一种消栓通络的药物及其制备方法
专利名称：一种消栓通络的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种活血化瘀、温经通络的消栓通络的药物，更具体地说，它是一种以川芎、黄芪、丹参、三七、桂枝、泽泻等中草药为原料制得的消栓通络制剂药物及其制备方法。
背景技术：
消栓通络制剂主要有活血活瘀、温经通络等作用，适用于血脂增高，脑血栓引起的精神呆滞，舌原发硬，言语迟涩，发音不清，手足发凉，活动疼痛。传统的消栓通络胶囊主要部分药材采用水提法提取药材，另一部分药材则是粉碎后直接入药，因此药粉极易吸潮，而且服用量大，不利于患者使用。
发明内容
本发明的目的是克服已知的消栓通络药物的缺点，提供一种方便患者使用且服用量小的消栓通络药物。
本发明的药物所用的原料及其重量配比如下川芎9-18、黄芪10-25、丹参6-15、三七4-10、桂枝4-10、泽泻4-9、槐花2-4、郁金4-9、木香2-4、山楂4-9、冰片0.2-0.5。
本发有药物所用的原料优选重量配比川芎10-14、黄芪15-21、丹参8-10、三七5-7.5、桂枝5-7、泽泻5-7、槐花2-4、郁金5-7、木香2-4、山楂5-7、冰片0.2-0.3。
本发明物所用的原料最佳重量配比川芎12、黄芪18、丹参9、三七6、桂枝6、泽泻6、槐花3、郁金6、木香3、山楂6、冰片0.25。
本发明的药物制剂制备方法包括以下步骤(1)黄芪，加水提取1-5次，每次加水量为所提取黄芪药量的4-20倍，提取时间为0.5-10小时，滤过，合并滤液浓缩，干燥至干，粉碎成细粉备用；(2)川芎、桂枝、丹参加水提1-5次，每次加水量为所提取的川芎、桂枝和丹参生药量4-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液并浓缩至相对密度1.05-1.25的流浸膏，趁热加入所提取流浸膏总量的1-30倍的10-99.5％乙醇，充分搅拌，静置5-96小时，取上清液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(3)泽泻加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的泽泻生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至流浸膏(含水量12％以下)，备用；(4)山楂、槐花加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的山楂、槐花生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇浓缩至相对密度1.01-1.25液体或浸膏，趁热加入无机酸10-10000ml，40-100℃保温10-600分钟，静置，弃去上清液，沉淀加水洗至PH2-7，干燥至干，粉碎成细粉备用；(5)三七粉碎，分别加入10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的三七生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.01-1.30液体，采用大孔吸附树脂吸附，以树脂和提取药材总量0.5-20∶1-10的比例上柱，用三七药材重量的2-30倍量水洗脱，弃去水洗脱液，再续用三七药材重量的2-30倍的10-99、5％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(6)郁金、木香粉碎成粗粉，水蒸汽蒸馏1-15小时提取挥发油，或采用超临界提取，提取压力2-30MPa，温度0-100℃，提取率1-8％，分别取以上提取物，用提取物的2-30倍量环糊精进行包合，冷冻干燥或35-50℃干燥至干，备用；(7)将步骤1-6中所得干粉和流浸膏与冰片混合均匀，加入任何一种或多种混合的药用的稀释剂，基量为干粉和流浸膏重量的0.1-1.5倍，拌匀，粉碎成细粉或制成0.2-3mm的颗粒，然后制成药物制剂或包衣后制成各种药物制剂。
所述的黄芪、泽泻、郁金还可采用步骤(2)的水提醇沉方法提取。
所述的三七、郁金、丹参、木香、槐芪、山楂还可采用步骤(3)的乙醇提取方法提取。
所述的丹参还可采用步骤(5)的大孔树脂吸附方法提取。
所述的川芎、桂枝还可采用步骤(6)的水蒸汽蒸馏方法或超临界萃取方法提取。
步骤(4)所述的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸在内的任一种酸。
步骤(5)所述的大孔吸附树脂选自包括AB-8型、D101型、HP-20型在内的任一种大孔树脂，所述的AB-8型树脂和D101型树脂为沧州宝恩化工有限公司生产，所述的HP-20型树脂为日本三菱化学公司生产。
步骤(6)所述的包合方法包括饱和水溶液法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
步骤(7)所述的药用稀释剂包括淀粉、糊精、糖粉、甘露醇以及包括铝、镁、钙的氧化物或氢氧化物在内的抗酸物质中的一种或多种混合的药用稀释剂。
步骤(7)所述的药物制剂可制成药剂学上所说的任一种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂糖浆剂、口服剂、合剂。
本发明的药物每日服用剂量2.0-2.3g。
本发明的优点和效果本发明的药物可用于治疗血脂增高，脑血栓引起的精神呆滞、舌质发硬、言语迟涩、发音不清、手足发凉、活动疼痛等病症；本发明由于对各种中草药采用不同的提取方法包括水提醇沉、乙醇提取，超临界萃取、大孔树脂吸附等方法，充分提取药中的有效成份，同时除去部分非药用杂质，因此制成的药物制剂在同等药效情况下，其服用量(2.0-2.3g/日)是传统的消栓通络胶囊制剂的服用量(6.7g/日)的1/3，另外，本发明所述的方法制成的固体粉末稳定性好，其临界相对湿度升高5％。
具体实施例方式
实例1本实例是制备本发明消栓通络片剂药物具体步骤如下(1)在180g黄芪中加提取3次，每次加水1800g，提取2小时，滤过，合并三次滤液，浓缩、干燥、粉碎成细粉。
(2)取120g川芎、60g桂枝、90g丹参混合，加水提取三次，每次加入2700g水，提取2小时，滤过，合并三次滤液，然后浓缩至相对密度为1.25流浸膏，趁热加入流浸膏总量的10倍的99.5％乙醇，充分搅拌，静置24小时，取上清液，回收乙醇，干燥、粉碎成细粉。
(3)取60g泽泻，加60％乙醇提取三次，每次加入60％乙醇600g，每次提取1小时，滤过，合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至流浸膏(含水量12％以下)；(4)取60g山楂和30g槐花混合，99.5％乙醇提取三次，每次加入99.5％乙醇量1800g，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20液体，趁热加入1000ml盐酸，保温1.5小时，静置48小时，弃去上清液，沉淀加入水洗至PH值为3，然后干燥，粉碎成细粉；(5)取60g三七加入99.5％乙醇提取3次，每次加醇量为600g，提取时间为1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度至1.05液体，将其装入到填充D101型大孔树脂的吸附柱上，其树脂与药材总量之比为10∶3，用药材重量的10倍量的水洗脱，弃去水洗液，再用药材重量的10倍的99.5％乙醇洗脱，收集乙醇回收，然后干燥、粉碎成细粉；(6)将60g郁金和30g木香粉碎，混合，用水蒸汽蒸馏5小时，提取挥发油，然后用900g环糊精至用研磨法包合，在40±5℃下干燥至干；
(7)将步骤(1)至步骤(6)所得干粉和流浸膏与2.5g冰片混合均匀，加入淀粉2.5g，拌匀，粉碎成细粉，然后制成片剂。
实例2本实例是制备本发明消栓通络胶囊剂药物。
本发明药物的原料用量川芎200g、黄芪360g、丹参280g、三七160g、桂枝160g、泽泻140g、槐花40g、郁金80g、木香60g、山楂100g、冰片6g。
制备方法同实例1，只是最后制成胶囊剂。
实例3本实例是按本发明方法制得的药物的动物试验。
试验材料受试药物 本发明的消栓通络精制胶囊(XSTLJZ)，临床用量为3粒/次，每日3次。规格0.45g/粒，3.59g生药/粒。即临床用量为32.3g生药日。阳性对照药消栓通络胶囊(XSTL)，是水提法提取的，市场上可以购得，是吉林东北亚药业股份有限公司提供，批准文号国药准字Z10940067号，批号20030505，临床用量为6粒/次，每日3次，规格0.37g/粒，受试药物均用蒸馏水配成所需浓度混悬液备用。
受试动物 昆明种小白鼠，Wistar大白鼠，一级合格实验动物，由沈阳医学院实验动物中心购进，合格证号SCXK(辽)2003-0016日本大耳白兔，由沈阳于洪前民动物饲养厂购进，合格证号SCXK(辽)2003-0011。颗粒饲料，由沈阳市于洪区前民动物饲料厂提供。合格证号(辽)检字001号。
实验环境 实验室温度22-25℃，湿度45-60％。
试剂 钠石灰，北票矿物局氢氧化钙厂，批号000609；胆固醇，北京奥博星生物技术责任有限公司，批号20031016；胆酸钠，中国医药(集团)上海化学试剂公司，进口分装，批号F20030428；丙基硫氧嘧啶，上海复星朝晖药业有限公司，批号020220；吐温-80，大连艺秀分子筛化剂有限公司，批号021218； 丙二醇，沈阳市诚晟试剂厂，批号20030313；甘油三脂试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司，批号030516；胆固醇试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司，批号031008；低密度脂蛋白试剂盒，中生北控生物科技股份有限公司，批号030218；ADP(5’-腺苷二磷酸二钠盐)，上海伯奥生物科技有限公司，批号20010302；凝血酶，长春海王生物制药有限责任公司，批号20030601；盐酸肾上腺素注射液，天津金耀氨基酸有限公司，批号0311041；伊文思兰，Fluka公司，进口分装；硫酸钠，沈阳化学试剂厂，批号20021010；丙酮，沈阳化学试剂厂，批号20020214；凝血酶原时间测定试剂盒(PT)，注册证号国药管械(试)字2002第3040111号；凝血酶时间测定试剂盒(TT)，注册证号国药管械(试)字2002第3040117号；活化部分凝血活酶时间测定试剂盒(APTT)，注册证号国药管械(试)字2002第3040114号；纤维蛋白原含量测定试剂盒(FIB)，注册证号国药管械(试)字2002第3040116；戊巴比妥钠，SERVA进口分装，上海行知化工厂，批号921019；磷酸氢二钠沈阳市试剂一厂批号820601；磷酸二氢钠沈阳市试剂一厂批号830516。
仪器ISPII型半自动生化分析仪，荷兰威图公司；FASCO-3010A全自动血流变快测仪，重庆大学维多生物工程研究所；LG-PABER血小板聚集凝血因子因子分析仪，北京世帝公司；试验方法与结果1、消栓通络精制胶囊的小鼠常压耐缺氧试验(陈奇主编.中药药理研究方法学 北京人民卫生出版社1993.333)取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表1剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.8ml/20g体重，连续给药3天，末次给药后30分钟将小鼠分别放入事先装有10g钠石灰的250ml密闭广口瓶中，钠石灰上放有圆形滤纸，瓶口涂凡士林，放入小鼠后密封，以秒表记录小鼠从放入至呼吸停止的时间，t检验各组间差异的显著性。结果见表1。
表1消栓通络精制胶囊小鼠常压耐缺氧试验
与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01剂量单位为g/kg由表1可见，消栓通络精制胶囊中、高剂量组可增加小鼠常压耐缺氧的存活时间，与空白对照组相比，其差异有统计学意义。表明消栓通络精制胶囊能提高小鼠脑组织耐缺氧能力，延长小鼠存活时间。
2.消栓通络精制胶囊的小鼠断头缺血试验(万锦州等.中国药理学通报1994.10(1))
取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表2剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.8ml/20g体重，连续给药3天，末次给药后30分钟，小鼠于耳后2mm处迅速断头，造成急性脑缺血，以秒表记录小鼠脑死亡前的呼吸次数及呼吸持续时间，t检验各组间差异的显著性。结果见表2。
表2消栓通络精制胶囊的小鼠断头缺血试验组别 动物数 剂量呼吸次数 持续时间(只)(g生药 (次) (秒)/kg)空白对照组10 - 4.80±2.30 9.88±1.77XSTLJZ低组10 4.208.10±3.73*15.19±4.71**XSTLJZ中组10 8.409.20±3.65*16.42±5.67**XSTLJZ高组10 16.80 10.00±3.59**19.87±4.91***XSTL组10 1.73# 9.10±2.81*18.09±3.86***与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001剂量单位为g/kg由表2可见，消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组可增加脑死亡前小鼠的呼吸次数，延长小鼠呼吸持续时间，与空白对照组相比，其差异有统计学意义。表明消栓通络精制胶囊有改善小鼠急性脑缺血的作用。
3、消栓通络精制胶囊的复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓形成试验(杜群等.广州中医药大学学报 1999.16(1)38)取体重250～350g健康大鼠，雌雄各半，按体重随机分成六组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表3剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药5天，末次给药后30分钟，大鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，手术分离右颈总动脉，经头皮针注入血栓诱导剂(1.25mmol/LADP∶12.5μ/ml凝血酶∶1mg/ml肾上腺素＝100∶200∶5)0.1ml/100g，空白对照组注入生理盐水。5分钟后，注入0.5％伊文思兰0.5ml/100g，再过5分钟，迅速断头，取两大脑半球称重，剪成碎片，置于匀浆器中，加0.5％Na2SO43ml及丙酮7ml，制成匀浆，密封，放置60分钟以上，3000r/min离心10分钟，取上清夜，以生理盐水调零，在620nm处比色，以吸收度与脑重的比表示伊文思兰的含量及脑血栓的严重程度，t检验各组间差异的显著性。结果见表3。
表3 消栓通络精制胶囊复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓形成试验
与空白对照组比ΔΔΔP＜0.001 与模型对照组比*P＜0.01**P＜0.01剂量单位为g/kg。
由表3可见，模型对照组大鼠脑伊文思兰的含量增高，与空白对照组比，其差异有统计学意义，表示复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓模型造型成功。消栓通络精制胶囊中、高剂量组大鼠脑伊文思兰的含量减少，与模型对照组比，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有阻止复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓形成的作用。
4、消栓通络精制胶囊对高血脂模型大鼠血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血液流变学的影响(李仪奎主编.中药药理实验方法学北京人民卫生出版社1993.P 320)。
取体重150～180g健康大鼠，全部雄性，按体重随机分成六组，空白对照组、模型对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。空白对照组每天喂普通饲料，其余各组每天上午灌喂高脂乳剂(10ml/kg)造高血脂模型，每天下午除空白对照组和模型对照组外，其余各组按表4剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药15天后，各组大鼠均禁食12小时，全部动物麻醉后立刻颈动脉取血，按试剂盒说明书的方法，ISPII型半自动生化分析仪测定血清胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白FASCO-3010A全自动血流变快测仪测定血液流变学各项指标，t检验各组间差异的显著性。结果见表4、表5。
表4 消栓通络精制胶囊对高血脂模型大鼠血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的影响
与空白对照组比ΔΔΔP＜0.001 与模型对照组比*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.001剂量单位为g/kg由表4可见，模型对照组大鼠血清胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，与空白对照组比，其差异有统计学意义，表示高血脂模型大鼠造型成功。消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组大鼠血清胆固醇、甘油三脂降低，消栓通络精制胶囊中、高剂量组大鼠血清低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，与模型对照组比，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有明显的降低高血脂模型大鼠血脂的作用。
表5 消栓通络精制胶囊对高血脂模型大鼠血液流变学的影响
与空白对照组比ΔΔP＜0.01ΔΔΔP＜0.001与模型对照组比*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.001剂量单位为g/kg由表5可见，模型对照组大鼠的全血粘度、血浆粘度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原均有升高，与空白对照组比，其差异有统计学意义，表示本法造大鼠高血脂模型方法是可靠的。与模型对照组比，消栓通络精制胶囊组大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原均有降低，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有明显的改善高血脂模型大鼠血液流变性的作用。
5、消栓通络精制胶囊的结扎大鼠下腔静脉致血栓形成试验(覃俊佳等.中国中医药科技 1998.5(3)155)取体重260～330g健康大鼠，全部雄性，按体重随机分成五组，模型对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表6剂量灌胃给药，模型对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药5天，末次给药后1小时，各组大鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，手术结扎大鼠下腔静脉，缝合腹壁5小时，造大鼠下腔静脉血栓模型，5小时后重新打开腹腔，取出血栓，用湿润滤纸沾去血栓表面的浮血，称湿重，再置60℃烤箱烤4小时，冷却后称干重。t检验各组间差异的显著性。结果见表6。
表6 消栓通络精制胶囊对大鼠下腔静脉血栓形成的影响
与模型对照组比*P＜0.05**P＜0.01剂量单位为g/kg由表6可见，与模型对照组相比，消栓通络精制胶囊可降低下腔静脉血栓模型大鼠的血栓重量，其差异有统计学意义。显示消栓通络精制胶囊有对抗大鼠下腔静脉血栓形成的作用。
6、消栓通络精制胶囊的大鼠动—静脉旁路血栓形成试验(.陈奇主编.中药药理研究方法学 北京人民卫生出版社1993.336)取体重300～350g健康大鼠，全部雄性，按体重随机分成五组，模型对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表7剂量灌胃给药，模型对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药5天，末次给药后1小时，各组大鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，仰卧固定，同时分离左颈外静脉和右颈总动脉，在聚乙烯管中放一根长6.5cm的4#手术线，以50μ/ml的肝素生理盐水充满三段连接的聚乙烯管，然后将该管一端插入左颈外静脉，另一端插入右颈总动脉中，立即开放动脉夹，造成动—静脉旁路血栓模型。准确记录15min，中断血流，取出丝线称重，用总重量减丝线重量即血栓湿重，计算血栓形成抑制率。t检验各组间差异的显著性。结果见表7。
表7消栓通络精制胶囊对大鼠血栓形成的影响
与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01剂量单位为g/kg由表7可见，与模型对照组相比，消栓通络精制胶囊可降低动—静脉旁路血栓模型大鼠的血栓重量，其差异有统计学意义。显示消栓通络精制胶囊有对抗大鼠动—静脉旁路血栓形成的作用。
7.消栓通络精制胶囊对兔凝血因子的影响(郭胜典等.中成药1997.19(11)37)取体重2.1-2.9kg健康日本大耳白兔，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表8剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积5ml/1.5kg体重，连续给药15天，第15天给药后1小时，兔心脏采血2ml(抗凝剂∶血＝1∶9)，离心2500转15分钟，取血浆按试剂盒说明书的方法测试凝血因子四项活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)。t检验各组间差异的显著性。结果见表8。
表8 消栓通络精制胶囊对兔凝血因子的影响
与空白对照组比**P＜0.01剂量单位为g/kg由表8可见，与空白对照组比，消栓通络精制胶囊能延长兔凝血时间，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有抗凝血作用。
8、消栓通络精制胶囊对ADP诱导的兔血小板聚集的影响(冯所安等.中草药1997.28(5)291)取体重2.1-2.9kg健康日本大耳白兔，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表8剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积5ml/1.5kg体重，连续给药15天，第15天给药后1小时，兔心脏采血3ml(抗凝剂∶血＝1∶9)，立刻混匀，封口，500转/分离心5分钟，取富血小板血浆300μl放入带磁珠的比试杯中，剩余血混匀，1000转/分，离心8分钟，取贫血小板血浆放入300μl的比试杯中，从富血小板血浆取出开始计时，20分钟开始测试，4小时测试完毕，预热1分钟，加入10μlADP诱导剂，观察10分钟血小板聚集率(ADP的配制用、磷酸氢二钠磷酸二氢钠配制缓冲液(PH＝7.4)2mg/ml)。t检验各组间差异的显著性。结果见表9。
表9消栓通络精制胶囊对兔血小板聚集的影响
与空白对照组比**P＜0.01由表9可见，与空白对照组比，消栓通络精制胶囊组能降低兔血小板聚集率，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊对ADP诱导的血小板聚集功能有明显的抑制作用。
上述表1-表9数据表明，本发明的精制胶囊与xstl对照，其指标不低于xstl，但实际服用量本发明精制胶囊是传统消栓通络胶囊的服用量的1/3。
权利要求
1.一种消栓通络的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂川芎9-18、黄芪10-25、丹参6-15、三七4-10、桂枝4-10、泽泻4-9、槐花2-4、郁金4-9、木香2-4、山楂4-9、冰片0.2-0.5。
2.根据权利要求1所述的消栓通络的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂川芎10-14、黄芪15-21、丹参8-10、三七5-7.5、桂枝5-7、泽泻5-7、槐花2-4、郁金5-7、木香2-4、山楂5-7、冰片0.2-0.3。
3.根据权利要求1所述的消栓通络的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂川芎12、黄芪18、丹参9、三七6、桂枝6、泽泻6、槐花3、郁金6、木香3、山楂6、冰片0.25。
4.根据权利要求1、2或3所述的消栓通络的药物，其特征在于所述的药剂为药剂学上任一种药剂。
5.权利要求4所述的药剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)黄芪，加水提取1-5次，每次加水量为所提取黄芪药量的4-20倍，提取时间为0.5-10小时，滤过，合并滤液浓缩，干燥至干，粉碎成细粉备用；(2)川芎、桂枝、丹参加水提1-5次，每次加水量为所提取的川芎、桂枝和丹参生药量4-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液并浓缩至相对密度1.05-1.25的流浸膏，趁热加入所提取流浸膏总量的1-30倍的10-99.5％乙醇，充分搅拌，静置5-96小时，取上清液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(3)泽泻加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的泽泻生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至含水量12％以下的流浸膏，备用；(4)山楂、槐花加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的山楂、槐花生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇浓缩至相对密度1.01-1.25液体或浸膏，趁热加入无机酸10-10000ml，40-100℃保温10-600分钟，静置5-96小时，弃去上清液，沉淀加水洗至PH2-7，干燥至干，粉碎成细粉备用；(5)三七粉碎，加入10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的三七生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.01-1.30液体，采用大孔吸附树脂吸附，以树脂和提取药材总重量0.5-20∶1-10的比例上柱，2-30倍水量水洗脱，弃去水洗脱液，续用药材重量的2-30倍的10-99、5％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(6)郁金、木香粉碎成粗粉，水蒸汽蒸馏1-15小时提取挥发油，或采用超临界提取，提取压力2-30MPa，温度0-100℃，提取率1-8％，分别取以上提取物，用提取物的2-30倍量环糊精进行包合，冷冻干燥或35-50℃干燥至干，备用；(7)将步骤1-6中所得干粉和流浸膏与冰片混合均匀，加入任何一种或多种混合的药用稀释剂，基量为干粉和流浸膏重量的0.1-1.5倍，拌匀，粉碎成细粉或制成0.2-3mm的颗粒，然后制成药物制剂或包衣后制成各种药物制剂。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(4)所述的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸在内的任一种酸。
7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(5)所述的大孔树脂包括AB-8型大孔树脂、D101型大孔树脂、HP-20型大孔树脂中的任一种树脂。
8.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(6)所述的包合方法包括饱和水溶液法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
9.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(7)所述的药用稀释剂包括淀粉、糊精、糖粉、甘露醇和包括铝、镁、钙的氧化物或氢氧化物在内的抗酸物质中的一种或多种混合的药用稀释剂。
全文摘要
本发明是一种消栓通络的药物及其制备方法，其特点是以川芎、黄芪、丹参、三七、桂枝、泽泻、槐花、郁金、木香、山楂、冰片为原料，分别采用“水提醇沉”、“乙醇提取”、“超临界萃取”、“大孔树脂吸附”等方法，制成药剂学上的任一种剂型。本发明所采用的方法充分提取药材的有效成份，可以降低药物服用量，方便患者使用；另一方面，本发明的方法制得的固体粉末稳定性好，解决传统的制取消栓通络胶囊的药粉极易吸潮的问题。
文档编号A61P9/00GK1579520SQ20041004250
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月19日 优先权日2004年5月19日
发明者冯祥, 苑敏, 曾庆利, 郭红卫, 权文杰, 廖晓燕, 张则刚, 石永伟 申请人:吉林省东北亚药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种活血化瘀、温经通络的消栓通络的药物，更具体地说，它是一种以川芎、黄芪、丹参、三七、桂枝、泽泻等中草药为原料制得的消栓通络制剂药物及其制备方法。
背景技术：
消栓通络制剂主要有活血活瘀、温经通络等作用，适用于血脂增高，脑血栓引起的精神呆滞，舌原发硬，言语迟涩，发音不清，手足发凉，活动疼痛。传统的消栓通络胶囊主要部分药材采用水提法提取药材，另一部分药材则是粉碎后直接入药，因此药粉极易吸潮，而且服用量大，不利于患者使用。
发明内容
本发明的目的是克服已知的消栓通络药物的缺点，提供一种方便患者使用且服用量小的消栓通络药物。
本发明的药物所用的原料及其重量配比如下川芎9-18、黄芪10-25、丹参6-15、三七4-10、桂枝4-10、泽泻4-9、槐花2-4、郁金4-9、木香2-4、山楂4-9、冰片0.2-0.5。
本发有药物所用的原料优选重量配比川芎10-14、黄芪15-21、丹参8-10、三七5-7.5、桂枝5-7、泽泻5-7、槐花2-4、郁金5-7、木香2-4、山楂5-7、冰片0.2-0.3。
本发明物所用的原料最佳重量配比川芎12、黄芪18、丹参9、三七6、桂枝6、泽泻6、槐花3、郁金6、木香3、山楂6、冰片0.25。
本发明的药物制剂制备方法包括以下步骤(1)黄芪，加水提取1-5次，每次加水量为所提取黄芪药量的4-20倍，提取时间为0.5-10小时，滤过，合并滤液浓缩，干燥至干，粉碎成细粉备用；(2)川芎、桂枝、丹参加水提1-5次，每次加水量为所提取的川芎、桂枝和丹参生药量4-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液并浓缩至相对密度1.05-1.25的流浸膏，趁热加入所提取流浸膏总量的1-30倍的10-99.5％乙醇，充分搅拌，静置5-96小时，取上清液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(3)泽泻加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的泽泻生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至流浸膏(含水量12％以下)，备用；(4)山楂、槐花加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的山楂、槐花生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇浓缩至相对密度1.01-1.25液体或浸膏，趁热加入无机酸10-10000ml，40-100℃保温10-600分钟，静置，弃去上清液，沉淀加水洗至PH2-7，干燥至干，粉碎成细粉备用；(5)三七粉碎，分别加入10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的三七生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.01-1.30液体，采用大孔吸附树脂吸附，以树脂和提取药材总量0.5-20∶1-10的比例上柱，用三七药材重量的2-30倍量水洗脱，弃去水洗脱液，再续用三七药材重量的2-30倍的10-99、5％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(6)郁金、木香粉碎成粗粉，水蒸汽蒸馏1-15小时提取挥发油，或采用超临界提取，提取压力2-30MPa，温度0-100℃，提取率1-8％，分别取以上提取物，用提取物的2-30倍量环糊精进行包合，冷冻干燥或35-50℃干燥至干，备用；(7)将步骤1-6中所得干粉和流浸膏与冰片混合均匀，加入任何一种或多种混合的药用的稀释剂，基量为干粉和流浸膏重量的0.1-1.5倍，拌匀，粉碎成细粉或制成0.2-3mm的颗粒，然后制成药物制剂或包衣后制成各种药物制剂。
所述的黄芪、泽泻、郁金还可采用步骤(2)的水提醇沉方法提取。
所述的三七、郁金、丹参、木香、槐芪、山楂还可采用步骤(3)的乙醇提取方法提取。
所述的丹参还可采用步骤(5)的大孔树脂吸附方法提取。
所述的川芎、桂枝还可采用步骤(6)的水蒸汽蒸馏方法或超临界萃取方法提取。
步骤(4)所述的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸在内的任一种酸。
步骤(5)所述的大孔吸附树脂选自包括AB-8型、D101型、HP-20型在内的任一种大孔树脂，所述的AB-8型树脂和D101型树脂为沧州宝恩化工有限公司生产，所述的HP-20型树脂为日本三菱化学公司生产。
步骤(6)所述的包合方法包括饱和水溶液法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
步骤(7)所述的药用稀释剂包括淀粉、糊精、糖粉、甘露醇以及包括铝、镁、钙的氧化物或氢氧化物在内的抗酸物质中的一种或多种混合的药用稀释剂。
步骤(7)所述的药物制剂可制成药剂学上所说的任一种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂糖浆剂、口服剂、合剂。
本发明的药物每日服用剂量2.0-2.3g。
本发明的优点和效果本发明的药物可用于治疗血脂增高，脑血栓引起的精神呆滞、舌质发硬、言语迟涩、发音不清、手足发凉、活动疼痛等病症；本发明由于对各种中草药采用不同的提取方法包括水提醇沉、乙醇提取，超临界萃取、大孔树脂吸附等方法，充分提取药中的有效成份，同时除去部分非药用杂质，因此制成的药物制剂在同等药效情况下，其服用量(2.0-2.3g/日)是传统的消栓通络胶囊制剂的服用量(6.7g/日)的1/3，另外，本发明所述的方法制成的固体粉末稳定性好，其临界相对湿度升高5％。
具体实施例方式
实例1本实例是制备本发明消栓通络片剂药物具体步骤如下(1)在180g黄芪中加提取3次，每次加水1800g，提取2小时，滤过，合并三次滤液，浓缩、干燥、粉碎成细粉。
(2)取120g川芎、60g桂枝、90g丹参混合，加水提取三次，每次加入2700g水，提取2小时，滤过，合并三次滤液，然后浓缩至相对密度为1.25流浸膏，趁热加入流浸膏总量的10倍的99.5％乙醇，充分搅拌，静置24小时，取上清液，回收乙醇，干燥、粉碎成细粉。
(3)取60g泽泻，加60％乙醇提取三次，每次加入60％乙醇600g，每次提取1小时，滤过，合并三次滤液，回收乙醇，浓缩至流浸膏(含水量12％以下)；(4)取60g山楂和30g槐花混合，99.5％乙醇提取三次，每次加入99.5％乙醇量1800g，每次提取2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20液体，趁热加入1000ml盐酸，保温1.5小时，静置48小时，弃去上清液，沉淀加入水洗至PH值为3，然后干燥，粉碎成细粉；(5)取60g三七加入99.5％乙醇提取3次，每次加醇量为600g，提取时间为1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度至1.05液体，将其装入到填充D101型大孔树脂的吸附柱上，其树脂与药材总量之比为10∶3，用药材重量的10倍量的水洗脱，弃去水洗液，再用药材重量的10倍的99.5％乙醇洗脱，收集乙醇回收，然后干燥、粉碎成细粉；(6)将60g郁金和30g木香粉碎，混合，用水蒸汽蒸馏5小时，提取挥发油，然后用900g环糊精至用研磨法包合，在40±5℃下干燥至干；
(7)将步骤(1)至步骤(6)所得干粉和流浸膏与2.5g冰片混合均匀，加入淀粉2.5g，拌匀，粉碎成细粉，然后制成片剂。
实例2本实例是制备本发明消栓通络胶囊剂药物。
本发明药物的原料用量川芎200g、黄芪360g、丹参280g、三七160g、桂枝160g、泽泻140g、槐花40g、郁金80g、木香60g、山楂100g、冰片6g。
制备方法同实例1，只是最后制成胶囊剂。
实例3本实例是按本发明方法制得的药物的动物试验。
试验材料受试药物 本发明的消栓通络精制胶囊(XSTLJZ)，临床用量为3粒/次，每日3次。规格0.45g/粒，3.59g生药/粒。即临床用量为32.3g生药日。阳性对照药消栓通络胶囊(XSTL)，是水提法提取的，市场上可以购得，是吉林东北亚药业股份有限公司提供，批准文号国药准字Z10940067号，批号20030505，临床用量为6粒/次，每日3次，规格0.37g/粒，受试药物均用蒸馏水配成所需浓度混悬液备用。
受试动物 昆明种小白鼠，Wistar大白鼠，一级合格实验动物，由沈阳医学院实验动物中心购进，合格证号SCXK(辽)2003-0016日本大耳白兔，由沈阳于洪前民动物饲养厂购进，合格证号SCXK(辽)2003-0011。颗粒饲料，由沈阳市于洪区前民动物饲料厂提供。合格证号(辽)检字001号。
实验环境 实验室温度22-25℃，湿度45-60％。
试剂 钠石灰，北票矿物局氢氧化钙厂，批号000609；胆固醇，北京奥博星生物技术责任有限公司，批号20031016；胆酸钠，中国医药(集团)上海化学试剂公司，进口分装，批号F20030428；丙基硫氧嘧啶，上海复星朝晖药业有限公司，批号020220；吐温-80，大连艺秀分子筛化剂有限公司，批号021218； 丙二醇，沈阳市诚晟试剂厂，批号20030313；甘油三脂试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司，批号030516；胆固醇试剂盒，北京北化康泰临床试剂有限公司，批号031008；低密度脂蛋白试剂盒，中生北控生物科技股份有限公司，批号030218；ADP(5’-腺苷二磷酸二钠盐)，上海伯奥生物科技有限公司，批号20010302；凝血酶，长春海王生物制药有限责任公司，批号20030601；盐酸肾上腺素注射液，天津金耀氨基酸有限公司，批号0311041；伊文思兰，Fluka公司，进口分装；硫酸钠，沈阳化学试剂厂，批号20021010；丙酮，沈阳化学试剂厂，批号20020214；凝血酶原时间测定试剂盒(PT)，注册证号国药管械(试)字2002第3040111号；凝血酶时间测定试剂盒(TT)，注册证号国药管械(试)字2002第3040117号；活化部分凝血活酶时间测定试剂盒(APTT)，注册证号国药管械(试)字2002第3040114号；纤维蛋白原含量测定试剂盒(FIB)，注册证号国药管械(试)字2002第3040116；戊巴比妥钠，SERVA进口分装，上海行知化工厂，批号921019；磷酸氢二钠沈阳市试剂一厂批号820601；磷酸二氢钠沈阳市试剂一厂批号830516。
仪器ISPII型半自动生化分析仪，荷兰威图公司；FASCO-3010A全自动血流变快测仪，重庆大学维多生物工程研究所；LG-PABER血小板聚集凝血因子因子分析仪，北京世帝公司；试验方法与结果1、消栓通络精制胶囊的小鼠常压耐缺氧试验(陈奇主编.中药药理研究方法学 北京人民卫生出版社1993.333)取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表1剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.8ml/20g体重，连续给药3天，末次给药后30分钟将小鼠分别放入事先装有10g钠石灰的250ml密闭广口瓶中，钠石灰上放有圆形滤纸，瓶口涂凡士林，放入小鼠后密封，以秒表记录小鼠从放入至呼吸停止的时间，t检验各组间差异的显著性。结果见表1。
表1消栓通络精制胶囊小鼠常压耐缺氧试验
与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01剂量单位为g/kg由表1可见，消栓通络精制胶囊中、高剂量组可增加小鼠常压耐缺氧的存活时间，与空白对照组相比，其差异有统计学意义。表明消栓通络精制胶囊能提高小鼠脑组织耐缺氧能力，延长小鼠存活时间。
2.消栓通络精制胶囊的小鼠断头缺血试验(万锦州等.中国药理学通报1994.10(1))
取体重18～22g健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表2剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积0.8ml/20g体重，连续给药3天，末次给药后30分钟，小鼠于耳后2mm处迅速断头，造成急性脑缺血，以秒表记录小鼠脑死亡前的呼吸次数及呼吸持续时间，t检验各组间差异的显著性。结果见表2。
表2消栓通络精制胶囊的小鼠断头缺血试验组别 动物数 剂量呼吸次数 持续时间(只)(g生药 (次) (秒)/kg)空白对照组10 - 4.80±2.30 9.88±1.77XSTLJZ低组10 4.208.10±3.73*15.19±4.71**XSTLJZ中组10 8.409.20±3.65*16.42±5.67**XSTLJZ高组10 16.80 10.00±3.59**19.87±4.91***XSTL组10 1.73# 9.10±2.81*18.09±3.86***与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001剂量单位为g/kg由表2可见，消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组可增加脑死亡前小鼠的呼吸次数，延长小鼠呼吸持续时间，与空白对照组相比，其差异有统计学意义。表明消栓通络精制胶囊有改善小鼠急性脑缺血的作用。
3、消栓通络精制胶囊的复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓形成试验(杜群等.广州中医药大学学报 1999.16(1)38)取体重250～350g健康大鼠，雌雄各半，按体重随机分成六组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表3剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药5天，末次给药后30分钟，大鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，手术分离右颈总动脉，经头皮针注入血栓诱导剂(1.25mmol/LADP∶12.5μ/ml凝血酶∶1mg/ml肾上腺素＝100∶200∶5)0.1ml/100g，空白对照组注入生理盐水。5分钟后，注入0.5％伊文思兰0.5ml/100g，再过5分钟，迅速断头，取两大脑半球称重，剪成碎片，置于匀浆器中，加0.5％Na2SO43ml及丙酮7ml，制成匀浆，密封，放置60分钟以上，3000r/min离心10分钟，取上清夜，以生理盐水调零，在620nm处比色，以吸收度与脑重的比表示伊文思兰的含量及脑血栓的严重程度，t检验各组间差异的显著性。结果见表3。
表3 消栓通络精制胶囊复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓形成试验
与空白对照组比ΔΔΔP＜0.001 与模型对照组比*P＜0.01**P＜0.01剂量单位为g/kg。
由表3可见，模型对照组大鼠脑伊文思兰的含量增高，与空白对照组比，其差异有统计学意义，表示复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓模型造型成功。消栓通络精制胶囊中、高剂量组大鼠脑伊文思兰的含量减少，与模型对照组比，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有阻止复合血栓诱导剂致大鼠多发性脑血栓形成的作用。
4、消栓通络精制胶囊对高血脂模型大鼠血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血液流变学的影响(李仪奎主编.中药药理实验方法学北京人民卫生出版社1993.P 320)。
取体重150～180g健康大鼠，全部雄性，按体重随机分成六组，空白对照组、模型对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。空白对照组每天喂普通饲料，其余各组每天上午灌喂高脂乳剂(10ml/kg)造高血脂模型，每天下午除空白对照组和模型对照组外，其余各组按表4剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药15天后，各组大鼠均禁食12小时，全部动物麻醉后立刻颈动脉取血，按试剂盒说明书的方法，ISPII型半自动生化分析仪测定血清胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白FASCO-3010A全自动血流变快测仪测定血液流变学各项指标，t检验各组间差异的显著性。结果见表4、表5。
表4 消栓通络精制胶囊对高血脂模型大鼠血胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的影响
与空白对照组比ΔΔΔP＜0.001 与模型对照组比*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.001剂量单位为g/kg由表4可见，模型对照组大鼠血清胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，与空白对照组比，其差异有统计学意义，表示高血脂模型大鼠造型成功。消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组大鼠血清胆固醇、甘油三脂降低，消栓通络精制胶囊中、高剂量组大鼠血清低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白升高，与模型对照组比，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有明显的降低高血脂模型大鼠血脂的作用。
表5 消栓通络精制胶囊对高血脂模型大鼠血液流变学的影响
与空白对照组比ΔΔP＜0.01ΔΔΔP＜0.001与模型对照组比*P＜0.01**P＜0.01***P＜0.001剂量单位为g/kg由表5可见，模型对照组大鼠的全血粘度、血浆粘度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原均有升高，与空白对照组比，其差异有统计学意义，表示本法造大鼠高血脂模型方法是可靠的。与模型对照组比，消栓通络精制胶囊组大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原均有降低，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有明显的改善高血脂模型大鼠血液流变性的作用。
5、消栓通络精制胶囊的结扎大鼠下腔静脉致血栓形成试验(覃俊佳等.中国中医药科技 1998.5(3)155)取体重260～330g健康大鼠，全部雄性，按体重随机分成五组，模型对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表6剂量灌胃给药，模型对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药5天，末次给药后1小时，各组大鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，手术结扎大鼠下腔静脉，缝合腹壁5小时，造大鼠下腔静脉血栓模型，5小时后重新打开腹腔，取出血栓，用湿润滤纸沾去血栓表面的浮血，称湿重，再置60℃烤箱烤4小时，冷却后称干重。t检验各组间差异的显著性。结果见表6。
表6 消栓通络精制胶囊对大鼠下腔静脉血栓形成的影响
与模型对照组比*P＜0.05**P＜0.01剂量单位为g/kg由表6可见，与模型对照组相比，消栓通络精制胶囊可降低下腔静脉血栓模型大鼠的血栓重量，其差异有统计学意义。显示消栓通络精制胶囊有对抗大鼠下腔静脉血栓形成的作用。
6、消栓通络精制胶囊的大鼠动—静脉旁路血栓形成试验(.陈奇主编.中药药理研究方法学 北京人民卫生出版社1993.336)取体重300～350g健康大鼠，全部雄性，按体重随机分成五组，模型对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表7剂量灌胃给药，模型对照组给等量蒸馏水，给药容积1ml/100g体重，连续给药5天，末次给药后1小时，各组大鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠麻醉，仰卧固定，同时分离左颈外静脉和右颈总动脉，在聚乙烯管中放一根长6.5cm的4#手术线，以50μ/ml的肝素生理盐水充满三段连接的聚乙烯管，然后将该管一端插入左颈外静脉，另一端插入右颈总动脉中，立即开放动脉夹，造成动—静脉旁路血栓模型。准确记录15min，中断血流，取出丝线称重，用总重量减丝线重量即血栓湿重，计算血栓形成抑制率。t检验各组间差异的显著性。结果见表7。
表7消栓通络精制胶囊对大鼠血栓形成的影响
与空白对照组比*P＜0.05**P＜0.01剂量单位为g/kg由表7可见，与模型对照组相比，消栓通络精制胶囊可降低动—静脉旁路血栓模型大鼠的血栓重量，其差异有统计学意义。显示消栓通络精制胶囊有对抗大鼠动—静脉旁路血栓形成的作用。
7.消栓通络精制胶囊对兔凝血因子的影响(郭胜典等.中成药1997.19(11)37)取体重2.1-2.9kg健康日本大耳白兔，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表8剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积5ml/1.5kg体重，连续给药15天，第15天给药后1小时，兔心脏采血2ml(抗凝剂∶血＝1∶9)，离心2500转15分钟，取血浆按试剂盒说明书的方法测试凝血因子四项活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)。t检验各组间差异的显著性。结果见表8。
表8 消栓通络精制胶囊对兔凝血因子的影响
与空白对照组比**P＜0.01剂量单位为g/kg由表8可见，与空白对照组比，消栓通络精制胶囊能延长兔凝血时间，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊有抗凝血作用。
8、消栓通络精制胶囊对ADP诱导的兔血小板聚集的影响(冯所安等.中草药1997.28(5)291)取体重2.1-2.9kg健康日本大耳白兔，雌雄各半，按体重随机分五组，空白对照组、消栓通络精制胶囊低、中、高剂量组及阳性对照药消栓通络胶囊组。各组按表8剂量灌胃给药，空白对照组给等量蒸馏水，给药容积5ml/1.5kg体重，连续给药15天，第15天给药后1小时，兔心脏采血3ml(抗凝剂∶血＝1∶9)，立刻混匀，封口，500转/分离心5分钟，取富血小板血浆300μl放入带磁珠的比试杯中，剩余血混匀，1000转/分，离心8分钟，取贫血小板血浆放入300μl的比试杯中，从富血小板血浆取出开始计时，20分钟开始测试，4小时测试完毕，预热1分钟，加入10μlADP诱导剂，观察10分钟血小板聚集率(ADP的配制用、磷酸氢二钠磷酸二氢钠配制缓冲液(PH＝7.4)2mg/ml)。t检验各组间差异的显著性。结果见表9。
表9消栓通络精制胶囊对兔血小板聚集的影响
与空白对照组比**P＜0.01由表9可见，与空白对照组比，消栓通络精制胶囊组能降低兔血小板聚集率，其差异有统计学意义，显示消栓通络精制胶囊对ADP诱导的血小板聚集功能有明显的抑制作用。
上述表1-表9数据表明，本发明的精制胶囊与xstl对照，其指标不低于xstl，但实际服用量本发明精制胶囊是传统消栓通络胶囊的服用量的1/3。
权利要求
1.一种消栓通络的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂川芎9-18、黄芪10-25、丹参6-15、三七4-10、桂枝4-10、泽泻4-9、槐花2-4、郁金4-9、木香2-4、山楂4-9、冰片0.2-0.5。
2.根据权利要求1所述的消栓通络的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂川芎10-14、黄芪15-21、丹参8-10、三七5-7.5、桂枝5-7、泽泻5-7、槐花2-4、郁金5-7、木香2-4、山楂5-7、冰片0.2-0.3。
3.根据权利要求1所述的消栓通络的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂川芎12、黄芪18、丹参9、三七6、桂枝6、泽泻6、槐花3、郁金6、木香3、山楂6、冰片0.25。
4.根据权利要求1、2或3所述的消栓通络的药物，其特征在于所述的药剂为药剂学上任一种药剂。
5.权利要求4所述的药剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)黄芪，加水提取1-5次，每次加水量为所提取黄芪药量的4-20倍，提取时间为0.5-10小时，滤过，合并滤液浓缩，干燥至干，粉碎成细粉备用；(2)川芎、桂枝、丹参加水提1-5次，每次加水量为所提取的川芎、桂枝和丹参生药量4-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液并浓缩至相对密度1.05-1.25的流浸膏，趁热加入所提取流浸膏总量的1-30倍的10-99.5％乙醇，充分搅拌，静置5-96小时，取上清液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(3)泽泻加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的泽泻生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至含水量12％以下的流浸膏，备用；(4)山楂、槐花加10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的山楂、槐花生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇浓缩至相对密度1.01-1.25液体或浸膏，趁热加入无机酸10-10000ml，40-100℃保温10-600分钟，静置5-96小时，弃去上清液，沉淀加水洗至PH2-7，干燥至干，粉碎成细粉备用；(5)三七粉碎，加入10-99.5％乙醇提取1-5次，每次加醇量为所提取的三七生药量的3-25倍，每次提取时间为0.5-5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至相对密度1.01-1.30液体，采用大孔吸附树脂吸附，以树脂和提取药材总重量0.5-20∶1-10的比例上柱，2-30倍水量水洗脱，弃去水洗脱液，续用药材重量的2-30倍的10-99、5％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，干燥至干，粉碎成细粉，备用；(6)郁金、木香粉碎成粗粉，水蒸汽蒸馏1-15小时提取挥发油，或采用超临界提取，提取压力2-30MPa，温度0-100℃，提取率1-8％，分别取以上提取物，用提取物的2-30倍量环糊精进行包合，冷冻干燥或35-50℃干燥至干，备用；(7)将步骤1-6中所得干粉和流浸膏与冰片混合均匀，加入任何一种或多种混合的药用稀释剂，基量为干粉和流浸膏重量的0.1-1.5倍，拌匀，粉碎成细粉或制成0.2-3mm的颗粒，然后制成药物制剂或包衣后制成各种药物制剂。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(4)所述的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸在内的任一种酸。
7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(5)所述的大孔树脂包括AB-8型大孔树脂、D101型大孔树脂、HP-20型大孔树脂中的任一种树脂。
8.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(6)所述的包合方法包括饱和水溶液法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法或喷雾干燥法。
9.按照权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(7)所述的药用稀释剂包括淀粉、糊精、糖粉、甘露醇和包括铝、镁、钙的氧化物或氢氧化物在内的抗酸物质中的一种或多种混合的药用稀释剂。
全文摘要
本发明是一种消栓通络的药物及其制备方法，其特点是以川芎、黄芪、丹参、三七、桂枝、泽泻、槐花、郁金、木香、山楂、冰片为原料，分别采用“水提醇沉”、“乙醇提取”、“超临界萃取”、“大孔树脂吸附”等方法，制成药剂学上的任一种剂型。本发明所采用的方法充分提取药材的有效成份，可以降低药物服用量，方便患者使用；另一方面，本发明的方法制得的固体粉末稳定性好，解决传统的制取消栓通络胶囊的药粉极易吸潮的问题。
文档编号A61P9/00GK1579520SQ20041004250
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月19日 优先权日2004年5月19日
发明者冯祥, 苑敏, 曾庆利, 郭红卫, 权文杰, 廖晓燕, 张则刚, 石永伟 申请人:吉林省东北亚药业股份有限公司
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