包含埃坡霉素和抗代谢物的组合的制作方法
专利名称：包含埃坡霉素和抗代谢物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物和任选至少一种药学上可接受的载体的组合，用于同时、分别或相继使用，尤其用于治疗增殖性疾病、特别是实体肿瘤疾病；还涉及包含这种组合的药物组合物；这种组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途；包含这种组合作为组合制剂用于同时、分别或相继使用的商业包装或产品；以及治疗温血动物、特别是人的方法。
在过去三十多年里，5-氟尿嘧啶(5-FU)已成为结肠直肠癌的主要化疗剂。最近已经开发了5-FU的口服前药如卡培他滨(XELODATM)和替加氟(FTORAFURTM)，它们对肿瘤细胞的活性更具选择性。口服前药比5-FU的给药方案更方便且具有更好的耐受性。然而，这些口服剂和静脉内给药的5-FU具有相同的耐受谱，并且仍然存在腹泻和手足综合症的问题(参见例如Rougier P，Mitry E.“晚期结肠直肠癌的当前治疗选择”，Seminarsin Oncology 27(5)，2000，30-33)。
Bollag等人(Cancer Research55，1995，2325-33)首次描述了埃坡霉素的微管稳定作用。在WO 99/43320中描述了不同类型的肿瘤、特别是其他化疗剂难以治疗、尤其是紫杉烷类如TAXOLTM难以治疗的肿瘤的合适的治疗方案。
本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及任选地至少一种药学上可接受的载体和/或任选地标准抗腹泻药物，
其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键，其中活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用，尤其用于治疗增殖性疾病、特别是实体肿瘤疾病。
除非另外说明，本公开中指定为“低级”的有机基团和化合物含有不多于7个、优选不多于4个碳原子。
此处所用术语“组合制剂”特别定义了“组分盒”，意指以上定义的组合伙伴(a)和(b)可独立施用或通过使用具有不同量的组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合施用，即同时或在不同时间点施用。故组分盒的各组分可例如同时或按时间顺序交错施用，即在不同时间点且在相同或不同的时间间隔施用组分盒的任何组分。非常优选地，所选择的时间间隔使得组合使用各组分对疾病的治疗效果高于仅仅使用组合伙伴(a)和(b)的任一种的效果。组合制剂中待施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量比可以不同，例如以便满足待治疗的患者亚群的需要或者单个患者的需要，该不同需要可以是由于患者的年龄、性别、体重等所致。优选地，至少有一种有益效果，例如组合伙伴(a)和(b)的效果相互增强，尤其是协同作用，例如高于加合的效果；额外的有益效果、更少的副作用、非有效剂量的一种或两种组合伙伴(a)和(b)的组合治疗效果，以及非常优选地组合伙伴(a)和(b)的强烈协同作用。
术语“治疗”包括将各组合伙伴施用于需要该治疗的温血动物以期延缓疾病的进展。
术语“实体肿瘤疾病”特指结肠或直肠癌、盲肠癌和常见的胃肠道癌症、卵巢癌、宫颈癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头部和颈部癌症、乳腺癌、胰腺癌、肾癌(尤其是肾和肾上腺的癌症)、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、外阴癌、腺癌或卡波西肉瘤和它们的转移。此处公开的组合也可用于治疗白血病。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶核苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
5-氟尿嘧啶可例如按照US 2,802,005所述制备。用于本发明的5-氟尿嘧啶可以是市售的例如商品名为EFUDEXTM、FLURACILTM或FLUROBLASTINTM。替加氟可以特别以US 5,116,600和US 5,525,603中公开的组合物形式使用。此外，替加氟可例如以商品名为FTORAFURTM、LAMARTM或NEBEREKTM的市售形式施用。卡培他滨可以例如以US5,472,949中公开的形式或者例如商品名为XELODATM的市售形式施用。克拉屈滨可例如按照US 4,760,135中公开的方法制备。其可例如以商品名为LEUSTATINTM或LEUSTATTM的市售形式施用。阿糖胞苷可例如按照US 3,116,282或Hessler(J.Org.Chem.41(1970)1828)中公开的方法制备。其可例如以商品名为ARA-CTM、CYTOSARTM或UDICILTM的形式施用。这种化合物的适宜的盐是阿糖胞苷酯(STARASIDTM)，其可按照US4,812,560所述制备。磷酸氟达拉滨可以按照US 4,357,324所述制备。其可以以商品名为FLUDARATM的市售形式施用。吉西他滨可以例如根据US5,464,826所公开或以市售形式例如商品名为GEMZARTM的盐酸吉西拉滨施用。6-巯嘌呤(6-嘌呤硫醇)可以例如按照US 2,933,498所公开的方法制备。其可例如以商品名为LEUKERINTM或PURINETHOLTM的市售形式使用。羟基脲可例如按照US 2,705,727所公开的方法制备。甲氨蝶呤可例如以商品名为FOLEXTM或MTXTM的市售形式使用。依达曲沙可以例如按照US 4,369,319所公开的方法制备。
此处所用的术语“标准抗腹泻剂”包括但不限于天然阿片类如鸦片的酊剂、复方樟脑酊和可待因，合成阿片类如地芬诺酯、地芬诺新和洛哌丁胺、碱式水杨酸铋、奥曲肽(octreotide)、促胃动素拮抗剂和传统抗腹泻药物，如白陶土、果胶、小檗碱和毒蕈碱类活性剂。抗腹泻剂作为预防性措施在整个治疗过程中施用或者在腹泻发生需要时施用。施用抗腹泻剂是为了预防、控制或消除有时与施用埃坡霉素、特别是埃坡霉素B相关的腹泻。
通过编号、通用名或商标名表示的活性剂的结构可以从现行版的标准目录“默克索引”或者从数据库，例如Patent International(例如IMS WorldPublications)得到。其相应的内容在此处引入作为参考。
其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素D。
如果不另外提及，可按照所引用文献中所述制备和施用用作此处公开的组合伙伴(a)和(b)的化合物。
在专利和专利申请WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每种情况下尤其在化合物权利要求和实施例最终产品中，概括和具体地公开了其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基，且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物和这些埃坡霉素衍生物的制备方法。此处通过参考这些出版物将终产物的主题物质、药物制剂和权利要求引入本申请中作为参考。还包括其中公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物。
式I的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B可以作为WO 99/39694中公开的药物组合物的部分施用。埃坡霉素B可以保存于10ml玻璃小瓶中，每瓶含有4ml在聚乙二醇中配制的透明无色药物浓缩物。使用前该浓缩物必须用0.9％氯化钠水溶液中稀释。
在专利申请WO 99/67252中尤其概括和具体地公开了其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物和这些埃坡霉素衍生物的制备与施用方法，此处将该专利申请引入作为参考。还包括其中公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物。
在WO 99/02514的方案21(31，32页)和实施例3(48-50页)中公开了埃坡霉素B向相应内酰胺的转化。与埃坡霉素B不同的式I化合物向相应内酰胺的转化也可类似完成。其中RN为低级烷基的相应的式I的埃坡霉素衍生物可通过本领域已知的方法如还原性烷基化反应从RN为氢的埃坡霉素衍生物开始制备。
可以按照WO01/72721的实施例13至16所述从其中A代表O、R和R’都是甲基且Z是O的式I化合物开始制备其中A代表O、R为甲基、R’为氨基甲基且Z为O的式I化合物。
可以理解的是对组合伙伴(a)和(b)的指代也包括药学上可接受的盐。如果这些组合伙伴(a)和(b)具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐，例如琥珀酸盐。如果需要，也可形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的组合伙伴(a)和(b)也可以与碱形成盐。组合伙伴(a)或(b)或其药学上可接受的盐也可以以水合物的形式使用或者包含用于结晶的其他溶剂。
下述组合将在下文中称为“本发明的组合”，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及至少一种药学上可接受的载体，其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基且Z为O或键，其中活性成分在每种情况下以游离形式或药学上可接受的盐形式存在。
本发明的组合不仅抑制实体肿瘤而且抑制液体瘤的生长。此外，本发明的组合在治疗与血管生成失调相关的疾病中显示出有益效果。在本发明的一个优选实施方案中，用本发明的组合治疗的增殖性疾病为结肠直肠癌或乳腺癌。
增殖性疾病如实体肿瘤疾病的性质是多方面的。在某些情况下，可以组合具有不同作用机理的药物。然而，仅仅考虑具有不同作用模式的药物的任何组合未必导致具有有益效果的组合。
更令人惊讶的是这样的实验发现体内施用本发明的组合与仅仅应用本发明组合中使用的一种药学活性成分的单一治疗相比，不仅导致更有益的、特别是协同的例如抗增殖效果，例如在延缓增殖性疾病进展或改变肿瘤体积方面，而且还导致其他令人惊讶的有益效果，例如更小的副作用和死亡率和发病率降低。此外，取决于肿瘤的类型和所用的特定组合，当在单一治疗不能减小肿瘤体积的病例中使用本发明的组合时，可使肿瘤体积减小。本发明的组合也适于防止肿瘤的转移扩散和微转移的生长和发展。本发明的组合尤其适于治疗标准全身性治疗失败的晚期癌症患者。这包括患有对单一治疗、特别是用抗肿瘤的抗代谢物或紫杉烷如TAXOLTM的单一治疗显示抗性的肿瘤类型的患者，或者患有对不同于此处公开的组合的组合显示抗性的肿瘤类型的患者。
另一个优点是可以使用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如需要的剂量不仅常常更小，而且使用频率更低，或者可用于减少副作用的发生，如例如单独使用一种组合伙伴观察到的腹泻或手足综合症。这符合待治疗患者的愿望和要求。
通过成熟的试验模型可以表明本发明的组合导致前述有益效果。本领域技术人员完全能够选择相关试验模型以证明这些有益效果。本发明组合的药理学活性可例如在临床研究或主要在后面描述的实验方法中得到证实。
适宜的临床研究具体地为在患有晚期疾病的癌症患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的平行研究。这些研究尤其适合于比较使用各活性成分的单一治疗和使用本发明组合的效果，并尤其证明本发明各组合活性成分的协同作用。肿瘤应答可以分为RECIST实体肿瘤应答标准(在下面概述)所定义的完全应答、部分应答或病情稳定，并且可以在每两个周期结束时或在实验结束时通过合适的放射显影或体格检查进行评估。定期例如每4、6、8或10周进行肿瘤放射学评估是确定本发明组合效果的合适方法。这些研究中的主要终点(primary endpoint)可以是对疼痛评分、止痛剂使用、行为状态、生活质量评分或疾病进展时间的影响。在适宜的研究设计中，患者被例如以双盲方式随机化接受每治疗周期四周，每天两次，每次约500至1500mg/m2、尤其是1250mg/m2固定剂量的XELODATM，持续两周，之后的一周或两周没有该抗代谢剂或者使用相应安慰剂，除此之外还有使用式I化合物例如埃坡霉素B的治疗周期，该周期包括每周一次以5分钟快速浓注施用0.5、1.0、1.5、2.0、2.5mg/m2埃坡霉素B，连续3周后休息1周。或者，可每3周施用1次式I化合物。该研究的最短持续时间应为约8周。
此处所用术语“完全应答”特指所有可测量或可评价的疾病的消除。
此处所用术语“部分应答”特指可测量或可评价的疾病减轻超过或等于50％，在任何特定疾病部位无进展。
此处所用术语“病情稳定”特指可测量或可评价的疾病的减轻小于50％或增加小于25％。
本发明的一个目的是提供包含对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合的药物组合物。在该组合物中，组合伙伴(a)和(b)可以以一个组合单位剂量形式或以两个分开的单位剂量形式一起、相继或者分别施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
所有接受本发明组合、尤其是包含埃坡霉素B的组合出现腹泻的患者应尽早治疗，例如根据以下方案或符合本地指导原则(local guidline)的治疗方案进行治疗。
表1
1-标准洛哌丁酸自4mg开始，然后每4小时或者每次稀便后2mg，按照OTC包装说明书使用。
2-高剂量洛哌丁酸自4mg开始，然后每2小时2mg，按照伊利替康包装说明书施用。
应该在合适的步骤对患者进行所示最短时间的治疗；如果腹泻不解除，可在任何时间启动下一个更高步骤的治疗，但是不应该延迟至较所示最长时间更长的时间。如果腹泻在任何时间升高等级，则应该启动用于新等级的更高步骤的治疗。所有治疗应持续直至腹泻解除了至少12小时；如果腹泻等级降低但是没有解除，可继续正在进行的治疗或者根据研究者的判断减少该治疗。如果治疗中腹泻中断后复发，则如等级相同，应该再次启动下一个更高步骤的治疗，如等级已经增加，则应该启动比原步骤高两步水平的治疗。
根据本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备并且是适于经肠如经口或经直肠和肠胃外施用于哺乳动物(温血动物)、包括人的那些药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种单独的药理学活性组合伙伴或者其与一种或多种药学上可接受的载体、特别是适于经肠或肠胃外应用的载体的组合。在本发明的一个实施方案中，一种或多种活性成分经静脉内施用。
该新型药物组合物含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于经肠或者肠胃外施用的组合治疗的药物制剂为例如单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂以及针剂。如果不另外指出，这些药物制剂以本身已知的方式制备，例如借助常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干方法制备。应该知道单一剂量的每种剂量形式所含有的组合伙伴的单位含量自身不必构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位达到必需的有效量。
具体地，治疗有效量的本发明组合的每种组合伙伴可同时或以任何顺序相继施用，并且各成分可分别或以固定组合施用。例如，根据本发明的治疗或延缓增殖性疾病进展的方法可包括以联合治疗有效量、优选协同有效量例如以相应于此处所述量的日剂量、同时或以任何顺序相继(i)施用游离或药学上可接受的盐形式的第一种组合伙伴和(ii)施用游离或药学上可接受的盐形式的第二种组合伙伴。本发明组合的单个组合伙伴可在治疗过程中的不同时间分别施用或者以分开的或单一的组合形式并行施用。此外，术语“施用”也包括使用组合伙伴的前药，其在体内转化为组合伙伴本身。因此，本发明应该被理解为包括所有同时或交替治疗的这些给药方案，并且术语“施用”也应作相应理解。
本发明组合中所用的每种组合伙伴的有效剂量可因所用的特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而异。从而，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、逆转或阻止病症进展所需的每种活性成分的有效剂量。最精确地获得产生功效而无毒性的药物浓度需要基于药物到达目标位点的动力学的方案。这包括对活性成分的分布、平衡和清除的考察。
当本发明组合中所用的组合伙伴以市售的单独的药物形式使用时，如果没在此处提及，它们的剂量和施用模式可按照各个市售药物的药品说明书中提供的信息进行，以便产生其中所描述的有益效果。
具体地，如果温血动物是人，对于成年患者，式I化合物的剂量优选为约0.25至75，优选0.5至50，例如2.5mg/m2，每周一次，持续2至4周例如3周，然后停药6至8天。
可将5-氟尿嘧啶施用于人，其剂量范围为约50至1000mg/m2天，例如500mg/m2天。
卡培他滨可经口施用于人，其剂量范围为约500至1500mg/m2天。该化合物可以例如以市售可得的、含有150或500mg卡培他滨的片剂形式施用。在本发明的一个优选实施方案中，根据表2中提供的方案计算卡培他滨的剂量。
表2
*总日剂量除以2，使早晚剂量相同盐酸吉西他滨施用于人的剂量范围可为10至约1000mg/周或优选每周800mg/m2，半小时静脉输注。
甲氨蝶呤施用于人的剂量范围可为约5至500mg/m2天。
ZD 1694(RALTITREXEDTM)施用于人的剂量范围可为每三周约2.0至4.0mg/m2，例如3.5mg/m2，15分钟输注。
在式I化合物中，优选A代表O；R为氢或优选低级烷基，例如乙基，或更优选甲基；Z优选为O或者键，更优选为O。
在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤的抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶核苷、吉西他滨、6-巯嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤和依达曲沙。更优选地，其选自5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨和卡培他滨。最优选地，该抗肿瘤的抗代谢物选自吉西他滨和卡培他滨。
本发明的组合可以是组合制剂或药物组合物。
此外，本发明涉及治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合，且其中的组合伙伴也可以以其药学上可接受的盐形式存在。在本发明的一个实施方案中，在这种方法中，本发明的组合与甲酰叶酸和/或抗腹泻剂共同施用。此外，治疗可以包括手术、放疗、冷冻疗法和免疫疗法。
本发明还涉及本发明的组合在治疗增殖性疾病和在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
此外，本发明还涉及抗肿瘤的抗代谢物与式I的埃坡霉素衍生物的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，式I中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基且Z为O或键。
此外，本发明还提供了一种商品包装，包含作为活性成分的本发明的组合及其同时、分别或相继用于治疗增殖性疾病的说明书。
实施例1患有晚期肾癌的患者接受每周5分钟快速浓注的0.5mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在埃坡霉素治疗的第二周且至少在所述治疗后的2小时，开始将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。将整个治疗周期应用于所述患者数次。观察到病情稳定约8个月。
实施例2患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.0mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在埃坡霉素治疗的第二周且至少在所述治疗后的2小时，开始将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。整个治疗周期应用数次。
实施例3患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.5mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在埃坡霉素治疗的第二周且至少在所述治疗后的2小时，开始将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。整个治疗周期应用数次。
实施例4患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的3.0mg/m2埃坡霉素B，持续2周，然后停药一周。在所述治疗后的至少2小时，将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。整个治疗周期应用数次。
实施例5患有晚期结肠癌的患者接受每周5分钟快速浓注的0.5mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在所述治疗结束后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。观察到病情稳定约3.5个月。
实施例6患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的1.0mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在所述治疗后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。
实施例7患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.0mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在所述治疗后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。
实施例8患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.5mg/m2埃坡霉素B，持续2周，然后停药一周。在所述治疗后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。
权利要求
1.一种组合，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及任选地至少一种药学上可接受的载体和/或任选地标准抗腹泻药物， 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键，其中活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用。
2.根据权利要求1的组合，其包含式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为低级烷基或氢，R’为甲基，且Z为O或键。
3.根据权利要求1的组合，其包含式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为低级烷基或氢，R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合，其为组合制剂或药物组合物。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合，其中的抗肿瘤的抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨和卡培他滨。
6.根据权利要求1的组合，其中的抗增殖活性成分为(a)抗肿瘤的抗代谢物吉西他滨和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O、R为甲基、R’为甲基，且Z为O。
7.根据权利要求1的组合，其中的抗增殖活性成分为(a)抗肿瘤的抗代谢物卡培他滨和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O、R为甲基、R’为甲基，且Z为O。
8.治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对增殖性疾病联合治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项的组合，且该组合中的化合物也可以以其药学上可接受的盐形式存在。
9.包含对增殖性疾病联合治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项的药物组合和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
10.根据权利要求1至7中任一项的组合用于治疗增殖性疾病的用途。
11.根据权利要求1至7中任一项的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
12.抗肿瘤的抗代谢物与式I埃坡霉素衍生物的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途， 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键。
13.一种商业包装，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物， 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键，和任选地标准抗腹泻剂，以及其同时、分别或相继使用以治疗增殖性疾病的说明书。
全文摘要
本发明公开了一种组合，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及任选地至少一种药学上可接受的载体和/或任选地标准抗腹泻药物，其中A代表O或NR
文档编号A61K31/7068GK1615136SQ03802215
公开日2005年5月11日 申请日期2003年1月13日 优先权日2002年1月14日
发明者J·A·霍奈克, P·M·J·麦克希伊, J·D·罗瑟梅尔 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物和任选至少一种药学上可接受的载体的组合，用于同时、分别或相继使用，尤其用于治疗增殖性疾病、特别是实体肿瘤疾病；还涉及包含这种组合的药物组合物；这种组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途；包含这种组合作为组合制剂用于同时、分别或相继使用的商业包装或产品；以及治疗温血动物、特别是人的方法。
在过去三十多年里，5-氟尿嘧啶(5-FU)已成为结肠直肠癌的主要化疗剂。最近已经开发了5-FU的口服前药如卡培他滨(XELODATM)和替加氟(FTORAFURTM)，它们对肿瘤细胞的活性更具选择性。口服前药比5-FU的给药方案更方便且具有更好的耐受性。然而，这些口服剂和静脉内给药的5-FU具有相同的耐受谱，并且仍然存在腹泻和手足综合症的问题(参见例如Rougier P，Mitry E.“晚期结肠直肠癌的当前治疗选择”，Seminarsin Oncology 27(5)，2000，30-33)。
Bollag等人(Cancer Research55，1995，2325-33)首次描述了埃坡霉素的微管稳定作用。在WO 99/43320中描述了不同类型的肿瘤、特别是其他化疗剂难以治疗、尤其是紫杉烷类如TAXOLTM难以治疗的肿瘤的合适的治疗方案。
本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及任选地至少一种药学上可接受的载体和/或任选地标准抗腹泻药物，
其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键，其中活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用，尤其用于治疗增殖性疾病、特别是实体肿瘤疾病。
除非另外说明，本公开中指定为“低级”的有机基团和化合物含有不多于7个、优选不多于4个碳原子。
此处所用术语“组合制剂”特别定义了“组分盒”，意指以上定义的组合伙伴(a)和(b)可独立施用或通过使用具有不同量的组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合施用，即同时或在不同时间点施用。故组分盒的各组分可例如同时或按时间顺序交错施用，即在不同时间点且在相同或不同的时间间隔施用组分盒的任何组分。非常优选地，所选择的时间间隔使得组合使用各组分对疾病的治疗效果高于仅仅使用组合伙伴(a)和(b)的任一种的效果。组合制剂中待施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量比可以不同，例如以便满足待治疗的患者亚群的需要或者单个患者的需要，该不同需要可以是由于患者的年龄、性别、体重等所致。优选地，至少有一种有益效果，例如组合伙伴(a)和(b)的效果相互增强，尤其是协同作用，例如高于加合的效果；额外的有益效果、更少的副作用、非有效剂量的一种或两种组合伙伴(a)和(b)的组合治疗效果，以及非常优选地组合伙伴(a)和(b)的强烈协同作用。
术语“治疗”包括将各组合伙伴施用于需要该治疗的温血动物以期延缓疾病的进展。
术语“实体肿瘤疾病”特指结肠或直肠癌、盲肠癌和常见的胃肠道癌症、卵巢癌、宫颈癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头部和颈部癌症、乳腺癌、胰腺癌、肾癌(尤其是肾和肾上腺的癌症)、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、外阴癌、腺癌或卡波西肉瘤和它们的转移。此处公开的组合也可用于治疗白血病。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶核苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
5-氟尿嘧啶可例如按照US 2,802,005所述制备。用于本发明的5-氟尿嘧啶可以是市售的例如商品名为EFUDEXTM、FLURACILTM或FLUROBLASTINTM。替加氟可以特别以US 5,116,600和US 5,525,603中公开的组合物形式使用。此外，替加氟可例如以商品名为FTORAFURTM、LAMARTM或NEBEREKTM的市售形式施用。卡培他滨可以例如以US5,472,949中公开的形式或者例如商品名为XELODATM的市售形式施用。克拉屈滨可例如按照US 4,760,135中公开的方法制备。其可例如以商品名为LEUSTATINTM或LEUSTATTM的市售形式施用。阿糖胞苷可例如按照US 3,116,282或Hessler(J.Org.Chem.41(1970)1828)中公开的方法制备。其可例如以商品名为ARA-CTM、CYTOSARTM或UDICILTM的形式施用。这种化合物的适宜的盐是阿糖胞苷酯(STARASIDTM)，其可按照US4,812,560所述制备。磷酸氟达拉滨可以按照US 4,357,324所述制备。其可以以商品名为FLUDARATM的市售形式施用。吉西他滨可以例如根据US5,464,826所公开或以市售形式例如商品名为GEMZARTM的盐酸吉西拉滨施用。6-巯嘌呤(6-嘌呤硫醇)可以例如按照US 2,933,498所公开的方法制备。其可例如以商品名为LEUKERINTM或PURINETHOLTM的市售形式使用。羟基脲可例如按照US 2,705,727所公开的方法制备。甲氨蝶呤可例如以商品名为FOLEXTM或MTXTM的市售形式使用。依达曲沙可以例如按照US 4,369,319所公开的方法制备。
此处所用的术语“标准抗腹泻剂”包括但不限于天然阿片类如鸦片的酊剂、复方樟脑酊和可待因，合成阿片类如地芬诺酯、地芬诺新和洛哌丁胺、碱式水杨酸铋、奥曲肽(octreotide)、促胃动素拮抗剂和传统抗腹泻药物，如白陶土、果胶、小檗碱和毒蕈碱类活性剂。抗腹泻剂作为预防性措施在整个治疗过程中施用或者在腹泻发生需要时施用。施用抗腹泻剂是为了预防、控制或消除有时与施用埃坡霉素、特别是埃坡霉素B相关的腹泻。
通过编号、通用名或商标名表示的活性剂的结构可以从现行版的标准目录“默克索引”或者从数据库，例如Patent International(例如IMS WorldPublications)得到。其相应的内容在此处引入作为参考。
其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素D。
如果不另外提及，可按照所引用文献中所述制备和施用用作此处公开的组合伙伴(a)和(b)的化合物。
在专利和专利申请WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每种情况下尤其在化合物权利要求和实施例最终产品中，概括和具体地公开了其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基，且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物和这些埃坡霉素衍生物的制备方法。此处通过参考这些出版物将终产物的主题物质、药物制剂和权利要求引入本申请中作为参考。还包括其中公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物。
式I的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B可以作为WO 99/39694中公开的药物组合物的部分施用。埃坡霉素B可以保存于10ml玻璃小瓶中，每瓶含有4ml在聚乙二醇中配制的透明无色药物浓缩物。使用前该浓缩物必须用0.9％氯化钠水溶液中稀释。
在专利申请WO 99/67252中尤其概括和具体地公开了其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物和这些埃坡霉素衍生物的制备与施用方法，此处将该专利申请引入作为参考。还包括其中公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物。
在WO 99/02514的方案21(31，32页)和实施例3(48-50页)中公开了埃坡霉素B向相应内酰胺的转化。与埃坡霉素B不同的式I化合物向相应内酰胺的转化也可类似完成。其中RN为低级烷基的相应的式I的埃坡霉素衍生物可通过本领域已知的方法如还原性烷基化反应从RN为氢的埃坡霉素衍生物开始制备。
可以按照WO01/72721的实施例13至16所述从其中A代表O、R和R’都是甲基且Z是O的式I化合物开始制备其中A代表O、R为甲基、R’为氨基甲基且Z为O的式I化合物。
可以理解的是对组合伙伴(a)和(b)的指代也包括药学上可接受的盐。如果这些组合伙伴(a)和(b)具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐，例如琥珀酸盐。如果需要，也可形成具有额外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的组合伙伴(a)和(b)也可以与碱形成盐。组合伙伴(a)或(b)或其药学上可接受的盐也可以以水合物的形式使用或者包含用于结晶的其他溶剂。
下述组合将在下文中称为“本发明的组合”，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及至少一种药学上可接受的载体，其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基且Z为O或键，其中活性成分在每种情况下以游离形式或药学上可接受的盐形式存在。
本发明的组合不仅抑制实体肿瘤而且抑制液体瘤的生长。此外，本发明的组合在治疗与血管生成失调相关的疾病中显示出有益效果。在本发明的一个优选实施方案中，用本发明的组合治疗的增殖性疾病为结肠直肠癌或乳腺癌。
增殖性疾病如实体肿瘤疾病的性质是多方面的。在某些情况下，可以组合具有不同作用机理的药物。然而，仅仅考虑具有不同作用模式的药物的任何组合未必导致具有有益效果的组合。
更令人惊讶的是这样的实验发现体内施用本发明的组合与仅仅应用本发明组合中使用的一种药学活性成分的单一治疗相比，不仅导致更有益的、特别是协同的例如抗增殖效果，例如在延缓增殖性疾病进展或改变肿瘤体积方面，而且还导致其他令人惊讶的有益效果，例如更小的副作用和死亡率和发病率降低。此外，取决于肿瘤的类型和所用的特定组合，当在单一治疗不能减小肿瘤体积的病例中使用本发明的组合时，可使肿瘤体积减小。本发明的组合也适于防止肿瘤的转移扩散和微转移的生长和发展。本发明的组合尤其适于治疗标准全身性治疗失败的晚期癌症患者。这包括患有对单一治疗、特别是用抗肿瘤的抗代谢物或紫杉烷如TAXOLTM的单一治疗显示抗性的肿瘤类型的患者，或者患有对不同于此处公开的组合的组合显示抗性的肿瘤类型的患者。
另一个优点是可以使用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如需要的剂量不仅常常更小，而且使用频率更低，或者可用于减少副作用的发生，如例如单独使用一种组合伙伴观察到的腹泻或手足综合症。这符合待治疗患者的愿望和要求。
通过成熟的试验模型可以表明本发明的组合导致前述有益效果。本领域技术人员完全能够选择相关试验模型以证明这些有益效果。本发明组合的药理学活性可例如在临床研究或主要在后面描述的实验方法中得到证实。
适宜的临床研究具体地为在患有晚期疾病的癌症患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的平行研究。这些研究尤其适合于比较使用各活性成分的单一治疗和使用本发明组合的效果，并尤其证明本发明各组合活性成分的协同作用。肿瘤应答可以分为RECIST实体肿瘤应答标准(在下面概述)所定义的完全应答、部分应答或病情稳定，并且可以在每两个周期结束时或在实验结束时通过合适的放射显影或体格检查进行评估。定期例如每4、6、8或10周进行肿瘤放射学评估是确定本发明组合效果的合适方法。这些研究中的主要终点(primary endpoint)可以是对疼痛评分、止痛剂使用、行为状态、生活质量评分或疾病进展时间的影响。在适宜的研究设计中，患者被例如以双盲方式随机化接受每治疗周期四周，每天两次，每次约500至1500mg/m2、尤其是1250mg/m2固定剂量的XELODATM，持续两周，之后的一周或两周没有该抗代谢剂或者使用相应安慰剂，除此之外还有使用式I化合物例如埃坡霉素B的治疗周期，该周期包括每周一次以5分钟快速浓注施用0.5、1.0、1.5、2.0、2.5mg/m2埃坡霉素B，连续3周后休息1周。或者，可每3周施用1次式I化合物。该研究的最短持续时间应为约8周。
此处所用术语“完全应答”特指所有可测量或可评价的疾病的消除。
此处所用术语“部分应答”特指可测量或可评价的疾病减轻超过或等于50％，在任何特定疾病部位无进展。
此处所用术语“病情稳定”特指可测量或可评价的疾病的减轻小于50％或增加小于25％。
本发明的一个目的是提供包含对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合的药物组合物。在该组合物中，组合伙伴(a)和(b)可以以一个组合单位剂量形式或以两个分开的单位剂量形式一起、相继或者分别施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
所有接受本发明组合、尤其是包含埃坡霉素B的组合出现腹泻的患者应尽早治疗，例如根据以下方案或符合本地指导原则(local guidline)的治疗方案进行治疗。
表1
1-标准洛哌丁酸自4mg开始，然后每4小时或者每次稀便后2mg，按照OTC包装说明书使用。
2-高剂量洛哌丁酸自4mg开始，然后每2小时2mg，按照伊利替康包装说明书施用。
应该在合适的步骤对患者进行所示最短时间的治疗；如果腹泻不解除，可在任何时间启动下一个更高步骤的治疗，但是不应该延迟至较所示最长时间更长的时间。如果腹泻在任何时间升高等级，则应该启动用于新等级的更高步骤的治疗。所有治疗应持续直至腹泻解除了至少12小时；如果腹泻等级降低但是没有解除，可继续正在进行的治疗或者根据研究者的判断减少该治疗。如果治疗中腹泻中断后复发，则如等级相同，应该再次启动下一个更高步骤的治疗，如等级已经增加，则应该启动比原步骤高两步水平的治疗。
根据本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备并且是适于经肠如经口或经直肠和肠胃外施用于哺乳动物(温血动物)、包括人的那些药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种单独的药理学活性组合伙伴或者其与一种或多种药学上可接受的载体、特别是适于经肠或肠胃外应用的载体的组合。在本发明的一个实施方案中，一种或多种活性成分经静脉内施用。
该新型药物组合物含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于经肠或者肠胃外施用的组合治疗的药物制剂为例如单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂以及针剂。如果不另外指出，这些药物制剂以本身已知的方式制备，例如借助常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干方法制备。应该知道单一剂量的每种剂量形式所含有的组合伙伴的单位含量自身不必构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位达到必需的有效量。
具体地，治疗有效量的本发明组合的每种组合伙伴可同时或以任何顺序相继施用，并且各成分可分别或以固定组合施用。例如，根据本发明的治疗或延缓增殖性疾病进展的方法可包括以联合治疗有效量、优选协同有效量例如以相应于此处所述量的日剂量、同时或以任何顺序相继(i)施用游离或药学上可接受的盐形式的第一种组合伙伴和(ii)施用游离或药学上可接受的盐形式的第二种组合伙伴。本发明组合的单个组合伙伴可在治疗过程中的不同时间分别施用或者以分开的或单一的组合形式并行施用。此外，术语“施用”也包括使用组合伙伴的前药，其在体内转化为组合伙伴本身。因此，本发明应该被理解为包括所有同时或交替治疗的这些给药方案，并且术语“施用”也应作相应理解。
本发明组合中所用的每种组合伙伴的有效剂量可因所用的特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而异。从而，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、逆转或阻止病症进展所需的每种活性成分的有效剂量。最精确地获得产生功效而无毒性的药物浓度需要基于药物到达目标位点的动力学的方案。这包括对活性成分的分布、平衡和清除的考察。
当本发明组合中所用的组合伙伴以市售的单独的药物形式使用时，如果没在此处提及，它们的剂量和施用模式可按照各个市售药物的药品说明书中提供的信息进行，以便产生其中所描述的有益效果。
具体地，如果温血动物是人，对于成年患者，式I化合物的剂量优选为约0.25至75，优选0.5至50，例如2.5mg/m2，每周一次，持续2至4周例如3周，然后停药6至8天。
可将5-氟尿嘧啶施用于人，其剂量范围为约50至1000mg/m2天，例如500mg/m2天。
卡培他滨可经口施用于人，其剂量范围为约500至1500mg/m2天。该化合物可以例如以市售可得的、含有150或500mg卡培他滨的片剂形式施用。在本发明的一个优选实施方案中，根据表2中提供的方案计算卡培他滨的剂量。
表2
*总日剂量除以2，使早晚剂量相同盐酸吉西他滨施用于人的剂量范围可为10至约1000mg/周或优选每周800mg/m2，半小时静脉输注。
甲氨蝶呤施用于人的剂量范围可为约5至500mg/m2天。
ZD 1694(RALTITREXEDTM)施用于人的剂量范围可为每三周约2.0至4.0mg/m2，例如3.5mg/m2，15分钟输注。
在式I化合物中，优选A代表O；R为氢或优选低级烷基，例如乙基，或更优选甲基；Z优选为O或者键，更优选为O。
在本发明的一个优选实施方案中，抗肿瘤的抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶核苷、吉西他滨、6-巯嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤和依达曲沙。更优选地，其选自5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨和卡培他滨。最优选地，该抗肿瘤的抗代谢物选自吉西他滨和卡培他滨。
本发明的组合可以是组合制剂或药物组合物。
此外，本发明涉及治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合，且其中的组合伙伴也可以以其药学上可接受的盐形式存在。在本发明的一个实施方案中，在这种方法中，本发明的组合与甲酰叶酸和/或抗腹泻剂共同施用。此外，治疗可以包括手术、放疗、冷冻疗法和免疫疗法。
本发明还涉及本发明的组合在治疗增殖性疾病和在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
此外，本发明还涉及抗肿瘤的抗代谢物与式I的埃坡霉素衍生物的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，式I中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基且Z为O或键。
此外，本发明还提供了一种商品包装，包含作为活性成分的本发明的组合及其同时、分别或相继用于治疗增殖性疾病的说明书。
实施例1患有晚期肾癌的患者接受每周5分钟快速浓注的0.5mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在埃坡霉素治疗的第二周且至少在所述治疗后的2小时，开始将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。将整个治疗周期应用于所述患者数次。观察到病情稳定约8个月。
实施例2患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.0mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在埃坡霉素治疗的第二周且至少在所述治疗后的2小时，开始将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。整个治疗周期应用数次。
实施例3患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.5mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在埃坡霉素治疗的第二周且至少在所述治疗后的2小时，开始将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。整个治疗周期应用数次。
实施例4患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的3.0mg/m2埃坡霉素B，持续2周，然后停药一周。在所述治疗后的至少2小时，将卡培他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为1250mg/m2，持续2周，然后停药1周。整个治疗周期应用数次。
实施例5患有晚期结肠癌的患者接受每周5分钟快速浓注的0.5mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在所述治疗结束后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。观察到病情稳定约3.5个月。
实施例6患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的1.0mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在所述治疗后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。
实施例7患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.0mg/m2埃坡霉素B，持续3周，然后停药一周。在所述治疗后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。
实施例8患有晚期癌症的患者接受每周5分钟快速浓注的2.5mg/m2埃坡霉素B，持续2周，然后停药一周。在所述治疗后，立即将盐酸吉西他滨经口服施用于所述患者，每天两次，每次剂量为800mg/m2。整个治疗周期应用数次。
权利要求
1.一种组合，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及任选地至少一种药学上可接受的载体和/或任选地标准抗腹泻药物， 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键，其中活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在；该组合用于同时、分别或相继使用。
2.根据权利要求1的组合，其包含式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为低级烷基或氢，R’为甲基，且Z为O或键。
3.根据权利要求1的组合，其包含式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为低级烷基或氢，R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合，其为组合制剂或药物组合物。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合，其中的抗肿瘤的抗代谢物选自5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨和卡培他滨。
6.根据权利要求1的组合，其中的抗增殖活性成分为(a)抗肿瘤的抗代谢物吉西他滨和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O、R为甲基、R’为甲基，且Z为O。
7.根据权利要求1的组合，其中的抗增殖活性成分为(a)抗肿瘤的抗代谢物卡培他滨和(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O、R为甲基、R’为甲基，且Z为O。
8.治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对增殖性疾病联合治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项的组合，且该组合中的化合物也可以以其药学上可接受的盐形式存在。
9.包含对增殖性疾病联合治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项的药物组合和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
10.根据权利要求1至7中任一项的组合用于治疗增殖性疾病的用途。
11.根据权利要求1至7中任一项的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
12.抗肿瘤的抗代谢物与式I埃坡霉素衍生物的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途， 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键。
13.一种商业包装，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物， 其中A代表O或NRN，其中RN是氢或低级烷基，R是氢或低级烷基，R’是甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基或甲硫基，且Z为O或键，和任选地标准抗腹泻剂，以及其同时、分别或相继使用以治疗增殖性疾病的说明书。
全文摘要
本发明公开了一种组合，其包含(a)抗肿瘤的抗代谢物和(b)式I的埃坡霉素衍生物，以及任选地至少一种药学上可接受的载体和/或任选地标准抗腹泻药物，其中A代表O或NR
文档编号A61K31/7068GK1615136SQ03802215
公开日2005年5月11日 申请日期2003年1月13日 优先权日2002年1月14日
发明者J·A·霍奈克, P·M·J·麦克希伊, J·D·罗瑟梅尔 申请人:诺瓦提斯公司
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