促肾上腺皮质激素释放因子2受体激动剂的制作方法

专利名称：促肾上腺皮质激素释放因子2受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的肽和编码所述肽的核酸在治疗CRF2R调节的病症中的应用。
背景技术：
CRFR和配体到目前为止，已鉴定出了至少两种促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体(CRF1R和CRF2R)，它们属于G-蛋白质偶联受体(GPCR)类。CRF1R或CRF2R的激动剂活化导致腺苷酸环化酶的Gαs活化。腺苷酸环化酶催化cAMP的形成，所述cAMP继而具有多重效果，包括蛋白质激酶A的活化、细胞内的钙释放和促细胞分裂剂活化的蛋白质激酶(MAP激酶)的活化。在其它研究中，在CRF受体的激动剂活化后，细胞内的三磷酸肌醇酯合成的加强表明了CRFR也可以偶联到Gαq上。
CRF1R和CRF2R已能从人、大鼠、小鼠、鸡、牛、鲶鱼、蛙和绵羊的体内克隆。CRF1R和CRF2R分别具有独特的分布模式。在人内，CRF2R受体的三种同工型，α、β和γ，已被克隆。αCRF2R和β CRF2R的同源物已在大鼠内得到鉴定。
已知有几种CRFR的配体/激动剂，并包括促肾上腺皮质激素释放因子(或激素、CRF、CRH)、urocortin I、urocortin II(或stresscopin相关肽)、urocortin III(或stresscopin)、硬骨鱼紧张肽I、蛙皮降压肽和其它相关肽。促肾上腺皮质激素释放因子结合并激活CRF1R和CRF2R。CRF是躯体应激反应的主要调节剂。这种41-氨基酸肽负责全部的神经元、内分泌和免疫过程，作为下丘脑-垂体-肾上腺激素轴(HPA轴)的主要调节剂。此外，在CRFR的所有已知配体之间有相当大的序列同源性。另外，已经鉴定出了两种CRF2R选择性配体，urocortin II(或stresscopin相关肽)和urocortin III(stresscopin)。已经从多种哺乳动物和鱼类动物中鉴定出了这些肽。
通过使用受体选择激动剂和拮抗剂可从药理上区分CRF受体与非CRFR。这些选择性激动剂和拮抗剂，以及切除CRFR的小鼠，已被用于确定哪一种CRF受体调节了特定的生物反应。
CRF1R的作用已相当明确。CRF1R基因已被切除(切除CRF1R)的小鼠显示了受损害的应激反应和减少的类似焦虑的行为。CRF1R是HPA轴的主要调节剂。具体地讲，CRF从下丘脑释放出来，并经过下丘脑-垂体的门静脉系统运输到脑垂体前叶，与位于脑垂体前叶内的细胞上的CRF1R相互作用。CRF1R的激动剂活化导致ACTH从脑垂体前叶的细胞释放进入体循环。所释放的ACTH结合位于肾上腺皮质内的细胞上的ACTH受体，导致包括皮质类固醇的肾上腺激素的释放。皮质类固醇调节许多效应，包括但不限于通过含有胸腺和脾萎缩的机制的免疫系统抑制。由此，CRF1R的活化间接地导致免疫系统经HPA轴活化的下调。
CRF2R的作用未被很好地确立。CRF2R基因已被切除(切除CRF2R)的小鼠显示了在用urocortin刺激后削弱的食物摄取减少，缺少血管舒张，但有正常的应激反应。CRF2R的实验表明，CRF2R可产生CRFR激动剂的低血压/血管扩张效果，以及在用CRFR激动剂处理小鼠后观测到的食物摄取减少。
骨骼肌萎缩和肥大此外，CRF2R涉及骨骼肌萎缩的调节和肥大的诱导。骨骼肌为塑性组织，其易于适应在工作的生理要求或代谢需要的变化。肥大是指骨骼肌质量的增大，而骨骼肌萎缩是指骨骼肌质量的减少。急性骨骼肌萎缩可归因于许多因素，包括，但不限于由于手术、卧床休息或骨折引起的废用；由于脊髓损伤、自身免疫疾病或传染病引起的神经切除/神经损害；对于其它不相关条件的糖皮质激素使用；由于感染或其它原因引起的败血病；由于疾病或饥饿引起的营养不良；和太空旅行。通过正常的生物过程产生骨骼肌萎缩，但是，在某些医疗情况下，这种正常的生物过程导致肌肉萎缩程度下降。例如，急性骨骼肌萎缩在经无法移动的病人的康复中有显著限制性，所述无法移动包括但不限于伴随整形程序的固定。在这些情况下，逆转骨骼肌萎缩所需要的康复时间通常长于修复初始损伤所需要的时间。这些急性废用性萎缩是年长者的特殊问题，他们可能已经患有严重的与年龄相关的肌肉功能和质量的缺陷，因为这些萎缩可导致永久残废和过早死亡。
骨骼肌萎缩也可来自慢性疾病，例如癌恶病质、慢性炎症、爱滋恶病质、慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心力衰竭、遗传病，例如，肌肉萎缩症、神经变形病和老年性肌肉萎缩(与年龄相关的肌肉损耗)。在这些慢性疾病中，骨骼肌萎缩可导致活动能力的过早损失，从而增加与该疾病相关的发病率。
目前对于控制骨骼肌的萎缩或肥大的分子过程还了解甚少。尽管骨骼肌萎缩的初始触发因素不同于其它各种萎缩的起始情况，但是在受感染的骨骼肌纤维中发生几个共同的生化变化，所述生化变化包括蛋白质合成的减少和蛋白质降解的增加，以及由缓慢(高氧化性代谢/缓慢收缩的蛋白质同功酶)到快速(高糖酵解代谢/快速收缩的蛋白质同功酶)的纤维转换的收缩和代谢的酶蛋白质同功酶性质的改变。发生在骨骼肌内其它变化包括脉管系统的损失和细胞外基体的重建。快速和慢速的肌肉颤搐在适当条件下表现出萎缩，其相对的肌肉损耗取决于具体的萎缩刺激物或条件。重要的是，所有这些变化都是相互调节的，根据生理和代谢需要的改变而开始或结束。
萎缩和肥大发生的过程适用于全部哺乳类动物。多项研究表明在啮齿动物和人的肌肉萎缩中具有相同的基础分子、细胞和生理过程。因此，骨骼肌萎缩的啮齿动物模型已被成功地用于理解和预测人的萎缩响应。例如，在啮齿动物和人类中通过多种方式诱发的萎缩导致在肌肉解剖、切面面积、功能、纤维类型转换、收缩蛋白质的表达和组织学方面的相似变化。另外，几种试剂已表明可用来调节啮齿动物和人类的骨骼肌萎缩。这些试剂包括合成代谢类固醇、生长激素、胰岛素样生长因子I、β-肾上腺素能激动剂和CRF2R激动剂。总之，这些数据表明啮齿动物和人的骨骼肌萎缩来自共同机理。
尽管一些试剂已显示可用于调节骨骼肌萎缩，并据此被证明可用于人类，但是这些试剂具有人们所不希望的副作用，例如心肌肥大、瘤形成、多毛症、女性的雄性激素过多、发病率和死亡率增加、肝脏损害、血糖过低、肌肉骨骼疼痛、组织浮肿增加、心搏过速和水肿。目前，还没有针对急性或慢性骨骼肌萎缩的高效的和高度选择性的疗法。因此，继续需要寻找其它治疗试剂来治疗骨骼肌萎缩。
肌营养不良肌营养不良包括一组遗传的渐进性肌肉障碍，在临床上通过骨骼肌衰弱的选择分布来区别。两种最常见的肌营养不良形式为杜兴(Duchenne)营养不良和贝克尔(Becker)营养不良，分别来自营养不良基因的遗传突变，该基因位于Xp21位置。其它营养不良包括但不限于肢带肌营养不良，它来自多个遗传位置的突变，包括p94钙蛋白酶、α-肌葡聚糖(adhalin)、γ-sarcoglycan(糖蛋白的一种)和β-sarcoglycan位置；颜面-肩胛-肱骨(Landouzy-Dejerine)肌营养不良、肌强直性营养不良和Emery-Dreifuss肌营养不良。杜兴肌营养不良几乎全部发生在男性身上，其症状包括鸭步态、趾行走、脊柱前凸、经常性跌倒以及站立困难和爬楼梯困难。这些症状开始于约3至7岁，大多数病人到10至12岁时将以轮椅代步，许多人在约20岁时由于呼吸道并发症而死亡。杜兴肌营养不良的目前疗法包括服用强的松(皮质类固醇药物)，该药物尽管不能治愈该病，但能减缓肌肉力量的下降和延迟残疾。皮质类固醇，例如强的松，据信可用于阻滞免疫细胞活化和浸润，皮质类固醇通过由疾病引起的肌肉纤维损害而沉淀。不幸的是，皮质类固醇治疗也导致骨骼肌萎缩，这抵消了阻滞这些病人的免疫反应的一些潜在优点。因此，继续需要鉴定治疗剂，该治疗剂能减缓肌肉纤维损害，并延迟具有肌营养不良的病人的残疾发生，与目前的疗法相比，引起较小程度的骨骼肌萎缩。
发明概述本发明提供了是CRF2R激动剂的分离的肽。具体来说，本发明提供了分离的肽或编码所述肽的核酸，所述肽是CRF、urocortin I、urocortinII、urocortin III、蛙皮降压肽，硬骨鱼紧张肽I或相关肽衍生物。本发明还提供了药物组合物，其中包含安全有效量的本发明分离的肽和可药用赋形剂。本发明还提供了药盒，其中包括在单位剂型中的分离的肽和使用指导。
将本发明的肽、编码所述肽的核酸、药物组合物或药盒对有此需要的个体给药可有效地治疗CRF2R调节的病症例如肌肉萎缩或消瘦。本发明还提供了对本发明的肽有特异性的抗体。最后，本发明提供了本发明的肽或编码所述肽的核酸在生产用于在有此需要的个体中治疗CRF2R调节的病症的药物中的应用。
本发明包括式(I)所示分离的非天然肽α-β-γ-δ-ε-ξ-η-θ(I)其中(a)α包括式X1X2X3X4X5X6序列；其中X1、X2和X3分别不存在，或者分别选自A、E、D、G、N、P、Q、S、T和Z；X4选自F、I、L、P、T和V；X5选自A、I、P、S、T和V；X6选自I、L、M和N；(b)β包括式SX8DX10序列；其中X8和X10分别独立地选自I、L和V；(c)γ包括式X11X12X13序列；其中X11选自P、T、V和S，且X12和X13分别独立地选自A、萘丙氨酸(用B表示)、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；(d)δ包括式X14X15X16序列，其中X14选自I、L和M；X15选自L和M；且X16选自S、N、Q和R；(e)ε包括式X17X18X19X20X21序列，其中X17选自V、I、L、T、K、E、N和Q；
X18选自L、M、V、A和T；X19选自I、F、L和M；X20选自D、E、N和H；且X21选自L、V、I、Q、M和R；(f)ξ包括式X22X23X24X25序列，其中X22不存在，或者选自A、D、E、S和T；X23不存在，或者选自K和R；X24不存在，或者选自A H、M、N、Q、T和Y；X25不存在，或者选自E、D、I、K、N、Q和R；(g)η包括式X26X27X28X29X30X31序列，其中X26选自A、D、G、H、K、N、Q和S；X27选自A、E、I、L、M和Q；X28选自A、H、K、Q、R和V；X29选自A、E、K、N、M和Q；X30选自H、K、N、Q和R；X31选自A和K；(h)θ包括式X32X33NX35X36X37X38X39X40X41序列，其中X32选自A、E、H和T；X33选自A、D、E、I、L、N、Q、R、S和T；X35选自A和R；X36选自E、H、I、K、L、N、Q和R；X37选自F、I、L、M和Y；X38选自L、F和M；X39选自A、D、E、N和Q；X40选自A、D、E、H、I、K、N、Q、R、S和T；X41选自A、F、I和V；及其变体。
所有引用文献均引入到本文的相关部分中以供参考，任何文献的引用不可解释为对其作为本发明的现有技术的认可。
序列列表描述表1描述了与CRF受体结合的各种蛋白和蛋白片段序列。这些选择的序列与相应的Genbank或Derwent编号和从中报道它们的动物种类以及编码相同或几乎相同的氨基酸序列的相关核苷酸序列的登记号一起包括在该表内。序列列表中进一步呈现了这些已知序列以及本发明新的序列。
表1
发明详述术语集下面列出本文所用术语的定义。
“激动剂”表示任意可活化受体的化合物，包括但不限于抗体。例如，CRFR激动剂包括但不限于CRF、urocortin、urocortin II、urocortin III、硬骨鱼紧张肽I、蛙皮降压肽和相关类似物。
“抗体”，在它不同的语法形式中，是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，含有抗原结合位置的分子，该位置特定地结合抗原。如本文所用的“分离的抗体”是指已被部分或全部从蛋白质和与其天然联合的天然有机分子中分离出来的抗体。
“结合亲和性”是指配体与受体相互作用的倾向，与特定的CRF配体-CRFR的相互作用的解离常数成反比。该解离常数可通过标准的饱和、竞争性或动力学结合技术来直接测定，或通过包含功能分析和终点的药理技术间接测定。
“嵌合抗体”是指含有结构元件的抗体，该结构元件来自两个或多个不同的抗体分子，即来自不同的动物种类。嵌合抗体包括但不限于称之为“人化抗体”的抗体，该人化抗体包括但不限于通过已知的互补测定区域嫁接技术产生的嵌合抗体。
“CRF”是指与促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)相同的促肾上腺皮质激素释放因子。示例性的CRF肽包括r/h CRF和绵羊CRF，(参见美国专利4,415,558)等。
“CRF类似物”是指作为CRFR配体的物质。适合的CRF类似物可从多种脊椎类动物中得到，这些CRF类似物包括但不限于以下物质，例如蛙皮降压肽(参见，例如，美国专利4,605,642)、硬骨鱼紧张肽(参见，例如，美国专利4,908,352；和4,533,654)，小鼠urocortin II，人urocortin相关肽(Reyes，T.M.等人，Proc.Nat’1 Acad Sci 982843-2848(2001))，urocortin(参见例如WO 97/00063)，人urocortin II(stresscopin相关肽)，人urocortin III(stresscopin)，pufferfish URP 1，pufferfish URP II，硬骨鱼紧张肽I，和CRF类似物，描述在美国专利4,415,558；4,489,163；4,594,329；4,605,642；5,109,111；5,235,036；5,278,146；5,439,885；5,493,006；5663292；5,824,771；5,844,074；和5,869,450中。具体的CRF类似物包括hUcnI(人urocortin I，AF038633(GB))；hUroII(人urocortin II或stresscopin相关肽)(AF320560)；hUroIII(人urocortin III或stresscopin，AF361943)；hCRF(人促肾上腺皮质激素释放因子)(V00571(GB))；oCRF(绵羊促肾上腺皮质激素释放因子E00212(GB))；Svg(蛙皮降压肽，P01144(SP))。
“CRFR激动剂”是指能够激活CRF1R、CRF2R，或同时激活两者的化合物或分子。
“CRFR”，是指CRF1R或CRF2R。术语“CRFR”也包括截短的和/或突变的蛋白质，其中配体结合或信号不需要的受体分子区域已被删除或修饰。
“CRF1R”是指来自任何动物种类的任意同工型CRF1R。CRF1R曾被称为CRF-RA、PC-CRF、CRF(参见Perrin，M.H.等人，Endocrinology1333058-3061(1993)、Chen，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA908967-8971(1993)、Chang，C-P.等人，Neuron 111187-1195(1993)、Kishimoto，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，921108-1112(1995)和，Vita，N.等人，FEBS Lett.3351-5(1993))或被称为CRH受体。
CRF1R的定义包括但不限于那些编码该受体的cDNA或染色体组序列已被存入到序列数据库中的受体。这些序列包括下列登记号X72304、E11431、L23332、I92584、T37068、T28968、Q81952、L23333、NM_004382、AF180301、T28970、L25438、L24096、I92586、Q81954、AH006791、NM_007762、X72305、AF054582、Y14036、AF229359、AF229361、AB055434和L41563。这些受体的核苷酸和蛋白质序列可从GenBank或Derwent得到。
“CRF2R”是指来自任意动物种类的任意同工型CRF2R。CRF2R也被称为HM-CRF、CRF-RB(参见Kishimoto，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，921108-1112(1995)和Perrin，M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA922969-2973(1995))。
CRF2R受体的定义包括但不限于那些编码该受体的DNA序列已被存入到序列数据库中的受体。这些序列包括下列登记号U34587、E12752、NM_001883、T12247、T66508、AF011406、AF019381、U16253、T12244、T28972、U17858、NM_009953、Y14037和AF229360。这些受体的核苷酸和蛋白质序列可从GenBank或Derwent得到。
“抑制”是指部分或全部地阻断特定过程或活性。例如，化合物抑制了骨骼肌萎缩，只要它全部或部分地阻止肌肉萎缩。
“分离的肽”是指，当采用物理、机械或化学方法将肽与通常和蛋白结合的细胞组分分离开时，则肽分子是“分离的”。本领域技术人员可容易地采用标准纯化方法来获得分离的肽。
“分离的核酸”是指与编码其它多肽的杂质核酸基本上分离开的核酸分子。纯化和序列鉴定技术是本领域众所周知的。
本发明所使用的两个DNA序列为“可操作地连接”，只要在这两个DNA序列之间的连接性质不会(1)导致诱发移码突变，(2)干扰启动子区域指导转录编码序列的能力，或(3)干扰翻译为蛋白质的相应RNA的转录能力。例如，编码序列和调节序列为可操作地连接，只要它们以某个方式进行共价连接，以使得编码序列的转录受到调节序列的影响或控制。因此，启动子区域与编码序列为可操作地连接，只要该启动子区域能够影响DNA序列的转录，使得所得的转录能被转化为所需的肽。
“选择性激动剂”是指与其它受体相比，该激动剂对于某一(或某些)受体通常具有较大的活性，优选具有显著较大的活性，但不是指它对于其它受体完全没有活性。
在氨基酸或核苷酸序列水平上的“序列一致性”或“同源性”是通过BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)分析，使用适于序列相似性检索的由程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx采用的算法(Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25，3389-3402 andKarlin等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，2264-2268)确定的。通过BLAST程序使用的该方法首先考虑在查询序列与数据库序列之间的具有缺口(非邻接)和没有缺口(不邻接)的类似片段，然后评估所确定的所有匹配的统计学有效性，最后仅总结满足预先选择的有效性阈值的那些匹配。关于序列数据库相似性检索中基本问题的讨论参见Altschul等人(1994)Nature Genetics 6，119-129。关于直方图、描述、对齐、预期(即，报道与数据库序列的匹配的条件下有效性阈值)、截止、矩阵和过滤器(低复杂性)的统计学参数在默认设置上。blastp、blastx、tblastn和tblastx使用的默认得分矩阵是BLOSUM62矩阵(Henikoff等人.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，10915-10919)，其推荐了长度超过85个核苷酸或氨基酸的查询序列。
对于blastn，得分矩阵是由M(即一对匹配残基的奖励得分)与N(即错配残基的罚分)的比例设定的，其中M与N的默认值分别为+5和-4。如下所述调节4个blastn参数Q＝10(缺口产生罚分)；R＝10(缺口延伸罚分)；wink＝1(在沿着查询的每个wink位置上产生字命中)；和gapw＝16(设定在其内部产生有缺口排列的窗口宽度)。等价Blastp参数设定是Q＝9；R＝2；wink＝1；和gapw＝32。可在GCG软件包版本10.0中采用的序列之间的Bestfit比较使用DNA参数GAP＝50(缺口产生罚分)和LEN＝3(缺口延伸罚分)，并且蛋白比较中的等价设定是GAP＝8和LEN＝2。
“骨骼肌肥大”是指骨骼肌质量的增加或骨骼肌功能的增加或两者的增加。
“骨骼肌萎缩”与“肌肉损耗”意思相同，是指骨骼肌质量减少或骨骼肌功能减少或两者的减少。
在描述蛋白结构和功能时，提及构成蛋白的氨基酸。氨基酸还用如下所示的其常规缩写表示A＝Ala＝丙氨酸；T＝Thr＝苏氨酸；V＝Val＝缬氨酸；C＝Cys＝半胱氨酸；L＝Leu＝亮氨酸；Y＝Tyr＝酪氨酸；I＝Ile＝异亮氨酸；N＝Asn＝天冬酰胺；P＝Pro＝脯氨酸；Q＝Gln谷氨酰胺；F＝Phe＝苯丙氨酸；D＝Asp＝天冬氨酸；W＝Trp＝色氨酸；E＝Glu＝谷氨酸；M＝Met＝甲硫氨酸；K＝Lys＝赖氨酸；G＝Gly＝甘氨酸；R＝Arg＝精氨酸；S＝Ser＝丝氨酸；H＝His＝组氨酸。字母Z＝Glx＝吡咯烷酮羧酸是用于指已形成内部环内酰胺的N-末端谷氨酸或谷氨酰胺。在“MODIFIED_RES”特征下面的序列列表中的适当位置已对其作了描述。在本说明书中使用字母B是为了指萘基丙氨酸，这是丙氨酸在一些肽中的修饰形式，并且在“杂项特征”下面的序列列表中对其作了描述，其中描述是在其存在的肽序列中的序列列表中给出的。在本说明书中，缩写“Ac”是用于指修饰的乙酰化的NH2-末端，并且在“MODIFIED_RES”特征下面已对其作了描述。本发明的肽还被修饰为在羧基末端具有酰胺基。在“MODIFIED_RES”特征下面的序列列表中的适当位置对其作了描述。为了在天然同系物上下文中指明缺失或不存在氨基酸，在本申请中使用“-”或“不存在”。
除非另有说明，本发明所使用的所有技术和科学术语与在蛋白质化学、药理学、分子生物学领域的普通技术人员所理解的意思相同。本发明所述的方法、物质和实施例不是限制性的。与本发明所述类似或等效的其它方法和物质可用于实际或试验本发明。
肽本发明包括式(I)所示分离的非天然肽α-β-γ-δ-ε-ξ-η-θ(I)在式(I)中，α包括式X1X2X3X4X5X6；其中X1、X2和X3分别不存在或者分别选自A、E、D、G、N、P、Q、S、T和Z；X4选自F、I、L、P、T和V；X5选自A、I、P、S、T和V；且X6选自I、L、M和N。在本发明的一个方面，α包括式X1X2X3X4X5X6；其中X1不存在，X2选自D、E和Z；X3选自D、G和N；X4选自L和P；X5选自P和S；且X6选自I、L、M和N。在一个实施方案中，α还包括选自下列的序列-EDLPL(SEQ ID NO388)，-DNPSL(SEQ ID NO389)，-DDPPL(SEQ ID NO390)，-ZGPPI(SEQ IDNO391)，---PSL，和---IVL，其中“-”是指不存在。在另一个实施方案中，α包括序列-ZGPPI。在另一个实施方案中，α包括序列-DNPSL。在另一个实施方案中，α包括序列---IVL。在另一个实施方案中，α包括序列---PSL。
在本发明的另一个方面，α包括式X1X2X3X4X5X6；其中X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4选自F、I、L、P和V；X5选自A、I、S、T和V；X6是L。在一个实施方案中，α包括选自下列的序列---IVL，---FTL，---LTL，---FAL，---VIL和---PSL。在另一个实施方案中，α包括序列---IVL。
在本发明的另一个方面，α包括选自下列的序列SQEPPI(SEQ IDNO392)，SEEPPI(SEQ ID NO393)，-DNPSL，---IVL，-TKFTL(SEQID NO394)，-ZGPPI，SQEIVL(SEQ ID NO395)，SEEIVL(SEQ ID NO396)，DNPIVL(SEQ ID NO397)，TKIVL(SEQ ID NO398)，ZGIVL(SEQ ID NO399)，SDNPSL(SEQ ID NO401)，STKFTL(SEQ ID NO402)，SZGPPI(SEQ ID NO403)，和NDDPPI(SEQ ID NO404)。
在本发明的另一个方面，在α的前面可以有聚组氨酸(HHHHHH，SEQID NO400)或可用于纯化或检测本发明肽的其它肽标记物。
在式(I)中，β包括式SX8DX10，其中X8和X10分别选自I、L和V。在一个实施方案中，β包括选自下列的序列SIDL(SEQ ID NO405)，SLDV(SEQ ID NO406)，SLDL(SEQ ID NO407)，SIDI(SEQ ID NO408)，和SIDV(SEQ ID NO409)。在另一个实施方案中，β包括选自SIDL和SLDV的序列。在另一个实施方案中，β包括序列SIDL。在另一个实施方案中，β包括序列SLDV。在另一个实施方案中，β包括序列SIDV。
在式(I)中，γ包括式X11X12X13；其中X11是P、T、V或S，且X12和X13分别选自A、B(萘基丙氨酸)、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。在本发明的一个实施方案中，X11是P。在另一个实施方案中，γ包括选自下列的序列PAB，PAF，PAH，PAQ，PAY，PFB，PFE，PFF，PFG，PFH，PFI，PFL，PFQ，PFV，PFW，PFY，PGY，PHB，PHF，PHH，PHQ，PHW，PHY，PIA，PIB，PID，PIE，PIF，PIG，PIH，PII，PIL，PIQ，PIR，PIT，PIV，PIW，PIY，PKY，PLB，PLE，PLF，PLG，PLH，PLI，PLL，PLQ，PLV，PLW，PLY，PNY，PQB，PQF，PQH，PQI，PQL，PQQ，PQV，PQW，PQY，PRY，PSY，PTB，PTE，PTF，PTH，PTI，PTL，PTV，PTW，PTY，PVB，PVY，PWF，PWH，PWQ，PWW，PWY，PYB，PYF，PYH，PYI，PYL，PYQ，PYT，PYV，PYW，PYY，SLE，SLG，SIG和VIG。在本发明的另一个实施方案中，γ包括选自下列的序列PFE，PFG，PFH，PFQ，PFY，PLE，PLG，PLH，PLQ，PLY，PTE，PTH，PTY，PIE，PIH，PIQ，PIY，PIG，PTN和PTS。在另一个实施方案中，γ包括选自下列的序列PFE，PFG，PFH，PFQ，PFY，PLE，PLG，PLH，PLQ，PLY，PTE，PTH，PTY，PIE，PIH，PIQ，PIY，PYY，PFE，PTW，PQY，PHY，PII，PIL，PTI，PTF，PTL，PIV，PIT，PTV和PIE。在另一个实施方案中，γ包括选自下列的序列PIG，PTN，PTS和PIG。在另一个实施方案中，γ包括选自下列的序列PFQ，PYW，PLQ，PIG，PLY，PUY，PTY，PIG，PLL，PLF和PFF。在另一个实施方案中，γ包括序列PIG。在另一个实施方案中，γ包括PFQ。
在式(I)中，δ包括式X14X15X16，其中X16选自I、L和M；X15选自L和M；且X16选自S、N、Q和R。在一个实施方案中，δ包括选自下列的序列ILS，IMN，LLQ，LLR和MLR。在一个实施方案中，δ包括序列LLQ或LLR。
在式(I)中，ε包括式X17X18X19X20X21，其中X17选自V、I、L，T、K、E、N和Q；X18选自L、M、V、A和T；X19选自I、F、L和M；X20选自D、E、N和H；且X21选自L、V、I、Q、M和R。在一个实施方案中，ε包括选自下列的序列VLIDL(SEQ ID NO410)，VLFDV(SEQ ID NO411)，VLIEI(SEQ ID NO412)，ILFNI(SEQ ID NO413)，LLIEI(SEQ ID NO414)，LLFNI(SEQ ID NO415)，ILLEQ(SEQ ID NO416)，ILIEI(SEQ ID NO417)，ILLEI(SEQ ID NO418)，TLLEL(SEQ ID NO419)，KMIEI(SEQID NO420)，KVIEI(SEQ ID NO421)，EVLEM(SEQ ID NO422)，EMIEI(SEQ ID NO423)，EVIEI(SEQ ID NO424)，EAIEI(SEQ ID NO425)，ETIEI(SEQ ID NO426)，EIIEI(SEQ ID NO427)，ELIEI(SEQID NO428)，NMIEM(SEQ ID NO429)，NMIHR(SEQ ID NO430)，NMIHM(SEQ ID NO431)，QMMEM(SEQ ID NO432)，和LLFNI(SEQ IDNO433)。在本发明的一个实施方案中，ε包括选自下列的序列VLIDL，VLFDV，ILFNI，LLFNI，ILLEQ，TLLEL和KMIEI。在另一个实施方案中，ε包括选自下列的序列VLIDL，VLFDV，ILFNI和ILLEQ。在另一个实施方案中，ε包括选自KMIEI或ILLEQ的序列。在另一个实施方案中，ε包括序列KVIEI，KMIEI，ILLEI，ILLEQ或TLLEL。在另一个实施方案中，ε包括序列KMIEI。在另一个实施方案中，ε包括序列ILLEQ。
在式(I)中，ξ包括式X22X23X24X25，其中X22不存在，或者选自A、D、E、S和T；X23不存在，或者选自K和R；X24不存在，或者选自A、H、M、N、Q、T和Y；且X25不存在，或者选自E、D、I、K、N、Q和R。在本发明的一个实施方案中，ξ包括式X22X23X24X25；其中X22不存在，或者选自D和E；X23不存在，或者选自K和R；X24不存在，或者选自A、H、M、N、Q、T和Y；X25不存在，或者选自E、D、I、K、N、Q和R。在另一个实施方案中，ξ包括选自下列的序列SRAE(SEQ ID NO434)，EKAR(SEQ ID NO435)，ERAR(SEQ ID NO436)，EKQE(SEQ ID NO437)，TKDR(SEQ ID NO438)，TKAD(SEQ ID NO439)，AKAR(SEQ ID NO440)，AKQR(SEQ IDNO441)，ERQR(SEQ ID NO442)，AKAE(SEQ ID NO443)，ERAE(SEQ ID NO444)，ARQR(SEQ ID NO445)，EKQR(SEQ ID NO446)，TKAN(SEQ ID NO447)，TKAR(SEQ ID NO448)，EAAR(SEQ ID NO449)，ERQE(SEQ ID NO450)，ARAD(SEQ ID NO451)，EKTQ(SEQ IDNO452)，ARAR(SEQ ID NO453)，ARAE(SEQ ID NO454)，ARQE(SEQID NO455)，AKQE(SEQ ID NO456)，TRAD(SEQ ID NO457)，AKAD(SEQ ID NO458)，TRAR(SEQ ID NO459)，EKQQ(SEQ ID NO520)，--RR，--AA，-AAR，---R，-RAR，---A，--AR，-ARA，-R-R，A-AR，A-A-，A---，ARA-和----。在另一个实施方案中，ξ包括选自下列的序列EKAR，ERAR，EKQE和TKDR。在另一个实施方案中，ξ包括EKQE，EKTQ，ARAR或EKAR。
在式(I)中，η包括式X26X27X28X29X30X31，其中X26选自A、D、G、H、K、N、Q和S；X27选自A、E、I、L、M和Q；X28选自A、H、K、Q、R和V；X29选自A、E、K、M、N和Q；X30选自H、K、N、Q和R；且X31选自A和K。在本发明的一个实施方案中，η包括选自下列的序列AAREQA(SEQ IDNO460)；KEKKRK(SEQ ID NO461)；SQRERA(SEQ ID NO462)，KEKQQA(SEQ ID NO463)，and QLAQQA(SEQ ID NO464)AARNQA(SEQID NO521)，KERNQA(SEQ ID NO522)，KEKNQA(SEQ ID NO523)，KQRERA(SEQ ID NO524)，KERERA(SEQ ID NO525)，KEKERA(SEQ IDNO526)，KEKQRA(SEQ ID NO527)，AEAAAK(SEQ ID NO528)，AAHAAA(SEQ ID NO529)和HAHAHA(SEQ ID NO530)。在另一个实施方案中，η包括选自AAREQA和KEKKRK的序列。在另一个实施方案中，η包括序列AAREQA。在另一个实施方案中，η包括选自SQRERA和KEKQQA的序列。在另一个实施方案中，η包括序列KEKQQA。
在式(I)中，θ包括式X32X33N34X35X36X37X38X39X40X41，其中X32选自A、E、H和T；X33选自A、D、E、I、L、N、Q、R、S和T；X35选自A和R；X36选自E、H、I、K、L、N、Q和R；X37选自F、I、L、M和Y；X38选自L、F和M；X39选自A、D、E、N和Q；X40选自A、D、E、H、I、K、N、Q、R、S和T；X41选自A、F、I和V。在本发明的一个实施方案中，θ包括式X32X33NX35X36X37X38X39X40X41，其中X32选自A、E和T；X33选自A、D、E、N、Q、S和T；X35选自A和R；X36选自H、I、L、N、Q和R；X37选自F、I、L、M和Y；X38选自L、F和M；X39选自A、D、E、N和Q；X40不存在，或者选自A、D、H、Q、R、S和T；X41选自I和V。在另一个实施方案中，θ包括选自下列的序列AANRLLLDTV(SEQ ID NO465)，AAQEQILAHV(SEQ ID NO466)，ANNAELLAEI(SEQ ID NO467)，ANNAHLLAHI(SEQ ID NO468)，ANNAKLLAKI(SEQ ID NO469)，ANNALLLATI(SEQ ID NO470)，ANNALLLDTI(SEQ ID NO471)，ANNANLLANI(SEQ ID NO472)，ANNAQLLAHI(SEQ ID NO473)，ANNAQLLAQI(SEQ ID NO474)，ANNARILARV(SEQ ID NO475)，ANNARLLARI(SEQ ID NO476)，ANNARLLDTI(SEQ ID NO477)，ANNRLLLATI(SEQ ID NO478)，ANNRLLLDTI(SEQ ID NO479)，EQNAHIFAHV(SEQ ID NO480)，EQNAQIFAHV(SEQ ID NO481)，EQNARIFARV(SEQ ID NO482)，EQNRIIFDSV(SEQ ID NO483)，ETNARILARV(SEQ ID NO484)，HAQAHILAHV(SEQ ID NO485)，HSNRKIIDIA(SEQ ID NO486)，HSNRKLLDIA(SEQ ID NO487)，HSNRKLMEII(SEQ ID NO488)，HTNARILARV(SEQ ID NO489)，TNNRLLLATV(SEQ ID NO490)，TNNRLLLDTI(SEQ ID NO491)，TSNRKLMEII(SEQ ID NO492)，TTNARILARN(SEQ ID NO493)，TTNARILARV(SEQ ID NO494)，TTNARLLATV(SEQ ID NO495)，TTNARLLDRV(SEQ ID NO496)，TTNARLLDTV(SEQ ID NO497)，TTNRLLLARV(SEQ ID NO498)，TTNRLLLATV(SEQ ID NO499)，TTNRLLLDTV(SEQ ID NO500)，TTQARILARV(SEQ ID NO501)和TTVARILARV(SEQ ID NO502)。在另一个实施方案中，θ包括选自下列的序列TTNARILARV，ANNALLLDTI，ANNALLLATI，TTNARLLDTV和TTNARLLDRV。在另一个实施方案中，θ包括序列ANNARLLDTI，ANNARLLARI，ANNALLLDTI，ANNALLLATI，TTNARLLDRV，TTNARILARV，ANNRLLLDTI，EQNARIFARV，EQNAHIFAHV和EQNAQIFAHV。本领域技术人员容易理解，θ包括肽的C-末端。
本发明的肽还作为具有一些优选序列的41个氨基酸的肽描述。具体提及下列肽字符串作为实例ZGPPISIDLP(SEQ ID NO503)-关于残基X2-X11，LLRK(SEQ ID NO504)-关于残基X14-X17，IEIEKQEKEKQQA(SEQID NO505)-关于残基X19-X31，PSLSID(SEQ ID NO506)-关于残基X4-X9，和LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA(SEQ ID NO507)-关于残基X14-35。
本发明还包括所公开的肽的变体以及编码所述变体的核苷酸序列。本文所用的“变体”是指肽、多肽或蛋白或编码它们的核苷酸序列，它们与通过(I)描述的肽基本上类似，并且可用作CRF2R激动剂。可通过多种方法改变式(I)的肽来获得本发明所包括的变体，包括氨基酸取代、缺失、截断、插入和修饰。进行这样操作的方法一般是本领域已知的。例如，变体可通过编码肽的核苷酸序列中的突变来制得。进行诱变和核苷酸序列改变的方法是本领域众所周知的。参见例如Kunkel(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82488-492；Kunkel等人(1987)Methods in Enzymol.154367-382；美国专利4,873,192；Walker和Gaastra，eds.(1983)Techniques in Molecular Biology(MacMillan Publishing Company，New York)以及其中所引用的参考文献。在变体的一个实施方案中，式(I)肽的取代是保守的，因为其对变体的生化性质的影响极其小。因此，当引入突变来取代氨基酸残基，带正电荷的残基(H、K和R)优选被带正电荷的残基取代；带负电荷的残基(D和E)优选被带负电荷的残基取代；中性非极性残基(A、F、I、L、M、P、V和W)优选被中性非极性残基取代。在变体的另一个实施方案中，可改变肽的电荷、结构或疏水/亲水性质而不对CRF2R激动性带来实质不利影响。在另一个实施方案中，变体是式(I)肽的活性片段。在变体的另一个实施方案中，通过乙酰化、羧化、磷酸化、糖基化、遍在蛋白化和标记来修饰式(I)肽，这些修饰是通过蛋白的体内或体外酶处理来实现的，或者是通过使用修饰的氨基酸合成肽来实现的。氨基酸修饰的通常非限制性实例包括酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化；赖氨酸残基的甲基化；赖氨酸残基的乙酰化；脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化；谷氨酸残基的羧化；丝氨酸、苏氨酸或天冬酰胺的糖基化；和赖氨酸残基的遍在蛋白化。变体还可以包含其它域，例如表位标记和His标记(例如肽可以是融合蛋白)。
在另一个实施方案中，变体包括式(I)肽的肽模拟物。本文所用的“模拟物”是指具有相同或相似的氨基酸功能特征的氨基酸或氨基酸类似物。因此，例如，如果精氨酸类似物含有在生理pH下具有正电荷的侧链-精氨酸的胍鎓侧链反应性基团的特征，则精氨酸类似物可以是精氨酸模拟物。美国专利5,807,819的表1中列出了可以是合适的模拟物的有机分子的实例。通常，与其各自的天然氨基酸序列相比，本发明变体或编码变体的核酸序列具有至少70％，一般80％，优选最高达90％，更优选95％，甚至更优选97％，仍然更优选98％，最优选99％的序列一致性。融合蛋白或N-末端、C-末端或内部延伸、缺失或插入肽序列内不应当解释为影响同源性。
本发明肽作为CRF2R激动剂的应用本发明的肽可用于治疗多种由CRF2R或CRF2R活性调节的多种疾病、障碍和病症。本文所用术语“疾病”、“障碍”和“病症”是可交替使用。本文所用的通过术语“由CRF2R调节”或“由CRF2R活性调节”描述的病症是指这样的障碍、病症或疾病，其中CRF2R活性是减轻病症或疾病或病症的一种或多种生物表现的有效手段；或者干扰导致病症或是引起病症的原因的生物级联中的一个或多个；或减轻病症的一个或多个症状。因此，受调节的病症包括这样的病症(1)缺乏CRF2R活性是病症或一种或多种生物表现的“原因”，这种活性是基因改变、被干扰改变、被放射改变、被内部刺激改变或者被某些其它原因改变；(2)疾病或病症或者疾病或病症的可观察到的表现被CRF2R活性减轻(缺乏CRF2R活性不必须与疾病或病症或其可观察到的表现在原因上有关)；(3)CRF2R活性干扰导致疾病或病症或者与疾病或病症有关的生化或细胞级联部分。在这方面，CRF2R活性改变该级联，并由此控制疾病、病症或障碍。
在本发明的一个实施方案中，本发明的肽没有或者仅有弱的CRF1R激动剂活性。因此，本发明的肽可特别用于治疗CRF2R调节的病症。一种这样的CRF2R调节的病症是骨骼肌萎缩。骨骼肌萎缩可由以下因素引起由于外科手术、卧床休息、骨折导致的废用；由于脊髓损伤导致的切除神经/神经损害；自身免疫疾病；感染性疾病；用于不相关疾病的糖皮质素；由于感染或其它原因引起的败血病；由于疾病或饥饿引起的营养限制；癌恶病质；慢性炎症；获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；恶病质；慢性堵塞性肺病(COPD)；充血性心力衰竭；老年性肌肉萎缩和遗传病症，例如，肌营养不良、神经变性疾病。
在另一个实施方案中，治疗CRF2R调节的病症导致骨骼质量增加和功能提高。影响骨骼肌质量和功能的疾病和病症包括但不限于骨骼肌萎缩或消耗，包括由于以下因素引起的急性慢性萎缩/消耗由疾病、外科手术、卧床休息或意外伤害导致的废用；由于脊髓损伤导致的神经损害、自身免疫疾病或感染性疾病；用于不相关疾病的糖皮质素；由于感染或其它原因引起的败血病；由于疾病或饥饿引起的营养限制；和空中旅行；和慢性萎缩/消耗，包括癌恶病质、慢性炎症、AIDS、恶病质、COPD、充血性心力衰竭，遗传病症例如肌营养不良、神经变性疾病和老年性肌肉萎缩(与年龄有关的肌肉损失)。
在另一个实施方案中，治疗CRF2R调节的病症包括影响骨骼的病症。影响骨骼的疾病和病症包括但不限于由于以下因素引起的骨损失由疾病、外科手术、卧床休息或意外伤害导致的废用；由于脊髓损伤导致的神经损害、自身免疫疾病或感染性疾病；用于不相关疾病的糖皮质素；由于感染或其它原因引起的败血病；由于疾病或饥饿引起的营养限制；和空中旅行。还包括与年龄和激素有关的骨损失(骨质疏松)。
在另一个实施方案中，治疗CRF2R调节的病症包括影响心脏和循环系统的病症，包括但不限于高血压、充血性心力衰竭，由于心脏病发作而引起的心脏损伤、缺血性再灌注损伤、中风、偏头痛、记忆损失、阿尔茨海默氏病(Alzheimer)、痴呆等。
在另一个实施方案中，治疗CRF2R调节的病症包括影响关节的病症，包括但不限于关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎。
在另一个实施方案中，治疗CRF2R调节的病症包括代谢疾病，例如肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中，治疗CRF2R调节的病症包括减轻疼痛；减轻肿胀；过敏反应、变态反应；降低体温；抑制食欲；充血性心力衰竭；紧张和焦虑；改变不良的低水平的促肾上腺皮质激素(“ACTH”)分泌；控制食欲、唤醒和认知功能；和预防紧张的长期影响，例如焦虑症、食欲缺乏和忧郁性抑郁症。
在本文中，术语“治疗”是指在最小程度上施用能减轻哺乳动物个体，优选人中的CRF2R调节的病症的本发明肽。因此，术语“治疗”包括预防哺乳动物中发生CRF2R调节的病症，特别是在倾向于患有CRF2R调节的病症，但是尚未诊断出患有该疾病的哺乳动物中预防该疾病发生；抑制CRF2R调节的病症；和/或减轻或逆转CRF2R调节的病症。对于本发明方法涉及预防CRF2R调节的病症，应当理解，术语“预防”不需要CRF2R调节的病症被完全阻止(参见Webster’s Ninth CollegiateDictionary)。本文所用术语“预防”是指本领域技术人员能够确定出易于CRF2R调节的病症的群体，这样可在CRF2R调节的病症的症状发作之前施用本发明的肽和药盒。具有患CRF2R调节的病症的危险性的群体很容易确定。例如，具有发展成肌肉营养不良的危险性的群体可通过鉴定该病症基因特征中的突变来确定。例如，如上所述，杜兴(Duchenne)营养不良和贝克尔(Becker)营养不良是由于营养不良基因的遗传突变所致，该基因位于Xp21位置。具有这些突变的群体中的个体有发展成肌肉营养不良的危险性。因此，患者群体可被确定出来，并且可以在该疾病进展之前接受本发明组合物或药盒的单位剂型的给药。因此，在这样的个体中，肌肉萎缩或消耗的进展可以被“预防”。
核酸分子本发明还提供了编码式(I)肽及其变体的核酸分子，优选分离形式的核酸分子。本文所用的“核酸”定义为编码如上所定义的本发明肽，或者与编码这样的肽的核酸序列互补的RNA或DNA。具体来说有基因组DNA、cDNA、mRNA和反义分子，以及基于交替主链或包括交替碱基的核酸，它们源自天然来源或者是合成的。
本发明还提供了编码核酸分子的片段。本文所用的编码核酸分子的片段是指整个蛋白编码序列的一小部分。片段的大小将由预期应用来决定。例如，如果选择片段是为了编码本发明肽的活性部分，则片段需要大至足以编码肽的功能区域。
用作探针或聚合酶链反应(PCR)的特定引物或用于合成编码本发明肽的基因序列的本发明编码核酸分子的片段(即合成的低聚核苷酸)可易于通过化学技术合成，例如Matteucci等人，J.Am.Chem.Soc.，1033185-3191(1981)的磷酸三酯法或使用自动合成方法。此外，较大的DNA片段可通过众所周知的方法容易地制得，例如合成一组限定不同基因组段的低聚核苷酸，然后将低聚核苷酸连接以构建完全修饰的基因。
还可以将本发明编码核酸分子修饰以含有可检测到的用于诊断和探针目的的标记物。各种这样的标记物是本领域已知的，并且可以与本文描述的编码分子一起使用。合适的标记物包括但不限于生物素、放射标记的核苷酸等。本领域技术人员可容易地采用任何这样的标记物以获得标记的本发明核酸分子变体。可通过在翻译期间缺失、加入或改变合并到蛋白序列内的氨基酸来修饰一级结构自身，同时不破坏蛋白的活性。这样的取代或其它改变导致获得具有由在本发明范围内的核酸编码的氨基酸序列的蛋白。
制备肽或表达肽的细胞系可为了多种用途来制备本发明的肽，包括但不限于用作治疗CRF2R调节的病症的药物活性剂。对于本领域的技术人员显而易见的是，在本发明的某些实施方案中，纯化肽将是最有用的，而在其它实施方案中，表达肽的细胞系是最有用的。
因为式(I)肽是短链多肽，本领域技术人员将认识到，使用本领域已知的技术通过直接合成，而不是通过重组方法，可以合成本发明的肽。参见Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Heidelberg(1984)；和例如经由固相合成，参见例如Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，852149-54(1963)；Barany等人，Int.J.PeptideProtein Res.，30705-739(1987)；和美国专利5,424,398。
例如，肽可用Applied Biosystem，Inc.(ABI)Model 433自动合成仪或得自Protein Technology，Inc(PTI)的多反应器合成仪(SymphonyTM型)来合成。对于用ABI合成仪合成的肽，所有试剂均购自ABI(除了哌啶是购自Aldrich)。Fmoc氨基酸购自ABI(除了Fmoc-L-Pyr是购自Chem-Impek)。Rink酰胺树脂购自Nova Chemicals。使用进行单偶联的标准0.1mmol FastMoc化学方法。SPPS(固相肽合成)的一般Fmoc化学方案包括1)用哌啶裂解Fmoc保护基；2)活化氨基酸的羧基；和3)将活化的氨基酸与和树脂结合肽链的氨基末端偶合，形成肽键。氨基酸被六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)(HBTU)活化。在药筒中，将无水被护氨基酸(1.0mmol)溶解在HBTU、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)和1-羟基苯并三唑(HOBt)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中，另外加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)。几乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，将该溶液直接转入反应瓶中。通过测量电导率监测和控制Fmoc脱保护步骤。在RinkAmide树脂上形成肽链，因为需要C-末端酰胺。最终的产物用NMP和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤。
对于用PTI多合成仪合成的肽，所有Fmoc氨基酸都购自NovaBiochem(除了Fmoc-Pyr是购自Chem-Impex)。使用标准0.05mmol Fmoc合成方案来进行合成。将Fmoc氨基酸(0.4mmol)溶解在HBTU(200mM)、N-甲基吗啉(NMM，0.4M)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，加入另外的N-甲基吡咯烷酮(NMP)。几乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，将该溶液直接转入反应瓶中。该Fmoc脱保护步骤进行2次。在Rink Amide树脂上形成肽链，因为需要C-末端酰胺。最终的合成产物用NMP和二氯甲烷(DCM)彻底洗涤。
将新合成的肽脱保护。从合成器上卸下含有合成的肽的树脂，并简单地空气干燥。在室温，使用1.5-2.0ml裂解混合物(在水中包含95％三氟乙酸(TFA)、2.5％乙二硫醇、2.5％苯硫基甲烷、2.5％苯酚(W∶V))反应4小时，将肽从树脂上裂解下来，同时在脱保护条件下除去侧链保护基[对于Asp、Glu、Tyr和Ser为O-叔丁基(OtBu)，对于Arg为五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)，对于Trp和Lys为叔丁氧羰基(Boc)，对于His、Asn和Gln为三苯甲基(Trt)]。过滤，从树脂中分离裂解溶液。然后用15ml水将滤液稀释。进行6次醚萃取以洗净肽产物。将肽冷冻干燥，在纯化之前于-20℃贮藏。
纯化脱保护的肽并测定其特征。将肽粉再溶解于50％乙酸溶液中，并注射到Vydac直径1.0厘米、长25厘米的C-8柱上，其粒径为5μm，纯化孔径为300埃。使用具有双波长(220nm和280nm)紫外检测器的Beckman System Gold高效液相色谱(HPLC)系统。编程线性乙腈梯度，并上柱，以使肽产物与其它物质分离。通过Pharmacia级份收集器洗脱液，将各个分离级份进行分析HPLC和用于特征确定的(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱)MALDI-TOF MS以保证一致性和纯度。
在肽的制备中，也可利用重组DNA技术，或表达这些肽的细胞系。这些重组方法是本领域众所周知的。产生rDNA分子的方法是本领域众所周知的，参见Sambrook等人，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)。为了表达本发明的重组肽，制备表达载体，该表达载体包括在一个或多个调节元件的控制下编码相关多肽的核酸。编码本发明肽的核酸序列可从本文描述或要求保护的肽序列中推断出来。
通过本领域众所周知的方法，可将分离的编码相关肽的核酸分子连接到适合的表达载体内。可用于本发明目的的宿主表达载体系统包括但不限于微生物，例如用重组噬菌体DNA、质粒DNA或包含编码本发明肽的核苷酸序列的粘粒DNA表达载体转化的细菌(例如，大肠杆菌、枯草芽孢杆菌)；利用包含编码本发明肽的核苷酸序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如，植酵母、毕赤氏酵母属(Pichia))；用包含编码本发明肽的核苷酸序列重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒)感染的或用包含编码本发明肽的核苷酸序列重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或包括重组表达结构的哺乳动物细胞系统(例如，COS、CHO、HEK293、NIH3T3)，该重组表达结构包含衍生自哺乳动物细胞(例如，金属硫蛋白启动子)或衍生自哺乳动物病毒(例如，反转录病毒LTR)的基因组，并且也包含编码本发明肽的核苷酸序列。
在细菌系统中，许多表达载体可被有利地挑选，这取决于被表达的肽的用途。例如，当生产大量的这些蛋白质时，希望使用可指导高含量蛋白质产物的表达的载体。通过许多方法，这些方法包括选择性纯化技术，例如融合蛋白质选择柱和抗体柱，以及非选择性纯化技术，本领域的技术人员可制得这些载体结构并纯化蛋白质。
在昆虫蛋白质表达系统中，杆状病毒苜蓿银纹夜蛾核型多角体病毒(AcNPV)被用作在秋粘虫细胞中表达外源基因的载体。在这种情况下，编码本发明肽的核苷酸序列被克隆到病毒的非必需区，并处于AcNPV启动子的控制之下。重组病毒用于感染细胞，其中所插入的基因被表达，并通过本领域的技术人员熟知的许多技术中的一种来纯化蛋白质。
在哺乳动物宿主细胞内，可以利用许多基于病毒的表达系统。这些表达系统的利用通常需要在载体中产生特定起始信号以有效翻译插入的核苷酸序列。如果使用了一部分不含有内源性起始信号的核苷酸序列，这种特定起始信号的产生是尤其重要的。通过本领域的技术人员所知的许多技术中的一种，可在具有插入的核苷酸序列的编码区域的框架内放置起始信号，以及加入转录和翻译加强元件，和纯化重组蛋白质。对于哺乳动物宿主细胞，选择适当的细胞类型也是很重要的，以便能对重组蛋白质进行必要的翻译后修饰。这些修饰，例如，裂解、磷酸化、糖基化、乙酰化等，需要选择含有改性酶的适当宿主细胞。这些宿主细胞包括但不限于CHO、HEK293、NIH3T3、COS等，它们是本领域的技术人员已知的。
对于重组蛋白质长期的高表达，稳定的表达是优选的。例如，稳定表达本发明肽的细胞系可以是加工的。本领域的技术人员，根据已知的方法，例如电穿孔、磷酸钙转染或脂质体调节的转染，可以制得能稳定表达本发明肽的细胞系。这通常通过使用表达载体转染细胞来完成，该表达载体含有适当的表达对照元件(例如，启动子序列、增强子序列、转录终止序列、聚腺苷酰作用部位、翻译起始部位等)、可选择的标记物、相关的基因。可选择的标记物可以包含在与相关基因相同的载体内，或在单独的载体上，该标记物与包含肽编码序列的载体被共同转染。在表达载体内的可选择的标记物可能不利于选择，使得细胞稳定地把载体结合到它们的染色体内，并生长形成转化灶，该转化灶可被克隆并扩大进入细胞系。或者，该表达载体可允许利用标记物的物理性质来选择表达可选择的标记物的细胞，即，绿色荧光蛋白质(GFP)的表达允许使用荧光活化的细胞分选(FACS)分析来选择表达标记物的细胞。
本领域的技术人员能选择适当的细胞类型进行转染，以便选择已成功结合相关序列的细胞。例如，当可选择的标记物为单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶，或腺嘌呤转磷酸核糖基酶时，适当的细胞类型分别是tk-、hgprt-或aprt-细胞。或者，可使用正常细胞，只要可选择的标记物为dhfr、gpt、neo或hygro，它们分别将耐性赋予氨甲喋呤、霉酚酸、G-418或潮霉素。
抗体的制备选择性识别本发明肽的一个或多个表位的抗体也包括在本发明内。这些抗体包括，例如，多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人体抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab′)2片段、使用Fab表达库产生的分子、在基因转录小鼠内产生的人体抗体(多克隆或单克隆)以及任意一种上述物质的表位结合片段。
抗体可以与基因治疗技术联合使用，以评价例如本发明肽在细胞中的表达或者在已引入这些基因的患者组织中的直接表达。
为生产抗体，利用本领域众所周知的方法，通过注入本发明肽、抗肽抗体、抗肽类似物抗体或其免疫片段，使多种宿主动物免疫。为了制备抗独特型抗体，免疫原为抗肽抗体或抗肽类似物抗体。抗独特型抗体的制备描述在例如美国专利4,699,880中。合适的宿主动物包括但不限于兔子、小鼠、山羊、绵羊和马。免疫技术是本领域所熟知的。多克隆抗体可从免疫动物的血清中纯化，或者，单克隆抗体可通过本领域众所周知的方法来产生。这些技术包括但不限于众所周知的Kohler和Milstein的杂交瘤技术、人B-细胞杂交瘤技术和EBV杂交瘤细胞技术。单克隆抗体可以是任意的免疫球蛋白类，包括包含κ或λ轻链的IgG、IgE、IgM、IgA和IgD。制备和使用嵌合抗体的技术是本领域已知的，记载于例如，美国专利5,807,715；4,816,397；4,816,567；5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；6,180,370；和5,824,307中。
测定CRF2R选择性的分析本发明肽的药理活性可用出版的试验方法测定。参见例如美国专利申请第09/799978号。因为CRF2R和CRF1R为同源蛋白质，期望一定比例的CRF2R激动剂也能用作CRF1R激动剂。如上所述，激活CRF1R引起HPA轴的活化，因为增加的皮质类固醇生成导致骨骼肌萎缩。在希望增加肌肉质量或功能的大多数情况下，不希望活化HPA轴。当选择用于治疗与肌营养不良无关的CRF2R调节的病症的肽时，优选该肽对CRF2R有选择性。优选地，该肽具有10倍的CRF2R比CRF1R的选择性(即，针对CRF2R的活性比针对CRF1R的活性高10倍以上)、更优选地为100倍的选择性、最优选地为1000倍或更大的选择性。因为已公开的研究表明了皮质类固醇疗法在治疗肌营养不良方面的优点，所以当用于肌营养不良时，保留一定程度的CRF1R激动性的CRF2R激动剂可能是有益的。因此，为了治疗肌营养不良，优选具有较低选择性的肽，其在类似的浓度范围内可以活化CRF2R和CRF1R。优选地，该肽有100倍的CRF2R对CRF1R的选择性、更优选地10倍选择性，和最优选地对CRF2R对CRF1R没有选择性(即，肽的活性对于CRF2R和CRF1R是基本相似的)。同样地，在这种情况下，肽更优选对CRF2R为完全激动剂，而对CRF1R为部分激动剂。因此这样的肽对于氢化可的松增加的最大程度和对肌肉萎缩的可能效果具有内在局限性，尽管通过增加剂量可增强CRF2R调节的抗萎缩效果。显而易见，本领域的技术人员可使用本领域已知的方法来确定肽是否为CRF1R或CRF2R的完全或部分激动剂。
因为希望鉴别与CRF2R以及与CRF1R(与之相比)的结合，因此可使用仅表达CRF2R的细胞或细胞膜来实施上述鉴定，或者该鉴定可利用CRF2R的重组源进行。表达两种形式的CRFR的细胞可使用同源重组来修饰，以使CRF1R基因失活或者失效。或者，如果CRFR源包含多种CRFR类型，由不相关的受体产生的背景信号必须从在鉴定中得到的信号中消除。可通过许多方法测定背景响应，包括通过使用反义、抗体或选择性拮抗剂来消除不相关的CRFR的信号。已知的CRFR拮抗剂包括但不限于antalarmin(CRF1R选择性)、抗蛙皮降压肽-30(CRF2R选择性)和astressin(对CRF1R/CRF2R没有选择性)。
为了确定肽是否活化CRF2R和/或CRF1R，测定一般是基于细胞的；然而，能够鉴别如上所述的激动剂和拮抗剂结合的不采用细胞的测定是已知的。基于细胞的测定方法包括以下步骤将表达CRF1R或CRF2R的细胞与本发明肽或对照化合物接触，和通过测定CRFR信号转换途径的组分的表达或活性来测定CRFR的活性。
正如在上文的背景部分所述的，CRFR似乎通过几种不同的途径来偶联，这些途径包括Gαs、Gαq或Gαi，这取决于细胞类型。据认为，CRFR的激动剂活化使得受体通过这些途径中的任意一种发出信号，只要必需的途径组分存在于特定的细胞类型中。因此，为了测定特定本发明肽的CRFR活化，鉴定方法可使用信号转换途径中的任意一种作为示值读数，即使在体内治疗用的相关细胞类型通过不同的途径将CRFR与骨骼肌萎缩偶联。本领域的普通技术人员可认识到，不依赖测量受体活化的途径，测定方法对于鉴定有用的肽激动剂是有效的。测量这些信号途径的活性的分析方法是本领域已知的。
例如，在与本发明肽接触后，可制备和分析细胞的溶解产物来诱导cAMP。cAMP被诱导以响应Gαs活化。因为Gαs被除了CRFR之外的受体活化，且因为试验肽可通过CRFR或通过其它机制来发挥作用，两种对照的比较物可相关用于测定试验肽是否通过CRFR的活化来增加cAMP的量。一个对照比较了与肽接触的细胞的cAMP量和与对照化合物接触的细胞的cAMP量(即，溶解试验肽的载体)。如果肽相对于对照化合物增加了cAMP量，这表明该试验肽通过某种机制在增加cAMP。其它对照比较了表达CRFR的细胞系和基本相同但不表达CRFR的细胞系的cAMP量，这两个细胞系已用试验肽处理。如果相对于不表达CRFR的细胞系，肽提高了表达CRFR的细胞系中的cAMP量，这说明肽通过CRFR活化提高了cAMP量。
在一个实例中，使用包含与多个报道基因中的任何一个相连的cAMP响应元件的DNA结构来测量cAMP诱导，所述报道基因可被引入到表达CRFR的细胞中。这些报道基因包括但不限于氯霉素乙酰基转移酶(CAT)、荧光素酶、葡糖苷酸合成酶、生长激素、荧光蛋白质(例如，绿色荧光蛋白质)或碱性磷酸酶。在将细胞与肽接触后，可量化报道基因表达的量以确定肽增加cAMP量的能力，并由此确定肽活化CRFR的能力。
适用于本鉴定的细胞与上述的用于CRFR结合鉴定方法中的细胞相同，除了在活化鉴定中使用的细胞优选地表达功能性受体，该受体对CRF或一个或多个CRF类似物在统计上给出大量的响应。除了使用表达全长的CRFR的细胞之外，细胞可被改造以表达包含受体的配体结合域的CRFR，该受体偶联或物理上被修饰以包含报道元件或与信号蛋白质结合。例如，野生型物种的CRFR或CRFR片段可被融合G-蛋白质，依靠与融合蛋白质的CRFR部分结合的激动剂，导致融合的G-蛋白质的活化。Siefert，R.等人，Trends Pharmacol.Sci.，20383-389(1999)。根据示值读数，细胞也应优选具有一些性质，以最大化通过CRF或CRF类似物的诱导响应，例如，用于检测CRE报道基因的强诱导；(a)低天然含量的cAMP；(b)能够与CRFR相互作用的G蛋白质；(c)高含量的腺苷酰环化酶；(d)高含量的蛋白质激酶A；(e)低含量的磷酸二酯酶；和(f)结合高含量的cAMP响应元件的蛋白质将是有利的。为了增加对CRF或CRF类似物的响应，宿主细胞可被改造以表达更大量的有利因子或更少量的不利因子。另外，可消除CRE报道诱导的可选择途径以减少基本量。
测定药理活性的分析本发明肽的药理活性可用出版的试验方法测定。例如，骨骼肌萎缩或肥大的模型包括骨骼肌萎缩的体外细胞培养模型和体内动物模型。
骨骼肌萎缩的体外模型在本领域中是已知的。这些模型描述于，例如，Vandenburgh，H.H.，体外24609-619(1988)、Vandenburgh，H.H.等人，J of Biomechanics，24 Suppl 191-99(1991)、Vandenburgh，H.H等人，In Vitro Cell.Dev.Biol.，24(3)166-174(1988)、Chromiak，J.A.，等人，In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim.，34(9)694-703(1998)、Shansky，J.，等人，In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim.，33(9)659-661(1997)、Perrone，C.E.等人，J.Biol.Chem.，270(5)2099-2106(1995)，Chromiac，J.A.and Vandenburgh，H.H.，J.Cell.Physiol.，159(3)407-414(1994)，和Vandenburgh，H.H.andKarlisch，P.，In Vitro Cell.Dev.Biol.，25(7)607-616(1989)。
骨骼肌萎缩的多种动物模型在本领域中是已知的，例如在下述参考文献中所描述的那些模型Herbison，G.J.，等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.，60401-404(1979)，Appell，H-J.Sports Medicine 1042-58(1990)、Hasselgren，P-O.and Fischer，J.E.World J.Surg.，22203-208(1998)，Agbenyega，E.T.and Wareham，A.C.Comp.Biochem.Physiol.，102A141-145(1992)，Thomason，D.B.and Booth，F.W.J.Appl.Physiol.，681-12(1990)，Fitts，R.H.，等人.J.Appl.Physiol.，601946-1953(1986)，Bramanti，P.，等人.Int.J.Anat.Embryol.10345-64(1998)、Cartee，G.D.J.Gerontol.ABiol.Sci.Med.Sci.，50137-141(1995)，Cork，L.C.，等人.Prog.Clin.Biol.Res.，229241-269(1987)，Booth，F.W.and Gollnick，P.D.Med.Sci.Sports Exerc.，15415-420(1983)，Bloomfield，S.A.Med.Sci.Sports Exerc.，29197-206(1997)。这些模型的优选动物为小鼠和大鼠。这些模型包括，例如，废用诱导的萎缩模型，例如固定或其它的肢体固定、后肢悬吊、完全的动物固定和失重情况。神经损害诱导的萎缩模型包括，例如，神经粉碎、切除支配特定肌肉的神经段、对神经应用毒素、和用病毒、细菌或真核感染物来感染神经。糖皮质素诱导的萎缩模型包括给动物应用萎缩诱导剂量的外源性糖皮质素、刺激生成内源性皮质类固醇，例如，通过应用可活化下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激素。败血病诱导的萎缩模型包括，例如，用败血病诱导的有机体，例如细菌，进行接种、用免疫活化的化合物，例如细菌细胞壁提取物或内毒素来处理动物、和肠壁的穿孔。恶病质诱导的萎缩模型包括，例如，用可能形成恶病质的肿瘤细胞给动物接种、用导致恶病质的感染物(例如可引起AIDS的病毒)来感染细胞，用可引起恶病质的激素或细胞因子，例如CNTF、TNF、IL-6、IL-1等来处理动物。心力衰竭诱导的萎缩模型包括处理动物，使其在发生心力衰竭时伴有骨骼肌萎缩。神经变形疾病诱导的萎缩模型包括自身免疫的动物模型，例如用神经元组分免疫动物细胞所引起的萎缩。肌营养不良诱导的萎缩模型包括天然的或人造的遗传诱导的肌营养不良模型，比发生在如Mdx小鼠内的营养不良基因的突变。
骨骼肌肥大的动物模型包括，例如由于相对肢的失活而增加的肢肌肉使用模型、在废用萎缩诱导事件后的重新称重、重新利用由于短暂的神经损害而萎缩的肌肉、由于协同酌肌的失活使选择性肌肉的增加使用(例如，代偿性肥大)、由于在肌肉上增加负荷产生的肌肉增加使用和由于在糖皮质素诱导的萎缩后切除糖皮质素而产生的肥大。优选的动物萎缩模型包括切除坐骨神经萎缩模型、糖皮质素诱导的萎缩模型和腿固定废用型萎缩模型，以下将详细描述。
切除坐骨神经萎缩模型包括麻醉动物，然后用外科手术切除一小段右或左坐骨神经，例如，在小鼠内大约在沿股骨的中点分离坐骨神经，然后取出3至5mm的片段。这样切除了下肢肌肉组织的神经，导致这些肌肉萎缩。典型地，对股二头肌的完整神经切除为实际的正常活动提供了满意的膝运动。典型地，在未处理的动物中，切除神经肌肉的质量在切除神经10天后减少了30％至50％。在切除神经后，例如，通过注射或例如通过植入微型渗透泵(例如，Alzet，Palo Alto，CA)连续注入测试肽，以测定它们对切除神经诱导的骨骼肌萎缩的效果。在切除神经的不定时间后，使动物安乐死，迅速解剖切除神经的或未切除神经的小腿肌肉，清除腱和结缔组织，称量肌肉。分析受感染的肌肉的萎缩程度，例如，通过测量肌肉质量、肌肉切面面积、肌肉纤维切面面积或收缩的蛋白质含量。
糖皮质素诱导的萎缩模型包括给测试动物施用糖皮质素，例如，每天1.2mg地塞米松/kg饮用水。典型地，在未处理的动物中，在施用地塞米松10天后，其骨骼肌质量减少了30％至50％。伴随施用糖皮质素或在施用之后，例如通过注射或连续注入试验肽，以测定它们对糖皮质素诱导的骨骼肌萎缩的效果。在施用糖皮质素的不定时间后，用上述的切除神经模型分析受感染的肌肉的萎缩程度。
腿固定废用型萎缩模型包括从一个动物的膝向下至脚固定一条后腿。典型地，在固定10天后，肌肉质量减少了20％至40％。在固定后，注射或通过植入微型渗透泵(例如，Alzet，Palo Alto，CA)连续注入试验肽，测定它们对腿固定诱导的骨骼肌萎缩的效果。在腿固定后的不定时间，用上述的切除神经模型分析受感染的肌肉的萎缩程度。
本发明肽的骨活性可使用设计用来测试目的化合物增加骨体积、质量或密度的测定方法来方便地证实。这类测定的一个实例是切除卵巢的大鼠测定。
切除卵巢的大鼠测定中，将6个月大小的大鼠的卵巢切除，饲养2个月，然后用试验化合物每天皮下给药一次。在试验完成时，可通过双重能量X-射线吸收仪(DXA)或周边定量计算断层照相术(pQCT)或微计算断层照相术(mCT)来测定骨质量和/或密度。或者，可使用静态和动态组织形态测定法来测定骨体积或形成的增加。
组合物本发明的另一个方面涉及组合物，其中包含(a)安全有效量的本发明肽；和(b)可药用载体。可应用标准的药剂制备技术，例如公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中的那些。
“安全有效量”是指，在有此需要的动物，优选哺乳动物，更优选人个体中，当以本发明方式使用时，本发明肽的量足以显著引起所治疗病症的正面改善，但是该量应足够低以避免严重的副反应(例如毒性、刺激或过敏反应)，提供合理的有益效果/风险比。显然，具体的“安全有效剂量”将根据这些因素如治疗的具体症状、个体的身体状况、治疗持续时间、当前疗法的性能(如果存在)、使用的具体剂型、使用的载体、本发明肽的溶解度和本组合物期望的剂量状况的不同而异。本领域技术人员可使用下述教导来确定依据本发明的“安全有效量”。Spilker B.，Guideto Clinical Studies and Developing Protocols，Raven Press Books，Ltd.，New York，1984，pp.7-13，54-60；Spilker B.，Guide toClinical Trials，Raven Press，Ltd.，New York，1991，pp.93-101；Craig C.，and R.Stitzel，eds.，Modern Pharmacology，2d ed.，Little，Brown and Co.，Boston，1986，pp.127-33；T.Speight，ed.，Avery′s Drug TreatmentPrinciples and Practice of ClinicalPharmacology and Therapeutics，3d ed.，Williams and Wilkins，Baltimore，1987，pp.50-56；R.Tallarida，R.Raffa and P.McGonigle，Principles in General Pharmacology，Springer-Verlag，New York，1988，pp.18-20。
除了本发明的肽以外，本发明的组合物还包含可药用载体。本文所用术语“可药用载体”指适于给动物、优选哺乳动物、更优选人类给药的一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明肽混合，并且在平常使用情形下彼此没有产生实质上减少组合物药物功效的相互作用。当然，可药用载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性以使得它们适于给需要治疗的动物、优选哺乳动物、更优选人类给药。
可起可药用载体或其组分作用的物质的某些实例如下糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可脂；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂例如Tweens；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；制片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
将可药用载体与本发明肽一起使用的选择基本上取决于化合物的给药方式。
如果本发明肽被注射，优选的可药用载体是具有与血液相容的胶态悬浮剂的无菌生理盐水，其pH值调节至约7.4。
尤其是，用于系统给药的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热源水。优选的非肠道给药载体包括丙二醇、乙基油酸盐、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在组合物中用于非肠道给药的可药用载体以组合物总重量计至少为约90％。
本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照良好的医学实践，含有适于对动物、优选哺乳动物、更优选人类患者以单次剂量给药的式(I)肽的本发明组合物。这些组合物优选包含约0.1mg(毫克)至约1000mg、更优选约0.5mg至约500mg、更优选约1mg至约30mg式(I)肽。
本发明的组合物可以是各种形式的，例如适于经口、直肠、局部、经鼻、经眼或非肠道给药的形式。依据所需的给药途径，可以使用本领域中各种公知的可药用载体。这些赋形剂包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括任选的可药用活性物质，只要其基本上不干扰式(I)肽的CRF2R激动活性即可。与式(I)肽联合使用的载体的量应足以为每单位剂量式(I)肽的给药提供可实用的物质的量。下列文献中描述了制备可用于本发明方法中的剂型的技术和组成Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker & Rhodes，editors，1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，《药物剂型导论》第2版(1976)。
可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型含有安全有效量的、通常至少约5％、优选约25％至约50％的肽。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、引流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒制成的泡腾制剂，并且含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适合于制备单位剂量口服给药形式的可药用载体在本领域中是熟知的。片剂典型地包括作为惰性稀释剂的与药物相容的常规助剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂，比如二氧化硅来改善粉末组合物的流动性。可以加入着色剂例如FD&C染料以美化外观。甜味剂和调味剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是适用于咀嚼片的辅剂。胶囊通常包括一种或多种上面公开的固体稀释剂。选择载体组分第二考虑的是味道、价格和架藏稳定性，它们不是本发明目的的关键，且本领域的技术人员可以轻易实现。制剂通常包括肽和惰性成分，所述惰性成分保护生物活性成分不受胃环境的影响，并且让生物活性成分在肠中释放。
可将式(I)肽进行化学修饰，以使得衍生物的口服给药是有效的。所设想的化学修饰一般是在蛋白分子自身上连接至少一个部分，所述部分容许(a)抑制蛋白酶解；和(b)从胃或肠中摄取到血流内。还希望提高蛋白的整体稳定性和延长在体内的循环时间。这类部分的实例包括聚乙二醇、乙二醇与丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Newmark等人，J.Appl.Biochem.，4185-189(1982)。可使用的其它聚合物有聚-1，3-二氧杂环戊烷和聚-1，3，6-三氧杂环己烷。对于如上所述的药物应用，聚乙二醇部分是优选的。
释放部位可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员可获得在胃中不溶解，但是将在十二指肠或肠中其它位置释放活性物质的制剂。优选地，释放将避免胃环境的有害作用，这是通过将肽(或变体)保护起来或者通过让生物活性物质在胃环境远处例如在肠中释放来实现的。
为了保证完整的耐胃性，优选使用在至少pH 5.0不可渗透的包衣。可用作肠溶包衣的更常用的惰性成分的实例是1，2，4-苯三酸乙酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和紫胶。这些包衣可用作混和膜。
口服组合物还包括液体溶液、乳液和悬浮液等。适于制备这类组合物的可药用载体在本领域中是熟知的。典型的用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶Avicel_RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以包含一种或多种上述公开的组分，例如甜味剂、调味剂和着色剂等。
本发明组合物可以任选地包括其它活性剂。其它活性剂的非限制性实例列在WO 99/15210中。
其它适用于全身递送本发明化合物的组合物包括舌下给药剂型、颊给药剂型、栓剂、经鼻给药剂型和经肺给药剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助滑剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
本发明组合物还可以对个体局部给药，例如通过将组合物直接涂敷或涂布在个体的表皮或上皮组织上来局部给药，或者经由“贴剂”透皮给药。合适的贴剂施用装置描述在第10/054113号美国专利申请中。这类组合物包括例如洗液、霜膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物优选包括安全和有效剂量，通常为至少约0.1％，优选约1％至约5％的本发明肽。合适的局部给药载体优选以连续膜保留在皮肤上，并且不易通过出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的载体实际上是有机物且能分散或溶解本发明肽。载体可包括可药用润肤剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。
给药方法本发明还提供了治疗个体或其它动物个体中的CRF2R调节的病症的方法，包括给所述个体施用安全有效量的肽。本发明的方法能用于预防或治疗上述病症。
本发明的组合物可以局部和系统给药。全身应用包括将式(I)肽引入机体组织的任何方法，例如关节内(特别是治疗类风湿性关节炎)、鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、经鼻、经肺、舌下、直肠和口服给药。
本发明肽的具体给药剂量和治疗持续时间，以及是局部治疗还是全身治疗是相互依赖的。剂量和治疗方案也取决于如下因素，如具体使用的肽、治疗指标、肽在需要治疗的组织部位达到最小抑制浓度的能力、使用者个人属性(例如体重)、对治疗方案的配合性和任何治疗副作用的出现和严重性。
可以使用局部给药来全身递送本发明肽，或治疗某一局部区域。本发明肽的局部给药量取决于如下因素，如皮肤的敏感性、需治疗组织的类型和位置、给药组合物和载体(如果存在)、具体给药的肽以及需治疗症状的特性和所期望的系统(区别于定点应用)效果的程度。
本发明的肽可通过使用目标配体来针对特定的需要治疗的位置。例如，为了让肽集中以治疗肌营养不良，可将肽与本领域通常已知的骨骼肌标记物缀合到免疫反应性抗体或其片段上。目标配体也可以是适于存在于骨骼肌上的受体的配体。可以使用任何特定地与用于指定目标组织的标示物反应的目标配体。将本发明的化合物和目标配体偶合的方法是众所周知的，该方法与下文描述的与载体偶合的方法相似。
式(I)肽可经由控制释放来给药。例如，可使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体、含有生物可降解材料的皮下贮库注射剂或其它给药方式来给药。在一个实施方案中，可使用泵，Langer等人，eds.，Medical Applications of Controlled Release，CRC Pres.，BocaRaton，Fla.(1974)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，14201(1987)；Buchwald等人，Surgery，88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.，321574(1989)。在另一个实施方案中，可使用聚合材料。Langer，1974，见上文；Sefton，1987，见上文；Smolen等人，eds.，Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Wiley，N.Y.(1984)；Ranger等人，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，2361(1983)；还参见Levy等人，Science，228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.，25351(1989)；Howard等人，J.Neurosurg.，71105(1989)。在另一个实施方案中，可将控释系统置于治疗目标的邻近处，这样仅需要全身剂量的一部分。参见例如，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，vol 2，115-138(1984)。在另一个实施方案中，采用基于聚合物的药物递送系统，其中药物是从聚合物或脂质系统中递送。这些系统通过三个一般机理递送药物(1)药物从系统中或经由系统扩散；(2)化学或酶反应导致系统降解，或者药物从系统中裂解下来；和(3)经由渗透或系统的膨胀作用的溶剂活化。合适的系统描述在以下综述性文章中Langer，Robert，“Drugdelivery and targeting，”Nature392(Supp)5-10(1996)；Kumar，Majeti N.V.，“Nano and Microparticles as Controlled DrugDelivery Devices，”J Pharm Pharmaceut Sci，3(2)234-258(2000)；Brannon-Peppas，“Polymers in Controlled Drug Delivery，”MedicalPlastics and Biomaterials，(Nov.1997)。还参见Langer，1990，supra；Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Diseaseand Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Langer，Science，2491527-1533(1990)。合适的系统可包括AtrigelTM药物递送系统，得自Atrix Labs；DepoFoamTM，得自SkyPharma；基于聚乙二醇的水凝胶，得自Infimed Therapeutics，Inc.；ReGelTM，SQZGelTM口服，HySolvTM和ReSolvTM增溶药物递送系统，得自MacroMed；ProGelzTM，得自ProGelz’Products；和ProLeaseTM注射剂，得自Alkermes。
当然，在前面所有描述中，根据适应症的需要，本发明肽可以单独给药或者以混合物的形式给药，并且该组合物还可以包括另外的药物或赋形剂。
基因治疗可使用表达载体将本发明核酸引入到细胞内以作为基因治疗的一部分。这样的载体通常具有在启动子序列附近的适宜限制位点，以供插入核酸序列。可制备包含转录起始区域、目标基因或其片段和转录终止区域的转录盒。可将转录盒引入到多种载体例如质粒、逆转录病毒、慢病毒、腺病毒等内，其中载体能够暂时或稳定地保留在细胞内，通常保留至少约1天，更通常至少约几天至几周。
可通过任何途径，包括病毒感染、微注射或囊泡融合来引入本发明的蛋白和核酸。喷射注射也可用于肌内给药，如Furth等人，Anal.Biochem.，205365-368(1992)所述。如文献中所述，可将DNA包被到金微粒上，并通过颗粒轰击装置或“基因枪”来皮内给药。参见例如Tang等人，Nature 356152-154(1992)，其中是用DNA将金微粒包被，然后轰击到皮肤细胞内。
药盒本发明包括用于预防或治疗CRF2R调节的病症的药盒，其中包括(a)在单位剂型中的式(I)肽；和(b)使用指导。这样的药盒优选包括多个单位剂量。这样的药盒可包括卡片，所述卡片记载着以其预期应用顺序定向的剂量。这样的药盒的一个实例是“压泡包装”。压泡包装是包装工业中众所周知的，并且广泛用于包装药物单位剂型。如果需要的话，可提供记忆辅助，例如数字、字母或其它标号形式的记忆辅助，或具有日历插入物，以表明在治疗安排中可施用剂量的天数。药盒的实例描述在WO01/45636中。治疗安排在医药领域技术人员的权限内。非限制性实例包括每天一次、每周一次、每两周一次、每月一次或每两个月一次。
实施例实施例1Savagine和其它非选择性CRFR激动剂通常不能有效地治疗CRF2R调节的病症，因为这些激动剂还活化CRF1R，由此导致不希望的副作用。
表2列出了分别称为SEQ ID NO2、4、6、8、10和11的人urocortin I(hUcnI)、人urocortin II(hUroII)、人urocortin III(hUroIII)、人促肾上腺皮质激素释放因子(hCRF)、羊促肾上腺皮质激素(oCRF)和savagine(Svg)的天然序列片段的比较CRF结合。
表2
实施例2表3列出了本发明不同实施方案的比较CRF结合。
表3
实施例3提高的体内效力与已知的天然序列例如UroII肽片段(SEQ ID NO4)相比，本发明肽表现出提高的生物利用度，特别是在低剂量条件下更是如此。
肽在个体中的半寿期可例如这样测定在肽给药后的不同时间从个体中采集血清样本，通过高效液相色谱法(HPLC)分析血清样本。本领域技术人员知道如何根据特定肽的物理化学性质来选择HPLC所用的适当洗脱缓冲液。
本文中描述了测定效力的体内实验的非限制性实例。通过静脉内(IV)(1000ug/kg)和皮下(SC)(1000ug/kg)途径给小鼠施用式(I)肽。在给药后的不同时间点(IV＝0、2、10、30分钟和1、2、4和6小时；SC＝0、0.25、0.5、1、2、4和6小时)采集血样，置于含有肝素钠的微离心管中。将血样进一步加工以获得血浆，把血浆在-70℃贮藏直至进行分析。
制备血浆标准样本。在分析的当天，通过将以前制备的1mg/mL的式(I)肽甲醇贮备液进行系列稀释来制备浓度为50ng/mL至100μg/mL的式(I)肽的掺加溶液。以类似方式，在分析的当天，通过将贮藏的1mg/mLISTD贮备液进行系列稀释以达到5μg/mL的终浓度，来制备内标(ISTD)-稳定的同位素标记的h-Unc-II掺加溶液。通过将10μL合适的式(I)肽掺加溶液加到已含有10uL 5μg/mL ISTD溶液、100μL双蒸馏水和100μL空白大鼠血浆的管中来制备质量为0.5至100 ng的工作血浆标准样本。如下所述制备用于分析的工作标准样本。
制备质量对照(QC)样本。通过将25μL 1μg/mL式(I)肽掺加溶液加到在塑料瓶内的475uL空白、肝素化大鼠血浆中来制备浓度为50ng/mL的QC贮备液。通过将100uL QC贮备液加到(50ng/mL)已含有10μL5μg/mL ISTD溶液和100μL双蒸馏水的管中来制备工作QC样本。如下所述制备用于分析的工作QC样本。
制备实验样本。在分析的当天，将样本在室温融化，把等份试样的样本加到已含有10μL 5μg/mL ISTD溶液、100μL双蒸馏水和等份试样的空白、肝素化大鼠血浆的管中。样本和空白大鼠血浆的体积使得血浆总体积等于100μL。
通过如下方法制备用于分析的工作标准样本、工作QC样本和实验样本将400μL乙腈加到含有每一种这些样本的管中，盖上塞子，涡旋，离心，并分离出上清液。将等份试样的(300μL)上清液在N2下干燥，在50μL甲醇/水(50/50)中重新配制。
通过如下手段分析所制备的工作标准样本、工作QC样本和实验样本用梯度反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行分离，然后将样本进行电子喷雾电离(ESI)，通过质谱/质谱(MS/MS)检测，使用选择反应监测(SRM)以正离子方式进行分析。监测SRM通道中的h-Unc-II和ISTD。
将得自药动学实验的剂量溶液用甲醇稀释，通过RP-HPLC和紫外检测进行分析。从用已知标准样本构建的线性回归曲线中通过内推法计算剂量溶液中式(I)肽的浓度。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但显而易见的是，本领域的技术人员可在不背离本发明的精神和保护范围的情况下作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括在本发明范围内的所有这些变化和修改。
序列表<110>宝洁公司(The Procter & Gamble Company)R.J.艾斯福特(Isfort，Robert J)W.A.马泽(Mazur，Wieslaw A)<120>促肾上腺皮质激素释放因子2受体激动剂<130>8847M3/CA<140>未知<141>2002-12-11<150>US 60/349,117<151>2002-01-16<150>US 60/376,337<151>2002-04-29<150>US 60/388,895<151>2002-06-14<150>US 60/411,988<151>2002-09-19<160>530<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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35 40<210>74<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>75Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gly Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>76<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>76Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Glu Leu Leu Arg Lys1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>77<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>77Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>78<211>40<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>78Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>79<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES
<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>79Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>80<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>80Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Lysl 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile
35 40<210>81<211>39<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>82Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>83<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>83Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Lys1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>84<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>84Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>85<211>40<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>85Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>86<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>87Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Ile His Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys A1a Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>88<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>88Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Thr Phe Gly Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>89<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>89Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Glu Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>90<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>90Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>91<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化
<400>91Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gln Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>92<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>92Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Glu Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala35 40<210>93<211>41<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>94Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile His Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>95<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>95Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>96<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)
<223>酰胺化<400>96Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>97<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
(221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>97Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Glu Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>98<211>41
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>98Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gly Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>99<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>99Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr His Leu Leu Arg1 5 10 15
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>100Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Ile Gln Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>101<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>101Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>102<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>102Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40
<210>103<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>103Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe Gly Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>104<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>104Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Phe His Leu Leu Arg1 5 10 15
Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>105<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>105Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Gln Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>106<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>106Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>107<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>107Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala
20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>108<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>108Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>109<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>109Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>110<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>110Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>111
<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>111Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>112<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>112Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15
Glu Gln Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>113<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>113Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>114<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>114Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>115<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>115Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35
<210>116<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>116Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Thr Lys Ala Asn Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Val Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>117<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>117Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu
1 5 10 15Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>118<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>118Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>119<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>119Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>120<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>120Ile Val Leu Ser Leu Glu Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val
35<210>121<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>121Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>122<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>122
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>123<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>123Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Arg Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>124<211>38<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>124Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leul 5 10 15Glu Gln Ala Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>125<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>125Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>126<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>126Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Thr Arg Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>127<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化
<400>127Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leul 5 10 15Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>128<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>149Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr20 25 30Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val35 40<210>150<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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20 25 30Lys Leu Met Glu Ile Ile35<210>165<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>v<220>
<221>MOD_RES
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<223>v<220>
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<223>v<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>170Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr20 25 30Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val35 40
<210>171<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>171Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Ile1 5 10 15Leu Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr20 25 30Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val35 40<210>172<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>172Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Phe Gln Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr20 25 30Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val35 40<210>173<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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35 40<210>174<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>174Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val35 40<210>175<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>175
Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ile Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val35 40<210>176<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>176Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gln Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val35 40<210>177<211>40<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>178Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu Phe Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30
Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val35 40<210>179<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>179Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Pro Leu His Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Ile Ile Phe Ala Ser Val35 40<210>180<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<210>212<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>212Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Gln Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>213<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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35<210>215<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>216Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Trp Trp Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>217<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>217Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Trp Leu Leu Arg Lys1 5 10 15
Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>218<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>218Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Trp Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>219<211>40<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>219Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Phe Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>220<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>221Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Phe Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>222<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>222Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Phe Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>223<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>223Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Phe Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>224<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>224Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Tyr Leu Leu Arg Lys
1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>225<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val35 40<210>270<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化
<400>271Asn Asp Asp Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Arg1 5 10 15Asn Met Ile Glu Met Ala Arg Ile Glu Asn Glu Arg Glu Gln Ala Gly20 25 30Leu Asn Ala Lys Tyr Leu Ala Glu Val35 40<210>272<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>295Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile35 40<210>296<211>44<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>298Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Phe Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile35 40<210>299<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>302Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>303<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
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<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>304Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>305<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>305Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>306
<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>306Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>307<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>307Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>308<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>308Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Gln Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>309<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>309
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>310<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>310Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40
<210>311<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>311Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr Trp Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>312<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>312Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>313<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>313Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn
20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile35 40<210>314<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>314Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Tyr His Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>315<211>39<212>PRT<213>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<400>463Lys Glu Lys Gln Gln Ala1 5<210>464<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<400>464Gln Leu Ala Gln Gln Ala1 5<210>465<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>465Ala Ala Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val1 5 10<210>466<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>466Ala Ala Gln Glu Gln Ile Leu Ala His Val1 5 10
<210>467<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>467Ala Asn Asn Ala Glu Leu Leu Ala Glu Ile1 5 10<210>468<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>468Ala Asn Asn Ala His Leu Leu Ala His Ile1 5 10<210>469<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>469Ala Asn Asn Ala Lys Leu Leu Ala Lys Ile1 5 10<210>470<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>470Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile1 5 10<210>471<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)
<223>酰胺化<400>471Ala Asn Asn Ala Leu Leu Leu Asp Thr Ile1 5 10<210>472<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>472Ala Asn Asn Ala Asn Leu Leu Ala Asn Ile1 5 10<210>473<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>473Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala His Ile1 5 10
<210>474<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>474Ala Asn Asn Ala Gln Leu Leu Ala Gln Ile1 5 10<210>475<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>475Ala Asn Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val1 5 10<210>476<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>476Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile1 5 10<210>477<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>477Ala Asn Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Ile1 5 10<210>478<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>478Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Ile1 5 10<210>479<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>479Ala Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile1 5 10<210>480<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>480
Glu Gln Asn Ala His Ile Phe Ala His Val1 5 10<210>481<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>481Glu Gln Asn Ala Gln Ile Phe Ala His Val1 5 10<210>482<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>482Glu Gln Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val1 5 10<210>483<211>10
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>483Glu Gln Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val1 5 10<210>484<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>484Glu Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val1 5 10<210>485<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>485His Ala Gln Ala His Ile Leu Ala His Val1 5 10<210>486<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>486His Ser Asn Arg Lys Ile Ile Asp Ile Ala1 5 10<210>487<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>487His Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala1 5 10<210>488<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>488His Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile1 5 10<210>489<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>489His Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val1 5 10
<210>490<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>490Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val1 5 10<210>491<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>491Thr Asn Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile1 5 10<210>492<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>492Thr Ser Asn Arg Lys Leu Met Glu Ile Ile1 5 10<210>493<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>493Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Asn1 5 10<210>494<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)
<223>酰胺化<400>494Thr Thr Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val1 5 10<210>495<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>495Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Ala Thr Val1 5 10<210>496<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>496Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Arg Val1 5 10
<210>497<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>497Thr Thr Asn Ala Arg Leu Leu Asp Thr Val1 5 10<210>498<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>498Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Arg Val1 5 10<210>499<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>499Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Ala Thr Val1 5 10<210>500<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>500Thr Thr Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Val1 5 10<210>501<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>501Thr Thr Gln Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val1 5 10<210>502<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>502Thr Thr Val Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val1 5 10<210>503<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<400>503
Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro1 5 10<210>504<211>4<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>504Leu Leu Arg Lys1<210>505<211>13<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>505Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala1 5 10<210>506<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>506Pro Ser Leu Ser Ile Asp1 5
<210>507<211>22<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>507Leu Leu Arg Thr Leu Leu Glu Leu Glu Lys Thr Gln Ser Gln Arg Glu1 5 10 15Arg Ala Glu Gln Asn Ala20<210>508<211>37<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(37)..(37)<223>酰胺化<400>508Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu Glu1 5 10 15Ile Glu Lys Gln Glu Ala Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala Arg20 25 30Ile Leu Ala Arg Val35
<210>509<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>509Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Ala Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>510<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>510Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15
Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>511<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>511Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>512<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>512Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>513<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>513Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Ser Leu Glu Leu Leu Arg Ile1 5 10 15Leu Leu Glu Gln Ala Arg Ala Arg Ala Ala Arg Asn Gln Ala Ala Asn
20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>514<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>514Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40<210>515<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES
<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>515Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40<210>516<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>516Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40<210>517<211>40<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>517Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40<210>518<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>518Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40
<210>519<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>519Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40<210>520<211>4<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>520Glu Lys Gln Gln1<210>521<211>6<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>人工的<400>521Ala Ala Arg Asn Gln Ala1 5<210>522<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>522Lys Glu Arg Asn Gln Ala1 5<210>523<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>523Lys Glu Lys Asn Gln Ala1 5<210>524<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<400>524Lys Gln Arg Glu Arg Ala1 5<210>525<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>525Lys Glu Arg Glu Arg Ala1 5<210>526<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>526Lys Glu Lys Glu Arg Ala1 5<210>527<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>527Lys Glu Lys Gln Arg Ala
1 5<210>528<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>528Ala Glu Ala Ala Ala Lys1 5<210>529<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>529Ala Ala His Ala Ala Ala1 5<210>530<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>530His Ala His Ala His Ala1 权利要求
1.包括以下序列的非天然肽-X2X3PSLSIDX10PX12X13X14LLRTLLELEKTQSQRERAEQNAX36IFAX40V其中X2不存在或者是D；X3不存在或者是N；X10选自L和V；X12选自L和F；X13选自L、F和Y；X14至X35包括序列X36选自R，H和Q；X40选自H和R；及其变体。
2.权利要求1的肽，其中X2X3选自DN和--。
3.权利要求1的肽，其中X12X13选自LL，LF，FF和LY。
4.权利要求2的肽，其中X12X13选自LL，LF，FF和LY。
5.权利要求4的肽，其中X10选自L和V。
6.权利要求5的肽，其中X36选自R、H和Q。
7.权利要求6的肽，其中X40选自H和R。
8.权利要求1的肽，其中所述肽选自SEQ ID NO324，328，331，333，334，341，384，385，386和387。
9.预防或治疗CRF2R调节的病症的方法，包括给需要这种治疗的宿主施用安全有效量的权利要求1的肽。
10.编码前述任一项权利要求1的肽的分离的核酸。
11.对前述任一项权利要求的肽有特异性的分离的抗体。
12.药物组合物，其中包含a.安全有效量的前述任一项权利要求的肽；和b.可药用载体。
13.用于预防或治疗CRF2R调节的病症的药盒，所述药盒包括a.在单位剂型中的前述任一项权利要求的肽；和b.使用指导。
全文摘要
分离的促肾上腺皮质激素释放因子衍生物和编码所述衍生物的核酸可有效地治疗促肾上腺皮质激素释放因子2受体调节的病症例如肌营养不良。
文档编号A61P21/00GK1617885SQ03802352
公开日2005年5月18日 申请日期2003年1月16日 优先权日2002年1月16日
发明者R·J·艾斯福特, W·A·马泽 申请人:宝洁公司