曲唑酮等等。
(28)麻醉拮抗剂莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐等等(29)抗肿瘤剂6-O-(N-氯乙酰基甲氨酰基)、fumagilol、争光霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、自力霉素、道诺红菌素、阿霉素、新制癌菌素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、picibanil、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸阿霉素、盐酸阿克拉霉素、盐酸争光霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰基胺、美法仑、zisulphan、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、咪唑硫嘌呤、mercaptoprine、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、乙酸clormadinone、乙酸leuproline、乙酸布舍瑞林等等。
(30)抗过敏药可他敏、氯苯沙明、扑敏宁、methodiramine、氯下咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来占诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹那丁、盐酸奥扎格雷、水合普仑司特、塞曲司特、等等。
(31)脂溶性维生素[1]维生素A维生素A1、维生素A2和视黄醇软脂酸盐[2]维生素D维生素D1、D2、D3、D4和D5[3]维生素Eα-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚烟酸盐[4]维生素K维生素K1、K2、K3和K4[5]叶酸(维生素M)等等(32)维生素衍生物各种的维生素衍生物，例如，维生素D3衍生物包括5，6-反式-胆钙化醇，2，5-羟基胆钙化醇和1-α-羟基胆钙化醇，维生素D2衍生物包括5，6-反式-麦角钙化醇等等(33)抗哮喘药异丙肾上腺素盐酸盐、柳丁氨醇硫酸盐、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹酚、盐酸tubobuterol、间羟异丙肾上腺素硫酸盐、非诺特罗氢溴酸盐、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来占诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹那丁、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、beclometaason二丙酸盐等等(34)尿频或尿失禁治疗剂盐酸黄酮哌酯等等(35)特异性皮炎治疗剂色甘酸钠等等(36)过敏性鼻炎治疗剂色甘酸钠、马来酸氯苯沙明、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、特非那定、美喹他嗪等等。
(37)痴呆治疗剂乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、他克林、利凡斯的明、加兰他敏等等)等等(38)其它hydroxycam、diaserine、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素等等。
用本发明的化合物与伴随的药物联用的手段，可发挥例如下面的作用(1)本发明的化合物、其盐或其前体药物以及伴随的药物的剂量或副作用可低于单独使用时的剂量或副作用。
(2)可以得到对下列疾病的协同治疗作用，比如急性心肌梗塞、急性冠状综合征比如不稳定心绞痛、外周动脉闭塞、经皮冠状动脉整形术后再狭窄(PTCA)、支架放置后再狭窄、hypercholestorolemia、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性心力衰竭比如心绞痛、脑血管障碍比如脑中风或脑梗塞、阿耳茨海默氏疾病或血栓形成。
(3)可以得到对伴有下列疾病的各种疾病的广泛的治疗作用，比如急性心肌梗塞、急性冠状综合征比如不稳定心绞痛、外周动脉闭塞、经皮冠状动脉整形术后再狭窄(PTCA)、支架放置后再狭窄、hypercholestorolemia、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性心力衰竭比如心绞痛、脑血管障碍比如脑中风或脑梗塞、阿耳茨海默氏疾病或血栓形成。
当使用本发明的伴随的制剂时，本发明的化合物以及伴随的药物的给药时间是受限制的，本发明的化合物或其药物组合物以及伴随的药物或其药物组合物可以对患者同时给药，或可以以某种时间间隔给药。伴随的药物的剂量可以和临床上使用的剂量一致，且可以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等适当地选择。
本发明的伴随的制剂的给药方式没有特别的限制，且本发明的化合物和伴随的药物在给药时是联合给药的就足够了。这样的给药方式的例子包括(1)通过本发明的化合物与伴随的药物同时配制得到的单一制剂的给药，(2)通过本发明的化合物与伴随的药物单独配制得到的两个制剂，通过相同的途径同时给药，(3)通过本发明的化合物与伴随的药物单独配制得到的两个制剂，通过相同的途径连续的和间歇的给药，(4)通过本发明的化合物与伴随的药物单独配制得到的两个制剂，通过不同的途径同时给药，(5)通过本发明的化合物与伴随的药物单独配制得到的两个制剂，通过不同的途径连续的和间歇的给药，(例如本发明的化合物或其药物组合物在伴随的药物或其药物组合物之后给药，或以相反的顺序给药)等等。
本发明伴随的制剂是低毒性的，因此本发明的化合物和/或上述的伴随的药物可以与药理学可接受的载体按照本身已知的方法混合，形成药物组合物，比如片剂(包括糖衣片以及薄膜包衣片剂)、散剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、溶液、注射、栓剂、缓释制剂等等，其可以被安全地口服或胃肠外(例如局部地，直肠，静脉内)给药。可以将针剂静脉内、肌肉内、皮下地给药到器官中，或直接给予到病灶中。
可以用于本发明伴随的制剂的制备中的药理学可接受的载体的实例包括通常用作药物材料的各种有机或无机的载体材料，例如，以固态剂型的赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，或在液体制剂的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗药剂、缓冲剂和安慰剂。此外，如果需要的话，可以方便地加入适宜量的常用添加剂比如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等等。
赋形剂的实例包括乳糖，白糖，D-甘露糖醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅等等。
粘结剂的实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐等等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等等。
溶剂的实例包括注射用水、洒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。
助溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂比如硬脂酰基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂酰基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等。
等渗剂的实例包括葡萄糖、山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等等。
缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸、碳酸盐、柠檬酸盐等等的缓冲溶液。
安慰剂的实例包括苯甲醇等等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等等。
在本发明的伴随的制剂中本发明的化合物与伴随的药物的比例可以根据给药对象、给药途径、疾病等等加以适当地选择。
例如，本发明的化合物在本发明的伴随的制剂中的含量可根据剂型改变，且通常为整个制剂重量的约0.01到100％重量，优选约0.1到50％重量，更优选约0.5到20％重量。
伴随的药物在本发明的伴随的制剂中的含量可根据剂型改变，且通常为整个制剂重量的约0.01到100％重量，优选约0.1到50％重量，更优选约0.5到20％重量。
添加剂比如载体等等在本发明的伴随的制剂中的含量可根据剂型改变，且通常为整个制剂重量的约1到99.99％重量，优选约10到90％重量。
另外，当本发明的化合物和伴随的药物被单独地配制时还可以使用相同的含量。
这样的制剂可通过在制药工艺中通常使用的本身已知的方法来制备。
例如，本发明的化合物或伴随的药物可以与下列一起配制分散剂(例如吐温80(Atlas Powder制造，美国)、HCO60(Nikko Chemical制造)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠、羟基丙基甲基纤维素、糊精等等)，稳定剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠等等)，表面活性剂(例如聚山梨酸酯80、聚乙二醇等等)，增溶剂(例如甘油、乙醇等等)，缓冲剂(例如磷酸以及其碱金属盐、柠檬酸以及其碱金属盐)，等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等等)，pH值改性剂(例如盐酸、氢氧化钠等等)，防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯、苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇等等)，溶剂(例如浓缩甘油、葡甲胺等等)，助溶剂(例如丙二醇、白糖等等)，安慰剂(例如葡萄糖、苯甲醇等等)等等，制成水溶液针剂，或溶解，悬浮或乳化在植物油比如橄榄油、芝麻油、棉子油或玉米油中，或与助溶剂比如丙二醇形成油性针剂，由此制得针剂制剂。
对于口服剂型，本发明的化合物或伴随的药物可以与赋形剂(例如乳糖、白糖、淀粉等等)，崩解剂(例如淀粉、碳酸钙等等)，粘结剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等等)或润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等等)一起，按照本身已知的方法挤压成型，制成所需的形状，然后，如果需要的话，为了掩盖味道，肠溶性质或缓释特性的目的而按照本身已知的方法包衣包衣。作为包衣剂，可使用例如，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、吐温80、Pluronic F68、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟甲基纤维素，Eudragit(Rohm制造，德国，甲基丙烯酸-丙烯酸酯橡胶)以及颜料(例如氧化铁红、二氧化钛等等)。口服的剂型可以为快速释放制剂或缓释制剂。
对于栓剂，本发明的化合物或伴随的药物可以按照本身已知的方法配制成油性的或含水的固体、半固体或液体栓剂。用于上述的组合物中的油性基料的实例包括高级脂肪酸甘油酯[例如可可脂，witepsols(Dynamite Nobel制造，德国)等等]，中级脂肪酸(例如migliols(Dynamite Nobel制造，德国)等等)，以及植物油(例如芝麻油、豆油、棉子油)。另外，含水基料的实例包括聚乙二醇和丙二醇，且水基凝胶基料的实例包括天然树胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
缓释制剂的包括缓释微胶囊。
尽管缓释微胶囊可以通过本身已知的方法得到，但在优选的情况下形成并给予下面的部分[2]中所示的缓释制剂。
本发明的化合物优选配制成口服剂型比如固态剂型(例如散末、颗粒剂、片剂、胶囊)或直肠制剂比如栓剂。特别优选口服的剂型。
伴随的药物可以根据药物的种类等等配制成上述的剂型。
下面是对于[1]本发明的化合物或伴随的药物的针剂和其制备，[2]本发明的化合物或伴随的药物的缓释制剂以及其制备，[3]本发明的化合物或伴随的药物的舌下片剂、口含或口内瞬间分散的制剂以及其制备，和[4]本发明的化合物或伴随的药物的固态分散剂和其制备的说明。
针剂以及其制备针剂优选通过将本发明的化合物或伴随的药物溶解在水中而得到。这样的针剂可以含有苯甲酸盐或/和水杨酸盐。
针剂可通过将本发明的化合物或伴随的药物，以及任选地苯甲酸盐或/和水杨酸盐，溶解在水中而得到。
苯甲酸盐或水杨酸盐的实例包括碱金属盐比如钠和钾盐，碱土金属盐比如钙和镁盐，铵盐，葡甲胺盐，以及有机酸盐比如tromethamol。
针剂中本发明的化合物或伴随的药物的浓度为0.5到50w/v％，优选约3到20w/v％。苯甲酸盐或/和水杨酸盐的浓度为0.5到50w/v％，优选3到20w/v％。
针剂制剂还可以进一步含有针剂中通常所使用的添加剂，例如，稳定剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠等等)，表面活性剂(聚山梨酸酯80、聚乙二醇等等)，增溶剂(甘油、乙醇等等)，缓冲剂(磷酸和其碱金属盐、柠檬酸和其碱金属盐等等)，等渗剂(氯化钠、氯化钾等等)，分散剂(羟基丙基甲基纤维素、糊精)，pH值改性剂(盐酸、氢氧化钠等等)，防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯、苯甲酸等等)，溶剂(例如浓缩甘油、葡甲胺等等)，助溶剂(例如丙二醇、白糖等等)和安慰剂(例如葡萄糖、苯甲醇等等)。这样的添加剂是以通常针剂中所使用的比例被通常引入的。
针剂的pH值优选通过加入pH值改性剂被调节至2到12，优选调节到2.5到8.0。
针剂可通过将本发明的化合物或伴随的药物，以及任选地苯甲酸盐或/和水杨酸盐，和如果需要的话，上述的添加剂，溶解在水中而得到。这些组分可以，视情况而定，以类似于常规的针剂制备中的任何顺序加以溶解。
优选将针剂水溶液温热，在通过过滤或高压消毒器消毒后提供针剂。
优选将针剂水溶液在100℃到121℃下高压消毒5到30分钟。
针剂制剂还可以是被给予了抗细菌性质的溶液，因此它可用作多次多剂量的制剂。
缓释或快速释放制剂以及其制备优选将包括本发明的化合物或伴随的药物的片芯用包衣剂比如不溶于水的物质或溶胀聚合物包衣的缓释制剂。例如，优选以单一日剂量的缓释口服制剂。
用于包衣剂的不溶于水的物质的实例包括纤维素醚比如乙基纤维素和丁基纤维素，纤维素酯比如纤维素乙酸酯和丙酸纤维素，聚乙烯酯比如聚醋酸乙烯酯和聚乙烯丁酸酯，基于丙烯酸的聚合物比如丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸酯/cinnamoethyl甲基丙烯酸酯/氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，甲基丙烯酸烷基酰基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰基胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，特别是，Eudragit系列(Rohm Pharma)比如Eudragit RS-100，RL-100，RS-30D，RL-30D，RL-PO，RS-PO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/氯代三甲基甲基丙烯酸酯/乙基铵共聚物)和EudragitNE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)，氢化油比如氢化蓖麻油(例如Lovely Wax(Freund Sangyo)等等)，石蜡比如巴西棕榈蜡，脂肪酸甘油酯和石蜡，甘油聚合物脂肪酸酯等等。
作为溶胀聚合物，优选具有酸性离去基团和显示pH值依赖性的溶胀聚合物，且优选在酸性区域比如胃很少溶胀和在中性区比如小肠或大肠大量溶胀的带有酸性离去基团的聚合物。
这样的具有酸性离去基团和显示pH值依赖性的溶胀聚合物的实例包括交联型聚丙烯酸聚合物比如Carbomer 934P、940、941、974P、980、1342等等，聚卡波非、聚卡波非钙(上述所有聚合物是由BF Goodrich制造的)，HIBIS Wako 103、104、105、304(全部由Wako Pure Chemical Co.，Ltd.制造)。
用于缓释制剂的包衣剂可以进一步含有亲水物质。
亲水物质的实例包括任选地具有硫酸根基团的多糖比如支链淀粉，糊精和碱金属藻酸盐，具有羟烷基或羧基烷基的多糖比如羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，和聚乙二醇。
用于缓释制剂的包衣剂中的不溶于水的物质的含量为大约30到约90％(w/w)，优选约35到约80％(w/w)，更优选约40到75％(w/w)，且溶胀聚合物的含量为大约3到约30％(w/w)，优选约3到约15％(w/w)。包衣剂可以进一步含有亲水物质，且在这种情况下，包衣剂中的亲水物质的含量为大约50％(w/w)或更少，优选约5到约40％(w/w)，更优选约5到约35％(w/w)。在此，％(w/w)表示以包衣组分为基础的重量％，包衣组分为除掉溶剂(例如水，低级醇比如甲醇、乙醇等等)后涂渍溶液的剩余物。
缓释制剂是如下制造的制备含有药物的片芯，而后将得到的片芯用包衣溶液包衣，所述包衣溶液通过加热或弄湿聚合物将不溶于水的物质熔化得到，或将不溶于水的物质或溶胀聚合物在溶剂中溶解或分散得到，下面将举例说明。
I.含有药物的片芯的制备涂有包衣剂的含有药物的片芯的形式(以下，在某些情况下简称为片芯)没有特别的限制，但优选，它是微粒比如颗粒或细粒。
当片芯是颗粒或细粒时，其平均粒径优选为约150到2,000μM，更优选为约500到约1,400μM。
片芯的制备可以通过标准方法进行。例如，将药物混与合适的赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂等等混合，而后进行湿法挤压粒化或流化床粒化以制备片芯。
片芯中的药物含量为大约0.5到约95％(w/w)，优选约5.0到约80％(w/w)，更优选约30到70％(w/w)。
包含在片芯中的赋形剂包括糖类比如白糖、乳糖、甘露糖醇和葡萄糖、淀粉、结晶纤维素、磷酸钾、和玉米淀粉。其中特别优选结晶纤维素和玉米淀粉。
粘结剂包括聚乙烯醇，羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，Pluronic F68，阿拉伯树胶，凝胶和淀粉。崩解剂包括羧甲基纤维素钙(ECG505)，交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，交联型聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯聚吡咯烷酮)和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。其中特别优选羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和低-取代的羟丙基纤维素。润滑剂或抗絮凝剂包括滑石粉，硬脂酸镁和其无机盐。助流剂包括聚乙二醇。稳定剂包括酸比如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸和马来酸。
除上述方法之外，片芯可以还通过摇动粒化制备，其中将作为片芯的晶种的惰性载体微粒用粘结剂喷涂，粘结剂溶于适宜的溶剂比如水或低级醇(例如甲醇，乙醇等等)中，分批地补加药物或药物与赋形剂和润滑剂的混合物，以及使用锅包衣法、流态化床包衣法方法和熔化制粒法制备。惰性载体微粒包括由白糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素或石蜡制成的微粒，且其平均粒径优选为约100μM到约1,500μM。
为了将包含在片芯中的药物与包衣剂分离，片芯的表面可以用防护材料覆盖。作为防护材料，可使用例如上述的亲水物质或不溶于水的物质。作为防护材料，优选可使用聚乙二醇或具有羟烷基或羧基烷基的多糖，更优选使用羟基丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。防护材料可以含有一种酸比如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸等等作为稳定剂，或润滑剂比如滑石粉。当使用防护材料时，它是以基于片芯的比例约1到约15％(w/w)，优选约1到约10％(w/w)，更优选约2到约8％(w/w)被包衣的。
防护材料可以通过标准的包衣法被包衣，具体地可将片芯通过流态化床包衣法方法或锅包衣法喷涂-包衣。
II.用包衣剂对片芯包衣将上述I中得到的片芯用包衣溶液进行包衣，其中通过加热将如上所述的不溶于水的物质和pH值-依赖的溶胀聚合物和亲水物质熔化或将其溶解或分散在溶剂中，以制备缓释制剂。
用包衣溶液包衣片芯的方法的例子包括喷涂-包衣法。
可以适当地选择在涂渍溶液中不溶于水的物质、溶胀聚合物和亲水物质的比例，以使每个组分的含量在包衣中变成上述的含量。
包衣剂比例为以片芯为基础(排除防护材料包衣)大约1到约90％(w/w)，优选约5到约50％(w/w)，更优选约5到35％(w/w)。
作为涂渍溶液的溶剂，可以使用单独的水或有机溶剂，或可以使用两者的混合物。在使用混合溶剂的情况下，水和有机溶剂的比例(水/有机溶剂重量比)可以在1到100％，优选1到约30％的范围改变。有机溶剂没有特别的限制，只要它可溶解不溶于水的物质。例如，作为有机溶剂可以使用低级醇比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等等，低级酮比如丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷等等。其中，优选低级醇，且特别优选乙醇和异丙醇。优选水以及水和有机溶剂的混合物作为包衣剂的溶剂。在这种情况下，如果需要，可向涂渍溶液中加入酸比如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸和马来酸以稳定涂渍溶液。
当通过喷涂-包衣方法进行包衣时，可使用标准的包衣法，具体地可将涂渍溶液通过流态化床包衣法，锅包衣法等等喷涂-包衣在片芯上。因此，如果需要，可以加入滑石粉、二氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙或轻质无水硅酸作为润滑剂，或脂肪酸甘油酯、氢化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇或十八醇作为增塑剂。
在用包衣剂包衣后，如果需要的话还可以向其中引入抗静电剂比如滑石粉。
瞬时释放制剂可以是液体(溶液、悬浮液、乳液等等)或固体(微粒、药丸、片剂等等)。可使用口服制剂和肠胃外制剂比如针剂，且优选口服制剂。
瞬时释放制剂通常可以含有通常用于药物领域的除作为活性组分的药物之外的载体、添加剂或赋形剂(以下，在某些情况下缩写为赋形剂)。所使用的药物赋形剂没有特别的限制，只要它是通常用作药物赋形剂的赋形剂即可。对于口服的固态剂型的赋形剂的例子包括乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(Asahi Kasei制造的Avicel PH101)、粉末状糖、砂糖、甘露糖醇、轻质无水硅酸、碳酸镁、碳酸钙和L-半胱氨酸。其优选例子包括玉米淀粉和甘露糖醇。这些赋形剂可以单独或与相互组合使用。赋形剂的含量为，以瞬时释放制剂的总量为基础，例如，约4.5到约99.4w/w％，优选约20到约98.5w/w％，更优选约30到约97w/w％。
在瞬时释放制剂中药物的含量可以以瞬时释放制剂的总量为基础，在约0.5到约95％，优选约1到约60％的范围内适当地加以选择。
当瞬时释放制剂是口服固态剂型时，它通常含有除上述组分之外的崩解剂。作为这样的崩解剂，可使用例如，羧甲基纤维素钙(GOTOKU CHEMICALCOMPANY LTD.制造的ECG-505)，交联羧甲基纤维素钠(Asahi Kasei制造的Ac-Di-Sol)，聚乙烯聚吡咯烷酮(例如BASF制造的Coridone CL)，低-取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.制造)，羧甲基淀粉(MatsutaniChemical Industry Co.，Ltd.制造)，羧甲基淀粉钠(Kimurasangyo制造的Exprotab)和部分a淀粉(Asahi Kasei制造的PCS)。例如，可使用通过与水接触实现水的吸收或溶胀而使颗粒崩解，或在形成片芯的活性组分和赋形剂之间产生通道的崩解剂。这些崩解剂可以单独或与相互组合使用。所引入的崩解剂的量可根据所使用的药物的种类和数量以及释放特性的设计等等加以适当地选择，且其为，以瞬时释放制剂的总量为基础，例如，约0.05到约30w/w％，优选约0.5到约15w/w％。
当瞬时释放制剂是口服固态剂型时，它可以含有除上述组分之外的任选的通常被用于固态剂型的其它添加剂。作为添加剂可使用，例如，粘合剂(例如蔗糖、凝胶、阿拉伯树胶粉末、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、plullan、糊精等等)、润滑剂(例如聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、轻质无水硅酸(例如Aerosil(Nippon aerosil))、表面活性剂(例如阴离子表面活性剂比如烷基硫酸钠、非离子型表面活性剂比如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物等等)、着色剂(例如焦油颜料、焦糖、红赭石、二氧化钛、核黄素)、和如果需要的话、矫正剂(例如甜味剂、香料等等)、吸附剂、防腐剂、润湿剂和抗静电剂。另外，作为稳定剂，可以加入有机酸比如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸和富马酸。
作为粘合剂，优选使用羟丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
瞬时释放制剂可以根据标准制剂技术通过将上述相应的组分混合，和如果需要的话，进一步捏制和成型来制备。混合是通过通常使用的方法，例如，通过混合和捏制进行的。具体地，例如，当瞬时释放制剂被制成微粒时，微粒可以通过如下方法制备用垂直碎石机，通用的捏和机(IRON WORKS Co.，Ltd.制造)、流化床制粒机FD-5S(POWREX公司制造)等等将组分混合，而后，通过湿法挤压粒化方法或流化床粒化方法将混合物粒化，按照与制备上述的缓释制剂的片芯的方法相同的程序进行。
可以将这样得到的瞬时释放制剂和缓释制剂通过标准方法以其本身或视情况而定与药用赋形剂一起分别配制成单独的剂型，而后可以以相互结合的形式同时给予或以随机的给药间隔来给予。或者，可以将瞬时释放制剂和缓释制剂，以它们本身或与药用赋形剂一起，配制成口服剂型(例如颗粒、细粒、片剂、胶囊)。可以将瞬时释放制剂和缓释制剂配制成颗粒或微粒剂，可将其然后填装到口服的单一胶囊中。
舌下片剂、口含或口内的瞬间分散制剂以及其制备舌下片剂、口含或口内的瞬间分散制剂可以为固态剂型比如片剂或可以为口服的粘膜贴片(膜)。
作为舌下片剂、口含或口内瞬间分散制剂，优选本发明的化合物或伴随的药物和赋形剂的制剂。另外可以含有助剂比如润滑剂、等渗剂、亲水载体、水-可分散的聚合物和稳定剂。另外，为了使其容易吸收和提高生物利用度，可以含有β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如羟基丙基-β-环糊精)。
赋形剂的实例包括乳糖，白糖，D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅、且特别优选硬脂酸镁和胶态二氧化硅。等渗剂的例子包括氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油和脲，且特别优选甘露糖醇。亲水载体的例子包括溶胀亲水载体比如结晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、轻质无水硅酸、硅酸、磷酸二钙和碳酸钙，且特别优选结晶纤维素(例如微晶纤维素等等)。水-可分散的聚合物的例子包括胶质(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、胍尔豆胶)，藻酸盐(例如海藻酸钠)，纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素)、明胶、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如Carbomer)，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，polycarbofil，和抗坏血酸棕榈酸酯。优选羟基丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、藻朊酸盐、明胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。特别优选羟基丙基甲基纤维素。稳定剂的例子包括半胱氨酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、甘氨酸和亚硫酸钠。特别优选柠檬酸和抗坏血酸。
可以通过将本发明的化合物或伴随的药物和赋形剂通过本身已知的方法混合来制备舌下片剂、口含或口内的瞬间分散制剂。此外，可以任选地将上述的助剂比如润滑剂，等渗剂，亲水载体，水-可分散的聚合物，稳定剂，着色剂，甜味剂和防腐剂混合在其中。可将上述的组分同时或以某种时间间隔混合，然后将混合物压制成舌下片剂，颊含片或口内瞬间分散片剂。为了得到合适的硬度，可使用溶剂比如水和洒精以在压制制片的前后将混合物弄湿，而后于最后加以干燥。
当膜压为粘膜的贴片(膜)时，可将本发明的化合物或伴随的药物，上述的水-可分散的聚合物(优选，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素)，和赋形剂溶于溶剂比如水中，并将得到的溶液浇铸成膜。此外，可以加入添加剂比如增塑剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，着色剂，缓冲剂和甜味剂。为了给予膜合适的弹性，可以加入二醇比如聚乙二醇和丙二醇，或为了提高膜对口腔粘膜内层的粘附力，可以加入生物粘合聚合物(例如polycarbofil，聚羧乙烯)。浇铸是通过过程实现的将溶液倒在无粘着力的表面上，用包衣设备比如A刮刀使溶液涂抹至等厚度(优选，约10到1000微米)，而后干燥溶液形成膜。将这样形成的膜在室温或温热下干燥，并切成指定的表面面积。
优选的口内瞬间分散制剂的例子包括固体快速-扩散制剂包括净的本发明化合物或伴随的药物，和对本发明的化合物或伴随的药物惰性的水溶性或水-扩散性的载体。通过从包括目前的组合物伴随的药物在合适的溶剂中的溶液的固体组合物中使溶剂升华得到净的组合物。
口内的瞬间分散制剂组合物优选含有除本发明的化合物或伴随的药物之外的基质-赋型剂和次要的组分。
基质-赋型剂的例子包括凝胶，糊精，和动物蛋白和蔬菜蛋白比如大豆，小麦和车前草种子蛋白；胶状的物质比如阿拉伯树胶，胍尔豆胶，琼脂和黄(色)素；多糖；藻酸酸类；羧甲基纤维素；角叉菜胶；右旋糖酐；果胶；合成聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；和衍生自凝胶-阿拉伯树胶络合物的物质。进一步的例子包括糖类比如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环状糖类比如环糊精；无机盐比如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；具有2到12个碳原子的氨基酸比如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异白氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
可以在固化之前向溶液或悬浮液中引入一或多种基质-赋型剂。这样的基质-赋型剂可以以加上表面活性剂的形式存在，或可以以没有表面活性剂的形式存在。除形成基质之外，基质-赋型剂可以有助于保持本发明化合物或伴随的药物在溶液或悬浮液中的扩散状况。
组合物可以含有次要的组分比如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增稠剂、着色剂、pH值改性剂、香料、甜味剂和味道掩蔽剂。适宜的着色剂的例子包括氧化铁红、黑和黄，和FD&C染料比如Ellis和Eberald的FD&C蓝No.2和FD&C红No.40。适宜的香料的例子包括薄荷、悬钩子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香子兰、樱桃和葡萄香精和其混合物。适宜的pH值改性剂的例子包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。适宜的甜味剂的例子包括阿斯巴甜，acesulfame K和thaumatine。适宜的味道掩蔽剂的例子包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附剂物质和维胶凝化的阿朴吗啡。
含有本发明的化合物或伴随的药物的制剂的量通常为0.1到约50％重量，优选约0.1到30％重量。制剂优选是(上述的舌下片，经颊片剂)可使90％或更多的本发明的化合物或伴随的药物在约1分钟到约60分钟，优选约1分钟到15分钟，更优选约2分钟到约5分钟被溶解(在水中)的制剂，或可在放置到口腔中后1到60秒，优选1到30秒，更优选1到10秒就崩解的口内瞬间分散制剂。
在总的制剂中赋形剂的含量通常为约10到约99％重量，优选约30到约90％重量。在总的制剂中β-环糊精或β-环糊精衍生物的含量是0到约30％重量。在总的制剂中润滑剂的含量为约0.01到约10％重量，优选约1到约5％重量。在总的制剂中等渗剂的含量为约0.1到约90％重量，优选约10到约70％重量。在总的制剂中亲水载体的含量为约0.1到约50％重量，优选约10到约30％重量。在总的制剂中水-可分散的聚合物的含量为约0.1到约30％重量，优选约10到约25％重量。在总的制剂中稳定剂的含量为约0.1到约10％重量，优选约1到约5％重量。上述的制剂还可以进一步含有添加剂比如着色剂，甜味剂和防腐剂，如果需要的话。
本发明的化合物或伴随的药物的固态分散剂和其制备当本发明的化合物[以下，在某些情况下称为富脂斑消退物质]或伴随的药物是几乎不溶于水或不溶于水时，则可将其配制成固态分散剂(例如含有几乎不溶于水或不溶于水的富脂斑消退物质和亲水性聚合物的固态分散剂)。
本文中，“固态分散剂”是指其中将一或两种或多种活性组分(优选，无定形的活性组分)分散在固态的载体惰性(例如亲水性聚合物)中的分散剂，这种分散剂可以，例如，通过熔化法、溶剂法或熔化-溶剂法制备(J.Pharm.Sci.，Vol.60，1281-1302，1971)。
固态分散剂的平均粒径没有特别的限制，但其通常为至少约0.05μm，优选约0.1μm，更优选约1μm，进一步优选3μm但不超过约30mm，优选约100μm，更优选约50μm，进一步优选约10μm。
作为用于固态分散剂的亲水性聚合物，可使用例如水溶性聚合物，肠溶的聚合物，和可在胃中溶解的聚合物。特别优选使用肠溶的聚合物。
作为水溶性聚合物，可使用例如，(1)羟烷基纤维素比如羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素等等；纤维素衍生物比如烷基纤维素比如甲基纤维素或乙基纤维素等等；(2)聚链烯基吡咯烷酮比如聚乙烯基吡咯烷酮等等；(3)聚二醇比如聚乙二醇等等。
作为肠溶性聚合物，可使用例如，羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯比如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；羟烷基纤维素乙酸酯琥珀酸酯比如羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；羧基烷基纤维素比如羧甲基乙基纤维素；邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚物比如甲基丙烯酸共聚物L-100-55；甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物比如甲基丙烯酸共聚物L或甲基丙烯酸共聚物S。
作为可在胃中溶解的聚合物，可使用例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E；和聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯。
另外，可使用可以分散几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质的亲水性聚合物，包括含有少量季铵基团的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物比如甲基丙烯酸共聚物RL和甲基丙烯酸共聚物RS、羧甲基纤维素、聚羧乙烯、聚乙烯醇、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、琼脂、凝胶和脱乙酰基壳多糖。这些亲水性聚合物可以互相组合使用。
在以上所列出的亲水性聚合物中，优选羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚链烯基吡咯烷酮、聚二醇、甲基丙烯酸共聚物和羧甲基纤维素。特别适宜的是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，和甲基丙烯酸共聚物L。
固态分散剂可以含有通常用于药用领域的添加剂。
这样的添加剂包括药学可接受的载体比如通常用作药用材料的各种有机或无机载体物质，和其以赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂或表面活性剂的形式被引入。另外，如果需要的话，可以使用药用添加剂比如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
优选的赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、蔗糖、多孔淀粉、甘露糖醇、硅酸钙(商品名Fluorite RE)，硅酸镁铝酸盐(商品名Neusilin)、轻质无水硅酸(商品名Cylicia)、白糖/淀粉球状颗粒(商品名；Nonpareil)、结晶纤维素/羧甲基纤维素(商品名Avicel RC)和羟丙基淀粉。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。
粘合剂的优选实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
优选的崩解剂的例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、钠交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素(商品名Metholose SM)、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、低-取代的羟丙基纤维素、淀粉甘醇酸钠、和部分α-衍生的淀粉。
润滑剂包括滑石粉、结晶纤维素、硬脂酸镁、玉米淀粉、氧化镁。
表面活性剂包括聚氧化乙烯聚丙二醇(商品名Pluronic)、脂肪酸甘油酯、脂肪酸糖酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯80、和鲸蜡醇。
防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。
适宜的抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
这些添加剂可以单独或相互组合使用。
固态分散剂可以用本身已知的方法制备，且具体地，可以通过溶剂法比如喷涂-干燥法和循环蒸发法；熔化方法比如双螺杆挤压机方法；混磨方法；用超声波造型机的超声破碎方法来制备。
更具体地说，固态分散剂可以通过下面的溶剂法制备(1)将富脂斑消退物质溶解在适宜的有机溶剂中，(2)向此溶液中加入亲水性聚合物，制备悬浮液，(3)在此悬浮液或溶液中悬浮添加剂比如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂，如果需要的话，和，(4)通过常规方法比如喷涂-干燥法，和旋转蒸发法在减压或正常压力下从均匀悬浮液中蒸出有机溶剂。
另外，当需要更均一的固态分散剂时，通过上述步骤(2)制备均匀的悬浮液，然后进行下面的顺序步骤(5)将步骤(2)中制备的悬浮液溶解在适宜的有机溶剂中，(6)在其中悬浮添加剂比如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂，如果需要的话，和，(7)通过常规方法比如喷涂-干燥法和旋转蒸发法在减压或正常压力下蒸出有机溶剂。
步骤(1)所使用的有机溶剂没有特别的限制，只要它可以溶解几乎不溶于水或不溶于水的富脂斑消退物质和亲水性聚合物即可。例如，醇类比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、单甲氧基乙醇、乙二醇甲醚等等；醚类比如二乙醚、二丁醚、二异丁基醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇等等；脂肪族烃比如正己烷、环己烷、正庚烷；芳香烃比如苯、甲苯和二甲苯；腈比如乙腈等等；有机酸比如乙酸、丙酸等等；酯比如乙酸乙酯等等；脂肪族卤代烃比如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等等；酮比如丙酮、甲基酮等等；酰基胺比如二甲基甲酰基胺、二甲基乙酰基胺等等；这些溶剂以合适比例的混合溶液。其中，优选具有低沸点的溶剂比如酮和醇类。其中特别优选丙酮和乙醇。
尽管操作条件比如处理温度和处理次数可根据原料化合物和所使用的有机溶剂而改变，但处理温度通常在200℃以下。
在熔化方法中，将几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质温热到高于其熔点的温度以将其熔化，并将亲水性聚合物和，如果需要的话，添加剂比如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂溶解在其中，而后迅速地冷却以完成制备。例如，在双螺杆挤压机方法中，将几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质和亲水性聚合物，和如果需要的话，添加剂比如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂机械地混合，在高压下温热，以在低于熔点的温度下将几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质熔化，而后迅速地冷却以完成制备。
在混磨方法中，将几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质和亲水性聚合物，和如果需要的话，添加剂比如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂机械地混合，而后混合研磨，以完成制备。
在超声破碎方法中，将几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质和亲水性聚合物，和如果需要的话，添加剂比如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂机械地混合，并将混合物加入到研钵中将其预成型，而后用超声波例如通过用超声波造型机辐射，以实现制备。
亲水性聚合物的量没有特别的限制，且可以是任何数量，只要这样的量可以将几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质分散即可。例如，亲水性聚合物和几乎不溶于水的和不溶于水的富脂斑消退物质的优选重量比在0.01∶1到100∶1的范围内，优选在0.02∶1到50∶1，更优选在0.1∶2到20∶1，进一步优选在0.3∶1到10∶1，更优选在1∶1到10∶1的范围内，特别优选在3到5(特别是4)∶1。
添加剂的量没有特别的限制，但是当使用添加剂时，添加剂比如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂和几乎不溶于水的和不溶于水的富脂斑消退物质的优选重量比通常在0.1∶1到20∶1的范围内，优选在0.3∶1到10∶1，更优选在1∶1到3∶1的范围内。
在上述步骤(5)中使用的有机溶剂没有特别的限制，且可以使用任何溶剂，只要该溶剂是可以溶解步骤(2)中的悬浮液的溶剂即可，比如氯仿和二氯甲烷。
固态分散剂可以其本身作为口服药用制剂使用，且可以通过常规方法配制成药用制剂比如微粒、细粒、颗粒、片剂、胶囊和针剂。
含有上述固态分散剂的药用制剂可以含有上述的添加剂，具体地说，包括着色剂、甜味剂、香料、比如蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、合成硅酸铵、硬脂酸镁、滑石粉及其它口服药用制剂中的稀释剂和润滑剂。或者，可以将制剂的表面包衣以得到缓释制剂。
通常，由于富脂斑消退物质是几乎不溶于水的或不溶于水的，当口服给予时，事实上其在血液中被吸收的比例以剂量为基准是很低的，导致低生物利用度的问题。
然而，与几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质本身相比，将如上所述的固态分散剂转化为前述各种剂型所制备的各种制剂可显著地改善溶解度、口服吸收性和/或血液中的吸收性。
因此，如上所述的固态分散剂能够使几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质增溶，由此显著地改善几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质的生物利用度。
几乎不溶于水的或不溶于水的富脂斑消退物质在固态分散剂中的含量可根据剂型、给药方法、载体等等改变，且通常为制剂总量的0.1到99％(w/w)。
亲水性聚合物在固态分散剂中的含量可根据剂型、给药方法、载体等等改变，且通常为制剂总量的0.1到99.9％(w/w)。
添加剂在固态分散剂中的含量可根据剂型、给药方法等等改变，且通常为制剂总量的0到99％(w/w)。
固态分散剂在本发明的药用制剂中的含量可根据剂型、给药方法、载体等等改变，且通常为制剂总量的0.1到100％(w/w)。
添加剂在本发明的药用制剂中的含量可根据剂型、给药方法、载体等等改变，且通常为制剂总量的0到99.9％(w/w)。
本发明的伴随的制剂的剂量可根据本发明的化合物的种类、年龄、体重、病征、剂型、给药方法、给药周期等等改变。例如，对于高血脂症患者(成年，约60千克)日剂量通常为约0.01到约100毫克/千克，优选约0.01到约100毫克/千克，更优选约0.1到约100毫克/千克，特别约0.1到约50毫克/千克，其中特别是约1.5到约30毫克/千克本发明的化合物，静脉内给药一次或分成几部分给药。当然，由于剂量可根据如上所述的各种条件而改变，因此小于上述剂量的量可能是足够的，或超过上述范围的剂量可能是必要的。
伴随的药物的剂量可以设定在任何范围，只要不导致成问题的副作用即可。伴随的药物的日剂量没有特别的限制，且可根据病征的严重程度，所给药的患者的年龄、性别、体重和敏感性，给药的次数和间隔，药用制剂的性质、制备和种类，活性组分的种类等等而改变。哺乳动物中每千克体重的日常口服剂量通常为约0.001到2000毫克，优选约0.01到500毫克，进一步优选约0.1到100毫克的伴随的药物，且通常以1到4部分给予。
在给予本发明的伴随的制剂时，本发明的化合物和伴随的药物可以同时给予，但在给予伴随的药物后，可以给予本发明的化合物。或者在给予本发明的化合物后，可以给予伴随的药物。当它们以某种时间间隔给予的时候，给药间隔可根据所给予的活性组分，剂型，给药方法等等而改变。例如，当预先给予伴随的药物时，可在给予伴随的药物的1分钟到3天，优选10分钟到1天，更优选15分钟到1小时后给予本发明的化合物。例如，当预先给予本发明的化合物时，可在给予本发明的化合物的1分钟到1天，优选10分钟到6小时，更优选15分钟到1小时后给予伴随的药物。
作为优选的给药方法，例如，可口服给予约0.001到200毫克/千克已经配制成口服制剂的伴随的药物，并在约15分钟后，口服给予日剂量为约0.005到100毫克/千克的已经配制成口服制剂的本发明的化合物。
下面的实施例、制备实施例和实验实施例进一步举例说明了本发明，但本发明被这些实施例所限制。
1H-NMR谱通过Varian Gemini 200(200MHz)分光计测定，用四甲基硅烷作为内标物，且总的δ值以ppm表示。除非另有指示，混合溶剂的数值以每个溶剂的体积混合比例表示的。除非另有陈述，％是指％重量。另外，硅胶色谱分离法的洗脱溶剂的比例是以体积比表示的，除非另有陈述。本文中，室温(正常温度)代表约20℃到约30℃的温度。
实施例中相应的符号代表下面的含义。
AcOEt乙酸乙酯，Me甲基，Et乙基，THF四氢呋喃，IPE异丙醚，Et2O乙醚，decomp.分解，s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，dd双双峰，dt双三重峰，m多重峰，br宽峰，J耦合常数，Py吡啶基，DBU二氮杂二环十一烯，DMF二甲基甲酰基胺，DPPA二苯基磷酰基叠氮化物，NBSN-溴代琥珀酰基亚胺，AIBM偶氮二异丁腈，hex己烷，Ac乙酰基，Ph苯基，Ts甲苯磺酰基，mCPBA间氯过苯甲酸，tBu叔丁基。
参考实施例1(2E)-3-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯的合成(a)(3-溴苯基)(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)甲酮的合成 在冰-冷却下将氯化铝(102克)加入到3-氯-4-甲基苯甲醚(97克)的氯苯(300毫升)溶液中，并于1小时内进一步滴加3-溴苯甲酰基氯(136克)。加入完毕后，将混合物在室温下搅拌30分钟，而后进一步在120℃下加热30分钟。将反应溶液用冰冷却，依次加入乙酸乙酯(600毫升)、甲醇(100毫升)和4N盐酸(400毫升)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将有机层依次用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶纯化，得到标题化合物(186克，收率89％)。
mp115-117℃。
(b)[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 将DBU(230毫升)加入到(3-溴苯基)(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)甲酮(186克)与乙腈(400毫升)的悬浮液中，用1小时滴加乙基琥珀酰基氯(157克)的乙腈(250毫升)溶液同时升温至40℃，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水(450毫升)，并将混合物在冰-冷却下搅拌30分钟。过滤产生的结晶并用乙醇洗涤。将[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的粗品结晶(182克)溶于乙酸(1600毫升)和浓盐酸(600毫升)中，并将混合物加热回流1小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用水洗涤，干燥(五氧化二磷)，并用乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(166克，收率71％)。
mp270℃(分解)(c)2-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺的合成 将二甲基甲酰基胺(5滴)和草酰基氯(11毫升)加入到[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(42克)的THF(400毫升)溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，得到残余物，将其溶于THF(400毫升)中。加入4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(14.7毫升)和氢化钠(100毫克)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取此溶液，将提取液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯-THF重结晶纯化，得到标题化合物(60克，收率77％)。
mp222-223℃。
(d)(2E)-3-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯的合成
在氮气氛下将丙烯酸乙酯(5.8毫升)、三乙胺(7.9毫升)、乙酸钯(II)(0.6克)和三苯基膦(1.3克)加入到2-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(30克)的DMF(300毫升)溶液中，并将混合物在100℃下加热5小时。反应完毕后，加入水，并将其用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化，并用乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶的标题化合物(16.7克，收率55％)。
mp193-196℃。
参考实施例2(3-溴苯基)(4-氯-2-羟基苯基)甲酮的合成 标题化合物是根据Tetrahedoron.Lett.，vol.42，p.4841(2001)中描述的方法制备的。
在冰-冷却下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(30.7克)以几部分加入到4-氯-2-羟基苯甲酸(13.8克)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(15.6克)，1-羟基苯并三唑(24.5克)和三乙胺(22.3毫升)与N，N-二甲基甲酰基胺(20毫升)和二氯甲烷(300毫升)的混合悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应溶剂浓缩，并减压蒸出，将水倾倒到残余物中，并将有机物质用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到4-氯-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰基胺(14.2克，收率82％)。
在干燥氮气保护氛围下，在0℃下将丁基锂(1.6M己烷溶液，12.5毫升)滴加到氯化丁基镁(2M的四氢呋喃溶液，5毫升)中，并将混合物搅拌30分钟。向其中滴加1，3-二溴苯(5.90克)的甲苯(15毫升)溶液。加入完毕后，将反应溶液进一步搅拌1.5小时。在冰-冷却下，将悬浮液逐渐地加入到上述的4-氯-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰基胺(1.73克)的甲苯(15毫升)溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应溶液倾倒在10％棕檬酸水溶液中，并将有机物质用乙酸乙酯提取。将提取物用硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)纯化，并将得到的结晶用甲醇重结晶，得到标题化合物(1.79克，收率71％)。
mp105℃。
NMR(CDCl3)δ6.89(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.11(1H，d，J＝2.2Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，ddd，J＝8.0，1.4，1.0Hz)，7.74(1H，ddd，J＝8.0，1.8，1.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.8，1.4Hz)，12.00(1H，s)。
IR(KBr)3067，1626，1329，1235，1215cm-1。
元素分析C13H8BrClO2计算值(％)C50.12，H2.59。
实测值(％)C50.07，H2.53。
参考实施例3到6根据与参考实施例1(C)一样的方法得到[表1]中所示的化合物(参考实施例32-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺，参考实施例42-[4-(3-溴苯基)-6-氯-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺，参考实施例52-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-氟-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺，参考实施例62-[4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺)。
参考实施例 产率 熔点(℃)R1R2号 (％)(重结晶溶剂)197-1993 7-Cl，6-CH3H 84(AcOEt-THF)205-2074 6-Cl，7-CH3F 78(AcOEt-THF)196-1985 7-Cl，6-F F 53(AcOEt-THF)169-1726 7-ClF 92(AcOEt)参考实施例72-[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺的合成(a)[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成
在氮气氛下，在-78℃下将丁基锂(1.6M己烷溶液，85毫升)滴加到2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(26.0克)的THF(200毫升)溶液中，将混合物在-78℃下搅拌1小时，滴加4-氯-2-羟基-2N-甲氧基-N，5-二甲基苯甲酰基胺(10.0克)的THF(100毫升)溶液，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入2N盐酸(200毫升)，并用乙酸乙酯提取。将提取物减压浓缩，得到残余物，将其溶于THF(100毫升)中。加入2N盐酸(150毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯提取，将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。向所得到的3-(4-氯-2-羟基-5-甲基苯甲酰基)苯甲醛(10克)油中加入乙腈(40毫升)和DBU(15毫升)，用1小时滴加乙基琥珀酸酯氯化物(10.2克)的乙腈(20毫升)溶液，同时升温至40℃，并将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水(40毫升)，并用乙酸乙酯提取，将提取液依次用1N-盐酸和水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化。将得到的[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯粗品结晶(2.8克)溶于乙酸(150毫升)和浓盐酸(75毫升)中，并将溶液加热回流1小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残余物用水洗涤，干燥，并用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(2.5克，收率15％)。
mp230-232℃。
(b)2-[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺的合成
按照与参考实施例1(C)同样的方法，得到标题化合物(收率50％)。
mp232-233℃。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.37(1H，d，J＝14.0Hz)，3.51(1H，d，14.0Hz)，6.79(1H，s)，7.47(2H，m)，7.58(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.4Hz)，7.78(1H，t，J＝7.4Hz)，7.87(1H，s)，8.07(2H，m)，8.28(1H，brs)，10.11(1H，s)。
元素分析C26H16Cl2F3NO4计算值(％)C58.45，H3.02，N2.62。
实测值(％)C58.41，H3.03，N2.39。
参考实施例82-[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺的合成 按照与参考实施例7同样的方法，得到标题化合物(收率68％)。
mp214-215℃。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.36(1H，d，J＝14.0Hz)，3.50(1H，d，J＝14.0Hz)，6，80(1H，s)，7.31(2H，m)，7.48(1H，s)，7.68(1H，m)，7.77(1H，t，J＝7.7Hz)，7.87(1H，s)，7.98(1H，m)，8.09(1H，d，J＝7.6Hz)，8.19(1H，brs)，10.11(1H，s)。
元素分析C26H16ClF4NO4·0.3H2O计算值(％)C59.68，H3.20，N2.68。
实测值(％)C59.45，H3.01，N2.63。
实施例13-[7-氯-3-[2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯甲酸的合成 将磷酸二氢钠(450毫克)和2-甲基-2-丁烯(1.8毫升)加入到2-[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(2.0克)与叔丁醇(30毫升)、THF(10毫升)和水(8毫升)的混合悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌。向反应溶液中逐渐地加入亚氯酸钠(1.2克)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完毕后，加入1N盐酸，用乙酸乙酯提取，将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物用乙酸重结晶纯化，得到标题化合物(2.0克，收率92％)。
mp270-272℃。
NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，3.34(1H，d，J＝14.8Hz)，3.57(1H，d，J＝14.8Hz)，6.82(1H，s)，7.4-7.7(5H，m)，7.99(2H，m)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，brs)。
元素分析C26H16Cl2F3NO5计算值(％)C56.75，H2.93，N2.55。
实测值(％)C56.46，H3.02，N2.58。
实施例23-[7-氯-3-]2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯甲酸的合成 按照与实施例1同样的方法，得到标题化合物(收率86％)。
mp278-280℃NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，3.35(1H，d，J＝16.0Hz)，3.59(1H，d，J＝16.0Hz)，6.82(1H，s)，7.29(2H，m)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.55(2H，m)，7.75(1H，m)，7.98(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.6Hz)，8.77(1H，brs)。
元素分析C26H16ClF4NO5计算值(％)C58.49，H3.02，N2.62。
实测值(％)C58.41，H3.25，N2.43。
实施例3(2E)-3-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]-2-氟苯基]-2-丙烯酸乙酯的合成
按照与参考实施例1-(d)同样的方法，得到标题化合物(收率28％)。
mp160-162℃。
NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.31(3H，s)，3.45(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，6.60(1H，d，J＝16.4Hz)，6.86(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.5-7.6(4H，m)，7.74(1H，d，J＝16.4Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，brs)。
元素分析C30H21Cl2F4NO5计算值(％)C57.89，H3.40，N2.25。
实测值(％)C57.95，H3.61，N2.10。
实施例4到7按照与实施例1同样的方法得到[表2]中所示的化合物(实施例4(2E)-3-[3-[7-氯-6-甲基-3-]2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)苯基]-2-丙烯酸乙酯，实施例5(2E)-3-[3-[6-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，实施例6(2E)-3-[3-[7-氯-6-氟-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，实施例7(2E)-3-[3-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯)。

实施例 产率 熔点(℃)R1R2号 (％) (重结晶溶剂)166-1684 7-Cl，6-CH3H 44(AcOEt)206-2095 6-Cl，7-CH3F 35(AcOEt)151-1536 7-Cl，6-F F 32(AcOEt)166-1697 7-ClF 70(己烷-AcOEt)实施例83-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯的合成
将兰尼镍(约1克)加入到3-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(1.0克)与THF(50毫升)和乙醇(50毫升)的混合溶液中，并将混合物在氢气氛围下搅拌1天。反应完毕后，将催化剂用硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(0.7克，收率69％)。
mp121-123℃。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.03(2H，t，J＝7.5Hz)，3.45(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，6.91(1H，s)，7.2-7.5(7H，m)，7.99(1H，m)，8.18(1H，brs)。
元素分析C30H24ClF4NO5计算值(％)C61.08，H4.10，N2.37。
实测值(％)C61.03，H4.16，N2.41。
实施例9到12按照与实施例8同样的方法得到[表3]中所示的化合物(实施例93-[3-[7-氯-6-甲基-3-[2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯，实施例103-[3-[6-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯，实施例113-[3-[7-氯-6-氟-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯，实施例123-[3-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯)。

实施例 收率 熔点(℃)R1R2号 (％) (重结晶溶剂)115-1179 7-Cl，6-CH3H 88(AcOEt)158-16010 6-Cl，7-CH3F 80(AcOEt)142-14411 7-Cl，6-F F 85(AcOEt)164-16512 7-Cl F 56(己烷-AcOEt)实施例133-[3-[3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯的合成
将10％钯碳(50％含水的产物，0.30克)加入到(2E)-3-[3-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙烯酸乙酯(2.54克)与乙醇(50毫升)和N，N-二甲基甲酰基胺(20毫升)的混合溶液中，并在氢气氛围下将混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液过滤除去催化剂，然后将滤液减压浓缩，将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(己烷∶乙酸乙酯∶氯仿＝4∶1∶2到己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(1∶29克，收率54％)。
mp163-164℃。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，2.62-2.72(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.5Hz)，3.46(1H，d，J＝14.4Hz)，3.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.18-7.28(4H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，7.35-7.38(1H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.52-7.58(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，8.28(1H，s)。
IR(KBr)3256，1723，1713，1665，1526，1431，1321，1123cm-1。
元素分析C29H23F4NO5计算值(％)C64.32，H4.28，N2.59。
实测值(％)C64.32，H4.16，N2.30。
实施例143-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸的合成 将1N氢氧化钠水溶液(5毫升)加入到3-[5-[3-[2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸乙酯(580毫克)与THF(10毫升)和乙醇(5毫升)的混合溶液中，并将混合物搅拌过夜。将反应溶液用1N盐酸中和，用乙酸乙酯提取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(500毫克，收率91％)。
mp212-214℃。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，3.37(1H，d，J＝13.5Hz)，3.54(1H，d，J＝13.5Hz)，6.89(1H，s)，7.1-7.5(7H，m)，7.90(1H，m)，8.46(1H，brs)。
元素分析C28H20ClF4NO5计算值(％)C59.85，H3.59，N2.49。
实测值(％)C59.88，H3.88，N2.52。
实施例15到24按照与实施例14同样的方法得到[表4]中所示的化合物(实施例15(2E)-3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，实施例16(2E)-3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，实施例17(2E)-3-[3-[7-氯-6-氟-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，实施例18(2E)-3-[3-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，实施例19(2E)-3-[5-[7-氯-3-[2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]-2-氟苯基]-2-丙烯酸，实施例203-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，实施例213-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，实施例223-[3-[7-氯-6-氟-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，实施例233-[3-[7-氯-3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸，实施例243-[3-[3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸)。

实施例 产率 熔点(℃)R1R2R3X号 (％) (重结晶溶剂)7-Cl， 252-25415HH -CH＝CH- 426-CH3(AcOEt)6-Cl， 272-27416FH -CH＝CH- 967-CH3(AcOEt)7-Cl， 245-24717FH -CH＝CH- 896-F (AcOEt)254-25718 7-Cl FH -CH＝CH- 68(AcOEt)7-Cl， 277-27919Cl F -CH＝CH- 826-CH3(AcOEt)7-Cl， 150(分解)20HH -CH2-CH2- 616-CH3(AcOEt)6-Cl， 240-24221FH -CH2-CH2- 63 (AcOEt)7-Cl， 198-20022FH -CH2-CH2- 566-F (AcOEt)211-21223 7-Cl FH -CH2-CH2- 67(AcOEt)230-23224 H FH -CH2-CH2- 61(AcOEt)
实施例25到40按照与实施例3同样的方法得到[表5]中所示的化合物。
实施例收率熔点(℃)号 R1R2R3R4(％) (重结晶溶剂)7-Cl， CH＝CH-CN 226-22825H 286-CH3(反式)(己烷-AcOEt)CH＝CH-COOEt 156-15826 7-Cl H 74(反式)(己烷-AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt 233-23427H 826-CH3(反式)(AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt ＞30028 H 756-CH3(反式) (AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt 199-20129 H 326-CH3(反式) (己烷-AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt 150-15230 H 696-CH3(反式) (AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt 177-18031 H 606-CH3(反式) (AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt 266-26732H 586-CH3(反式) (AcOEt-THF)
232-2347-Cl， CH＝CH-COOEt33 H49 (分解)6-CH3(反式) (AcOEt-THF)CH＝CH-COOEt 184-18534 6，7-(CH3)2 H44(反式) (AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOEt 228-22935 CH3776-CH3(反式) (AcOEt)CH＝CH-COOEt 215-21836 6，7-(CH2)3 H 29(反式) (AcOEt)CH＝CH-COOEt 209-21137 6，7-(CH2)4H 64(反式) (AcOEt)CH＝CH-COOEt158-16038 6-CH3H 53(反式) (AcOEt)7-Cl， C(CH3)＝CH-COOEt 164-16539 H 276-CH3(反式)(己烷-AcOEt)131-1337-Cl，CH＝CH-COOEt40H 65(分解)6-CH3(反式) (AcOEt)实施例412-(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-{3-[(E)-2-(1H-四唑-5-基)乙烯基]苯基}-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺
将2-(7-氯-4-{3-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(1.24克)和盐酸三乙胺(0.95克)悬浮在甲苯(10毫升)中，加入叠氮化钠(0.449克)，并在氮气氛下将混合物在100℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯-甲醇混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶氯仿～1％氯仿/甲醇～2％～5％)纯化，并将得到的结晶用异丙醇重结晶，得到无色结晶的标题化合物(0.832克，收率62％)。
mp216-218℃NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，3.36(2H，br s)，6.95(1H，s)，7.35-7.76(9H，m)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，9.67(1H，s)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3119，3044，1688，1321。
元素分析C28H18N5OxClF4计算值(％)C，57.59；H，3.11；N，11.99。
实测值(％)C，57.33；H，3.18；N，11.92。
实施例42到44按照与实施例41同样的方法得到[表6]中所示的化合物。

收率熔点(℃)实施例号R1(％)(重结晶溶剂)42 Cl 29 223-225(分解)(MeOH)247-250(分解)43 F77(异丙醇-AcOEt)44 H57 248-250(AcOEt)参考实施例92-[4-(4-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(a)(4-溴苯基)(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)甲酮 按照与参考实施例1(a)同样的方法，得到标题化合物(收率90％)。
mp129-130℃(甲醇)。
NMR(CDCl3)δ2.88(3H，s)，7.12(1H，s)，7.37(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，11.76(1H，s)。
IR(KBr)3088，1630，1586，1333，1003。
元素分析C14H10O2BrCl计算值(％)C，51.65；H，3.10。
实测值(％)C，51.99；H，2.95。
(b)[4-(4-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸 按照与参考实施例1(b)同样的方法，得到标题化合物(收率85％)。
mp238-239℃(异丙醇)。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.40(2H，s)，6.83(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3011，2959，2930，1721。
元素分析C18H12O4BrCl计算值(％)C，53.03；H，2.97。
实测值(％)C，53.23；H，2.91。
(c)2-[4-(4-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺
按照与参考实施例1(b)同样的方法，得到标题化合物(收率88％)。
mp262-264℃(乙酸乙酯-THF)。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.40(2H，s)，6.83(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3241，1717，1659，1535，1186，1127。
元素分析C25H15NO3BrClF4计算值(％)C，52.80；H，2.66；N，2.46。
实测值(％)C，52.54；H，2.62；N，2.67。
实施例454-(7-氯-3-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)苯甲酸甲酯 将乙酸钯(89.8毫克)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(206毫克)和三乙胺(1毫升)加入到2-[4-(4-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(1.17克)的甲醇(10毫升)和DMF(20毫升)溶液中，并在一氧化碳氛围下(大气压)将混合物在80℃下搅拌2天。将反应溶剂浓缩，减压蒸出，加入水，并将有机物质用氯仿和甲醇的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝5∶1∶3～4∶1∶1)纯化，得到标题化合物(0.559克，收率49％)。
mp202-204℃(己烷-乙酸乙酯)NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，3.43(2H，s)，3.98(3H，s)，6.81(1H，s)，7.21-7.27(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，7.43-7.46(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，8.17(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)3258，1719。
元素分析C27H18NO5ClF4计算值(％)C，59.19；H，3.31；N，2.56。
实测值(％)C，59.09；H，3.40；N，2.60。
实施例46到48按照与实施例45同样的方法得到[表7]中所示的化合物。
实施例 收率 熔点(℃)号 R1R2(％) (重结晶溶剂)46 6，7-(CH2)3F57235-237(THF-AcOEt)47 6，7-(CH2)4F61219-220(AcOEt)48 7-Cl，6-CH3H63298-300(THF-AcOEt)实施例49{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}乙酸甲酯 将草酰基氯(0.4毫升)加入到3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯甲酸(2.0克)与THF(100毫升)和DMF(3滴)的混合溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残余物溶于THF(50毫升)中，并将溶液滴加到由N-甲基-N′-亚硝基-N-硝基胍(3.0克)制备的重氮甲烷的乙醚(50毫升)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，而后将反应溶液减压浓缩。将得到的残余物溶于甲醇(100毫升)中，并向其中加入氧化银(1.2克)。将混合物加热回流2小时。用硅藻土过滤不溶物质，并将滤液减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(1克)。得到的粗品结晶可不经纯化而用于下一步反应。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.42(1H，d，J＝10Hz)，3.47(1H，d，J＝10Hz)，3.70(3H，s)，3.72(3H，s)，6.94(1H，s)，7.25-7.33(4H，m)，7.43-7.52(4H，m)，7.97(1H，m)，8.16(1H，brs)。
实施例50{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}丁酸甲酯
按照与实施例49同样的方法，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，2.30(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，3.46(2H，s)，3.64(3H，s)，6.92(1H，s)，7.15-7.37(5H，m)，7.48(2H，m)，8.00(1H，m)，8.19(1H，brs)。
参考实施例102-(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-{3-[(E)-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 将丙烯醛二乙基缩醛(3.12克)、乙酸钯(0.225克)、三(2-甲基苯基)膦(0.609克)和乙酸钠(1.97克)加入到2-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(11.4克)的DMF(60毫升)溶液中，并在氮气氛下将混合物在120℃下搅拌4小时。减压蒸出反应溶剂，向其中加入乙酸乙酯和水，并通过硅藻土过滤将不溶物质除去。将滤液的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷/乙酸乙酯/氯仿＝5∶1∶3～4∶1∶2)纯化，得到浅黄色结晶。将得到的结晶溶于THF(100毫升)，加入1N盐酸(20毫升)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。减压蒸出反应溶剂，加入水，并将有机物质用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝4∶1∶3～3∶1∶2～2∶1∶2)纯化，得到无色结晶的标题化合物(2.70克，收率25％)。
mp232-235℃(乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.42(1H，d，J＝13.8Hz)，3.47(1H，d，J＝13.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝15.9，7.5Hz)，6.85(1H，s)，7.21-7.27(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(1H，s)，7.53(1H，d，J＝15.9Hz)，7.58(1H，s)，7.64(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)，8.23(1H，s)，9.72(1H，d，J＝7.5Hz)。
IR(KBr)3231，1719，1680，1657，1134。
元素分析C28H18NO4ClF4计算值(％)C，61.83；H，3.34；N，2.58。
实测值(％)C，61.81；H，3.35；N，2.50。
实施例51(2E，4E)-5-[3-(7-氯-3-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯 在冰-冷却下，将氢化钠(60％，含油的)(0.132克)以几部分加入到三乙基膦酰基乙酸酯(0.927克)的THF(15毫升)溶液中，并将混合物在氮气氛下搅拌20分钟。向反应溶液中加入2-(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-{3-[(E)-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(1.50克)，将混合物温热到室温并搅拌1小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝4∶1∶3)纯化，得到无色结晶的标题化合物(1.59g，收率95％)。
mp216-218℃(乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，3.46(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.98(1H，d，J＝15.4Hz)，6.90-6.95(3H，m)，7.19-7.66(8H，m)，7.99(1H，dd，J＝9.2，5.0Hz)，8.17(1H，s)。
IR(KBr)3258，2984，1717，1663，1532，1433，1319，1175，1132。
元素分析C32H24NO5ClF4计算值(％)C，62.60；H，3.94；N，2.28。
实测值(％)C，62.71；H，3.90；N，2.26。
实施例52(2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}-2-甲基丙烯酸乙酯 按照与实施例51同样的方法，得到标题化合物。
mp172-174℃(己烷-乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.11(3H，d，J＝1.5Hz)，2.29(3H，s)，3.42(1H，d，J＝13.8Hz)，3.52(1H，d，J＝13.8Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，7.19-7.26(1H，m)，7.29-7.32(3H，m)，7.45(1H，s)，7.55-7.62(2H，m)，7.70(1H，d，J＝1.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.0，5.2Hz)，8.13(1H，s)。
实施例53到61按照与实施例13同样的方法得到[表8]中所示的化合物。
实施例 收率 熔点(℃)号R1R2R3(％) (重结晶溶剂)7-Cl，53 CH2CH2-CN H 50212-213(AcOEt)6-CH37-Cl，193-19454 H CH2CH2-COOEt 726-CH3(己烷-AcOEt)556-CH3CH2CH2-COOEtH 75 163-166(AcOEt)566，7-(CH3)2CH2CH2-COOEtH 70 157-158(AcOEt)576，7-(CH2)3CH2CH2-COOEtH 64 171-173(AcOEt)586，7-(CH2)4CH2CH2-COOEtH 90 173-174(AcOEt)7-Cl，141-14259 (CH2)4-COOEt H 656-CH3(己烷-AcOEt)7-Cl，CH(CH3)CH2-COO 123-12560 H 626-CH3Et (己烷-AcOEt)7-Cl，CH2CH(CH3)-COO 112-11461 H 676-CH3Et (己烷-AcOEt)实施例62({3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苄基}氨基)乙酸乙酯
将甘氨酸乙酯盐酸盐(0.307克)、分子筛(4A，小球)和三乙胺(0.307毫升)加入到2-[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(1.04克)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，并将混合物在室温下有力地搅拌24小时。将反应溶液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，向残余物中加入水，并将其用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物悬浮在乙醇(10毫升)和THF(30毫升)混合溶剂中，加入10％钯-碳(50％含水的产物)，并在氢气氛围下(大气压)将混合物在室温下搅拌20分钟。反应完毕后，过滤掉催化剂，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入水，并将其用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝2∶1∶2～2∶2∶1～仅用乙酸乙酯)和反相HPLC(流动相含有0.1％TFA的水-乙腈)纯化，得到无色结晶的标题化合物(0.49g，收率41％)。
mp153-155℃(己烷-乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，3.44(4H，s)，3.90(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，6.91(1H，s)，7.19-7.32(4H，m)，7.44(1H，s)，7.48-7.54(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，8.24(1H，s)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3252，1717，1663，1528，1433，1319，1173，1128。
元素分析C30H25N2O5ClF4计算值(％)C，59.56；H，4.17；N，4.63。
实测值(％)C，59.37；H，4.16；N，4.61。
实施例63({3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苄基}硫基)乙酸乙酯 在冰-冷却下，将硼氢化钠(0.145克)以几部分加入到2-[7-氯-4-(3-甲酰基苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(3.96克)的1，2-二甲氧基乙烷(35毫升)和THF(35毫升)溶液中，并在氮气氛下将混合物搅拌30分钟。将反应溶液中用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷/乙酸乙酯/氯仿＝2∶1∶2～1∶1∶1)纯化，得到无色结晶(3.61克)。将得到的结晶(1.56克)与亚硫酰基氯(5毫升)混合，并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入吡啶(5滴)，而后进一步搅拌30分钟。反应完毕后，通过浓缩蒸出过量的亚硫酰基氯。将得到的残余物溶于DMF(10毫升)中，加入巯基乙醇酸乙酯(0.658毫升)和氟化铯(0.775克)，将混合物加热并在80℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝5∶1∶3～4∶1∶2)纯化，得到浅黄色结晶的标题化合物(1.64克，收率80％)。
mp106-108℃(己烷-乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，3.09(1H，d，J＝14.7Hz)，3.15(1H，d，J＝14.7Hz)，3.43(1H，d，J＝14.1Hz)，3.51(1H，d，J＝14.1Hz)，3.90(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，6.91(1H，s)，7.19-7.32(4H，m)，7.44(1H，s)，7.51-7.53(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝8.7，5.1Hz)，8.20(1H，s)。
IR(KBr)3265，3029，1721，1607，1522，1433，1321，1171，1134。
元素分析C30H24NO5ClF4S计算值(％)C，57.93；H，3.89；N，2.25。
实测值(％)C，57.92；H，3.97；N，2.23。
实施例64({3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苄基}磺酰基)乙酸乙酯 在冰-冷却下，将间氯过苯甲酸(0.705克)以几部分加入到{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苄基}硫基)乙酸乙酯(0.732克)的二氯甲烷(35毫升)溶液中。将混合物温热至室温，而后搅拌18小时。将反应溶液用硫代硫酸钠水溶液处理，并用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂，得到浅黄色结晶的标题化合物(0.66克，收率86％)。
mp230-231℃(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.29(3H，s)，3.42(1H，d，J＝13.5Hz)，3.51(1H，d，J＝13.5Hz)，3.82(1H，d，J＝15.0Hz)，4.06(1H，d，J＝15.0Hz)，4.16-4.28(2H，m)，4.51(1H，d，J＝14.1Hz)，4.73(1H，d，J＝14.1Hz)，6.89(1H，s)，7.18-7.24(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，7.41(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.45(1H，s)，7.48(1H，t，J＝1.5Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，7.68(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，8.31(1H，s)。
IR(KBr)3264，1732，1663，1532，1433，1319，1177，1127。
元素分析C30H24NO7ClF4S·0.5H2O计算值(％)C，54.34；H，3.80；N，2.11。
实测值(％)C，54.54；H，3.75；N，2.11。
实施例65到97按照与实施例14同样的方法得到[表9]中所示的化合物[表9] 实施例 产率 熔点(℃)号R1R2R3R4(％) (重结晶溶剂)CH＝CH-COOH229-231657-Cl H 52(反式) (己烷-AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOH 272-27466 H396-CH3(反式) (AcOEt)7-Cl， 255-25667 H COOH 586-CH3(AcOEt)265-2677-Cl，CH＝CH-COOH68H 79 (分解)6-CH3(反式) (AcOEt)278-2807-Cl， CH＝CH-COOH69H 73 (分解)6-CH3(反式) (己烷-AcOEt)
190-1927-Cl， CH＝CH-COOH70H 88 (分解)6-CH3(反式) (AcOEt-MeOH)257-2597-Cl， CH＝CH-COOH71 H 75 (分解)6-CH3(反式)(AcOEt-MeOH)7-Cl， CH＝CH-COOH 275-27672 H 356-CH3(反式) (AcOEt-MeOH)7-Cl， CH＝CH-COOH294-29673 H 336-CH3(反式) (分解)(EtOH)74 6，7-(CH3)2CH2CH2-COOHHCH＝CH-COOH75 6-CH3 H(反式)76 6 ，7-(CH2)3CH2CH2-COOH H7-Cl，77 CH2-COOH H6-CH37-Cl，78 CH2CH2CH2-COOH H6-CH37-Cl， CH＝CH-COOH258-26079 H 596-CH3(反式) (AcOEt)7-Cl， CH＝CH-CH＝CH-COOH ＞30080 H 876-CH3(反式，反式)(AcOEt)CH＝CH-COOH 299-30281 6，7-(CH2)3H 89(反式) (AcOEt)
248-25182 6，7-(CH2)3 CH2CH2-COOH H 62(AcOEt)212CH＝CH-COOH83 6，7-(CH2)4 H 79 分解(反式)(MeOH-AcOEt)225-22784 6，7-(CH2)4 CH2CH2-COOH H 82(MeOH-AcOEt)31085 6，7-(CH2)3 COOH H 44分解(THF-AcOEt)282-28586 6，7-(CH2)4 COOH H 76(THF-AcOEt)7-Cl，298-30087 COOH H 766-CH3(THF-AcOEt)7-Cl，C(CH3)＝CH-COOH252-255(分88 H 666-CH3(反式) 解)(AcOEtA)7-Cl，CH＝C(CH3)-COOH268-271(分89 H 726-CH3(反式) 解)(AcOEt)7-Cl， 179-18190 CH2CH2CH2CH2-COOH H 706-CH3(己烷-AcOEt)7-Cl，CH(CH3)-CH2-COOH 206-20891 H 796-CH3(反式) (己烷-AcOEt)7-Cl，CH2-CH(CH3)-COOH 173-17592 H 776-CH3(反式) (己烷-AcOEt)
7-Cl，179-18193 CH2SCH2-COOH H 686-CH3(己烷-AcOEt)7-Cl， 169-17294 CH2NHCH2-COOH H 706-CH3(AcOEt-MeOH)7-Cl， 195-19895 CH2S(O)2CH2-COOHH 336-CH3(己烷-AcOEt)7-Cl， 213-21496 H CH2CH2-COOH 506-CH3(己烷-AcOEt)7-Cl， CH＝CH-COOH 278-280(分97 H 886-CH3(反式) 解)(AcOEt)实施例98 按照与实施例41同样的方法，得到标题化合物。
mp244-246℃(乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.05(1H，d，J＝13.5Hz)，3.10-3.30(3H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.95(1H，d，J＝13.5 Hz)，6.84(1H，s)，6.93-7.01(2H，m)，7.11(1H，s)，7.23-7.3 l(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，7.51(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.7，4.8Hz)，9.20(1H，s)。
元素分析C28H20N5O3ClF4
计算值(％)C，57.40；H，3.44；N，11.95。
实测值(％)C，57.18；H，3.48；N，11.74。
参考实施例112-(4-{3-[氨基(羟基亚胺基)甲基]苯基}-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 将四(三苯基膦)钯(0)(1.16克)和氰酸锌(2.47克)加入到2-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(11.4克)的DMF(50毫升)溶液中，并在氮气氛下将混合物在80℃下搅拌6小时。将反应溶液用28％氨水溶液处理，并用甲苯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝3∶1∶3～3∶1∶2～2∶1∶1)纯化，得到无色结晶的标题化合物(8.48克)。将盐酸羟胺(3.47克)悬浮在DMSO(20毫升)中，并加入三乙胺(6.97毫升)。过滤沉淀的盐酸三乙胺并用THF洗涤。减压蒸出滤液中的THF，加入上述得到的结晶(5.15克)，并将混合物在75℃下搅拌7小时。反应完毕后，加入水，并将其用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂，得到标题化合物(5.08克)。
mp220-222℃(分解)(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，3.17(1H，d，J＝13.5Hz)，3.69(1H，d，J＝13.5Hz)，5.41(2H，s)，7.03(1H，s)，7.21-7.27(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.47(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，t，J＝1.8Hz)，7.86-7.93(2H，m)，8.79(1H，s)。
IR(KBr)3272，3050，1779，1746。
实施例992-{7-氯-6-甲基-2-氧代-4-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 将2-(4-{3-[氨基(羟基亚胺基)甲基]苯基}-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(0.822克)悬浮在THF(10毫升)中，加入1，1′-羰二咪唑(0.36克)和DBU(0.897毫升)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完毕后，加入水。将反应混合物中用1N盐酸调节pH值2而后用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯-氯仿＝1∶2∶1～乙酸乙酯-氯仿＝1∶1)纯化，得到标题化合物(0.302克，收率35％)。
mp285-287℃(异丙醇-乙酸乙酯)。
NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，3.33-3.42(2H，m)，6.91(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.48-7.62(3H，m)，7.71(1H，s)，7.78-7.83(2H，m)，8.00(1H，d，J＝7.8 Hz)，9.65(1H，s)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3272，3050，1779，1746。
元素分析C27H16N3O5ClF4计算值(％)C，56.51；H，2.81；N，7.32。
实测值(％)C，56.49；H，2.95；N，7.10。
实施例100到101按照与实施例99同样的方法得到[表10]中所示的化合物。
收率 熔点(℃)实施例号Rn(％)(重结晶溶剂)161-164100 F2 43(己烷-AcOEt-Et2O)295(分解)101 H0 66(THF-AcOEt)实施例1022-{7-氯-6-甲基-2-氧代-4-[3-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 将2-(4-{3-[氨基(羟基亚胺基)甲基]苯基}-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(0.822克)悬浮在THF(10毫升)中，加入1，1′-硫代羰二咪唑(0.365克)和DBU(0.897毫升)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完毕后，加入水。将反应混合物中用1N盐酸调节至pH2而后用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶乙酸乙酯/氯仿＝1∶1)纯化，得到标题化合物(0.463克，收率52％)。
mp178-180℃(己烷-乙酸乙酯)。
NMR(CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.06(1H，d，J＝13.5Hz)，3.89(1H，d，J＝13.5Hz)，7.11(1H，s)，7.24-7.36(2H，m)，7.50(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.78(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，8.09(1H，t，J＝7.8Hz)，9.18(1H，s)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3248，1705，1493，1433，1321。
元素分析C27H16N3O4ClF4S·0.5H2O计算值(％)C，54.14；H，2.86；N，7.02。
实测值(％)C，54.35；H，2.87；N，6.68。
实施例1032-{7-氯-6-甲基-2-氧代-4-[3-(5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 按照与实施例102同样的方法，得到标题化合物(收率33％)。
mp202℃(分解)(THF-乙酸乙酯)。
NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，3.38(2H，br)，6.93(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58-7.75(4H，m)，7.8 1(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，br d，J＝1.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，9.62(1H，s)。
实施例1042-{7-氯-6-甲基-2-氧代-4-[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)苯基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 将2-(4-{3-[氨基(羟基亚胺基)甲基]苯基}-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(0.822克)悬浮在THF(10毫升)中，加入1，1′-硫代羰二咪唑(0.365克)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应完毕后加入水，并用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物悬浮在THF(15毫升)中，加入三氟化硼乙醚络合物(0.76毫升)，并将混合物在室温下搅拌12小时。反应完毕后加入水，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯-THF的混合溶剂提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用氯仿-甲醇重结晶，得到标题化合物(0.801毫克，收率68％)。
mp269-271℃(分解)。
NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，3.28-3.42(2H，m)，6.91(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，7.48-7.55(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)，7.72(1H，s)，7.76(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，s)，8.12(1H，t，J＝7.8Hz)，9.64(1H，s)，隐藏的(1H)。
IR(KBr)3264，1746，1686，1659，1541，1327，1109。
元素分析C27H16N3O4ClF4S·0.5H2O计算值(％)C，54.14；H，2.86；N，7.02。
实测值(％)C，53.85；H，2.81；N，6.91。
实施例1052-{7-氯-6-甲基-2-氧代-4-[3-{2-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基)乙基}苯基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 按照与实施例104同样的方法，得到标题化合物(收率23％)。
mp181℃(分解)(己烷-乙酸乙酯)。
NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，2.76-3.13(5H，m)，3.90(1H，d，J＝13.5Hz)，6.86(1H，s)，7.04-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝8.4，3.0Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，9.07(1H，s)，10.96(1H，s)。
参考实施例12[6-溴甲基-4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯 将NBS(4.9克)和AIBN(190毫克)加入到[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(10克)在乙酸叔丁酯(70毫升)中的悬浮液中，并将混合物在80℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用异丙醚洗涤，得到标题化合物的粗品结晶(9.8毫克83％)。得到的粗品结晶可不经进一步纯化而用于下一步反应。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，3.66(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.4Hz)，4.49(2H，m)，7.04(1H，s)，7.27(2H，m)，7.44(2H，m)，7.72(1H，m)。
参考实施例13[[6-溴甲基-4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸 将乙酸(150毫升)和浓盐酸(75毫升)加入到[6-溴甲基-4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯中，并将混合物加热回流2小时。将反应溶液减压浓缩。将得到的残余物用水洗涤，并干燥，得到标题化合物的粗品结晶(8.5毫克92％)。得到的粗品结晶可不经进一步纯化而用于下一步反应。
NMR(CDCl3)δ3.42(2H，m)，4.61(2H，m)，7.07(1H，s)，7.27(2H，m)，7.49(2H，m)，7.71(1H，m)。
参考实施例142-{4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺 将草酰基氯(1.2毫升)加入到[6-溴甲基-4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(5.5克)与THF(100毫升)和DMF(3滴)的混合溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物溶于THF(100毫升)中。加入2-氨基-5-氟三氟甲苯(1.6毫升)，并将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将得到的残余物溶于THF(100毫升)中，加入苯基哌嗪(2.0毫升)，并将混合物加热回流过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂，得到标题化合物的粗品结晶(3.2克，收率39％)。得到的粗品结晶可不经进一步纯化而用于下一步反应。
NMR(CDCl3)δ2.60(4H，m)，3.09(4H，m)，3.48(2H，m)，3.60(2H，s)，6.90(4H，m)，7.2-7.5(6H，m)，7.65(1H，m)，7.97(1H，m)，8.14(1H，brs)。
实施例106(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸丁酯 将乙酸钯(1.2克)、三苯基膦(2.9克)、三乙胺(3.8毫升)和丙烯酸丁酯(2.9毫升)加入到2-{4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰基胺(13.3克)的DMF(140毫升)溶液中，并将混合物在100℃下搅拌8小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将提取物用硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(5.7克，收率40％)。
NMR(CDCl3)δ0.94(2H，t，J＝7.2Hz)，1.41(2H，m)，1.66(2H，m)，2.56(4H，m)，3.01(4H，m)，3.49(2H，m)，3.58(2H，m)，4.49(2H，t，J＝7.2Hz)，6.48(1H，d，J＝15.9Hz)，6.86(3H，m)，7.2-7.7(11H，m)，7.97(1H，m)，8.18(1H，brs)。
实施例107(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸丁酯 按照与实施例106同样的方法，得到标题化合物(收率37％)。
NMR(CDCl3)δ0.95(2H，t，J＝6.8Hz)，1.43(2H，m)，1.67(2H，m)，2.55(4H，m)，3.01(4H，m)，3.49(2H，m)，3.59(2H，m)，4.19(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.00(3H，m)，7.2-7.7(11H，m)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，brs)。
实施例108实施例108到109按照与实施例45同样的方法得到[表11]中所示的化合物。
收率 熔点(℃)实施例号R(％)(重结晶溶剂)
108 F 73135-137(AcOEt)109 Cl70130-132(THF-AcOEt)实施例110到113按照与实施例14同样的方法得到[表12]中所示的化合物[表12] 实施例 收率 熔点(℃)号R1R2(％) (重结晶溶剂)CH＝CH-COOH110 F31238-240(AcOEt)(反式)CH＝CH-COOH111 Cl45239-241(AcOEt)(反式)112 F -COOH 76149-151(AcOEt)113 Cl -COOH 32151-153(AcOEt)实施例114到115按照与实施例13同样的方法得到[表13]中所示的化合物。

收率 熔点(℃)实施例号R(％)(重结晶溶剂)114 F 33 226-228(AcOEt)115 Cl 25 207-209(AcOEt)参考实施例15[4-(3-溴苯基)-7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基]甲基乙酸酯 将草酰基氯(1.8毫升)加入到[6-溴甲基-4-(3-溴苯基)-7-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(5.0克)与THF(100毫升)和DMF(3滴)的混合溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压浓缩，并将得到的残余物溶于THF(100毫升)中。加入2-氨基-5-氟三氟甲苯(2.2毫升)，并将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将提取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸出溶剂。将得到的残余物溶于DMF(50毫升)中，加入乙酸钠(1.0克)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶乙酸乙酯-己烷＝1∶4)纯化，而后用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(2.3克)。
NMR(CDCl3)δ2.04(3H，s)，3.42(1H，d，J＝21Hz)，3.54(1H，d，J＝21Hz)，5.08(1H，d，J＝20Hz)，5.16(1H，d，J＝20Hz)，7.07(1H，s)，7.1-7.8(7H，m)，7.9-8.1(2H，m)。
实施例116(2E)-3-{3-[6-[(乙酰氧基)甲基]-7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}丙烯酸乙酯 按照与参考实施例1-(d)同样的方法，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.98(3H，s)，3.4-3.5(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，5.09(2H，s)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.06(1H，s)，7.2-7.7(8H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.11(1H，brs)。
实施例117(2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-(羟甲基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}丙烯酸
将(2E)-3-{3-[6-[(乙酰氧基)甲基]-7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}丙烯酸乙酯(600毫克)悬浮在甲醇(18毫升)中，并在冰-冷却下向其中加入DBU(0.21毫升)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，收集制得的沉淀，并溶于乙酸乙酯的混合溶剂中。将此溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物溶于THF(7.5毫升)中，加入甲醇和1N氢氧化钠水溶液(2.5毫升)，并将混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入1N盐酸，并用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶二氯甲烷-甲醇＝95∶5)纯化，并用THF-二异丙醚处理，得到白色粉末的标题化合物(85毫克)。
NMR(CDCl3)δ3.44(1H，d，J＝11Hz)，3.50(1H，d，J＝11Hz)，4.65(2H，s)，6.48(1H，d，J＝7Hz)，7.2-7.7(9H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.42(1H，brs)。
实施例118(2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}-N-(甲基磺酰基)丙烯酰基胺 将(2E)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}丙烯酸(200毫克)悬浮在DMF(2毫升)中，并向其中加入羰二咪唑(116毫克)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入甲磺酰基胺(68毫克)和DBU(82毫克)，并将混合物在100℃下搅拌3小时。加入1N盐酸，收集制得的沉淀，用水洗涤，并溶于THF和乙酸乙酯的混合溶剂中。将此溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱分离法(展开剂∶乙酸乙酯-己烷＝2∶1)纯化，用THF-己烷重结晶，得到无色结晶的标题化合物(86毫克，收率38％)。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.30(3H，s)，3.33(1H，d，J＝14Hz)，3.58(1H，d，J＝14Hz)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，6.91(1H，s)，7.2-7.4(3H，m)，7.42(1H，s)，7.5-7.8(5H，m)，7.80(1H，d，J＝16Hz)，8.44(1H，brs)。
实施例119(2E)-N-(丁磺酰基)-3-{3-[7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基}丙烯酰基胺 按照与实施例118同样的方法，得到标题化合物(收率44％)。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.3-1.6(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，2.30(3H，s)，3.37(1H，d，J＝14Hz)，3.4-3.5(2H，m)，3.53(1H，d，J＝14Hz)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，6.89(1H，s)，7.2-7.9(9H，m)，8.34(1H，brs)，8.58(1H，brs)。
实施例1203-[7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]-N-乙基苯甲酰基胺
将草酰基氯(35(L)加入到3-[7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯甲酸(150毫克)与THF(5毫升)和DMF(1滴)的混合溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸出溶剂。将得到的残余物溶于THF(10毫升)中，并将溶液滴加到70％乙胺水溶液(1毫升)和THF(5毫升)的混合溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入1N盐酸，并将混合物用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的粗品结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(136毫克收率86％)的无色结晶。mp220-222C。
实施例121到148按照与实施例120同样的方法得到[表14]中所示的化合物。
收率 熔点(℃)实施例号 R1R2(％) (重结晶溶剂)215-217121-CONHiPrCl 69(AcOEt)
206-208122-CONHtBu Cl61(AcOEt)152-155123-CON(Et)2Cl74(AcOEt)148-150124-COO(CH2)2N(Et)2Cl48(AcOEt)163-165125-CONH(CH2)2N(Et)2Cl83(AcOEt)160-162126 Cl61(AcOEt)-CH＝CHCONH2162-164127 Cl72(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONHMe 219-221128 Cl91(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONHEt 232-234129 Cl77(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONHiPr 225-228130 Cl97(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONHtBu 238-240131 Cl74(反式) (AcOEt)-CH＝CHCON(Et)2159-161132 Cl63(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONH(CH2)2N(Et)2133 Cl90无定形(反式)-CH＝CHCOO(CH2)2N(Et)2134 Cl36无定形(反式)230-232135-(CH2)2CONH2Cl66(AcOEt)
228-230136-(CH2)2CONHMe Cl61(AcOEt)234-236137-(CH2)2CONHEt Cl68(AcOEt)246-248138-(CH2)2CONHiPr Cl70(AcOEt)186-188139-(CH2)2CONHtBu Cl60(AcOEt)159-161140-(CH2)2CON(Et)2Cl31(AcOEt)-CH＝CHCONHEt 258-261141 F 86(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONHiPr 204-207142 F 74(反式) (AcOEt)-CH＝CHCONHtBu 212-214143 F 41(反式) (AcOEt)-CH＝CHCON(Et)2139-141144 F 82(反式) (AcOEt)190-192145-(CH2)2COMEt F 72(AcOEt)195-197146-(CH2)2CONHiPr F 83(AcOEt)161-163147-(CH2)2CONHtBu F 88(AcOEt)155-157148-(CH2)2CON(Et)2F 70(AcOEt)在下面的制剂实施例和实验实施例中，化合物A到E是指下面的化合物。
化合物A3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸化合物B(2E)-3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，化合物C3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸化合物D(2E)-3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-丙烯酸化合物E3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸制剂实施例含有本发明化合物[I]或其盐作为活性组分的富脂斑消退药剂或ACAT抑制剂可以通过例如下面的制剂制得。
在下面的制剂中，可使用日本药典(Japanese Pharmacopoeia)、日本药物药方集(Japanese Pharmaceutical Codex)或Japanese Pharmaceutical Excipients中所列出的产品作为除了活性组分的组分(添加剂)。
1.胶囊(1)化合物A 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg一个胶囊 180mg将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合而后制粒。向其中加入其余的(4)，然后整个装入明胶胶囊中。
2.片剂(1)化合物A 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁 5mg
一个胶囊230mg将(1)、(2)、(3)，2/3的(4)和1/2的(5)混合而后制粒。向此颗粒中，加入余下的(4)和(5)，并压制成片。
3.注射制剂(1)化合物A10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇 20mg一个安瓿130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中，使总体积为2毫升，并装入安瓿中。全部步骤是无菌进行的。
4.片剂按照下面的组合物，将化合物A(175克)、D-甘露糖醇(175克)、玉米淀粉(118.65克)和交联羧甲基纤维素钠(105克)的混合物用垂直制粒机(FM-VG-10型，POWREX公司制造)充足地混合，而后用羟丙基纤维素(19.25克)的水溶液捏制(捏制条件400rpm，10分钟)。将白色的捏制材料在流化干燥器(FD-3S，POWREX公司制造)中在60℃的通风温度下干燥30分钟，而后用动力磨(P-3型、Showa kagaku kikai kousakusho制造)过筛通过直径1.5mm的冲压筛，得到颗粒。向颗粒(525.14克)中加入交联羧甲基纤维素钠(31克)和硬脂酸镁(1.86克)，用混合机(TM-15型，Showa kagaku kikai kousakusho制造)混合5分钟，得到用于制片的颗粒。将颗粒以180毫克等分样品用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd制造)压制。用直径8.0mm的开刃的平锤在0.7吨/cm2压力下，得到2,350片。
化合物A 50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉 33.9mg交联羧甲基纤维素钠40mg羟丙基纤维素 5.5mg硬脂酸镁 0.6mg合计180.0mg(每片)1.胶囊(1)化合物B10mg
(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg一个胶囊 180mg将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合而后制粒。向其中加入其余的(4)，然后整个装入胶囊中。
2.片剂(1)化合物B 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁 5mg一片 230mg将(1)、(2)、(3)，2/3的(4)而后1/2的(5)混合而后制粒。向此颗粒中，加入余下的(4)和(5)，并压制成片。
3.注射制剂(1)化合物B 10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇20mg一安瓿 130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中，使总体积为2毫升，并装入安瓿中。全部步骤是无菌进行的。
4.片剂按照下面的组合物，将化合物B(175克)、D-甘露糖醇(175克)、玉米淀粉(118.65克)和交联羧甲基纤维素钠(105克)的混合物用垂直制粒机(FM-VG-10型，POWREX公司制造)充足地混合，而后用羟丙基纤维素(19.25克)的水溶液捏制(捏制条件400rpm，10分钟)。将白色的捏制材料在流化干燥器(FD-3S，POWREX公司制造)中在60℃的通风温度下干燥30分钟，而后用动力磨(P-3型、Showa kagaku kikai kousakusho制造)过筛通过直径1.5mm的冲压筛，得到颗粒。向颗粒(525.14克)中加入交联羧甲基纤维素钠(31克)和硬脂酸镁(1.86克)，用混合机(TM-15型，Showa kagaku kikai kousakusho制造)混合5分钟，得到用于制片的颗粒。将颗粒以180毫克等分样品用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd制造)压制。用直径8.0mm的开刃的平锤在0.7吨/cm2压力下，得到2,350片。
化合物B 50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉 33.9mg交联羧甲基纤维素钠40mg羟丙基纤维素 5.5mg硬脂酸镁 0.6mg合计180.0mg(每片)1.胶囊(1)化合物C10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素 70mg(4)硬脂酸镁 10mg一个胶囊180mg将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合而后制粒。向其中加入其余的(4)，然后整个装入胶囊中。
2.片剂(1)化合物C10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁 5mg一片230mg将(1)、(2)、(3)，2/3的(4)而后1/2的(5)混合而后制粒。向此颗粒中，加入余下的(4)和(5)，并压制成片。
3.注射制剂(1)化合物C10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇 20mg
一安瓿130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中，使总体积为2毫升，并装入安瓿中。全部步骤是无菌进行的。
4.片剂按照下面的组合物，将化合物C(175克)、D-甘露糖醇(175克)、玉米淀粉(118.65克)和交联羧甲基纤维素钠(105克)的混合物用垂直制粒机(FM-VG-10型，POWREX公司制造)充足地混合，而后用羟丙基纤维素(19.25克)的水溶液捏制(捏制条件400rpm，10分钟)。将白色的捏制材料在流化干燥器(FD-3S，POWREX公司制造)中在60℃的通风温度下干燥30分钟，而后用动力磨(P-3型、Showa kagaku kikai kousakusho制造)过筛通过直径1.5mm的冲压筛，得到颗粒。向颗粒(525.14克)中加入交联羧甲基纤维素钠(3 1克)和硬脂酸镁(1.86克)，用混合机(TM-15型，Showa kagaku kikai kousakusho制造)混合5分钟，得到用于制片的颗粒。将颗粒以180毫克等分样品用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd制造)压制。用直径8.0mm的开刃的平锤在0.7吨/cm2压力下，得到2,350片。
化合物C 50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉 33.9mg交联羧甲基纤维素钠40mg羟丙基纤维素 5.5mg硬脂酸镁 0.6mg合计 180.0mg(每片)1.胶囊(1)化合物D10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素 70mg(4)硬脂酸镁 10mg一个胶囊180mg将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合而后制粒。向其中加入其余的(4)，然后整个装入胶囊中。
2.片剂
(1)化合物D 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁 5mg一片 230mg将(1)、(2)、(3)，2/3的(4)而后1/2的(5)混合而后制粒。向此颗粒中，加入余下的(4)和(5)，并压制成片。
3.注射制剂(1)化合物D 10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇20mg一安瓿 130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中，使总体积为2毫升，并装入安瓿中。全部步骤是无菌进行的。
4.片剂按照下面的组合物，将化合物D(175克)、D-甘露糖醇(175克)、玉米淀粉(118.65克)和交联羧甲基纤维素钠(105克)的混合物用垂直制粒机(FM-VG-10型，POWREX公司制造)充足地混合，而后用羟丙基纤维素(19.25克)的水溶液捏制(捏制条件400rpm，10分钟)。将白色的捏制材料在流化干燥器(FD-3S，POWREX公司制造)中在60℃的通风温度下干燥30分钟，而后用动力磨(P-3型、Showa kagaku kikai kousakusho制造)过筛通过直径1.5mm的冲压筛，得到颗粒。向颗粒(525.14克)中加入交联羧甲基纤维素钠(31克)和硬脂酸镁(1.86克)，用混合机(TM-15型，Showa kagaku kikai kousakusho制造)混合5分钟，得到用于制片的颗粒。将颗粒以180毫克等分样品用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd制造)压制。用直径8.0mm的开刃的平锤在0.7吨/cm2压力下，得到2,350片。
化合物D 50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉 33.9mg交联羧甲基纤维素钠40mg
羟丙基纤维素 5.5mg硬脂酸镁 0.6mg合计 180.0mg(每片)1.胶囊(1)化合物E 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg一个胶囊 180mg将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)混合而后制粒。向其中加入其余的(4)，然后整个装入胶囊中。
2.片剂(1)化合物E 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁 5mg一片 230mg将(1)、(2)、(3)，2/3的(4)而后1/2的(5)混合而后制粒。向此颗粒中，加入余下的(4)和(5)，并压制成片。
3.注射制剂(1)化合物E 10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇20mg一安瓿 130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中，使总体积为2毫升，并装入安瓿中。全部步骤是无菌进行的。
4.片剂按照下面的组合物，将化合物E(175克)、D-甘露糖醇(175克)、玉米淀粉(118.65克)和交联羧甲基纤维素钠(105克)的混合物用垂直制粒机(FM-VG-10型，POWREX公司制造)充足地混合，而后用羟丙基纤维素(19.25克)的水溶液捏制(捏制条件400rpm，10分钟)。将白色的捏制材料在流化干燥器(FD-3S，POWREX公司制造)中在60℃的通风温度下干燥30分钟，而后用动力磨(P-3型、Showa kagaku kikai kousakusho制造)过筛通过直径1.5mm的冲压筛，得到颗粒。向颗粒(525.14克)中加入交联羧甲基纤维素钠(31克)和硬脂酸镁(1.86克)，用混合机(TM-15型，Showa kagaku kikai kousakusho制造)混合5分钟，得到用于制片的颗粒。将颗粒以180毫克等分样品用压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd制造)压制。用直径8.0mm的开刃的平锤在0.7吨/cm2压力下，得到2,350片。
化合物E 50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉 33.9mg交联羧甲基纤维素钠40mg羟丙基纤维素 5.5mg硬脂酸镁 0.6mg合计 180.0mg(每片)实验性实施例下面的实验性实施例将举例说明本发明的化合物[I]或其盐的ACAT抑制活性。
实验性实施例1(ACAT抑制活性)[小鼠腹部巨噬细胞微粒体ACAT的制备]按照Hakamada等人的方法(Experimental Medicine Suppliment vol.14，No.12，Circulation Research Protocol，p，49-52，1996)，从硫代甘醇酸酯刺激的C57BL6J小鼠取得腹部巨噬细胞，在通过Ishii等人的方法(Ishii I等人，Arterioscler，Thromb.，12，1139-1145，1992)制备的含有兔β-极低密度脂蛋白(β-VLDL，150ug胆固醇/毫升)的RPMI 1640-25mM HEPES(pH7.0)培养基中培养24小时。离心(4℃，1.000rpm，5分钟)收集腹部巨噬细胞并超声处理。离心超声处理的液体(4℃，5000rpm，15分钟)，而后超离心(4℃，50,000rpm，90分钟)，制备微粒体。用由此得到的微粒体作为小鼠腹部巨噬细胞微粒体ACAT来测定试验化合物的ACAT抑制活性。
将试验化合物、含有Tris-HCl缓冲液(pH值7.5)的胆固醇-白蛋白和小鼠腹部巨噬细胞微粒体ACAT的混合物在37℃预孵化10分钟，并加入3H-油烯基-辅酶A，在37℃下反应20分钟。加入由氯仿-甲醇-蒸馏水(2∶2∶1V/V)组成的中止溶液，并将制得的胆固醇酯(CE)通过摇动抽提。将提取物进行硅胶薄层色谱分离(石油醚∶乙醚∶乙酸＝9∶1∶0.1v/v)，并将得到的3H-CE级分用闪烁计数器测定。
ACAT抑制率是相对于在没有试验化合物的情况下ACAT活性的比例计算的，而IC50值是计算为50％ACAT抑制率的试验化合物的浓度(μM)。结果见[表15]。


从以上结果可明显看出，本发明的化合物具有出色的ACAT抑制活性，并且可作为新的动脉硬化治疗剂用于抑制动脉硬化损伤的形成并使其消退。另外，由于相信源自巨噬细胞的ACAT的亚型和源自肝的ACAT的亚型在人中是相同的，因此本发明的化合物还可以有效用作高血脂症治疗药剂。
工业实用性由于本发明的化合物[I]，其盐和其前体药物具有出色的富脂斑消退活性或/和ACAT抑制活性，它们可用于在哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、母牛、猪、猴子、人等等)中预防或治疗急性心肌梗塞、急性冠状综合征比如不稳定心绞痛、外周动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、动脉硬化、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征和代谢综合征等等，或预防或治疗PTCA后再狭窄或支架放置后再狭窄。
权利要求
1.[I]代表的化合物或其盐 其中R1和R2各自是氢原子、卤原子、任选取代的直链烃基团或可以被任选取代的直链烃基团取代的羟基，或R1和R2与相邻碳原子一起形成任选取代的环烃，或可以被氧代基团取代的二氢呋喃环；环A是任选地进一步取代的苯环；B是任选取代的芳香环；X是一根键或主链1由到6个原子组成的间隔团；Y是任选地酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基，氰基，或带有一个能够被去质子化的氢原子的任选取代的杂环基团；条件是排除3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙酸，3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙酸乙酯，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸甲酯，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯和(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸。
2.根据权利要求1的化合物，其中式[I]是式[I′] 其中环B′是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，R是任选酯化的羧基，或被任选酯化的羧基取代的直链烃基团，且其它符号如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中其中R1和R2各自是氢原子、卤原子或任选取代的直链烃基团，或R1和R2与相邻碳原子一起形成任选取代的环烃。
4.根据权利要求1的化合物，其中其中R1和R2各自是卤原子或任选取代的C1-7烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是卤原子和R2是被任选取代的氨基取代的直链烃基团。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是卤原子和R2是被任选取代的环状的氨基取代的直链烃基团。
7.根据权利要求1的化合物，其中环烃是C5-7环烃。
8.根据权利要求1的化合物，其中环B是被卤代的烷基和/或卤素原子取代的苯环。
9.根据权利要求2的化合物，其中R是式-(CH2)n-R′代表的基团，其中R′是任选酯化的羧基和n是0到6的整数。
10.根据权利要求2的化合物，其中R是式-CH＝CH-(CH2)n′-R′代表的基团，其中R′是任选酯化的羧基和n′是0到4的整数。
11.根据权利要求2的化合物，其中R是式-(CH＝CH)n”-R′代表的基团，其中R′是任选酯化的羧基和n”是1到3的整数。
12.3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸(2E)-3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸3-[3-[7-氯-6-甲基-2-氧代-3-(2-氧代-2-[[2-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基)-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸(2E)-3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸3-[3-[6-氯-3-(2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]丙酸(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸(2E)-3-(3-{7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯基)丙烯酸3-{7-氯-3-(2-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯甲酸3-{7-氯-3-(2-{[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-4-基}苯甲酸，或其盐。
13.根据权利要求1的化合物的前体药物或其盐。
14.药物组合物，包括根据权利要求1或13的化合物或其盐。
15.根据权利要求14的药物组合物，其是富脂类消退药剂或ACAT抑制剂。
16.根据权利要求14的药物组合物，其是对急性冠状综合征、急性心肌梗塞和不稳定的心绞痛、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征或代谢综合征的预防药或治疗剂，或一种使动脉硬化损伤消退、抑制动脉硬化损伤的进展或使动脉硬化损伤稳定化的药剂。
17.根据权利要求16的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂，其是与HMG-CoA还原酶抑制剂联用的。
18.一种在哺乳动物中消退富脂斑或抑制ACAT的方法，包括对哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
19.一种预防或治疗哺乳动物中急性冠状综合征、急性心肌梗塞、不稳定的心绞痛、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征或代谢综合征，或消退、抑制进展、或稳定化动脉硬化损伤的方法，包括向哺乳动物给予有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
20.根据权利要求19的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的方法，包括给予与HMG-CoA还原酶抑制剂联用的根据权利要求1的化合物或其盐。
21.根据权利要求1的化合物或其盐在生产富脂斑消退药剂或ACAT抑制剂中的用途。
22.根据权利要求1的化合物或其盐在生产急性冠状综合征、急性心肌梗塞和不稳定、心绞痛、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄、周围动脉闭塞、高血脂症、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、多重危险综合征或代谢综合征的预防药或治疗剂，或消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂中的用途。
23.根据权利要求1的化合物或其盐在生产根据权利要求22的消退、抑制进展或稳定化动脉硬化损伤的药剂中的用途，其是与一种HMG-CoA还原酶抑制剂联用的。
全文摘要
可用作富脂斑抑制剂和/或ACAT抑制剂的通式I代表的化合物或其盐其中R
文档编号A61P43/00GK1615305SQ03802170
公开日2005年5月11日 申请日期2003年1月9日 优先权日2002年1月11日
发明者寺下善一, 中村昌平, 圆井省吾, 荻野正树 申请人:武田药品工业株式会社