Mmp抑制剂的制作方法
专利名称：Mmp抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类迄今未知的化合物，也就是取代的1，3，2-氧氮磷杂环烷烃衍生物，它表现基质金属蛋白酶抑制作用，还涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在制备药物中的用途。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是一族含锌酶，它们能够分解很多细胞外基质中的蛋白质化合物，如胶原、明胶、纤连蛋白、层粘连蛋白和蛋白聚糖核心蛋白。
根据它们的结构域结构和底物优先性，MMP被划分为至少23种[Lauer-Fields，Exp.Opin.Ther.Patents，10，1873-1884，2000]。MMP可以主要分为四组胶原酶降解原纤维胶原；溶基质素降解蛋白聚糖和糖蛋白；明胶酶降解非原纤维的与已降解的胶原，即明胶；最后是膜结合MMP[O′Brien，J.Med.Chem.，43，156-166，2000]。各MMP均具有一种多结构域结构，但是在不同的位点被不同程度地糖基化。所有MMP均具有一个锌结合基序，即HisGluXaaGlyHis，差异包含控制诸如底物特异性、抑制剂结合、基质结合和细胞表面定位等因素的结构域的存在与否。对MMP的命名是简单的，它们被命名为MMP-n，其中n是从1开始的整数。
MMP在正常组织的组织再造中扮演重要的生理角色，例如血管生成、伤口愈合、骨吸收、排卵和胚胎发育。在健康的组织中，MMP的活性受到基因表达、潜在酶原形式的酶的合成和MMP的内源性组织抑制剂(TIMP)的共同表达的密切控制。过度调节或调节不足的MMP活性在大量病理性状况中都有牵连，因而为了设计可用于重新确立对MMP活性的控制、具有MMP抑制剂作用的药物，人们已经付出了巨大努力。
很多已知的MMP抑制剂是肽衍生物，基于天然存在的氨基酸，并且在结构上类似于MMP天然底物的裂解位点。其他已知的MMP抑制剂具有较少的肽结构，可以归为假肽类或拟肽类，例如磺酰胺类。
MMP抑制剂的现有技术包括肽结构[WO 95/19965和WO 95/19956 ]；直链与环状磺酰胺化合物[WO 97/44315、WO 00/09485和EP 0979816]和丁酸与戊酸衍生物[WO 97/43237、WO 97/43239和WO 99/61413]。
发明概述现已惊人地发现，新颖的取代的式I氧氮磷杂环烷烃(ozaxaphosphocycloalkane)衍生物是强有力的基质金属蛋白酶抑制剂。因此，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， n是0、1、2或3；X代表异羟肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巯基甲基；R1是 其中E在存在时代表键或任选被取代的亚甲基或亚乙基；s和t独立地是0、1、2或3；A和A’独立地代表键，或者饱和或不饱和的任选被取代的环状或杂环烃二价或三价基团；Z代表键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R5代表键、链烷或链烯二价基团、一个或多个醚二价基团(R-O-R’)或胺二价基团(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表具有0至3个C的链烷或链烯二价基团；R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基、不饱和的任选被取代的环状或杂环烃基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R2、R10和R11独立地代表氢或(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基，它们全部可以任选地被取代；R3和R4独立地代表氢、羟基或烷氧基；其条件是如果A、A’、Z和R5都是键，且s和t都是0(零)，则R6不是氢，以及R3、R4、R10和R11中至少有一个不是氢。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物、包含向患者施用式I化合物的治疗性治疗和式I化合物在制备药物中的用途。
本发明还涉及治疗方法，涉及向有需要的对象施用有效量的式I化合物。
此外，本发明还提供可用于制备式I化合物的化合物，也就是式III和IV的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和n具有上述相同含义，且其中R13代表烷基。
发明详述除非有相反指定，本说明书所用的下列术语具有下示含义“烷基”表示直链或支链烷基部分，仅由碳和氢组成，不含有不饱和度。烷基优选地具有1至12个碳原子，如1至6个碳原子。实例包括甲基、正丙基、异丁基、叔丁基、己基和十二烷基。
“(C2-C6)链烯基”表示直链或支链链烯基部分，具有2至6个碳原子，具有至少一个双键，立体化学酌情为E或Z。该术语包括例如乙烯基、烯丙基、1-与2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
术语“烷氧基”意指式OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“烷氧基羰基”意指式-COOR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语“饱和环状烃”意指环状化合物，任选为稠合的二环，含有氢和碳，它们是饱和的，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、茚烷和十氢化萘。
术语“不饱和环状烃”意指环状化合物，任选为稠合的二环，含有氢和碳，其中一个或多个碳-碳键是不饱和的，例如环戊烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、苯、萘和1，4-二氢化萘、二氢化茚和茚。
术语“杂环烃”意指饱和或不饱和的环状化合物，含有氢、碳和一个或多个选自O、S、N和P的杂原子，如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、磷杂环戊烷、磷杂环己烷和磷杂环庚烷。
“芳基”表示苯基或萘基。
“环烷基”表示具有3-8个碳原子的饱和脂环族部分，包括例如环丙基、环戊基、环己基和环辛基。
“杂芳基”表示呋喃基、吡啶基、吲哚基、噻吩基或咪唑基。
术语卤素表示周期表第七主族成员，即氟、氯、溴和碘。
除非上下文另有指定，用于任意部分的术语“取代”表示被至多四个取代基取代，取代基各自独立地可以是(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羟基、硫代、(C1-6)烷硫基、氨基、卤素、氰基、氰甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、卤代烷基、烷基氨基、羟基烷基、烷基羰基、-CONHR12或-CONR12R12，其中R12是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸残基。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以是与碱生成的。这类盐包括从无机或有机碱衍生的盐如金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐，例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。如果本发明化合物含有碱性部分，也可以与药学上可接受的无机或有机酸生成盐，如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、马来酸，这些实例被视为对本发明是非限制性的。
由于存在不对称磷原子和可能的一个或多个不对称碳原子，在本发明化合物中存在手性中心。同样，任何碳-碳双键的存在引起几何异构体的存在。一个以上手性中心的存在引起大量非对映异构体，在每一手性中心都具有R或S立体化学。除非另有指定，式I和本说明书中所有其他结构式应被理解为包括所有这样的异构体的纯净形式或其混合物。
优选的本发明化合物是其中携带R2基团的C原子具有R构型的那些。
优选的式(1)化合物是其中X代表CONHOH的那些。在这种实施方案中特别优选其中X代表CONHOH且n代表0或1的那些式I化合物。
在优选的实施方案中，R1选自烷氧基苯基或苯氧基苯基，任选地被卤素取代；卤素取代的烃基；氰基；苯基烷基或萘基烷基，任选地被卤素取代；苯基，任选地被卤素或硝基取代；烃基；联苯基，任选地被卤素取代；苄基苯氧基、苯基-(NH)-C(O)-苯基，任选地被卤素或氰基取代；和甲氧基。具体的R1基团的实例包括4-甲氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基、4’-溴-4-联苯基、N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
在进一步优选的实施方式中，R2选自氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基和芳基(C0-6)烷基。具体的R2基团的实例包括氢、异丙基、烯丙基、异丁基、正丁基、正辛基和苄基。
在进一步优选的实施方案中，R3和R4独立地是甲氧基或氢。
在更进一步优选的实施方案中，R10代表烷基或任选被取代的苯基或烷氧基苯基。R10的具体实例是苯基、4-卤代苯基、具体为4-氯苯基、4-甲氧基苯基、甲基、异丙基和异丁基。
在更进一步优选的实施方案中，R11代表氢或烷基，具体为甲基。
式I化合物的实例是(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorinane)-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(ozaxaphosphorepane)-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，和对应的羧酸。
式III和VII的化合物的实例是(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，
(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，
(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)。
本发明化合物可以按照有机合成领域技术人员熟知的多种方式加以制备。在合成本发明化合物时可以采用下述方法，以及合成有机化学领域已知的方法，或者可由本领域技术人员所理解的其变体。优选的方法包括但不限于下述方法。
新颖的式(I)化合物可以利用本节所述反应和技术加以制备。反应是在溶剂中进行的，溶剂适用于所采用的试剂和原料，并且适合于所进行的转化作用。而且，在下述合成方法中，应该理解的是所有所提出的反应条件、包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和处理工序，是根据该反应的标准条件来选择的，这应当容易地为本领域技术人员所认识。可为有机合成领域技术人员所理解的是离析分子各部分上的官能度必须与所提出的试剂和反应相容。属于既定类别的式(I)化合物不是全部都可以与一些所述方法中的一些反应条件是相容的。这类对与反应条件相容的取代基的限制将易于为本领域技术人员所显而易见，并且可以使用替代方法。
其中X是异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物可以从其中X是羧酸基团-COOH的本发明化合物制备。该方法包括使通式(II)的酸(在这些和下列结构式中，R1、R2、R3、R4、R10、R11和n具有上述含义，另有具体指示的除外；R13代表烷基) 与羟胺、O-保护的羟胺或N，O-二保护的羟胺反应。酸(II)的其他取代基本身可以被保护免于该反应，随后可以从所得异羟肟酸部分中除去保护基团。
缩合作用是利用有机合成领域技术人员已知的众多酰胺键生成方法之一进行的，例如混合碳酸酐(氯甲酸异丁酯)法。
其中X是异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物也可以从通式(III)的酯制备。该方法包括在碱的存在下使通式(III)的酯与羟胺或O-保护的羟胺反应。
其中X是羧酸基团-COOH的本发明化合物可以从通式(III)的酯、借助碱水解制备。
式(III)的酯可以从膦酰二氯(IV)和氨基醇(V)在碱的存在下制备。
式(III)的酯也可以在碱的存在下从膦酰二氯(IV)和氨基醇(VI)制备，随后在碱的存在下将中间体氧氮磷杂环烷烃(VII)用卤代酯(VIII)烷基化。
原料(IV)是市售可得的或者易于从芳基溴或芳基三氟甲磺酸酯制备，借助钯催化的膦酸化作用(Hirao等人，Synthesis，56-57，1981)，继之以氯化作用(H.Quast等人，Synthesis，490，1974或N.N.Bhongle等人，Synthetic Communications，17，1071-76(1987))。
原料(V)是易于得到的，例如将氨基醇(VI)用卤代酯(VIII)烷基化。其中R3和R4是氢且其中n＝1或2的氨基醇(V)可以从高烯丙型(homoallylic)氨基酸酯制备(J.Org.Chem.，59，7766-7773(1994))，借助臭氧分解/还原(n＝1)或硼氢化/氧化(n＝2)进行。
其中R4是氢的原料(VI)可以利用常规合成方法制备，例如下列方式可以将通式(IX)的硝酮(如Synth.Comm.24(18)，2537-2550(1994)或Synlett(5)，602-604(1999)所述制备)在ω-链烯基醇中加热，得到异噁唑烷(X)，随后可如下对其进行还原在60℃下在乙酸中用Zn粉处理，生成氨基二醇(XI)。伯醇可以用三异丙基甲硅烷基氯和碱保护，氨基官能团可以用二碳酸二叔丁酯保护，生成化合物(XII)。仲醇然后可以用例如乙酸酐和碱保护，或者可以用烷基卤和碱烷基化，苄基可以用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)除去，BOC和甲硅烷基保护基团可以用60℃ HCl的乙醇溶液同时除去，得到化合物(VI)，其中PG表示烷基或者在后面的阶段中除去的保护基团。
其中R4是羟基且R10、R11和R3是氢的原料(VI)是市售可得的。
其中R3和R4是氢的原料(VI)是市售可得的、是已知化合物或者可以利用常规合成方法制备，例如下列方式
可以在-70℃下、在二异丙氨基化锂(LDA)存在下，使硝酮(IX)(如Synlett(5)，602-604(1999)所述制备)与甲硅烷基化炔醇(XX)缩合。然后可以将所得羟胺(XIII)在乙酸/甲醇中用Zn粉处理，生成胺(XIV)。随后氢化并用HCl的乙醇溶液处理，可以得到胺(VI)。
作为替代选择，其中R3和R4是氢且n＝1或2的原料(VI)可以从取代的4-氨基-1-丁烯制备(J.Org.Chem.，59，7766-7773，1994)，其中借助标准的臭氧分解/还原(n＝1)或硼氢化/氧化(n＝2)进行，其中氨基被适当地保护。
其中R3和R4是羟基或烷氧基的原料(VI)可以借助二羟基化作用从化合物(XIV)制备。如果必要的话，所得醇官能团可以在氨基的BOC保护之后用烷基卤和碱烷基化，随后除去苄基、甲硅烷基和BOC保护基团，如化合物(XIV)所述。
其中R4是氢的原料(VI)可以从化合物(XIV)制备，借助硼氢化/氧化或环氧化、继之以例如使用Red-Al使环氧化物开环。如果必要的话，所得醇官能团可以在氨基的BOC保护之后用烷基卤和碱烷基化，随后除去苄基、甲硅烷基和BOC保护基团，如化合物(XIV)所述。
其中R4是羟基或烷氧基、R3是氢且n＝1的原料(VI)可以从4-苄氧基羰基氨基-3-羟基丁酸制备(XXI，Tetrahedron 50(47)，13347-68(1994))，按照下列方式进行
R14代表烷基或过渡性保护基团，如甲硅烷基。烷基化或甲硅烷基化是借助标准合成方法进行。如果R14是甲硅烷基，则在(VI)与膦酰二氯(IV)的环化作用之后裂解该基团。
含有溴的原料(VIII)是市售可得的或者易于从相应的氨基酸、借助标准的合成方法(J.Org.Chem.50(9)，1356-1359(1985))、随后酯化而制备。含有碘的原料(VIII)可以借助溴代乙酸酯(VIII)与碘化钠的转化作用加以制备。
其中X是膦酸基团-P(O)(OH)2的本发明化合物(XVI)可以这样制备在碱的存在下将氧氮磷杂环烷烃(VII)用烷基或甲硅烷基膦酸酯卤化物(XV)烷基化，继之以脱保护。烷基膦酸酯的脱保护是用TMSI处理进行的。甲硅烷基膦酸酯易于借助用水处理转化为膦酸。烷基膦酸酯卤化物(XV)是室售可得的或者是已知的化合物。
其中X是乙酰硫基甲基部分-CH2SCOCH3的本发明化合物(XVIII)可以这样制备在碱的存在下将氧氮磷杂环烷烃(VII)用乙酰硫基乙基卤(XVII)烷基化。其中X是巯基甲基-CH2SH的本发明化合物(XIX)可以这样制备利用含水的碱从化合物(XVIII)中除去乙酰基。
按照下列方式之一可以实现本发明纯异构体化合物的制备1.对映体纯的中间体(V)或(VI)的对映选择性合成制备，如J.Org.Chem.59，7766-7773，1994所述。此外，一些旋光活性氨基醇VI是市售可得的。随后与膦酰二氯(IV)的环闭合作用得到一对非对映异构体，可以借助色谱法分离。
2.按照J.Org.Chem.43，1111-1114(1978)所述工艺、采用手性甲硅烷基氯对外消旋氧氮杂环磷烷(ozaxacyclophosphane)中间体(VII)进行旋光拆分。
3.将外消旋羧酸中间体(II)用光学活性醇酯化，如(-)-薄荷醇或(-)-N-甲基麻黄碱，或者用光学活性胺酰胺化，如(-)-2-苯基甘氨醇(glycinol)或Evans噁唑烷酮。所得非对映异构酯或酰胺可以借助结晶法或色谱法分离，水解得到光学活性羧酸。
4.拆分从外消旋羧酸(II)和光学活性碱如奎尼辛或辛可毒生成的非对映异构体盐。
5.借助手性色谱法拆分外消旋氧氮杂环磷烷(VII)或酯(III)。
借助任意上述方法制备纯异构中间体之后，可以借助本文所述反应将中间体转化为式I化合物。
MMP产生或活性上的失衡已经涉及很多疾病，因此MMP抑制剂具有治疗价值。具有抑制MMP性质的化合物因而据信潜在可用于治疗、预防和/或改善与MMP产生或活性有关的疾病的严重性、疾病症状和/或疾病或病症复发的周期性。所述疾病或病症包括牵涉组织破坏或炎症的那些，如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少(如骨质疏松)、牙周炎、齿龈炎、角膜表层炎、胃溃疡、皮肤老化、肿瘤转移、肿瘤侵袭与肿瘤生长；与神经炎性障碍有关的疾病，包括牵涉髓磷脂降解的那些，如多发性硬化；血管生成依赖性疾病，包括关节炎病症与实体肿瘤生长、银屑病、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤[Vu inMetalloproteases，Parks和Mecham(Eds.)，115-148，1998，Academic Press；Mullins，Biochem.Biophvs.Acta，695，117-214，1983；Henderson，Drugs ofthe Future，15，495-508，1990；Reich，Cancer Res，48，3307-3312，1988；Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。
而且，MMP抑制剂也潜在地可用于治疗、预防和/或改善与过量肿瘤坏死因子α(TNF-α)产生有关的疾病的严重性、疾病症状和/或疾病或病症复发的周期性[Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。TNF-α是一种强有力的前炎性细胞因子，它已牵涉炎性疾病或病症、关节炎、哮喘、脓毒性休克、发热、心血管后果(cardiovascular effect)、出血、凝血、急性期反应、克罗恩氏病、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭和编程性细胞死亡。TNF-α在细胞内表达为与膜结合的26kDa蛋白质，它被蛋白水解作用所裂解，释放17kDa的活性可溶形式。TNF-α的加工受到TNF-α转化酶(TACE)的催化，后者是一种金属蛋白酶，已经发现若干MMP抑制剂抑制TNF-α的加工[Mohler，Nature，370，218，1994]。用MMP抑制剂处理因而能够潜在地控制过量TNF-α的产生。
另一方面，本发明涉及式I化合物的药物制剂。本发明的制剂既可兽用也可人用，包含活性成分以及药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意指在与制剂其他成分可相容并且对其接受者无害。
活性成分适宜占制剂重量的0.1-100％。制剂的剂量单元适宜含有0.07mg至1g式I化合物。
术语“剂量单元”表示单位的、即单一的剂量，它能够施用于患者，并且可容易地操作和包装，作为物理与化学上稳定的单元剂量，包含活性物质本身或其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
制剂包括例如适合于口服(包括持续或定时释放)、直肠、肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌内、动脉内和静脉内)、透皮、眼、局部、鼻或口腔施用的形式。
制剂可以适宜地呈剂量单元的形式，并可通过药学领域熟知的任何方法加以制备，例如如Remington，“药学科学和实践”，第20版，2000中所公开。所有方法都包括使活性成分与载体缔合的步骤，后者构成一种或多种附属成分。一般而言，制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或与两者均匀和紧密地缔合，然后如果必要，使产物成形为所需的制剂。
本发明适合于口服施用的制剂可以是离散单元的形式，如胶囊剂、囊剂、片剂或锭剂，各自含有预定量的活性成分；可以是粉剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或悬液的形式；或者可以是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。这类油可以是食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适合于水性混悬剂的分散或悬浮剂包括合成或天然树胶，如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以是大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂的形式。
片剂可以这样制备任选地与一种或多种附属成分一起压制或模制活性成分。压制片可以这样制备在适合的机器中压制自由流动如粉末或颗粒形式的活性成分，任选地与下列成分混合粘合剂如例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂如例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂如例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮等；或分散剂如例如聚山梨酯80。模制片可以这样制备在适合的机器中模制已用惰性液体稀释剂润湿过的粉状活性成分与适合载体的混合物。
用于直肠施用的制剂可以是栓剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适合于肠胃外施用的制剂适宜包含活性成分的无菌油性或水性制备物，它优选地与接受者血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。制剂可以适宜地通过例如截留细菌的滤器过滤、向制剂加入灭菌剂、照射制剂或者加热制剂而灭菌。例如如“制药技术百科全书”所公开的脂质体制剂也适合于肠胃外施用。
作为替代选择，式I化合物可以呈现为无菌固体制备物，例如冻干粉，它可容易地在使用前不久溶于无菌溶剂。
透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制备物的形式，它可以是微晶形式，例如水性微晶混悬剂的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统也可以用于呈递用于眼部施用的活性成分，例如如“制药技术百科全书”，第2卷，1989所公开。
适合于局部或眼部施用的制剂包括液体或半液体制备物如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、水包油型或油包水型乳剂如霜剂、软膏剂或糊剂；或者溶液或混悬剂如滴剂。
适合于鼻或口腔施用的制剂包括粉剂、自推进与喷雾制剂如气雾剂和雾化剂。
本发明的前体药物也可以通过使用单克隆抗体作为个别的载体而释放，使化合物分子与载体偶联。
除了上述成分以外，式I化合物的制剂还可以包括一种或多种额外的成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
在采用本发明的全身治疗中，所施用的日剂量为0.001至500mg每千克体重，优选0.002至100mg/kg哺乳动物体重，例如0.003至20mg/kg的式I化合物，通常相当于0.01至37000mg的成人日剂量。在局部治疗皮肤病学病症中，施用含有0.1至750mg/g、优选0.1至500mg/g、例如0.1至200mg/g式I化合物的软膏剂、霜剂或洗剂。就局部应用眼用软膏剂而言，施用含有0.1至750mg/g、优选0.1至500mg/g、例如0.1至200mg/g式I化合物的滴剂或凝胶剂。口服组合物优选地被配制成片剂、胶囊剂或滴剂，每剂量单元含有0.07至1000mg、优选0.1至500mg的式I化合物。
本发明还包括向本发明制剂掺入其他在治疗中常用的药学活性成分。这类活性成分可以是抗癌药如化疗剂、激素或生物应答改性剂。
向有需要的患者施用本发明化合物或组合物预期可用于治疗上述疾病的治疗。
通用工艺、制备和实施例所例证的式Ia化合物列举在表4中，所例证的通式(II)化合物列举在表3中，通式(III)中间体列举在表2中，通式(VII)中间体列举在表1中。除非另有指定，这些化合物是外消旋的。
所有熔点均未校正。就1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)而言，所引用的氘代氯仿溶液的化学位移值(δ)(ppm)，另有指定除外，是相对于内标的四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(δ＝76.81，就13C NMR而言)。给出多重峰——限定的(双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或未限定(m)——在大约中点处的值，引用一个范围的除外。(bs)表示宽的单峰。质谱是在QUATTRO II(Micromass)上记录的。所使用的有机溶剂是无水的。色谱法在硅胶上进行。
上下文中使用了以下缩写BOC叔丁氧基羰基Cbz苄氧基羰基DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌EtOAc 乙酸乙酯LDA二异丙氨基化锂MS 质谱
NMMN-甲基吗啉NMR核磁共振rt 室温TBAF 氟化四丁铵THF四氢呋喃TMSI 三甲基甲硅烷基碘ph 苯基表1通式(VII)化合物 化合物 制备例 R1 R3 R4 R10 R11 n编号编号201a1 4-甲氧基苯基HH苯基 H0201b2 4-甲氧基苯基HH苯基 H0202a3 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH苯基 H0202b4 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH苯基 H0203a5 苯基HH苯基 H0203b6 苯基HH苯基 H0204a7 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH4-甲氧基苯基 H0204b8 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH4-甲氧基苯基 H0205a9 4-甲氧基苯基HH4-甲氧基苯基 H0205b10 4-甲氧基苯基HH4-甲氧基苯基 H0206a11 4-甲氧基苯基HH异丙基H1206b12 4-甲氧基苯基HH异丙基H1207*13 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH异丙基H1208*14 4-甲氧基苯基HH异丁基H1
209*154-(4-氯苯氧基)苯基 H H异丁基 H1210 164-(4-氯苯氧基)苯基 H H甲基甲基 1211a174-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211b184-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211c194-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211d204-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1212a214-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212b224-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212c234-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212d244-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1213a254-(4-氯苯氧基)苯基 H H苯基H1213b264-(4-氯苯氧基)苯基 H H苯基H1214a274-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H2-呋喃基H1214b284-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H2-呋喃基H1215a294-(4-氯苯氧基)苯基 H O-TBDMS HH1215b304-(4-氯苯氧基)苯基 H O-TBDMS HH1*4种异构体的混合物表2通式(III)化合物 R13＝Et化合物 制备例 R1 R2 R3 R4 R10 R11 n编号编号301a100 4-甲氧基苯基HHH苯基H 0301b101 4-甲氧基苯基HHH苯基H 0
302a 1024-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H0302b 1034-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H0303a 104苯基HH H苯基 H0303b 105苯基HH H苯基 H0304a 1064-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-甲氧基苯基 H0304b 1074-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-甲氧基苯基 H0305a 1084-甲氧基苯基HH H4-甲氧基苯基 H0305b 1094-甲氧基苯基HH H4-甲氧基苯基 H0306a 1104-甲氧基苯基HH H异丙基 H1306b 1114-甲氧基苯基HH H异丙基 H1307 1124-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丙基 H1308a 1134-甲氧基苯基HH H异丁基 H1308b 1144-甲氧基苯基HH H异丁基 H1309*1154-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丁基 H1310 1164-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 甲基 1311a 1174-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311b 1184-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311c 1194-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311d 1204-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1312a 1214-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312b 1224-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312c 1234-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312d 1244-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1313a 1254-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1313b 1264-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1314*1274-甲氧基苯基HH H甲基 H1315*1284-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H1316*1294-甲氧基苯基HH H4-氯苄基 H1317 1304-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-氯苄基 H1
318 1314-甲氧基苯基HH H 甲基 H2319 1324-(4-氯苯氧基)苯基 HH H 甲基 H2320 1334-甲氧基苯基甲基 H H 甲基 H1321 1344-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H H 甲基 H1322a1354-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H 2-呋喃基 H1322b1364-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H 2-呋喃基 H1323a1374-(4-氯苯氧基)苯基 HH O-TBDMS HH1323b1384-(4-氯苯氧基)苯基 HH O-TBDMS HH1324b1394-(4-氯苯氧基)苯基 HH OH HH1*4种异构体的混合物表3通式(II)化合物 R4＝氢化合物 实施例 R1 R2 R3 R10 R11 n编号编号401a2004-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基 H0401b2014-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基 H0402a2024-(4-氯苯氧基)苯基 HH 4-甲氧基苯基 H0403b2034-甲氧基苯基HH 4-甲氧基苯基 H0404 2044-(4-氯苯氧基)苯基 HH 甲基 甲基 1405a2054-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405b2064-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405c2074-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405d2084-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1406a2094-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基 H1406b2104-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基 H1
406c2114-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基H1406d2124-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基H1407a2134-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基H1407b2144-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基H1408b2154-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 2-呋喃基H1409 2164-甲氧基苯基甲基 H 甲基H1410 2174-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H 甲基H1表4式Ia化合物 化合物 实施例R1R2 R3 R4 R10 R11 n编号 编号101a 1 4-甲氧基苯基 HHH苯基 H 0101b 2 4-甲氧基苯基 HHH苯基 H 0102a 3 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH苯基 H 0102b 4 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH苯基 H 0103a 5 苯基 HHH苯基 H 0103b 6 苯基 HHH苯基 H 0104a 7 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0104b 8 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0105a 9 4-甲氧基苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0105b 104-甲氧基苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0106b 114-甲氧基苯基 HHH异丙基 H 1107a 124-(4-氯苯氧基)苯基 HHH异丙基 H 1107b 134-(4-氯苯氧基)苯基 HHH异丙基 H 1
108b 144-甲氧基苯基 HH H异丁基 H1109a 154-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丁基 H1109b 164-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丁基 H1110 174-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 甲基 1111a 184-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111b 194-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111c 204-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111d 214-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112a 224-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112b 234-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112c 244-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112d 254-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1113a 264-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1113b 274-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1114*284-甲氧基苯基 HH H甲基 H1115*294-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H1116*304-甲氧基苯基 HH H4-氯苄基 H1117*314-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-氯苄基 H1118 324-甲氧基苯基 HH H甲基 H2119 334-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H2120 344-甲氧基苯基 甲基 H H甲基 H1121 354-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H H甲基 H1122b 364-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H2-呋喃基 H1123a 374-(4-氯苯氧基)苯基 HH 羟基 HH1123b 384-(4-氯苯氧基)苯基 HH 羟基 HH1*4种异构体的混合物通用工艺1从对应的通式(II)的羧酸生成通式(Ia)的异羟肟酸在氩气下，将通式(II)羧酸(2.9mmol)的THF(45ml)溶液冷却至-10℃。然后加入NMM(0.3ml，3.0mmol)和氯甲酸异丁酯(0.4ml，3.0mmol)，同时搅拌。在-10℃下搅拌过夜后，加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(0.4ml，3.2mmol)，并将混合物在-10℃下放置5小时。然后将混合物用4M乙酸酸化，用EtOAc/H2O萃取。水层用EtOAc反萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％))或结晶纯化，得到通式(Ia)的异羟肟酸。
通用工艺2从对应的通式(III)的酯生成通式(Ia)的异羟肟酸向通式(III)的酯(0.20mmol)的无水甲醇(2ml)溶液加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(72μl，0.60mmol)和甲醇钠(1.4M，214μl，0.30mmol)。在室温下搅拌5小时后，将溶液用4M AcOH酸化至pH4，在减压下浓缩，用EtOAc/H2O萃取。水层用EtOAc反萃取，合并有机层并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％aq.))或结晶纯化，得到通式(Ia)的异羟肟酸。
通用工艺3从对应的通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯生成通式(II)的羧酸将通式(III)的酯(0.26mmol)在甲醇(2ml)与氢氧化钠水溶液(2M，2ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，用4M AcOH酸化并用EtOAc/H2O萃取。水相用EtOAc反萃取，合并各层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱(氯仿/甲醇/乙酸)或结晶纯化，得到通式(II)的羧酸。
通用工艺4借助通式(IV)的膦酰二氯与通式(V)氨基醇的环化作用生成通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯在氩气下，将通式(V)氨基醇(0.42mmol)与NMM(0.85mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液冷却至-40℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(0.42mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用水猝灭后，水相用EtOAc萃取。水相用EtOAc反萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱纯化(氯仿/甲醇)，得到通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯。
通用工艺5借助通式(IV)的膦酰二氯与通式(VI)的氨基醇的环化作用生成通式(VII)的氧氮磷杂环烷烃在氩气下，将通式(VI)的氨基醇(1.0mmol)与三乙胺(2.2mmol)的无水CH2Cl2(25ml)溶液冷却至0℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(1.1mmol)的无水CH2Cl2(2ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用水猝灭后，水相用EtOAc萃取。水相用EtOAc充分反萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱(戊烷/乙酸乙酯)或结晶纯化，得到通式(VII)氧氮磷杂环烷烃。
通用工艺6借助通式(VII)的氧氮磷杂环烷烃与通式(VIII)的溴代或碘代乙酸酯的烷基化作用生成通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯将通式(VII)的氧氮磷杂环烷烃(0.76mmol)的无水THF(4ml)溶液冷却至-70℃，滴加正丁基锂(0.76mmol)。将混合物在-70℃下搅拌2小时，继之加入通式(VIII)的溴代或碘代乙酸酯(1.52mmol)的无水THF(1.5ml)溶液。从冷却浴上移去混合物，在室温下搅拌过夜，用水猝灭，用EtOAc/H2O萃取。水相用EtOAc充分反萃取，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱纯化，得到通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯。
制备例1(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物201a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.5，142.5，133.1，129.0，128.2，126.2，122.3，114.3，66.4，57.1，55.4，34.9制备例2(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物201b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ163.0，143.4，134.5，128.9，128.1，126.0，122.0，113.9，65.2，56.0，55.4，35.1制备例3(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物202a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，154.4，142.4，133.3，130.1，129.6，129.1，128.3，126.2，125.5，121.2，118.1，66.4，57.1，34.8制备例4(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物202b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，154.3，143.3，134.7，130.1，129.6，128.9，128.1，126.0，125.1，121.3，117.6，65.4，56.1，34.9制备例5(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物203a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ142.4，131.9，131.2，131.1，129.0，128.8，128.3，126.2，66.5，57.1，34.9制备例6(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物203b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ143.3，132.3，132.3，128.9，128.5，128.2，126.0，65.5，56.1，34.9制备例7(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物204a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.35(m，4H)，7.06(dd，2H)，7.00(m，2H)，6.91(bd，2H)，4.55-4.35(m，2H)，4.14(m，1H)，3.81(s，3H)，3.24(bd，1H)，2.18(m，1H)，1.92(m，1H)制备例8(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物204b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，159.4，154.4，135.4，134.6，130.0，129.6，127.2，125.2，121.2，117.6，114.2，65.5，55.5，55.3，35.0制备例9(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物205a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，4.43(m，1H)，4.39(m，1H)，4.12(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.16(bd，1H)，2.17(m，1H)，1.90(m，1H)制备例10(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物205b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，2H)，6.88(m，2H)，4.70(m，2H)，4.33(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，2.75(bs，1.H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)制备例11(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物206a)通用工艺5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.2，133.0，122.6，113.7，65.1，57.2，55.3，35.0，33.8，29.8，19.4，17.3
制备例12(±)-2-(4-甲氧基苯基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物206b)通用工艺5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.6，133.4，122.3，114.0，67.3，57.1，55.3，33.2，32.9，29.5，19.0，18.5制备例13(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3、2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物，化合物207)通用工艺5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.73(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.06-6.93(m，4H)，4.66-4.00(m，2H)，3.30-2.60(m，1H)，3.09-2.50(bs，1H)，2.07-1.38(m，5H)，0.97-0.80(d，3H)，0.97-0.80(d，3H)制备例14(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物，化合物208)通用工艺5。
原料4-氨基-6-甲基-1-庚醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85-7.70(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，4.65-3.40(m，3H)，3.83(s，3H)，3.0-2.6(bs，1H)，2.06-1.73(m，3H)，1.70-1.08(m，4H)，0.94-0.77(d，3H)，0.84-0.50(d，3H)制备例15(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物，化合物209)通用工艺5。
原料4-氨基-6-甲基-1-庚醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.75(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.05-6.90(m，4H)，4.7-3.4(m，3H)，2.84(bs，1H)，2.10-1.74(m，3H)，1.70-1.09(m，4H)，0.94-0.71(d，3H)，0.85-0.50(d，3H)制备例16(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(化合物210)
通用工艺5。
原料4-氨基-4-甲基-1-戊醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ159.8，154.7，133.0，130.0，129.3，127.7，121.0，117.7，65.5，52.7，43.5，33.6，26.3，26.2制备例17(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物211a)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.35(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(m，2H)，7.03(m，2H)，6.99(m，2H)，4.85(bt，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，3.72(m，1H)，3.41(s，3H)，3.07(bs，1H)，2.30-2.07(m，2H)制备例18(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物211b)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，154.4，141.4，133.4，133.3，130.1，130.0，129.1，127.4，124.8，121.2，117.8，75.4，63.5，56.4，49.6，43.4制备例19(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3，化合物211c)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6，154.3，141.0，133.7，133.1，130.1，129.6，129.2，127.3，121.2，117.8，78.3，65.2，57.5，52.1，43.6制备例20(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4，化合物211d)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，154.2，142.0，133.9，133.6，130.1，129.7，129.0，127.6，124.5，121.2，117.9，78.8，67.0，57.2，51.6，40.1
制备例21(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物212a)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07(m，2H)，4.44(m，1H)，4.27(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(m，1H)，3.45(s，3H)，2.29(m，1H)，2.09(m，1H)制备例22(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物212b)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CD3OD)δ164.4，143.2，134.2，129.8，129.0，122.5，115.2，76.9，64.8，56.6.55.9，50.5，43.9制备例23(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3，化合物212c)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.6，141.2，133.6，132.8，129.2，127.3，121.7，114.1，78.4，65.0，57.6，55.3，52.0，43.5制备例24(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4，化合物212d)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ163.0，142.0，133.8，133.6，129.0，127.6，121.4，114.1，78.9，67.0，57.2，55.4，51.4，40.5制备例25(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物213a)通用工艺5。
原料4-氨基-4-苯基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，4H)，5.45(m，1H)，4.43(m，1H)，4.20(m，1H)，2.07-1.70(m，4H)制备例26(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物213b)通用工艺5。
原料4-氨基-4-苯基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.3，154.6，143.3，133.1，130.0，129.4，129.0，127.8，125.7，125.4，121.1，117.9，65.2，56.3，38.6，29.8制备例27(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物214a)通用工艺5。
原料4-氨基-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ160.4，155.1(d)，154.5，141.8，133.5(d)，130.0，129.5，125.4(d)，121.0，117.8(d)，110.2，105.9，75.9，65.2(d)，56.9，44.9，36.1制备例28(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物214b)通用工艺5。
原料4-氨基-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，155.0(d)，154.5，142.1，133.3(d)，130.0，129.4，124.8(d)，121.2，117.9(d)，110.3，105.2，75.1，63.7(d)，56.4，44.7，41.2.
制备例29(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物215a)通用工艺5。
原料4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d)，155.0，133.6(d)，130.4，129.7，125.4(d)，121.4，118.3(d)，68.4，59.8(d)，46.2，38.4，26.2，18.5，-4.3.
制备例30(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物215b)通用工艺5。
原料4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d)，155.0，133.5(d)，130.4，129.7，125.8(d)，121.4，118.3(d)，72.6，61.2(d)，47.8，39.4，26.1，18.4，-4.3，-4.4.
制备例100(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物301a)通用工艺6。
原料化合物201a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.0，162.8，139.9，134.8，129.0，127.8，127.4，121.5，113.8，63.0，60.8，60.7，55.3，46.2，34.1，14.0制备例101(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物301b)通用工艺6。
原料化合物201b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，162.5，140.8，133.9，128.8，128.0，127.0，123.9，113.9，65.1，62.0，60.9，55.4，46.8，35.7，14.1制备例102(+)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物302a)通用工艺6。
原料化合物202a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ169.9，160.7，154.4，139.6，134.9，130.0，129.5，129.1，127.9，127.3，124.8，121.2，117.6，63.2，60.8，60.7，46.1，34.0，14.0制备例103(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物302b)通用工艺6。
原料化合物202b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，160.4，154.5，140.7，134.0，130.0，129.5，128.9，128.1，127.1，126.9，121.1，117.9，65.3，62.1，60.9，46.9，35.7，14.1制备例104(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物303a)通用工艺6。
原料化合物203a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ169.9，139.6，132.6，132.1，130.8，129.1，128.3，127.9，127.4，63.3，60.8，60.7，46.1，33.9，14.0制备例105(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物303b)通用工艺6。
原料化合物203b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，140.7，133.1，131.8，131.7，128.8，128.5，128.0，126.9，65.4，62.1，60.9，46.8，35.6，14.1制备例106(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物304a)通用工艺6。
原料化合物204a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.0，160.7，159.4，154.4，134.9，131.4，130.0，129.5，128.6，124.9，121.2，117.6，114.4，63.4，60.8，60.1，55.4，46.0，34.1，14.0制备例107(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物304b)通用工艺6。
原料化合物204b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，160.4，159.4，154.5，134.0，132.4，130.1，128.2，121.1，117.8，114.2，65.4，61.5，60.9，55.3，46.7，35.7，14.1制备例108(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物305a)通用工艺6。
原料化合物205a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.1，162.7，159.3，134.8，131.7，128.6，121.6，114.4，113.8，63.2，60.7，60.2，55.3，46.0，34.2，14.0制备例109(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物305b)通用工艺6。
原料化合物205b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.6，162.4，159.4，133.9，132.6，128.3，123.8，114.2，113.9，65.2，61.4，60.8，55.4，55.3，46.7，35.8，14.1制备例110(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物306a)通用工艺6。
原料化合物206a和碘代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.90(m，2H)，6.93(m，2H)，4.68(m，1H)，4.21(q，2H)，4.27-3.70(m，4H)，3.84(s，3H)，2.66(m，1H)，2.10-1.40(m，4H)，1.29(t，3H)，0.81(d，3H)，0.58(d，3H)制备例111(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物306b)通用工艺6。
原料化合物206b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，161.8，132.9，124.4，113.5，68.4，65.1，60.9，55.2，52.3，29.4，29.1，25.3，20.8，20.0，14.2制备例112(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物307)通用工艺6。
原料化合物207和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.5，159.5，154.9，133.2，129.9，127.7，120.8，117.8，68.5，65.3，61.0，52.3，29.3，29.0，25.2，20.8，20.0，14.2
制备例113(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物308a)通用工艺6。
原料化合物208和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ172.8，162.3，133.7，122.0，113.7，64.7，61.0，55.3，53.3，43.1，42.6，31.4，29.5，24.5，22.6，22.0，14.2制备例114(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物308b)通用工艺6。
原料化合物208和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.8，161.9，132.9，124.7，113.5，65.2，61.0，58.4，55.3，51.1，40.8，30.8，25.0，24.6，22.7，21.7，14.2制备例115(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物309)通用工艺6。
原料化合物209和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，159.6，154.9，133.2，129.9，129.1，128.0，120.8，117.8，65.4，61.1，58.4，51.1，40.8，30.9，25.0，24.6，22.6，21.7，14.2制备例116(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物310)通用工艺6。
原料化合物210和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ173.2，159.7，154.7，133.2，129.9，128.3，121.0，117.7，64.4，61.0，57.1，46.0，37.8，29.1，27.2，25.6，14.2制备例117(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物311a)通用工艺6。
原料化合物211a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.1，160.3，154.5，140.7，133.4，133.4，130.1，129.6，128.8，128.2，127.8，121.1，118.1，76.4，64.0，61.2，57.8，57.4，49.4，36.0，14.2
制备例118(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物311b)通用工艺6。
原料化合物211b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，160.5，154.5，137.2，134.2，133.9，130.0，129.8，129.5，128.6，124.7，121.2，117.9，75.4，63.2，60.9，56.3，51.9，44.1，35.4，14.0制备例119(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3，化合物311c)通用工艺6。
原料化合物211c和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0，160.6，154.4，136.8，134.2，134.1，134.1，130.1，129.8，128.6，124.2，121.2，117.8，78.4，64.6，60.9，57.7，54.1，43.7，35.5，14.0制备例120(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4，化合物311d)通用工艺6。
原料化合物211d和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.3，154.5，140.4，133.6，133.5，130.1，128.9，128.0，127.4，121.0，118.3，79.1，65.7，61.2，59.6，56.7，48.7，36.8，14.2制备例121(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物312a)通用工艺6。
原料化合物212a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.2，162.3，140.8，133.2，128.8，128.3，124.8，114.1，76.5，63.9，61.1，57.7，57.4，55.4，49.4，36.0，14.2制备例122(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物312b)通用工艺6。
原料化合物212b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.8，162.5，137.3，133.9，133.8，129.8，128.6，121.6，113.9，75.5，63.0，60.8，56.3，55.3，51.8，44.1，35.3，14.0
制备例123(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3，化合物312c)通用工艺6。
原料化合物212c和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.1，162.6，137.0，133.9，129.8，128.6，121.2，114.0，78.5，64.5，60.8，57.6，55.4，54.0，43.8，35.4，14.0制备例124(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4，化合物312d)通用工艺6。
原料化合物212d和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，162.4，140.5，133.4，133.3，128.9，128.0，124.3，114.2，79.2，65.5，61.1，59.6，56.7，55.4，48.7，36.7，14.2制备例125(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物313a)通用工艺6。
原料化合物213a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.0，154.7，142.2，133.5，130.0，129.3，128.5，127.7，127.5，126.9，120.9，118.2，64.0，63.1，61.0，49.2，31.3，27.3，14.2制备例126(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物313b)通用工艺6。
原料化合物213b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.5，160.3，154.7，139.0，134.2，130.0，129.4，128.4，128.0，125.2，121.0，117.9，64.9，60.6，58.4，44.0，29.7，29.6，14.0制备例127(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物314)通用工艺4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.70(m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，4.55(m，1H)，4.39(dd，1H)，4.30-3.14(m，3H)，4.19(m，2H)，3.83(s，3H)，2.15-1.35(m，4H)，1.27(t，3H)，1.17-1.05(d，3H)制备例128(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物315)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.85(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07-6.90(m，4H)，4.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.19(m，3H)，3.92-3.65(dd，1H)，3.50-3.15(m，1H)，2.15-1.45(m，4H)，1.26(t，3H)，1.20-1.05(d，3H)制备例129(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物316)通用工艺4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-(4-氯苯基甲基)丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.25-6.70(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50-4.30(dd，1H)，4.30-3.75(m，7H)，3.45-3.15(m，1H)，2.90(m，1H)，2.80-2.40(dd，1H)，2.20-1.50(m，4H)，1.35-1.20(t，3H).
制备例130(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物317)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-(4-氯苯基甲基)丁基)甘氨酸乙酯。
MS(EI+)547(M+-，0.5％)，474(10％)，422(100％).
制备例131(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷(oxazaphosphorocane)-3-乙酸乙酯(化合物318)通用工艺4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(5-羟基-1-甲基戊基)甘氨酸乙酯。
制备例132(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷-3-乙酸乙酯(化合物319)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(5-羟基-1-甲基戊基)甘氨酸乙酯。
制备例133(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物320)通用工艺4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)丙氨酸乙酯。
制备例134(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基1-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物321)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)丙氨酸乙酯。
制备例135(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物322a)通用工艺6。
原料化合物214a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，6.28(m，1H)，6.14(m，1H)，4.89(t，1H)，4.83(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.00-3.85(m，3H)，3.67(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.42(m，3H)，2.45(m，1H)，2.23(m，1H)，0.89(t，3H).
制备例136(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物322b)通用工艺6。
原料化合物214b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.3(d)，154.7，152.7(d)，142.5，133.8(d)，130.0，129.3，124.5(d)，121.1，117.8(d)，110.2，108.9，75.1，63.5(d)，60.9，56.3，48.0(d)，44.6(d)，34.9，14.1.
制备例137(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物323a)通用工艺6。
原料化合物215a和溴代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ172.3，160.5(d)，155.0，134.0(d)，130.3，129.7，125.2(d)，121.5，118.1(d)，69.6，61.2，60.2(d)，51.2(d)，50.9(d)，38.2，26.2，18.4，14.6，-4.5.
制备例138(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物323b)通用工艺6。
原料化合物215b和溴代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0，160.1(d)，154.3，133.3(d)，129.8，129.2，124.3(d)，120.9，11.7.6(d)，68.0，61.0，60.8(d)，54.2(d)，49.7(d)，38.6，25.5，17.8，14.0，-5.0，-5.1.
制备例139(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物324b)工艺在60℃下将化合物323b用TBAF(1eq.)的THF溶液处理1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。快速色谱法得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ171.3(d)，160.6(d)，154.4，133.6(d)，130.0，129.5，124.0(d)，121.2，117.7(d)，67.4，61.3，61.1(d)，53.8(d)，49.7(d)，38.3，14.2.
实施例200(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基[-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物401a)通用工艺3。
原料化合物302a。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.43(bd，2H)，7.35-7.25(m，4H)，7.21(bt，1H)，6.99-6.88(m，4H)，6.16(bs，1H)，4.82(m，1H)，4.34(m，1H)，4.15(m，1H)，3.67(m，1H)，3.32(dd，1H)，2.48(m，1H)，2.07(m，1H)实施例201(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物401b)通用工艺3。
原料化合物302b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(m，2H)，7.50(m，2H)，7.30-6.85(m，9H)，4.75(m，1H)，4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，3.72(m，1H)，2.90(m，1H)，2.27(m，1H)，2.03(m，1H)实施例202(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物402a)通用工艺3。
原料化合物304a。
13C-NMR(CD3OD)δ173.5，162.4，161.0，156.0，136.2，133.1，131.2，130.7，129.7，125.7，122.6，118.8，115.4，65.7，61.5，55.8，47.2，35.3实施例203(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物403b)通用工艺3。
原料化合物305b。
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.06(bd，2H)，6.83(bd，2H)，5.00-4.50(m，2H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.04(bt，1H)，2.25(m，2H实施例204(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物404)通用工艺3。
原料化合物310。
13C-NMR(CD3OD)δ178.5，161.6，156.1，134.6，131.2，130.6，129.5，122.4，118.7，66.1，58.5，48.1，38.7，28.8，27.7，26.5
实施例205(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物405a)通用工艺3。
原料化合物311a。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，2H)，7.15-7.05(m，4H)，6.91(m，2H)，5.20(m，1H)，4.66(m，1H)，4.46(m，1H)，3.96(m，2H)，3.39(s，3H)，3.31(dd，1H)，2.41(m，1H)，2.02(m，1H)实施例206(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物405b)通用工艺3。
原料化合物311b。
13C-NMR(CD3OD)δ176.6，162.1，156.0，139.2，135.4，134.7，131.2，131.1，130.7，129.6，125.9，122.5，118.8，77.0，65.1，56.6，53.6，46.2，36.3实施例207(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体3，化合物405c)通用工艺3。
原料化合物311c。
13C-NMR(CD3OD)δ176.7，162.4，155.9，140.7，135.6，134.6，131.2，130.8，129.7，125.4，122.6，118.8，80.1，79.5，68.1，58.1，57.3，37.3实施例208(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体4，化合物405d)通用工艺3。
原料化合物311d。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(m，2H)，7.50(m，2H)，7.24-7.12(m，6H)，6.79(m，2H)，5.44(m，1H)，4.28(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.77(m，1H)，3.30(s，3H)，2.96(dd，1H)，2.02(bt，2H)实施例209(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物406a)通用工艺3。
原料化合物312a。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.3，142.4，134.4，134.3，129.9，129.8，125.2，115.4，77.6，65.7，58.5，57.5，56.0，50.7，37.1实施例210(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物406b)通用工艺3。
原料化合物312b。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.4，139.1，135.1，134.8，131.1，129.6，122.4，115.1，77.0，64.9，56.6，56.0，53.4，45.5，36.2实施例211(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体3，化合物406c)通用工艺3。
原料化合物312c。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.6，140.1，135.2，134.7，130.9，129.6，122.0，115.2，80.0，67.4，57.5，57.2，56.0，47.2，37.0实施例212(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氯磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体4，化合物406d)通用工艺3。
原料化合物312d。
13C-NMR(CD3OD)δ176.2，164.3，142.6，134.3，134.3，129.7，129.5，125.4，115.5，80.4，67.3，60.5，56.9，56.1，50.7，37.9实施例213(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物407a)通用工艺3。
原料化合物313a。
13C-NMR(CD3OD)δ177.0，161.8，156.2，143.9，134.7，131.2，130.6，129.5，128.5，128.2，122.3，119.2，65.1，64.7，51.3，32.5，28.3实施例214(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物407b)
通用工艺3。
原料化合物313b。
13C-NMR(CD3OD)δ176.5，162.1，156.1，141.0，135.5，131.2，130.6，129.5，129.4，128.8，126.2，122.5，118.8，66.9，60.5，46.7，31.3，30.5实施例215(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物408b)通用工艺3。
原料化合物322b。
13C NMR(CD3OD)δ175.8，162.1，156.1，154.0(d)，144.0，135.0(d)，131.2，130.7，125.5(d)，122.5，118.8(d)，111.3，110.3，76.6，65.1(d)，56.5，49.4(d)，45.9(d)，35.9.
实施例216(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物409)通用工艺3。
原料化合物320。
实施例217(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物410)通用工艺3。
原料化合物321。
实施例1(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物101a)通用工艺2。
原料化合物301a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.5(bs，1H)，8.5-9.0(bs，1H)，7.88(m，2H)，7.57(bd，2H)，7.43(bt，2H)，7.32(m，1H)，7.03(m，2H)，5.00-4.77(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，3.45(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.54(m，1H)，1.95(db，1H)
实施例2(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物101b)通用工艺2。
原料化合物301b。
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.1，1618，141.0，133.3，128.5，127.5，126.5，124.3，114.0，65.0，60.7，55.2，45.2，34.8实施例3(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物102a)通用工艺2。
原料化合物302a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.75(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.96(m，2H)，7.55(bd，2H)，7.49(m，2H)，7.44(bt，2H)，7.33(m，1H)，7.15(m，2H)，7.08(dd，2H)，5.02-4.80(m，1H)，4.15(m，2H)，3.51(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.54(m，1H)，1.96(m，1H)实施例4(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物102b)通用工艺2。
原料化合物302b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.8(s，1H)，9.0-8.5(s，1H)，7.84(m，2H)，7.51(m，2H)，7.30-7.10(m，7H)，7.02(m，2H)，4.66(m，2H)，4.36(m，1H)，3.67(dd，1H)，2.88(t，1H)，2.27(m，1H)，2.07(m，1H)实施例5(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物103a)通用工艺2。
原料化合物303a。
13C-NMR(DMSO-d6)δ164.8，140.0，132.1，131.7，131.6，128.6，128.1，127.4，127.0，63.0，59.8，44.3，33.1实施例6(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2化合物103b)
通用工艺2。
原料化合物303b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.80(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.56(m，3H)，7.21(m，3H)，6.97(dd，2H)，4.67(m，2H)，4.39(m，1H)，3.72(dd，1H)，2.87(bt，1H)，2.27(m，1H)，2.06(m，1H)实施例7(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物104a)通用工艺2。
原料化合物304a。
13C-NMR(CD3OD)δ168.0，162.5，161.0，156.0，136.1，132.9，131.8，131.2，129.7，125.5，122.6，118.9，115.4，65.6，62.1，55.8，45.8，35.3实施例8(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物104b)通用工艺2。
原料化合物304b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.8(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.50(m，2H)，7.16(m，2H)，7.13(m，2H)，6.96(m，2H)，6.82(m，2H)，4.62(m，2H)，4.35(m，1H)，3.71(s，3H)，3.61(dd，1H)，2.87(bt，1H)，2.21(m，1H)，2.07(m，1H)实施例9(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物105a)通用工艺2。
原料化合物305a。
1H-NMR(CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.46(m，2H)，7.05(dd，2H)，6.97(m，2H)，4.87(m，1H)，4.35(m，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，1H)，3.14(dd，1H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)实施例10(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物105b)通用工艺2。
原料化合物305b。
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.06(m，2H)，6.83(m，2H)，5.00-4.30(m，3H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.04(bt，1H)，2.26(m，2H)实施例11(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物106b)通用工艺2。
原料化合物306b。
13C-NMR(CDCl3)δ168.6，162.5，133.0，121.5，114.0，69.2，66.3，55.3，53.0，31.1，30.3，24.9，20.7，19.7实施例12(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物107a)通用工艺2。
原料化合物307。
13C-NMR(CD3OD)δ170.5，162.0，156.1，135.6，131.2，130.7，125.6，122.4，118.6，67.1，64.6，43.5，31.1，30.5，29.1，21.2，20.9实施例13(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物107b)通用工艺2。
原料化合物307。
13C-NMR(CD3OD)δ169.7，161.5，156.2，134.5，1312，130.5，127.9，122.3，118.8，69.6，67.2，52.3，30.8，30.2，26.2，21.3，20.2实施例14(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物108b)通用工艺2。
原料化合物308b。
13C-NMR(CDCl3)δ168.6，162.5，133.1，121.9，114.0，66.4，59.7，55.4，52.0，41.6，32.5，24.9，24.6，22.7，22.1实施例15(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物109a)
通用工艺2。
原料化合物309。
1H-NMR(CD3OD)δ8.03(m，2H)，7.39(m，2H)，7.10-6.98(m，4H)，4.64(m，1H)，4.16(m，1H)，3.87(dd，1H)，3.66(m，1H)，2.14-1.65(m，4H)，1.54(m，1H)，1.32(m，1H)，1.11(m，1H)，0.69(d，3H)，0.42(d，3H)实施例16(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物109b)通用工艺2。
原料化合物309。
13C-NMR(CDCl3)δ168.3，160.6，154.3，133.3，130.1，129.7，124.7，121.2，117.8，66.5，60.0，52.3，41.7，32.7，24.9，24.7，22.6，22.1实施例17(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物110)通用工艺1。
原料化合物310。
1H-NMR(CD3OD)δ8.02(m，2H)，7.40(m，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.69(m，1H)，4.26(m，1H)，4.11(dd，1H)，3.85(dd，1H)，2.07(m，1H)，1.83(m，2H)，1.68(m，1H)，1.29(s，3H)，1.07(s，3H)实施例18(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物111a)通用工艺2。
原料化合物311a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.3，162.2，155.9，141.6，134.8，134.5，131.3，130.9，129.9，129.8，127.9，122.6，119.2，77.4，66.2，59.0，57.6，36.7实施例19(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物111b)通用工艺2。
原料化合物311b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.0，162.3，155.9，138.7，135.4，135.0，131.3，131.0，130.8，129.8，125.4，122.6，118.9，76.9，65.1，56.6，53.5，43.7，36.2
实施例20(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3，化合物111c)通用工艺2。
原料化合物311c。
13C-NMR(CD3OD)δ169.6，162.5，155.9，138.9，135.6，135.0，131.3，131.0，130.9，129.8，125.0，122.7，118.8，79.6，66.7，57.7，56.1，43.9，36.7实施例21(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4，化合物111d)通用工艺2。
原料化合物311d。
1H-NMR(CD3OD)δ7.88(m，2H)，7.42(m，2H)，7.20-7.05(m，6H)，6.78(m，2H)，5.49(m，1H)，4.41(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.14(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.39(s，3H)，3.11(dd，1H)，2.30-2.00(m，2H)实施例22(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物112a)通用工艺2。
原料化合物312a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.4，164.4，141.7，134.5，129.9，129.8，124.6，115.5，77.5，66.1，58.9，57.6，56.1，36.7实施例23(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物112b)通用工艺2。
原料化合物312b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.2，164.5，138.9，135.0，131.0，129.8，122.1，115.2，77.0，65.0，56.6，56.0，53.5，43.9，36.3实施例24(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3，化合物112c)通用工艺2。
原料化合物312c。
13C-NMR(CD3OD)δ169.7，164.6，139.0，135.2，135.0，131.0，129.8，121.8，115.2，79.7，66.7，57.7，56.1，56.0，44.0，36.6实施例25(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4，化合物112d)通用工艺2。
原料化合物312d。
13C-NMR(CD3OD)δ169.8，164.4，142.2，134.5，134.4，129.8，129.5，125.0，115.5，80.4，67.3，60.8，57.0，56.1，48.2，37.8实施例26(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物113a)通用工艺2。
原料化合物313a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.8，162.0，156.1，143.1，134.8，131.2，130.7，129.6，128.7，128.2，127.9，122.4，119.2，65.3，65.1，32.3，28.2实施例27(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物113b)通用工艺2。
原料化合物313b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.2，162.2，156.0，140.3，135.5，131.2，130.7，129.6，129.4，129.1，125.9，122.5，118.9，66.8，60.0，43.9，30.9，30.5实施例28(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物114)通用工艺2。
原料化合物314。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.00(m，2H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，3.92(dd，1H，3.84(s，3H)，3.69(dd，1H)，2.20-1.90(m，2H)，1.76(m，2H)，1.10(d，3H).
实施例29(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物115
通用工艺2。
原料化合物315。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.47(m，2H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，4.35(m，1H)，4.07(m，2H)，3.88(dd，1H)，3.55(dd，1H)，1.87(m，2H)，1.64(m，2H)，0.90-1.10(d，3H)实施例30(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物116)通用工艺2。
原料化合物316。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.1，161.2，138.1，132.5(d)，130.6，130.4，128.2，124.9(d)，113.5(d)，64.3(d)，55.1，48.7(d)，37.0，29.1，28.3(d)，27.8，24.1.
实施例31(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物117)通用工艺2。
原料化合物317。
1H-NMR(CD3OD)δ8.00-7.70(m，2H)，7.39(m，2H)，7.21(m，2H)，7.15-6.9D(m，6H)，4.56(m，1H)，4.29(m，1H)，4.03(m，1H)，3.83(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.16(m，1H)，1.95-1.45(m，3H)实施例32(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷-3-乙酰氧肟酸(化合物118)通用工艺2。
原料化合物318。
实施例33(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷-3-乙酰氧肟酸(化合物119)通用工艺2。
原料化合物319。
实施例34(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物120)
通用工艺1。
原料化合物409。
实施例35(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物121)通用工艺1。
原料化合物410。
实施例36(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物122b)通用工艺2。
原料化合物322b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.1，162.2，156.0，153.6(d)，144.2，135.1(d)，131.2，130.7，125.4(d)，122.6，118.8(d)，111.4，110.5，76.5，65.1(d)，56.5，49.3(d)，44.1(d)，35.8实施例37(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物123a)工艺在60℃下将化合物323a的THF溶液用TBAF处理1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。粗混合物经过快速色谱纯化，得到内酯中间体2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-3，7-二氧杂-1-氮杂-2λ5-磷杂二环[4.3.1]癸烷-8-酮，按照通用工艺2将其转化为标题化合物。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，159.1(d)，154.3，133.5(d)，130.0，128.1，125.5(d)，121.2，117.4(d)，66.1，59.6(d)，51.6(d)，49.7(d)，36.7.
实施例38(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物123b)通用工艺2。
原料化合物324b。
MS(ES+)[M+Na]+＝449(100％)；(ES-)[M-H]-＝425(100％).
实施例39含有化合物102a的胶囊剂。
将化合物102a溶于分馏的椰子油至最终浓度为10mg/ml。将10重量份明胶、5重量份甘油、0.08重量份山梨酸钾和14重量份蒸馏水混合在一起，同时加热，形成软明胶胶囊。然后向每枚胶囊填充500μl化合物102a的油溶液。
实施例40含有化合物102a的片剂化合物102a(活性物质)50mg乳糖125mg淀粉12mg甲基纤维素 2mg羧甲基纤维素钠 10mg硬脂酸镁1mg在适合的混合机中将活性物质、乳糖和淀粉混合至均质状态，用5％甲基纤维素水溶液15cps湿润。继续混合直至形成颗粒。如果必要的话，使湿颗粒通过适合的筛子，在适合的干燥机例如流化床或干燥烘箱中干燥至水分小于1％。使干颗粒通过1mm筛子，并与羧甲基纤维素钠混合至均质状态。加入硬脂酸镁并继续混合短暂时间。
借助适合的压片机由颗粒制得重200mg的片剂。
实施例41含有化合物102a的注射剂化合物102a(活性物质)1％氯化钠 适量乙醇10％注射用水，加至 100％将活性物质溶于乙醇(10％)，然后加入用氯化钠调至等渗的注射用水至100％。将混合物填充于安瓿内并灭菌。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， n是0、1、2或3；X代表异羟肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巯基甲基；R1是 其中E在存在时代表键或任选被取代的亚甲基或亚乙基；s和t独立地是0、1、2或3；A和A’独立地代表键、或者饱和或不饱和的任选被取代的环状或杂环烃二价或三价基团；Z代表键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R5代表键、链烷或链烯二价基团、一个或多个醚二价基团(R-O-R’)或胺二价基团(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表具有0至3个C的链烷或链烯二价基团；R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基、不饱和的任选被取代的环状或杂环烃基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R2、R10和R11独立地代表氢或(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基，它们全部可以任选地被取代；R3和R4独立地代表氢、羟基或烷氧基；其条件是如果A、A’、Z和R5都是键且s和t都是0(零)，则R6不是氢，以及R3、R4、R10和R11中至少有一个不是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中X代表CONHOH。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中n是0或1。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自烷氧基苯基或苯氧基苯基，任选地被卤素取代；卤素取代的烃基；氰基；苯基烷基或萘基烷基，任选地被卤素取代；苯基，任选地被卤素或硝基取代；烃基；联苯基，任选地被卤素取代；苄基苯氧基、苯基-(NH)-C(O)-苯基，任选地被卤素或氰基取代；和甲氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1选自4-甲氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基、4’-溴-4-联苯基、N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2选自氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基和芳基(C0-6)烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2选自氢、异丙基、烯丙基、异丁基、正丁基、正辛基和苄基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3和R4独立地是氢或甲氧基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R10代表烷基或任选被取代的苯基或烷氧基苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R10代表苯基、4-卤代苯基、具体为4-氯苯基、4-甲氧基苯基、甲基、异丙基和异丁基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R11代表氢或烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中携带R2的C原子具有R构型。
13.根据权利要求1的化合物，选自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-l，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，和对应的羧酸。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物的异构体，为纯净的形式或所述化合物的异构体的混合物。
15.根据式III的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物， 其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和n如权利要求1-11中任一项所定义，且其中R13代表烷基。
16.根据权利要求14的化合物，选自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)。
17.根据权利要求15-16中任一项的化合物的异构体，为纯净的形式或为所述化合物的异构体的混合物。
18.根据式VII的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物， 其中R1、R3、R4、R10、R11和n如权利要求1-11中任一项所定义。
19.根据权利要求18的化合物，选自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷㈠非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-l，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-l，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)。
20.根据权利要求18-19中任一项的化合物的异构体，为纯净的形式或为所述化合物的异构体的混合物
21.药物组合物，包含根据权利要求1-14中任一项的化合物作为活性成分，任选地以及其他药理学活性成分，任选地以及药学上可接受的载体。
22.治疗或预防牵涉组织分解、炎症或增殖性障碍的疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中的疾病或病症是类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少、骨质疏松、牙周炎、齿龈炎、角膜表层炎、胃溃疡、皮肤老化、肿瘤转移、肿瘤侵袭、肿瘤生长、多发性硬化、血管生成依赖性疾病、关节炎病症、实体肿瘤生长、银屑病、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤、血管瘤、哮喘、脓毒性休克、发热、心血管后果、出血、凝血、急性期反应、克罗恩氏病、分枝杆菌感染、脑膜炎、充血性心力衰竭或编程性细胞死亡。
24.根据权利要求1-14中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗牵涉组织分解、炎症或增殖性障碍的疾病或病症。
25.根据权利要求24的用途，其中的疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少、骨质疏松、牙周炎、齿龈炎、角膜表层炎、胃溃疡、皮肤老化、肿瘤转移、肿瘤侵袭、肿瘤生长、多发性硬化、血管生成依赖性疾病、关节炎病症、实体肿瘤生长、银屑病、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤、血管瘤、哮喘、脓毒性休克、发热、心血管后果、出血、凝血、急性期反应、克罗恩氏病、分枝杆菌感染、脑膜炎、充血性心力衰竭和编程性细胞死亡。
全文摘要
本发明涉及新颖的根据式I的化合物，其中n是0、1、2或3；X代表异羟肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巯基甲基；R2、R10和R11独立地代表氢或(C
文档编号A61P25/28GK1714096SQ03802336
公开日2005年12月28日 申请日期2003年1月15日 优先权日2002年1月18日
发明者M·K·克里斯滕森, L·K·A·布莱尔 申请人:利奥制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一类迄今未知的化合物，也就是取代的1，3，2-氧氮磷杂环烷烃衍生物，它表现基质金属蛋白酶抑制作用，还涉及包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在制备药物中的用途。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是一族含锌酶，它们能够分解很多细胞外基质中的蛋白质化合物，如胶原、明胶、纤连蛋白、层粘连蛋白和蛋白聚糖核心蛋白。
根据它们的结构域结构和底物优先性，MMP被划分为至少23种[Lauer-Fields，Exp.Opin.Ther.Patents，10，1873-1884，2000]。MMP可以主要分为四组胶原酶降解原纤维胶原；溶基质素降解蛋白聚糖和糖蛋白；明胶酶降解非原纤维的与已降解的胶原，即明胶；最后是膜结合MMP[O′Brien，J.Med.Chem.，43，156-166，2000]。各MMP均具有一种多结构域结构，但是在不同的位点被不同程度地糖基化。所有MMP均具有一个锌结合基序，即HisGluXaaGlyHis，差异包含控制诸如底物特异性、抑制剂结合、基质结合和细胞表面定位等因素的结构域的存在与否。对MMP的命名是简单的，它们被命名为MMP-n，其中n是从1开始的整数。
MMP在正常组织的组织再造中扮演重要的生理角色，例如血管生成、伤口愈合、骨吸收、排卵和胚胎发育。在健康的组织中，MMP的活性受到基因表达、潜在酶原形式的酶的合成和MMP的内源性组织抑制剂(TIMP)的共同表达的密切控制。过度调节或调节不足的MMP活性在大量病理性状况中都有牵连，因而为了设计可用于重新确立对MMP活性的控制、具有MMP抑制剂作用的药物，人们已经付出了巨大努力。
很多已知的MMP抑制剂是肽衍生物，基于天然存在的氨基酸，并且在结构上类似于MMP天然底物的裂解位点。其他已知的MMP抑制剂具有较少的肽结构，可以归为假肽类或拟肽类，例如磺酰胺类。
MMP抑制剂的现有技术包括肽结构[WO 95/19965和WO 95/19956 ]；直链与环状磺酰胺化合物[WO 97/44315、WO 00/09485和EP 0979816]和丁酸与戊酸衍生物[WO 97/43237、WO 97/43239和WO 99/61413]。
发明概述现已惊人地发现，新颖的取代的式I氧氮磷杂环烷烃(ozaxaphosphocycloalkane)衍生物是强有力的基质金属蛋白酶抑制剂。因此，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， n是0、1、2或3；X代表异羟肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巯基甲基；R1是 其中E在存在时代表键或任选被取代的亚甲基或亚乙基；s和t独立地是0、1、2或3；A和A’独立地代表键，或者饱和或不饱和的任选被取代的环状或杂环烃二价或三价基团；Z代表键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R5代表键、链烷或链烯二价基团、一个或多个醚二价基团(R-O-R’)或胺二价基团(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表具有0至3个C的链烷或链烯二价基团；R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基、不饱和的任选被取代的环状或杂环烃基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R2、R10和R11独立地代表氢或(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基，它们全部可以任选地被取代；R3和R4独立地代表氢、羟基或烷氧基；其条件是如果A、A’、Z和R5都是键，且s和t都是0(零)，则R6不是氢，以及R3、R4、R10和R11中至少有一个不是氢。
本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物、包含向患者施用式I化合物的治疗性治疗和式I化合物在制备药物中的用途。
本发明还涉及治疗方法，涉及向有需要的对象施用有效量的式I化合物。
此外，本发明还提供可用于制备式I化合物的化合物，也就是式III和IV的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和n具有上述相同含义，且其中R13代表烷基。
发明详述除非有相反指定，本说明书所用的下列术语具有下示含义“烷基”表示直链或支链烷基部分，仅由碳和氢组成，不含有不饱和度。烷基优选地具有1至12个碳原子，如1至6个碳原子。实例包括甲基、正丙基、异丁基、叔丁基、己基和十二烷基。
“(C2-C6)链烯基”表示直链或支链链烯基部分，具有2至6个碳原子，具有至少一个双键，立体化学酌情为E或Z。该术语包括例如乙烯基、烯丙基、1-与2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
术语“烷氧基”意指式OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“烷氧基羰基”意指式-COOR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语“饱和环状烃”意指环状化合物，任选为稠合的二环，含有氢和碳，它们是饱和的，如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、茚烷和十氢化萘。
术语“不饱和环状烃”意指环状化合物，任选为稠合的二环，含有氢和碳，其中一个或多个碳-碳键是不饱和的，例如环戊烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、苯、萘和1，4-二氢化萘、二氢化茚和茚。
术语“杂环烃”意指饱和或不饱和的环状化合物，含有氢、碳和一个或多个选自O、S、N和P的杂原子，如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、哌嗪、磷杂环戊烷、磷杂环己烷和磷杂环庚烷。
“芳基”表示苯基或萘基。
“环烷基”表示具有3-8个碳原子的饱和脂环族部分，包括例如环丙基、环戊基、环己基和环辛基。
“杂芳基”表示呋喃基、吡啶基、吲哚基、噻吩基或咪唑基。
术语卤素表示周期表第七主族成员，即氟、氯、溴和碘。
除非上下文另有指定，用于任意部分的术语“取代”表示被至多四个取代基取代，取代基各自独立地可以是(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羟基、硫代、(C1-6)烷硫基、氨基、卤素、氰基、氰甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、卤代烷基、烷基氨基、羟基烷基、烷基羰基、-CONHR12或-CONR12R12，其中R12是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸残基。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以是与碱生成的。这类盐包括从无机或有机碱衍生的盐如金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐，例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。如果本发明化合物含有碱性部分，也可以与药学上可接受的无机或有机酸生成盐，如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、马来酸，这些实例被视为对本发明是非限制性的。
由于存在不对称磷原子和可能的一个或多个不对称碳原子，在本发明化合物中存在手性中心。同样，任何碳-碳双键的存在引起几何异构体的存在。一个以上手性中心的存在引起大量非对映异构体，在每一手性中心都具有R或S立体化学。除非另有指定，式I和本说明书中所有其他结构式应被理解为包括所有这样的异构体的纯净形式或其混合物。
优选的本发明化合物是其中携带R2基团的C原子具有R构型的那些。
优选的式(1)化合物是其中X代表CONHOH的那些。在这种实施方案中特别优选其中X代表CONHOH且n代表0或1的那些式I化合物。
在优选的实施方案中，R1选自烷氧基苯基或苯氧基苯基，任选地被卤素取代；卤素取代的烃基；氰基；苯基烷基或萘基烷基，任选地被卤素取代；苯基，任选地被卤素或硝基取代；烃基；联苯基，任选地被卤素取代；苄基苯氧基、苯基-(NH)-C(O)-苯基，任选地被卤素或氰基取代；和甲氧基。具体的R1基团的实例包括4-甲氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基、4’-溴-4-联苯基、N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
在进一步优选的实施方式中，R2选自氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基和芳基(C0-6)烷基。具体的R2基团的实例包括氢、异丙基、烯丙基、异丁基、正丁基、正辛基和苄基。
在进一步优选的实施方案中，R3和R4独立地是甲氧基或氢。
在更进一步优选的实施方案中，R10代表烷基或任选被取代的苯基或烷氧基苯基。R10的具体实例是苯基、4-卤代苯基、具体为4-氯苯基、4-甲氧基苯基、甲基、异丙基和异丁基。
在更进一步优选的实施方案中，R11代表氢或烷基，具体为甲基。
式I化合物的实例是(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(oxazaphosphorinane)-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(ozaxaphosphorepane)-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，和对应的羧酸。
式III和VII的化合物的实例是(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，
(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，
(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)。
本发明化合物可以按照有机合成领域技术人员熟知的多种方式加以制备。在合成本发明化合物时可以采用下述方法，以及合成有机化学领域已知的方法，或者可由本领域技术人员所理解的其变体。优选的方法包括但不限于下述方法。
新颖的式(I)化合物可以利用本节所述反应和技术加以制备。反应是在溶剂中进行的，溶剂适用于所采用的试剂和原料，并且适合于所进行的转化作用。而且，在下述合成方法中，应该理解的是所有所提出的反应条件、包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和处理工序，是根据该反应的标准条件来选择的，这应当容易地为本领域技术人员所认识。可为有机合成领域技术人员所理解的是离析分子各部分上的官能度必须与所提出的试剂和反应相容。属于既定类别的式(I)化合物不是全部都可以与一些所述方法中的一些反应条件是相容的。这类对与反应条件相容的取代基的限制将易于为本领域技术人员所显而易见，并且可以使用替代方法。
其中X是异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物可以从其中X是羧酸基团-COOH的本发明化合物制备。该方法包括使通式(II)的酸(在这些和下列结构式中，R1、R2、R3、R4、R10、R11和n具有上述含义，另有具体指示的除外；R13代表烷基) 与羟胺、O-保护的羟胺或N，O-二保护的羟胺反应。酸(II)的其他取代基本身可以被保护免于该反应，随后可以从所得异羟肟酸部分中除去保护基团。
缩合作用是利用有机合成领域技术人员已知的众多酰胺键生成方法之一进行的，例如混合碳酸酐(氯甲酸异丁酯)法。
其中X是异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物也可以从通式(III)的酯制备。该方法包括在碱的存在下使通式(III)的酯与羟胺或O-保护的羟胺反应。
其中X是羧酸基团-COOH的本发明化合物可以从通式(III)的酯、借助碱水解制备。
式(III)的酯可以从膦酰二氯(IV)和氨基醇(V)在碱的存在下制备。
式(III)的酯也可以在碱的存在下从膦酰二氯(IV)和氨基醇(VI)制备，随后在碱的存在下将中间体氧氮磷杂环烷烃(VII)用卤代酯(VIII)烷基化。
原料(IV)是市售可得的或者易于从芳基溴或芳基三氟甲磺酸酯制备，借助钯催化的膦酸化作用(Hirao等人，Synthesis，56-57，1981)，继之以氯化作用(H.Quast等人，Synthesis，490，1974或N.N.Bhongle等人，Synthetic Communications，17，1071-76(1987))。
原料(V)是易于得到的，例如将氨基醇(VI)用卤代酯(VIII)烷基化。其中R3和R4是氢且其中n＝1或2的氨基醇(V)可以从高烯丙型(homoallylic)氨基酸酯制备(J.Org.Chem.，59，7766-7773(1994))，借助臭氧分解/还原(n＝1)或硼氢化/氧化(n＝2)进行。
其中R4是氢的原料(VI)可以利用常规合成方法制备，例如下列方式可以将通式(IX)的硝酮(如Synth.Comm.24(18)，2537-2550(1994)或Synlett(5)，602-604(1999)所述制备)在ω-链烯基醇中加热，得到异噁唑烷(X)，随后可如下对其进行还原在60℃下在乙酸中用Zn粉处理，生成氨基二醇(XI)。伯醇可以用三异丙基甲硅烷基氯和碱保护，氨基官能团可以用二碳酸二叔丁酯保护，生成化合物(XII)。仲醇然后可以用例如乙酸酐和碱保护，或者可以用烷基卤和碱烷基化，苄基可以用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)除去，BOC和甲硅烷基保护基团可以用60℃ HCl的乙醇溶液同时除去，得到化合物(VI)，其中PG表示烷基或者在后面的阶段中除去的保护基团。
其中R4是羟基且R10、R11和R3是氢的原料(VI)是市售可得的。
其中R3和R4是氢的原料(VI)是市售可得的、是已知化合物或者可以利用常规合成方法制备，例如下列方式
可以在-70℃下、在二异丙氨基化锂(LDA)存在下，使硝酮(IX)(如Synlett(5)，602-604(1999)所述制备)与甲硅烷基化炔醇(XX)缩合。然后可以将所得羟胺(XIII)在乙酸/甲醇中用Zn粉处理，生成胺(XIV)。随后氢化并用HCl的乙醇溶液处理，可以得到胺(VI)。
作为替代选择，其中R3和R4是氢且n＝1或2的原料(VI)可以从取代的4-氨基-1-丁烯制备(J.Org.Chem.，59，7766-7773，1994)，其中借助标准的臭氧分解/还原(n＝1)或硼氢化/氧化(n＝2)进行，其中氨基被适当地保护。
其中R3和R4是羟基或烷氧基的原料(VI)可以借助二羟基化作用从化合物(XIV)制备。如果必要的话，所得醇官能团可以在氨基的BOC保护之后用烷基卤和碱烷基化，随后除去苄基、甲硅烷基和BOC保护基团，如化合物(XIV)所述。
其中R4是氢的原料(VI)可以从化合物(XIV)制备，借助硼氢化/氧化或环氧化、继之以例如使用Red-Al使环氧化物开环。如果必要的话，所得醇官能团可以在氨基的BOC保护之后用烷基卤和碱烷基化，随后除去苄基、甲硅烷基和BOC保护基团，如化合物(XIV)所述。
其中R4是羟基或烷氧基、R3是氢且n＝1的原料(VI)可以从4-苄氧基羰基氨基-3-羟基丁酸制备(XXI，Tetrahedron 50(47)，13347-68(1994))，按照下列方式进行
R14代表烷基或过渡性保护基团，如甲硅烷基。烷基化或甲硅烷基化是借助标准合成方法进行。如果R14是甲硅烷基，则在(VI)与膦酰二氯(IV)的环化作用之后裂解该基团。
含有溴的原料(VIII)是市售可得的或者易于从相应的氨基酸、借助标准的合成方法(J.Org.Chem.50(9)，1356-1359(1985))、随后酯化而制备。含有碘的原料(VIII)可以借助溴代乙酸酯(VIII)与碘化钠的转化作用加以制备。
其中X是膦酸基团-P(O)(OH)2的本发明化合物(XVI)可以这样制备在碱的存在下将氧氮磷杂环烷烃(VII)用烷基或甲硅烷基膦酸酯卤化物(XV)烷基化，继之以脱保护。烷基膦酸酯的脱保护是用TMSI处理进行的。甲硅烷基膦酸酯易于借助用水处理转化为膦酸。烷基膦酸酯卤化物(XV)是室售可得的或者是已知的化合物。
其中X是乙酰硫基甲基部分-CH2SCOCH3的本发明化合物(XVIII)可以这样制备在碱的存在下将氧氮磷杂环烷烃(VII)用乙酰硫基乙基卤(XVII)烷基化。其中X是巯基甲基-CH2SH的本发明化合物(XIX)可以这样制备利用含水的碱从化合物(XVIII)中除去乙酰基。
按照下列方式之一可以实现本发明纯异构体化合物的制备1.对映体纯的中间体(V)或(VI)的对映选择性合成制备，如J.Org.Chem.59，7766-7773，1994所述。此外，一些旋光活性氨基醇VI是市售可得的。随后与膦酰二氯(IV)的环闭合作用得到一对非对映异构体，可以借助色谱法分离。
2.按照J.Org.Chem.43，1111-1114(1978)所述工艺、采用手性甲硅烷基氯对外消旋氧氮杂环磷烷(ozaxacyclophosphane)中间体(VII)进行旋光拆分。
3.将外消旋羧酸中间体(II)用光学活性醇酯化，如(-)-薄荷醇或(-)-N-甲基麻黄碱，或者用光学活性胺酰胺化，如(-)-2-苯基甘氨醇(glycinol)或Evans噁唑烷酮。所得非对映异构酯或酰胺可以借助结晶法或色谱法分离，水解得到光学活性羧酸。
4.拆分从外消旋羧酸(II)和光学活性碱如奎尼辛或辛可毒生成的非对映异构体盐。
5.借助手性色谱法拆分外消旋氧氮杂环磷烷(VII)或酯(III)。
借助任意上述方法制备纯异构中间体之后，可以借助本文所述反应将中间体转化为式I化合物。
MMP产生或活性上的失衡已经涉及很多疾病，因此MMP抑制剂具有治疗价值。具有抑制MMP性质的化合物因而据信潜在可用于治疗、预防和/或改善与MMP产生或活性有关的疾病的严重性、疾病症状和/或疾病或病症复发的周期性。所述疾病或病症包括牵涉组织破坏或炎症的那些，如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少(如骨质疏松)、牙周炎、齿龈炎、角膜表层炎、胃溃疡、皮肤老化、肿瘤转移、肿瘤侵袭与肿瘤生长；与神经炎性障碍有关的疾病，包括牵涉髓磷脂降解的那些，如多发性硬化；血管生成依赖性疾病，包括关节炎病症与实体肿瘤生长、银屑病、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤[Vu inMetalloproteases，Parks和Mecham(Eds.)，115-148，1998，Academic Press；Mullins，Biochem.Biophvs.Acta，695，117-214，1983；Henderson，Drugs ofthe Future，15，495-508，1990；Reich，Cancer Res，48，3307-3312，1988；Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。
而且，MMP抑制剂也潜在地可用于治疗、预防和/或改善与过量肿瘤坏死因子α(TNF-α)产生有关的疾病的严重性、疾病症状和/或疾病或病症复发的周期性[Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。TNF-α是一种强有力的前炎性细胞因子，它已牵涉炎性疾病或病症、关节炎、哮喘、脓毒性休克、发热、心血管后果(cardiovascular effect)、出血、凝血、急性期反应、克罗恩氏病、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭和编程性细胞死亡。TNF-α在细胞内表达为与膜结合的26kDa蛋白质，它被蛋白水解作用所裂解，释放17kDa的活性可溶形式。TNF-α的加工受到TNF-α转化酶(TACE)的催化，后者是一种金属蛋白酶，已经发现若干MMP抑制剂抑制TNF-α的加工[Mohler，Nature，370，218，1994]。用MMP抑制剂处理因而能够潜在地控制过量TNF-α的产生。
另一方面，本发明涉及式I化合物的药物制剂。本发明的制剂既可兽用也可人用，包含活性成分以及药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，意指在与制剂其他成分可相容并且对其接受者无害。
活性成分适宜占制剂重量的0.1-100％。制剂的剂量单元适宜含有0.07mg至1g式I化合物。
术语“剂量单元”表示单位的、即单一的剂量，它能够施用于患者，并且可容易地操作和包装，作为物理与化学上稳定的单元剂量，包含活性物质本身或其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
制剂包括例如适合于口服(包括持续或定时释放)、直肠、肠胃外(包括皮下、腹膜内、肌内、动脉内和静脉内)、透皮、眼、局部、鼻或口腔施用的形式。
制剂可以适宜地呈剂量单元的形式，并可通过药学领域熟知的任何方法加以制备，例如如Remington，“药学科学和实践”，第20版，2000中所公开。所有方法都包括使活性成分与载体缔合的步骤，后者构成一种或多种附属成分。一般而言，制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或与两者均匀和紧密地缔合，然后如果必要，使产物成形为所需的制剂。
本发明适合于口服施用的制剂可以是离散单元的形式，如胶囊剂、囊剂、片剂或锭剂，各自含有预定量的活性成分；可以是粉剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或悬液的形式；或者可以是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。这类油可以是食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适合于水性混悬剂的分散或悬浮剂包括合成或天然树胶，如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以是大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂的形式。
片剂可以这样制备任选地与一种或多种附属成分一起压制或模制活性成分。压制片可以这样制备在适合的机器中压制自由流动如粉末或颗粒形式的活性成分，任选地与下列成分混合粘合剂如例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂如例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂如例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮等；或分散剂如例如聚山梨酯80。模制片可以这样制备在适合的机器中模制已用惰性液体稀释剂润湿过的粉状活性成分与适合载体的混合物。
用于直肠施用的制剂可以是栓剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以用棕榈酸肉豆蔻酯制备。
适合于肠胃外施用的制剂适宜包含活性成分的无菌油性或水性制备物，它优选地与接受者血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。制剂可以适宜地通过例如截留细菌的滤器过滤、向制剂加入灭菌剂、照射制剂或者加热制剂而灭菌。例如如“制药技术百科全书”所公开的脂质体制剂也适合于肠胃外施用。
作为替代选择，式I化合物可以呈现为无菌固体制备物，例如冻干粉，它可容易地在使用前不久溶于无菌溶剂。
透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制备物的形式，它可以是微晶形式，例如水性微晶混悬剂的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统也可以用于呈递用于眼部施用的活性成分，例如如“制药技术百科全书”，第2卷，1989所公开。
适合于局部或眼部施用的制剂包括液体或半液体制备物如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、水包油型或油包水型乳剂如霜剂、软膏剂或糊剂；或者溶液或混悬剂如滴剂。
适合于鼻或口腔施用的制剂包括粉剂、自推进与喷雾制剂如气雾剂和雾化剂。
本发明的前体药物也可以通过使用单克隆抗体作为个别的载体而释放，使化合物分子与载体偶联。
除了上述成分以外，式I化合物的制剂还可以包括一种或多种额外的成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
在采用本发明的全身治疗中，所施用的日剂量为0.001至500mg每千克体重，优选0.002至100mg/kg哺乳动物体重，例如0.003至20mg/kg的式I化合物，通常相当于0.01至37000mg的成人日剂量。在局部治疗皮肤病学病症中，施用含有0.1至750mg/g、优选0.1至500mg/g、例如0.1至200mg/g式I化合物的软膏剂、霜剂或洗剂。就局部应用眼用软膏剂而言，施用含有0.1至750mg/g、优选0.1至500mg/g、例如0.1至200mg/g式I化合物的滴剂或凝胶剂。口服组合物优选地被配制成片剂、胶囊剂或滴剂，每剂量单元含有0.07至1000mg、优选0.1至500mg的式I化合物。
本发明还包括向本发明制剂掺入其他在治疗中常用的药学活性成分。这类活性成分可以是抗癌药如化疗剂、激素或生物应答改性剂。
向有需要的患者施用本发明化合物或组合物预期可用于治疗上述疾病的治疗。
通用工艺、制备和实施例所例证的式Ia化合物列举在表4中，所例证的通式(II)化合物列举在表3中，通式(III)中间体列举在表2中，通式(VII)中间体列举在表1中。除非另有指定，这些化合物是外消旋的。
所有熔点均未校正。就1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)而言，所引用的氘代氯仿溶液的化学位移值(δ)(ppm)，另有指定除外，是相对于内标的四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(δ＝76.81，就13C NMR而言)。给出多重峰——限定的(双峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或未限定(m)——在大约中点处的值，引用一个范围的除外。(bs)表示宽的单峰。质谱是在QUATTRO II(Micromass)上记录的。所使用的有机溶剂是无水的。色谱法在硅胶上进行。
上下文中使用了以下缩写BOC叔丁氧基羰基Cbz苄氧基羰基DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌EtOAc 乙酸乙酯LDA二异丙氨基化锂MS 质谱
NMMN-甲基吗啉NMR核磁共振rt 室温TBAF 氟化四丁铵THF四氢呋喃TMSI 三甲基甲硅烷基碘ph 苯基表1通式(VII)化合物 化合物 制备例 R1 R3 R4 R10 R11 n编号编号201a1 4-甲氧基苯基HH苯基 H0201b2 4-甲氧基苯基HH苯基 H0202a3 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH苯基 H0202b4 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH苯基 H0203a5 苯基HH苯基 H0203b6 苯基HH苯基 H0204a7 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH4-甲氧基苯基 H0204b8 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH4-甲氧基苯基 H0205a9 4-甲氧基苯基HH4-甲氧基苯基 H0205b10 4-甲氧基苯基HH4-甲氧基苯基 H0206a11 4-甲氧基苯基HH异丙基H1206b12 4-甲氧基苯基HH异丙基H1207*13 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH异丙基H1208*14 4-甲氧基苯基HH异丁基H1
209*154-(4-氯苯氧基)苯基 H H异丁基 H1210 164-(4-氯苯氧基)苯基 H H甲基甲基 1211a174-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211b184-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211c194-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211d204-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1212a214-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212b224-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212c234-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212d244-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1213a254-(4-氯苯氧基)苯基 H H苯基H1213b264-(4-氯苯氧基)苯基 H H苯基H1214a274-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H2-呋喃基H1214b284-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H2-呋喃基H1215a294-(4-氯苯氧基)苯基 H O-TBDMS HH1215b304-(4-氯苯氧基)苯基 H O-TBDMS HH1*4种异构体的混合物表2通式(III)化合物 R13＝Et化合物 制备例 R1 R2 R3 R4 R10 R11 n编号编号301a100 4-甲氧基苯基HHH苯基H 0301b101 4-甲氧基苯基HHH苯基H 0
302a 1024-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H0302b 1034-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H0303a 104苯基HH H苯基 H0303b 105苯基HH H苯基 H0304a 1064-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-甲氧基苯基 H0304b 1074-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-甲氧基苯基 H0305a 1084-甲氧基苯基HH H4-甲氧基苯基 H0305b 1094-甲氧基苯基HH H4-甲氧基苯基 H0306a 1104-甲氧基苯基HH H异丙基 H1306b 1114-甲氧基苯基HH H异丙基 H1307 1124-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丙基 H1308a 1134-甲氧基苯基HH H异丁基 H1308b 1144-甲氧基苯基HH H异丁基 H1309*1154-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丁基 H1310 1164-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 甲基 1311a 1174-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311b 1184-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311c 1194-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311d 1204-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1312a 1214-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312b 1224-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312c 1234-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312d 1244-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1313a 1254-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1313b 1264-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1314*1274-甲氧基苯基HH H甲基 H1315*1284-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H1316*1294-甲氧基苯基HH H4-氯苄基 H1317 1304-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-氯苄基 H1
318 1314-甲氧基苯基HH H 甲基 H2319 1324-(4-氯苯氧基)苯基 HH H 甲基 H2320 1334-甲氧基苯基甲基 H H 甲基 H1321 1344-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H H 甲基 H1322a1354-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H 2-呋喃基 H1322b1364-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H 2-呋喃基 H1323a1374-(4-氯苯氧基)苯基 HH O-TBDMS HH1323b1384-(4-氯苯氧基)苯基 HH O-TBDMS HH1324b1394-(4-氯苯氧基)苯基 HH OH HH1*4种异构体的混合物表3通式(II)化合物 R4＝氢化合物 实施例 R1 R2 R3 R10 R11 n编号编号401a2004-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基 H0401b2014-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基 H0402a2024-(4-氯苯氧基)苯基 HH 4-甲氧基苯基 H0403b2034-甲氧基苯基HH 4-甲氧基苯基 H0404 2044-(4-氯苯氧基)苯基 HH 甲基 甲基 1405a2054-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405b2064-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405c2074-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405d2084-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1406a2094-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基 H1406b2104-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基 H1
406c2114-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基H1406d2124-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基H1407a2134-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基H1407b2144-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基H1408b2154-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 2-呋喃基H1409 2164-甲氧基苯基甲基 H 甲基H1410 2174-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H 甲基H1表4式Ia化合物 化合物 实施例R1R2 R3 R4 R10 R11 n编号 编号101a 1 4-甲氧基苯基 HHH苯基 H 0101b 2 4-甲氧基苯基 HHH苯基 H 0102a 3 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH苯基 H 0102b 4 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH苯基 H 0103a 5 苯基 HHH苯基 H 0103b 6 苯基 HHH苯基 H 0104a 7 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0104b 8 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0105a 9 4-甲氧基苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0105b 104-甲氧基苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0106b 114-甲氧基苯基 HHH异丙基 H 1107a 124-(4-氯苯氧基)苯基 HHH异丙基 H 1107b 134-(4-氯苯氧基)苯基 HHH异丙基 H 1
108b 144-甲氧基苯基 HH H异丁基 H1109a 154-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丁基 H1109b 164-(4-氯苯氧基)苯基 HH H异丁基 H1110 174-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 甲基 1111a 184-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111b 194-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111c 204-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111d 214-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112a 224-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112b 234-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112c 244-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112d 254-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1113a 264-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1113b 274-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1114*284-甲氧基苯基 HH H甲基 H1115*294-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H1116*304-甲氧基苯基 HH H4-氯苄基 H1117*314-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-氯苄基 H1118 324-甲氧基苯基 HH H甲基 H2119 334-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H2120 344-甲氧基苯基 甲基 H H甲基 H1121 354-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H H甲基 H1122b 364-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H2-呋喃基 H1123a 374-(4-氯苯氧基)苯基 HH 羟基 HH1123b 384-(4-氯苯氧基)苯基 HH 羟基 HH1*4种异构体的混合物通用工艺1从对应的通式(II)的羧酸生成通式(Ia)的异羟肟酸在氩气下，将通式(II)羧酸(2.9mmol)的THF(45ml)溶液冷却至-10℃。然后加入NMM(0.3ml，3.0mmol)和氯甲酸异丁酯(0.4ml，3.0mmol)，同时搅拌。在-10℃下搅拌过夜后，加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(0.4ml，3.2mmol)，并将混合物在-10℃下放置5小时。然后将混合物用4M乙酸酸化，用EtOAc/H2O萃取。水层用EtOAc反萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％))或结晶纯化，得到通式(Ia)的异羟肟酸。
通用工艺2从对应的通式(III)的酯生成通式(Ia)的异羟肟酸向通式(III)的酯(0.20mmol)的无水甲醇(2ml)溶液加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(72μl，0.60mmol)和甲醇钠(1.4M，214μl，0.30mmol)。在室温下搅拌5小时后，将溶液用4M AcOH酸化至pH4，在减压下浓缩，用EtOAc/H2O萃取。水层用EtOAc反萃取，合并有机层并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱(氯仿/甲醇/NH3(25％aq.))或结晶纯化，得到通式(Ia)的异羟肟酸。
通用工艺3从对应的通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯生成通式(II)的羧酸将通式(III)的酯(0.26mmol)在甲醇(2ml)与氢氧化钠水溶液(2M，2ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，用4M AcOH酸化并用EtOAc/H2O萃取。水相用EtOAc反萃取，合并各层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱(氯仿/甲醇/乙酸)或结晶纯化，得到通式(II)的羧酸。
通用工艺4借助通式(IV)的膦酰二氯与通式(V)氨基醇的环化作用生成通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯在氩气下，将通式(V)氨基醇(0.42mmol)与NMM(0.85mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液冷却至-40℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(0.42mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用水猝灭后，水相用EtOAc萃取。水相用EtOAc反萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱纯化(氯仿/甲醇)，得到通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯。
通用工艺5借助通式(IV)的膦酰二氯与通式(VI)的氨基醇的环化作用生成通式(VII)的氧氮磷杂环烷烃在氩气下，将通式(VI)的氨基醇(1.0mmol)与三乙胺(2.2mmol)的无水CH2Cl2(25ml)溶液冷却至0℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(1.1mmol)的无水CH2Cl2(2ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用水猝灭后，水相用EtOAc萃取。水相用EtOAc充分反萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱(戊烷/乙酸乙酯)或结晶纯化，得到通式(VII)氧氮磷杂环烷烃。
通用工艺6借助通式(VII)的氧氮磷杂环烷烃与通式(VIII)的溴代或碘代乙酸酯的烷基化作用生成通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯将通式(VII)的氧氮磷杂环烷烃(0.76mmol)的无水THF(4ml)溶液冷却至-70℃，滴加正丁基锂(0.76mmol)。将混合物在-70℃下搅拌2小时，继之加入通式(VIII)的溴代或碘代乙酸酯(1.52mmol)的无水THF(1.5ml)溶液。从冷却浴上移去混合物，在室温下搅拌过夜，用水猝灭，用EtOAc/H2O萃取。水相用EtOAc充分反萃取，合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。残余物经过色谱纯化，得到通式(III)的氧氮磷杂环烷烃酯。
制备例1(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物201a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.5，142.5，133.1，129.0，128.2，126.2，122.3，114.3，66.4，57.1，55.4，34.9制备例2(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物201b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ163.0，143.4，134.5，128.9，128.1，126.0，122.0，113.9，65.2，56.0，55.4，35.1制备例3(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物202a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，154.4，142.4，133.3，130.1，129.6，129.1，128.3，126.2，125.5，121.2，118.1，66.4，57.1，34.8制备例4(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物202b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，154.3，143.3，134.7，130.1，129.6，128.9，128.1，126.0，125.1，121.3，117.6，65.4，56.1，34.9制备例5(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物203a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ142.4，131.9，131.2，131.1，129.0，128.8，128.3，126.2，66.5，57.1，34.9制备例6(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物203b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ143.3，132.3，132.3，128.9，128.5，128.2，126.0，65.5，56.1，34.9制备例7(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物204a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.35(m，4H)，7.06(dd，2H)，7.00(m，2H)，6.91(bd，2H)，4.55-4.35(m，2H)，4.14(m，1H)，3.81(s，3H)，3.24(bd，1H)，2.18(m，1H)，1.92(m，1H)制备例8(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物204b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，159.4，154.4，135.4，134.6，130.0，129.6，127.2，125.2，121.2，117.6，114.2，65.5，55.5，55.3，35.0制备例9(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1，化合物205a)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，4.43(m，1H)，4.39(m，1H)，4.12(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.16(bd，1H)，2.17(m，1H)，1.90(m，1H)制备例10(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2，化合物205b)通用工艺5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，2H)，6.88(m，2H)，4.70(m，2H)，4.33(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，2.75(bs，1.H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)制备例11(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物206a)通用工艺5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.2，133.0，122.6，113.7，65.1，57.2，55.3，35.0，33.8，29.8，19.4，17.3
制备例12(±)-2-(4-甲氧基苯基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物206b)通用工艺5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.6，133.4，122.3，114.0，67.3，57.1，55.3，33.2，32.9，29.5，19.0，18.5制备例13(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3、2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物，化合物207)通用工艺5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.73(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.06-6.93(m，4H)，4.66-4.00(m，2H)，3.30-2.60(m，1H)，3.09-2.50(bs，1H)，2.07-1.38(m，5H)，0.97-0.80(d，3H)，0.97-0.80(d，3H)制备例14(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物，化合物208)通用工艺5。
原料4-氨基-6-甲基-1-庚醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85-7.70(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，4.65-3.40(m，3H)，3.83(s，3H)，3.0-2.6(bs，1H)，2.06-1.73(m，3H)，1.70-1.08(m，4H)，0.94-0.77(d，3H)，0.84-0.50(d，3H)制备例15(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物，化合物209)通用工艺5。
原料4-氨基-6-甲基-1-庚醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.75(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.05-6.90(m，4H)，4.7-3.4(m，3H)，2.84(bs，1H)，2.10-1.74(m，3H)，1.70-1.09(m，4H)，0.94-0.71(d，3H)，0.85-0.50(d，3H)制备例16(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(化合物210)
通用工艺5。
原料4-氨基-4-甲基-1-戊醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ159.8，154.7，133.0，130.0，129.3，127.7，121.0，117.7，65.5，52.7，43.5，33.6，26.3，26.2制备例17(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物211a)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.35(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(m，2H)，7.03(m，2H)，6.99(m，2H)，4.85(bt，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，3.72(m，1H)，3.41(s，3H)，3.07(bs，1H)，2.30-2.07(m，2H)制备例18(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物211b)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，154.4，141.4，133.4，133.3，130.1，130.0，129.1，127.4，124.8，121.2，117.8，75.4，63.5，56.4，49.6，43.4制备例19(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3，化合物211c)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6，154.3，141.0，133.7，133.1，130.1，129.6，129.2，127.3，121.2，117.8，78.3，65.2，57.5，52.1，43.6制备例20(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4，化合物211d)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，154.2，142.0，133.9，133.6，130.1，129.7，129.0，127.6，124.5，121.2，117.9，78.8，67.0，57.2，51.6，40.1
制备例21(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物212a)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07(m，2H)，4.44(m，1H)，4.27(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(m，1H)，3.45(s，3H)，2.29(m，1H)，2.09(m，1H)制备例22(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物212b)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CD3OD)δ164.4，143.2，134.2，129.8，129.0，122.5，115.2，76.9，64.8，56.6.55.9，50.5，43.9制备例23(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3，化合物212c)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.6，141.2，133.6，132.8，129.2，127.3，121.7，114.1，78.4，65.0，57.6，55.3，52.0，43.5制备例24(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4，化合物212d)通用工艺5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ163.0，142.0，133.8，133.6，129.0，127.6，121.4，114.1，78.9，67.0，57.2，55.4，51.4，40.5制备例25(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物213a)通用工艺5。
原料4-氨基-4-苯基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，4H)，5.45(m，1H)，4.43(m，1H)，4.20(m，1H)，2.07-1.70(m，4H)制备例26(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物213b)通用工艺5。
原料4-氨基-4-苯基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.3，154.6，143.3，133.1，130.0，129.4，129.0，127.8，125.7，125.4，121.1，117.9，65.2，56.3，38.6，29.8制备例27(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物214a)通用工艺5。
原料4-氨基-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ160.4，155.1(d)，154.5，141.8，133.5(d)，130.0，129.5，125.4(d)，121.0，117.8(d)，110.2，105.9，75.9，65.2(d)，56.9，44.9，36.1制备例28(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物214b)通用工艺5。
原料4-氨基-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，155.0(d)，154.5，142.1，133.3(d)，130.0，129.4，124.8(d)，121.2，117.9(d)，110.3，105.2，75.1，63.7(d)，56.4，44.7，41.2.
制备例29(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1，化合物215a)通用工艺5。
原料4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d)，155.0，133.6(d)，130.4，129.7，125.4(d)，121.4，118.3(d)，68.4，59.8(d)，46.2，38.4，26.2，18.5，-4.3.
制备例30(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2，化合物215b)通用工艺5。
原料4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d)，155.0，133.5(d)，130.4，129.7，125.8(d)，121.4，118.3(d)，72.6，61.2(d)，47.8，39.4，26.1，18.4，-4.3，-4.4.
制备例100(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物301a)通用工艺6。
原料化合物201a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.0，162.8，139.9，134.8，129.0，127.8，127.4，121.5，113.8，63.0，60.8，60.7，55.3，46.2，34.1，14.0制备例101(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物301b)通用工艺6。
原料化合物201b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，162.5，140.8，133.9，128.8，128.0，127.0，123.9，113.9，65.1，62.0，60.9，55.4，46.8，35.7，14.1制备例102(+)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物302a)通用工艺6。
原料化合物202a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ169.9，160.7，154.4，139.6，134.9，130.0，129.5，129.1，127.9，127.3，124.8，121.2，117.6，63.2，60.8，60.7，46.1，34.0，14.0制备例103(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物302b)通用工艺6。
原料化合物202b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，160.4，154.5，140.7，134.0，130.0，129.5，128.9，128.1，127.1，126.9，121.1，117.9，65.3，62.1，60.9，46.9，35.7，14.1制备例104(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物303a)通用工艺6。
原料化合物203a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ169.9，139.6，132.6，132.1，130.8，129.1，128.3，127.9，127.4，63.3，60.8，60.7，46.1，33.9，14.0制备例105(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物303b)通用工艺6。
原料化合物203b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，140.7，133.1，131.8，131.7，128.8，128.5，128.0，126.9，65.4，62.1，60.9，46.8，35.6，14.1制备例106(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物304a)通用工艺6。
原料化合物204a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.0，160.7，159.4，154.4，134.9，131.4，130.0，129.5，128.6，124.9，121.2，117.6，114.4，63.4，60.8，60.1，55.4，46.0，34.1，14.0制备例107(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物304b)通用工艺6。
原料化合物204b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，160.4，159.4，154.5，134.0，132.4，130.1，128.2，121.1，117.8，114.2，65.4，61.5，60.9，55.3，46.7，35.7，14.1制备例108(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物305a)通用工艺6。
原料化合物205a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.1，162.7，159.3，134.8，131.7，128.6，121.6，114.4，113.8，63.2，60.7，60.2，55.3，46.0，34.2，14.0制备例109(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物305b)通用工艺6。
原料化合物205b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.6，162.4，159.4，133.9，132.6，128.3，123.8，114.2，113.9，65.2，61.4，60.8，55.4，55.3，46.7，35.8，14.1制备例110(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物306a)通用工艺6。
原料化合物206a和碘代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.90(m，2H)，6.93(m，2H)，4.68(m，1H)，4.21(q，2H)，4.27-3.70(m，4H)，3.84(s，3H)，2.66(m，1H)，2.10-1.40(m，4H)，1.29(t，3H)，0.81(d，3H)，0.58(d，3H)制备例111(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物306b)通用工艺6。
原料化合物206b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，161.8，132.9，124.4，113.5，68.4，65.1，60.9，55.2，52.3，29.4，29.1，25.3，20.8，20.0，14.2制备例112(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物307)通用工艺6。
原料化合物207和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.5，159.5，154.9，133.2，129.9，127.7，120.8，117.8，68.5，65.3，61.0，52.3，29.3，29.0，25.2，20.8，20.0，14.2
制备例113(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物308a)通用工艺6。
原料化合物208和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ172.8，162.3，133.7，122.0，113.7，64.7，61.0，55.3，53.3，43.1，42.6，31.4，29.5，24.5，22.6，22.0，14.2制备例114(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物308b)通用工艺6。
原料化合物208和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.8，161.9，132.9，124.7，113.5，65.2，61.0，58.4，55.3，51.1，40.8，30.8，25.0，24.6，22.7，21.7，14.2制备例115(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物309)通用工艺6。
原料化合物209和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，159.6，154.9，133.2，129.9，129.1，128.0，120.8，117.8，65.4，61.1，58.4，51.1，40.8，30.9，25.0，24.6，22.6，21.7，14.2制备例116(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物310)通用工艺6。
原料化合物210和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ173.2，159.7，154.7，133.2，129.9，128.3，121.0，117.7，64.4，61.0，57.1，46.0，37.8，29.1，27.2，25.6，14.2制备例117(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物311a)通用工艺6。
原料化合物211a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.1，160.3，154.5，140.7，133.4，133.4，130.1，129.6，128.8，128.2，127.8，121.1，118.1，76.4，64.0，61.2，57.8，57.4，49.4，36.0，14.2
制备例118(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物311b)通用工艺6。
原料化合物211b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，160.5，154.5，137.2，134.2，133.9，130.0，129.8，129.5，128.6，124.7，121.2，117.9，75.4，63.2，60.9，56.3，51.9，44.1，35.4，14.0制备例119(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3，化合物311c)通用工艺6。
原料化合物211c和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0，160.6，154.4，136.8，134.2，134.1，134.1，130.1，129.8，128.6，124.2，121.2，117.8，78.4，64.6，60.9，57.7，54.1，43.7，35.5，14.0制备例120(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4，化合物311d)通用工艺6。
原料化合物211d和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.3，154.5，140.4，133.6，133.5，130.1，128.9，128.0，127.4，121.0，118.3，79.1，65.7，61.2，59.6，56.7，48.7，36.8，14.2制备例121(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物312a)通用工艺6。
原料化合物212a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.2，162.3，140.8，133.2，128.8，128.3，124.8，114.1，76.5，63.9，61.1，57.7，57.4，55.4，49.4，36.0，14.2制备例122(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物312b)通用工艺6。
原料化合物212b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.8，162.5，137.3，133.9，133.8，129.8，128.6，121.6，113.9，75.5，63.0，60.8，56.3，55.3，51.8，44.1，35.3，14.0
制备例123(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3，化合物312c)通用工艺6。
原料化合物212c和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.1，162.6，137.0，133.9，129.8，128.6，121.2，114.0，78.5，64.5，60.8，57.6，55.4，54.0，43.8，35.4，14.0制备例124(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4，化合物312d)通用工艺6。
原料化合物212d和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，162.4，140.5，133.4，133.3，128.9，128.0，124.3，114.2，79.2，65.5，61.1，59.6，56.7，55.4，48.7，36.7，14.2制备例125(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物313a)通用工艺6。
原料化合物213a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.0，154.7，142.2，133.5，130.0，129.3，128.5，127.7，127.5，126.9，120.9，118.2，64.0，63.1，61.0，49.2，31.3，27.3，14.2制备例126(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物313b)通用工艺6。
原料化合物213b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.5，160.3，154.7，139.0，134.2，130.0，129.4，128.4，128.0，125.2，121.0，117.9，64.9，60.6，58.4，44.0，29.7，29.6，14.0制备例127(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物314)通用工艺4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.70(m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，4.55(m，1H)，4.39(dd，1H)，4.30-3.14(m，3H)，4.19(m，2H)，3.83(s，3H)，2.15-1.35(m，4H)，1.27(t，3H)，1.17-1.05(d，3H)制备例128(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物315)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.85(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07-6.90(m，4H)，4.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.19(m，3H)，3.92-3.65(dd，1H)，3.50-3.15(m，1H)，2.15-1.45(m，4H)，1.26(t，3H)，1.20-1.05(d，3H)制备例129(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物316)通用工艺4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-(4-氯苯基甲基)丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.25-6.70(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50-4.30(dd，1H)，4.30-3.75(m，7H)，3.45-3.15(m，1H)，2.90(m，1H)，2.80-2.40(dd，1H)，2.20-1.50(m，4H)，1.35-1.20(t，3H).
制备例130(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物，化合物317)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-(4-氯苯基甲基)丁基)甘氨酸乙酯。
MS(EI+)547(M+-，0.5％)，474(10％)，422(100％).
制备例131(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷(oxazaphosphorocane)-3-乙酸乙酯(化合物318)通用工艺4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(5-羟基-1-甲基戊基)甘氨酸乙酯。
制备例132(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷-3-乙酸乙酯(化合物319)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(5-羟基-1-甲基戊基)甘氨酸乙酯。
制备例133(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物320)通用工艺4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)丙氨酸乙酯。
制备例134(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基1-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(化合物321)通用工艺4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羟基-1-甲基丁基)丙氨酸乙酯。
制备例135(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物322a)通用工艺6。
原料化合物214a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，6.28(m，1H)，6.14(m，1H)，4.89(t，1H)，4.83(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.00-3.85(m，3H)，3.67(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.42(m，3H)，2.45(m，1H)，2.23(m，1H)，0.89(t，3H).
制备例136(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物322b)通用工艺6。
原料化合物214b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.3(d)，154.7，152.7(d)，142.5，133.8(d)，130.0，129.3，124.5(d)，121.1，117.8(d)，110.2，108.9，75.1，63.5(d)，60.9，56.3，48.0(d)，44.6(d)，34.9，14.1.
制备例137(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1，化合物323a)通用工艺6。
原料化合物215a和溴代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ172.3，160.5(d)，155.0，134.0(d)，130.3，129.7，125.2(d)，121.5，118.1(d)，69.6，61.2，60.2(d)，51.2(d)，50.9(d)，38.2，26.2，18.4，14.6，-4.5.
制备例138(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物323b)通用工艺6。
原料化合物215b和溴代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0，160.1(d)，154.3，133.3(d)，129.8，129.2，124.3(d)，120.9，11.7.6(d)，68.0，61.0，60.8(d)，54.2(d)，49.7(d)，38.6，25.5，17.8，14.0，-5.0，-5.1.
制备例139(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2，化合物324b)工艺在60℃下将化合物323b用TBAF(1eq.)的THF溶液处理1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。快速色谱法得到标题化合物。
13C NMR(CDCl3)δ171.3(d)，160.6(d)，154.4，133.6(d)，130.0，129.5，124.0(d)，121.2，117.7(d)，67.4，61.3，61.1(d)，53.8(d)，49.7(d)，38.3，14.2.
实施例200(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基[-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物401a)通用工艺3。
原料化合物302a。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.43(bd，2H)，7.35-7.25(m，4H)，7.21(bt，1H)，6.99-6.88(m，4H)，6.16(bs，1H)，4.82(m，1H)，4.34(m，1H)，4.15(m，1H)，3.67(m，1H)，3.32(dd，1H)，2.48(m，1H)，2.07(m，1H)实施例201(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物401b)通用工艺3。
原料化合物302b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(m，2H)，7.50(m，2H)，7.30-6.85(m，9H)，4.75(m，1H)，4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，3.72(m，1H)，2.90(m，1H)，2.27(m，1H)，2.03(m，1H)实施例202(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物402a)通用工艺3。
原料化合物304a。
13C-NMR(CD3OD)δ173.5，162.4，161.0，156.0，136.2，133.1，131.2，130.7，129.7，125.7，122.6，118.8，115.4，65.7，61.5，55.8，47.2，35.3实施例203(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物403b)通用工艺3。
原料化合物305b。
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.06(bd，2H)，6.83(bd，2H)，5.00-4.50(m，2H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.04(bt，1H)，2.25(m，2H实施例204(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物404)通用工艺3。
原料化合物310。
13C-NMR(CD3OD)δ178.5，161.6，156.1，134.6，131.2，130.6，129.5，122.4，118.7，66.1，58.5，48.1，38.7，28.8，27.7，26.5
实施例205(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物405a)通用工艺3。
原料化合物311a。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，2H)，7.15-7.05(m，4H)，6.91(m，2H)，5.20(m，1H)，4.66(m，1H)，4.46(m，1H)，3.96(m，2H)，3.39(s，3H)，3.31(dd，1H)，2.41(m，1H)，2.02(m，1H)实施例206(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物405b)通用工艺3。
原料化合物311b。
13C-NMR(CD3OD)δ176.6，162.1，156.0，139.2，135.4，134.7，131.2，131.1，130.7，129.6，125.9，122.5，118.8，77.0，65.1，56.6，53.6，46.2，36.3实施例207(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体3，化合物405c)通用工艺3。
原料化合物311c。
13C-NMR(CD3OD)δ176.7，162.4，155.9，140.7，135.6，134.6，131.2，130.8，129.7，125.4，122.6，118.8，80.1，79.5，68.1，58.1，57.3，37.3实施例208(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体4，化合物405d)通用工艺3。
原料化合物311d。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(m，2H)，7.50(m，2H)，7.24-7.12(m，6H)，6.79(m，2H)，5.44(m，1H)，4.28(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.77(m，1H)，3.30(s，3H)，2.96(dd，1H)，2.02(bt，2H)实施例209(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物406a)通用工艺3。
原料化合物312a。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.3，142.4，134.4，134.3，129.9，129.8，125.2，115.4，77.6，65.7，58.5，57.5，56.0，50.7，37.1实施例210(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物406b)通用工艺3。
原料化合物312b。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.4，139.1，135.1，134.8，131.1，129.6，122.4，115.1，77.0，64.9，56.6，56.0，53.4，45.5，36.2实施例211(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体3，化合物406c)通用工艺3。
原料化合物312c。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.6，140.1，135.2，134.7，130.9，129.6，122.0，115.2，80.0，67.4，57.5，57.2，56.0，47.2，37.0实施例212(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氯磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体4，化合物406d)通用工艺3。
原料化合物312d。
13C-NMR(CD3OD)δ176.2，164.3，142.6，134.3，134.3，129.7，129.5，125.4，115.5，80.4，67.3，60.5，56.9，56.1，50.7，37.9实施例213(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物407a)通用工艺3。
原料化合物313a。
13C-NMR(CD3OD)δ177.0，161.8，156.2，143.9，134.7，131.2，130.6，129.5，128.5，128.2，122.3，119.2，65.1，64.7，51.3，32.5，28.3实施例214(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体1，化合物407b)
通用工艺3。
原料化合物313b。
13C-NMR(CD3OD)δ176.5，162.1，156.1，141.0，135.5，131.2，130.6，129.5，129.4，128.8，126.2，122.5，118.8，66.9，60.5，46.7，31.3，30.5实施例215(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(非对映异构体2，化合物408b)通用工艺3。
原料化合物322b。
13C NMR(CD3OD)δ175.8，162.1，156.1，154.0(d)，144.0，135.0(d)，131.2，130.7，125.5(d)，122.5，118.8(d)，111.3，110.3，76.6，65.1(d)，56.5，49.4(d)，45.9(d)，35.9.
实施例216(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物409)通用工艺3。
原料化合物320。
实施例217(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸(化合物410)通用工艺3。
原料化合物321。
实施例1(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物101a)通用工艺2。
原料化合物301a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.5(bs，1H)，8.5-9.0(bs，1H)，7.88(m，2H)，7.57(bd，2H)，7.43(bt，2H)，7.32(m，1H)，7.03(m，2H)，5.00-4.77(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，3.45(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.54(m，1H)，1.95(db，1H)
实施例2(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物101b)通用工艺2。
原料化合物301b。
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.1，1618，141.0，133.3，128.5，127.5，126.5，124.3，114.0，65.0，60.7，55.2，45.2，34.8实施例3(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物102a)通用工艺2。
原料化合物302a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.75(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.96(m，2H)，7.55(bd，2H)，7.49(m，2H)，7.44(bt，2H)，7.33(m，1H)，7.15(m，2H)，7.08(dd，2H)，5.02-4.80(m，1H)，4.15(m，2H)，3.51(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.54(m，1H)，1.96(m，1H)实施例4(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物102b)通用工艺2。
原料化合物302b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.8(s，1H)，9.0-8.5(s，1H)，7.84(m，2H)，7.51(m，2H)，7.30-7.10(m，7H)，7.02(m，2H)，4.66(m，2H)，4.36(m，1H)，3.67(dd，1H)，2.88(t，1H)，2.27(m，1H)，2.07(m，1H)实施例5(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物103a)通用工艺2。
原料化合物303a。
13C-NMR(DMSO-d6)δ164.8，140.0，132.1，131.7，131.6，128.6，128.1，127.4，127.0，63.0，59.8，44.3，33.1实施例6(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2化合物103b)
通用工艺2。
原料化合物303b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.80(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.56(m，3H)，7.21(m，3H)，6.97(dd，2H)，4.67(m，2H)，4.39(m，1H)，3.72(dd，1H)，2.87(bt，1H)，2.27(m，1H)，2.06(m，1H)实施例7(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物104a)通用工艺2。
原料化合物304a。
13C-NMR(CD3OD)δ168.0，162.5，161.0，156.0，136.1，132.9，131.8，131.2，129.7，125.5，122.6，118.9，115.4，65.6，62.1，55.8，45.8，35.3实施例8(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物104b)通用工艺2。
原料化合物304b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.8(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.50(m，2H)，7.16(m，2H)，7.13(m，2H)，6.96(m，2H)，6.82(m，2H)，4.62(m，2H)，4.35(m，1H)，3.71(s，3H)，3.61(dd，1H)，2.87(bt，1H)，2.21(m，1H)，2.07(m，1H)实施例9(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物105a)通用工艺2。
原料化合物305a。
1H-NMR(CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.46(m，2H)，7.05(dd，2H)，6.97(m，2H)，4.87(m，1H)，4.35(m，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，1H)，3.14(dd，1H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)实施例10(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物105b)通用工艺2。
原料化合物305b。
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.06(m，2H)，6.83(m，2H)，5.00-4.30(m，3H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.04(bt，1H)，2.26(m，2H)实施例11(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物106b)通用工艺2。
原料化合物306b。
13C-NMR(CDCl3)δ168.6，162.5，133.0，121.5，114.0，69.2，66.3，55.3，53.0，31.1，30.3，24.9，20.7，19.7实施例12(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物107a)通用工艺2。
原料化合物307。
13C-NMR(CD3OD)δ170.5，162.0，156.1，135.6，131.2，130.7，125.6，122.4，118.6，67.1，64.6，43.5，31.1，30.5，29.1，21.2，20.9实施例13(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物107b)通用工艺2。
原料化合物307。
13C-NMR(CD3OD)δ169.7，161.5，156.2，134.5，1312，130.5，127.9，122.3，118.8，69.6，67.2，52.3，30.8，30.2，26.2，21.3，20.2实施例14(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物108b)通用工艺2。
原料化合物308b。
13C-NMR(CDCl3)δ168.6，162.5，133.1，121.9，114.0，66.4，59.7，55.4，52.0，41.6，32.5，24.9，24.6，22.7，22.1实施例15(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物109a)
通用工艺2。
原料化合物309。
1H-NMR(CD3OD)δ8.03(m，2H)，7.39(m，2H)，7.10-6.98(m，4H)，4.64(m，1H)，4.16(m，1H)，3.87(dd，1H)，3.66(m，1H)，2.14-1.65(m，4H)，1.54(m，1H)，1.32(m，1H)，1.11(m，1H)，0.69(d，3H)，0.42(d，3H)实施例16(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物109b)通用工艺2。
原料化合物309。
13C-NMR(CDCl3)δ168.3，160.6，154.3，133.3，130.1，129.7，124.7，121.2，117.8，66.5，60.0，52.3，41.7，32.7，24.9，24.7，22.6，22.1实施例17(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物110)通用工艺1。
原料化合物310。
1H-NMR(CD3OD)δ8.02(m，2H)，7.40(m，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.69(m，1H)，4.26(m，1H)，4.11(dd，1H)，3.85(dd，1H)，2.07(m，1H)，1.83(m，2H)，1.68(m，1H)，1.29(s，3H)，1.07(s，3H)实施例18(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物111a)通用工艺2。
原料化合物311a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.3，162.2，155.9，141.6，134.8，134.5，131.3，130.9，129.9，129.8，127.9，122.6，119.2，77.4，66.2，59.0，57.6，36.7实施例19(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物111b)通用工艺2。
原料化合物311b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.0，162.3，155.9，138.7，135.4，135.0，131.3，131.0，130.8，129.8，125.4，122.6，118.9，76.9，65.1，56.6，53.5，43.7，36.2
实施例20(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3，化合物111c)通用工艺2。
原料化合物311c。
13C-NMR(CD3OD)δ169.6，162.5，155.9，138.9，135.6，135.0，131.3，131.0，130.9，129.8，125.0，122.7，118.8，79.6，66.7，57.7，56.1，43.9，36.7实施例21(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4，化合物111d)通用工艺2。
原料化合物311d。
1H-NMR(CD3OD)δ7.88(m，2H)，7.42(m，2H)，7.20-7.05(m，6H)，6.78(m，2H)，5.49(m，1H)，4.41(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.14(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.39(s，3H)，3.11(dd，1H)，2.30-2.00(m，2H)实施例22(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物112a)通用工艺2。
原料化合物312a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.4，164.4，141.7，134.5，129.9，129.8，124.6，115.5，77.5，66.1，58.9，57.6，56.1，36.7实施例23(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物112b)通用工艺2。
原料化合物312b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.2，164.5，138.9，135.0，131.0，129.8，122.1，115.2，77.0，65.0，56.6，56.0，53.5，43.9，36.3实施例24(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3，化合物112c)通用工艺2。
原料化合物312c。
13C-NMR(CD3OD)δ169.7，164.6，139.0，135.2，135.0，131.0，129.8，121.8，115.2，79.7，66.7，57.7，56.1，56.0，44.0，36.6实施例25(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4，化合物112d)通用工艺2。
原料化合物312d。
13C-NMR(CD3OD)δ169.8，164.4，142.2，134.5，134.4，129.8，129.5，125.0，115.5，80.4，67.3，60.8，57.0，56.1，48.2，37.8实施例26(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物113a)通用工艺2。
原料化合物313a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.8，162.0，156.1，143.1，134.8，131.2，130.7，129.6，128.7，128.2，127.9，122.4，119.2，65.3，65.1，32.3，28.2实施例27(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物113b)通用工艺2。
原料化合物313b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.2，162.2，156.0，140.3，135.5，131.2，130.7，129.6，129.4，129.1，125.9，122.5，118.9，66.8，60.0，43.9，30.9，30.5实施例28(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物114)通用工艺2。
原料化合物314。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.00(m，2H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，3.92(dd，1H，3.84(s，3H)，3.69(dd，1H)，2.20-1.90(m，2H)，1.76(m，2H)，1.10(d，3H).
实施例29(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物115
通用工艺2。
原料化合物315。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.47(m，2H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，4.35(m，1H)，4.07(m，2H)，3.88(dd，1H)，3.55(dd，1H)，1.87(m，2H)，1.64(m，2H)，0.90-1.10(d，3H)实施例30(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物116)通用工艺2。
原料化合物316。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.1，161.2，138.1，132.5(d)，130.6，130.4，128.2，124.9(d)，113.5(d)，64.3(d)，55.1，48.7(d)，37.0，29.1，28.3(d)，27.8，24.1.
实施例31(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物，化合物117)通用工艺2。
原料化合物317。
1H-NMR(CD3OD)δ8.00-7.70(m，2H)，7.39(m，2H)，7.21(m，2H)，7.15-6.9D(m，6H)，4.56(m，1H)，4.29(m，1H)，4.03(m，1H)，3.83(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.16(m，1H)，1.95-1.45(m，3H)实施例32(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷-3-乙酰氧肟酸(化合物118)通用工艺2。
原料化合物318。
实施例33(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环辛烷-3-乙酰氧肟酸(化合物119)通用工艺2。
原料化合物319。
实施例34(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物120)
通用工艺1。
原料化合物409。
实施例35(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物121)通用工艺1。
原料化合物410。
实施例36(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物122b)通用工艺2。
原料化合物322b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.1，162.2，156.0，153.6(d)，144.2，135.1(d)，131.2，130.7，125.4(d)，122.6，118.8(d)，111.4，110.5，76.5，65.1(d)，56.5，49.3(d)，44.1(d)，35.8实施例37(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1，化合物123a)工艺在60℃下将化合物323a的THF溶液用TBAF处理1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。粗混合物经过快速色谱纯化，得到内酯中间体2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-3，7-二氧杂-1-氮杂-2λ5-磷杂二环[4.3.1]癸烷-8-酮，按照通用工艺2将其转化为标题化合物。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，159.1(d)，154.3，133.5(d)，130.0，128.1，125.5(d)，121.2，117.4(d)，66.1，59.6(d)，51.6(d)，49.7(d)，36.7.
实施例38(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2，化合物123b)通用工艺2。
原料化合物324b。
MS(ES+)[M+Na]+＝449(100％)；(ES-)[M-H]-＝425(100％).
实施例39含有化合物102a的胶囊剂。
将化合物102a溶于分馏的椰子油至最终浓度为10mg/ml。将10重量份明胶、5重量份甘油、0.08重量份山梨酸钾和14重量份蒸馏水混合在一起，同时加热，形成软明胶胶囊。然后向每枚胶囊填充500μl化合物102a的油溶液。
实施例40含有化合物102a的片剂化合物102a(活性物质)50mg乳糖125mg淀粉12mg甲基纤维素 2mg羧甲基纤维素钠 10mg硬脂酸镁1mg在适合的混合机中将活性物质、乳糖和淀粉混合至均质状态，用5％甲基纤维素水溶液15cps湿润。继续混合直至形成颗粒。如果必要的话，使湿颗粒通过适合的筛子，在适合的干燥机例如流化床或干燥烘箱中干燥至水分小于1％。使干颗粒通过1mm筛子，并与羧甲基纤维素钠混合至均质状态。加入硬脂酸镁并继续混合短暂时间。
借助适合的压片机由颗粒制得重200mg的片剂。
实施例41含有化合物102a的注射剂化合物102a(活性物质)1％氯化钠 适量乙醇10％注射用水，加至 100％将活性物质溶于乙醇(10％)，然后加入用氯化钠调至等渗的注射用水至100％。将混合物填充于安瓿内并灭菌。
权利要求
1.式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， n是0、1、2或3；X代表异羟肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巯基甲基；R1是 其中E在存在时代表键或任选被取代的亚甲基或亚乙基；s和t独立地是0、1、2或3；A和A’独立地代表键、或者饱和或不饱和的任选被取代的环状或杂环烃二价或三价基团；Z代表键、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氢、羟基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R5代表键、链烷或链烯二价基团、一个或多个醚二价基团(R-O-R’)或胺二价基团(R-N-R’)，其中R和R’独立地代表具有0至3个C的链烷或链烯二价基团；R6代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基、不饱和的任选被取代的环状或杂环烃基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每个R8和R9独立地代表氢、卤素、支链或直链的饱和或不饱和的任选被取代的烃基；R2、R10和R11独立地代表氢或(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-8)环烷基、芳基(C0-6)烷基或杂芳基(C0-6)烷基，它们全部可以任选地被取代；R3和R4独立地代表氢、羟基或烷氧基；其条件是如果A、A’、Z和R5都是键且s和t都是0(零)，则R6不是氢，以及R3、R4、R10和R11中至少有一个不是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中X代表CONHOH。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中n是0或1。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自烷氧基苯基或苯氧基苯基，任选地被卤素取代；卤素取代的烃基；氰基；苯基烷基或萘基烷基，任选地被卤素取代；苯基，任选地被卤素或硝基取代；烃基；联苯基，任选地被卤素取代；苄基苯氧基、苯基-(NH)-C(O)-苯基，任选地被卤素或氰基取代；和甲氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1选自4-甲氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基、4’-溴-4-联苯基、N-(4-氯苯甲酰基)-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2选自氢、(C1-8)烷基、(C2-6)链烯基和芳基(C0-6)烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2选自氢、异丙基、烯丙基、异丁基、正丁基、正辛基和苄基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3和R4独立地是氢或甲氧基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R10代表烷基或任选被取代的苯基或烷氧基苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R10代表苯基、4-卤代苯基、具体为4-氯苯基、4-甲氧基苯基、甲基、异丙基和异丁基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R11代表氢或烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中携带R2的C原子具有R构型。
13.根据权利要求1的化合物，选自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-l，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酰氧肟酸(非对映异构体2)，和对应的羧酸。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物的异构体，为纯净的形式或所述化合物的异构体的混合物。
15.根据式III的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物， 其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和n如权利要求1-11中任一项所定义，且其中R13代表烷基。
16.根据权利要求14的化合物，选自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体1)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羟基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷-3-乙酸乙酯(非对映异构体2)。
17.根据权利要求15-16中任一项的化合物的异构体，为纯净的形式或为所述化合物的异构体的混合物。
18.根据式VII的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物， 其中R1、R3、R4、R10、R11和n如权利要求1-11中任一项所定义。
19.根据权利要求18的化合物，选自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷㈠非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体1)，(±)-2，4-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环己烷(非对映异构体2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(4种异构体的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-l，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-l，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷杂环庚烷(非对映异构体2)。
20.根据权利要求18-19中任一项的化合物的异构体，为纯净的形式或为所述化合物的异构体的混合物
21.药物组合物，包含根据权利要求1-14中任一项的化合物作为活性成分，任选地以及其他药理学活性成分，任选地以及药学上可接受的载体。
22.治疗或预防牵涉组织分解、炎症或增殖性障碍的疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1-14中任一项的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中的疾病或病症是类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少、骨质疏松、牙周炎、齿龈炎、角膜表层炎、胃溃疡、皮肤老化、肿瘤转移、肿瘤侵袭、肿瘤生长、多发性硬化、血管生成依赖性疾病、关节炎病症、实体肿瘤生长、银屑病、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤、血管瘤、哮喘、脓毒性休克、发热、心血管后果、出血、凝血、急性期反应、克罗恩氏病、分枝杆菌感染、脑膜炎、充血性心力衰竭或编程性细胞死亡。
24.根据权利要求1-14中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗牵涉组织分解、炎症或增殖性障碍的疾病或病症。
25.根据权利要求24的用途，其中的疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质稀少、骨质疏松、牙周炎、齿龈炎、角膜表层炎、胃溃疡、皮肤老化、肿瘤转移、肿瘤侵袭、肿瘤生长、多发性硬化、血管生成依赖性疾病、关节炎病症、实体肿瘤生长、银屑病、增殖性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤、血管瘤、哮喘、脓毒性休克、发热、心血管后果、出血、凝血、急性期反应、克罗恩氏病、分枝杆菌感染、脑膜炎、充血性心力衰竭和编程性细胞死亡。
全文摘要
本发明涉及新颖的根据式I的化合物，其中n是0、1、2或3；X代表异羟肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巯基甲基；R2、R10和R11独立地代表氢或(C
文档编号A61P25/28GK1714096SQ03802336
公开日2005年12月28日 申请日期2003年1月15日 优先权日2002年1月18日
发明者M·K·克里斯滕森, L·K·A·布莱尔 申请人:利奥制药有限公司
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