一种治疗皮肤病的软膏制剂及其制备方法
专利名称：一种治疗皮肤病的软膏制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗皮肤病的软膏制剂及其制备方法。
皮肤病是一种常见病、多发病，尤其是亚热带潮湿高温地区的发病率更高。引发皮肤病的因素很多，典型的有因真菌和/或细菌等引起的各种皮肤病。致病真菌有红色毛癣菌、白念珠菌等真菌。由于上述真菌的感染致使人身患体癣、股癣(烂裆)手足癣；蚊虫的叮咬及接触丛生植物引起皮炎及过敏性皮炎等，严重影响人的日常工作和生活。目前治疗皮肤病的外用药虽然品种很多，但一种药同时具有多效、速效和高效治疗皮肤病的外用药很少，大多数还属于单疗效制剂，如治皮炎的不能治癣，治癣的不能治皮炎，例如目前市售的四环素、红霉素、复方新霉素软膏等用于治疗因细菌感染而导致的皮肤病；达克宁、皮康王和克霉唑等则只能用于治疗因真菌感染而导致的皮肤病。甾体和激素类药物，如氟轻松、去炎松、可的松软膏等则只有抗炎效果，对真菌和细菌感染没有作用效果。对许多混合感染的皮肤病，则需要多种不同的药物才能起作用。如此不仅增加了用药麻烦，而且还增加了患者的经济负担。
本专利申请的申请人1993年8月3日提交的中国专利申请931091403公开了一种治疗皮肤病的“氯新酮软膏”，该软膏以酮康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素为主要活性组分，并加入氮酮作为活性助剂。该软膏可以用于治疗多种因不同原因而引发的皮肤病，但该制剂的成本高，稳定性差，并且有副作用。
本发明的一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种能治疗多种因不同原因而引发的皮肤病的药物制剂，从而解决在混合感染的皮肤病的治疗过程中用药麻烦，患者的经济负担高的问题。
本发明的另一个目的是提供一种成本低、制备方法简单的能治疗多种因不同原因而引发的皮肤病的药物制剂。
本发明的发明人经过长期的研究和实验，通过对大量的药物进行筛选和配伍试验，研究开发出了一种能用于治疗多种皮肤病的软膏制剂，该制剂由活性组分和基质组成，其特征在于，所述的活性组分由50-70％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；5-15％(重量)的氯氟舒松和25-40％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质由10-15％(重量)的硬脂酸；5-15％(重量)的凡士林；2-5％(重量)的吐温-80；5-10％(重量)的单硬脂酸甘油酯；2-5％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1-3∶99-97。
按照本发明所述的软膏制剂，其中，所述的活性组分优选是由55-65％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；6-12％(重量)的氯氟舒松和28-35％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质优选是由12-14％(重量)的硬脂酸；8-12％(重量)的凡士林；3-4％(重量)的吐温-80；7-8％(重量)的单硬脂酸甘油酯；3-4％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1.5-2.5∶98.5-97.5。
按照本发明所述的软膏制剂，其中，所述的制剂为水包油型软膏制剂。
本发明还提供了如上所述的软膏制剂的制备方法，包括以下步骤(1)将硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将吐温-80和蒸馏水加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将温度保持在70-75℃，搅拌下，将吐温-80和蒸馏水的混合液加入到硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡的混合液中，搅拌均匀，冷凝后得到基质；(2)将凯妥康唑或伊曲康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素分别研成细粉；然后，首先将凯妥康唑或伊曲康唑细粉加入到乳钵内，再加入适量上述步骤(1)得到的基质研匀，然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素，按递加稀释法加入基质混合研匀，搅拌混合均匀。
本发明的软膏制剂中的几种活性组份分别具有不同的药理作用，各组分的抑菌试验表明氟氯舒松没有抑菌作用，但具有强大的抗炎作用，并可以增强抗生素的抗菌效果；硫酸新霉素对真菌的抑制作用不明显，但对细菌有明显的抑菌活性；凯妥康唑或伊曲康唑对大部分真菌有较强的抑制作用，但对细菌无抑制作用。本发明的发明人经过长期大量的研究和实验，发现通过将这三种药物组分按如上所述的用量进行组合配伍，并采用如上所述的基质制得的水包油型软膏制剂，由于活性组分之间具有协同作用，因此可以用于治疗因不同原因引起的多种皮肤病，例如股癣、体癣、手足癣、接触性皮炎、神经性皮炎、虫咬皮炎、湿疹、毛囊炎、皮肤念珠菌等，治疗效果良好。
对于本发明的软膏制剂是采用油包水型，还是采用水包油型，本发明的发明人也进行了对比实验。实验结果发现水包油型软膏制剂的抑菌效果比油包水型软膏制剂的抑菌效果好，对各种皮肤病的治疗效果也要好。同时，水包油型软膏制剂对衣物的污染度要小。因此，本发明所述的软膏制剂采用水包油型。
本发明的软膏制剂中，所述的活性组分如凯妥康唑或伊曲康唑、硫酸新霉素和氯氟舒松均为市售产品。
本发明的软膏制剂的一些物性参数如下氟含量3.4-4.4％氯含量≥7.0％其他甾体≤2％干燥失重≤1.0％炽灼残渣≤0.1％下面结合实施例和试验例对本发明进行更进一步的说明。但应该理解的是，本发明并不仅仅限于这些实施例和试验例。
将凯妥康唑(比利时扬森制药厂生产)、氯氟舒松(天津药业公司生产)和硫酸新霉素(上海第三制药厂生产)分别研成细粉，用6号筛过筛，取筛下物，得到15克凯妥康唑、1.5克氯氟舒松和500万u硫酸新霉素细粉。然后，首先将凯妥康唑细粉加入到乳钵内，再加入50克上述步骤(1)得到的基质研匀，然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素，按递加稀释法加入基质混合研匀，搅拌混合均匀，得到本发明的软膏。
本发明的软膏制剂具有良好的抑菌活性。下表是几种不同的药物对各种不同的细菌或真菌的抑菌活性与本发明实施例1的软膏制剂的抑菌活性的对照表。表中抑菌活性以抑制直径(毫米)表示。
由上表可以看出，本发明的软膏制剂对不同类型的真菌和细菌都具有抑制活性，而且抑制活性高。试验例试验例1 动物试验1、毒性试验(1)药物剂量试验受试动物大白鼠10只雄雌各半，无病孕，体重200g*10g。
家兔10只雄雌各半，无病孕，平均体重1.5kg。
给药途径和剂量灌胃给药，剂量以每公斤体重计为凯妥康唑或伊曲康唑50毫克，氯氟舒松5毫克，硫酸新霉素25万u。
试验结果在给药24小时、48小时进行观察两种动物的行为心律、呼吸、排便无异常、无呕吐或惊厥发生，给药72小时观察无一死亡。
结论通过上述试验，用药量相当人外用药量的200倍以上时，对受试动物仍然是安全的。因此，本发明的软膏制剂作为外用药物对人是安全可靠的。
(2)动物长期毒性试验受试动物家兔3只，体重1.5-2.0kg无病孕。
用药剂量按活性组分计为凯妥康唑或伊曲康唑5mg、氯氟舒松0.04mg、硫酸新霉素2.5mg/Kg体重/天。
给药途径灌胃给药。
试验时间30天。
试验方法将上述药物加适量水，配成溶液，每天灌胃一次。
结果体重无明显增减、毛发如前、粪便无变化，活动如常、无任何异常变化。
取实验家兔一只，未做实验家兔一只处死进行尸检对照，做重要脏器的病理学检查，观察心、肺、肾、泌尿生殖系统等器官，实验兔与正常兔对照，无明显异常变化。
2、局部用药毒性、刺激性试验选用白色家兔12只分别为四组，分为三个受试组和一空白对照组。家兔体重均在1.5-2.0kg，无病、孕。在兔躯干两侧选取面积为4×4cm的2块，去毛，按1、2、3组分别在去毛区涂敷本发明的实施例1的软膏制剂。每一受试组的三只家兔分别按0.5、1.0、1.5g/只的量涂敷本发明的实施例1的软膏制剂。第四组涂敷本发明实施例1的基质作空白对照，每只兔也按0.5、1.0、1.5g的量涂敷，涂药后用聚乙烯膜覆盖包扎观察。4小时后用温水仔细洗去涂药部位残留的药物及基质并认真观察涂药部位的变化，之后在12、24小时后作观察记录。
结果涂药后4小时、12小时和24小时后进行观察，3个受试组和空白对照组的12只家兔均无异常改变，局部无充血、水肿，更未出现红斑、出血点、破例及溃疡等变化。上述试验连续进行10次，均无明显变化。
结论本发明的软膏制剂对皮肤无刺激性，三个剂量组与空白对照，局部皮肤基本上没有差异，未出现充血、红肿、血斑等现象。同时观察实验兔的皮毛、饮食、活动、精神无异常变化，亦无任何变态反应症状的表现。因此，本发明的软膏制剂在常量局部应用是无局部刺激和整体毒性反应的，是比较安全的外用药物。3、皮肤吸收试验选无病孕的大白鼠五只，将背部剃去3×5cm大小面积，待其皮肤恢复正常，每只涂本发明实施例1的软膏制剂1g，以塑膜覆盖，胶布固定。分别在1、2、3、4、5小时后，将大白鼠的涂药清洗干净，并及时以心脏穿刺术采血0.5ml，置于用肝素处理过的试管内，提取血清，以HPLC法分别测定大白鼠血液中的药物组分浓度。
结果涂药1-2小时未测出血液中凯妥康唑(或伊曲康唑)和氯氟舒松，3-4小时在血样中微量的凯妥康唑(或伊曲康唑)和氯氟舒松。
讨论从上述实验结果看，涂药1-2小时药物刚渗透皮肤组织，第3小时时已有微量药物进入血循环，第4-5小时进入血循环的药物浓度没有增加。表明本发明的软膏制剂在使用时，大部分只由皮肤组织吸收而发挥其治疗作用，进入血循环的量极小，因而不会发生全身作用。试验例2临床疗效观察经过临床前的各项动物试验后，经北京军区后勤卫生部批准为非标准制剂应用于临床实验观察。本发明的软膏制剂应用于北京军区总医院、沈阳军医总医院、天津地方医院、81师医院及本院1000多病例应用，总治愈率94.2％，总有效率达99.95％。应用的病例中有股癣、体癣、手足癣、接触性皮炎、神经性皮炎、虫咬皮炎、湿疹、毛囊炎、皮肤念珠菌等均收到良好的治疗效果。应用本发明的软膏制剂品与其他同类药物的对照实验中，本发明的软膏制剂体现出治愈时间短、疗效高等特点。本发明的软膏制剂深受广大皮肤病患者的欢迎。下面描述的是应用本发明实施例1的软膏制剂所进行的部分临床试验结果。一、病人和方法病人为皮肤科门诊和住院患者，有体癣、股癣、湿疹、皮肤病和脓疱疮等疾病，共18种982例。试验药物为本发明实施例1制得的软膏制剂。试验过程中对各种癣病进行真菌检查，部分做了试管培养，证实为真菌性癣病。发病时间最少为3天，最长为一年，一般为1-6个月，有的时轻时重，但在就诊时症状都是比较明显的。
治疗方法将本发明的软膏制剂直接涂擦患部，适当轻轻揉动，不包扎，每日二次，连续应用。
(一)对真菌性癣病的治疗将100名患有真菌性癣病的患者分为每组50名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用复方苯甲酸软膏；(二)对湿疹皮炎的治疗将100名患有湿疹皮炎的患者分为每组50名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用2％肤轻松软膏；
(三)对细菌感染性浅部脓皮病的治疗将50名患有细菌感染性浅部脓皮病的患者分为每组25名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用1％红霉素软膏；(四)对湿疹皮炎的治疗将50名患有湿疹皮炎的患者分为每组25名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用本发明实施例1的软膏制剂的基质。二、治疗结果疗效标准(一)治愈皮疹和自觉症状完全消失；(二)显效皮损消退80％以上，自觉症状明显好转或消失；(三)进步皮疹和自觉症状均较治疗前有好转；(四)无效皮损和自觉症状均无好转。按此标准所治982例中，治愈926例占94.29％，显效35例，有效21例，无效者没有，总有效率100％。
治疗时间依病种和病情轻重有所不同，最长的35天，最短的6天。股癣、体癣、阴囊癣、皮肤念珠菌病和虫咬皮炎，绝大部分都能治愈，少数为显效，其治愈时间6-14天，平均9天；手癣20天；足癣25天；湿疹23天；接触性皮炎7天；脓疱疮6天。在治疗过程中未发现不良反应，部分患者进行追访，治愈后三个月未见复发。三、疗效观察病例 例数治愈显效有效股癣 156 154 2体癣 146 144 2手足癣 142 127 10 5皮肤念珠菌病 12 12接触性皮炎 148 145 1 2日光性皮炎 36 34 2异位性皮炎 16 16虫咬皮炎 33 33湿疹 189 174 12 3脓疱疮 45 45毛囊炎 36 27 9湿疹感染 23 15 62合计 982 926 40 16对照观察表 以上通过实施例和试验例对本发明进行了说明。但应该理解的是，本领域的普通技术人员在不偏离本发明的精神和实质的前提下，可以对本发明进行各种改进和变化。
权利要求
1.一种能用于治疗多种皮肤病的软膏制剂，该制剂由活性组分和基质组成，其特征在于，所述的活性组分由50-70％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；5-15％(重量)的氯氟舒松和25-40％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质由10-15％(重量)的硬脂酸；5-15％(重量)的凡士林；2-5％(重量)的吐温-80；5-10％(重量)的单硬脂酸甘油酯；2-5％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1-3∶99-97。
2.如权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述的活性组分由55-65％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；6-12％(重量)的氯氟舒松28-35％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质由12-14％(重量)的硬脂酸；8-12％(重量)的凡士林；3-4％(重量)的吐温-80；7-8％(重量)的单硬脂酸甘油酯；3-4％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1.5-2.5∶98.5-97.5。
3.如权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述的制剂为水包油型软膏制剂。
4.权利要求1所述的软膏制剂的制备方法，包括以下步骤(1)将硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将吐温-80和蒸馏水加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将温度保持在70-75℃，搅拌下，将吐温-80和蒸馏水的混合液加入到硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡的混合液中，搅拌均匀，冷凝后得到基质；(2)将凯妥康唑或伊曲康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素分别研成细粉；然后，首先将凯妥康唑或伊曲康唑细粉加入到乳钵内，再加入适量上述步骤(1)得到的基质研匀，然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素，按递加稀释法加入全部基质混合研匀，搅拌混合均匀。
全文摘要
本发明涉及一种能用于治疗多种皮肤病的软膏制剂,由活性组分和基质组成,活性组分由:50—70%(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑;5—15%(重量)的氯氟舒松和25—40%(重量)的硫酸新霉素组成;基质由:10—15%(重量)的硬脂酸;5—15%(重量)的凡士林;2—5%(重量)的吐温－80;5—10%(重量)的单硬脂酸甘油酯;2－5%(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成,活性组分与基质的重量比为1—3∶99—97。本发明还涉及所述的软膏制剂的制备方法。
文档编号A61K31/7028GK1306823SQ0010063
公开日2001年8月8日 申请日期2000年1月25日 优先权日2000年1月25日
发明者宗希乙 申请人:宗希乙
技术领域：
本发明涉及一种治疗皮肤病的软膏制剂及其制备方法。
皮肤病是一种常见病、多发病，尤其是亚热带潮湿高温地区的发病率更高。引发皮肤病的因素很多，典型的有因真菌和/或细菌等引起的各种皮肤病。致病真菌有红色毛癣菌、白念珠菌等真菌。由于上述真菌的感染致使人身患体癣、股癣(烂裆)手足癣；蚊虫的叮咬及接触丛生植物引起皮炎及过敏性皮炎等，严重影响人的日常工作和生活。目前治疗皮肤病的外用药虽然品种很多，但一种药同时具有多效、速效和高效治疗皮肤病的外用药很少，大多数还属于单疗效制剂，如治皮炎的不能治癣，治癣的不能治皮炎，例如目前市售的四环素、红霉素、复方新霉素软膏等用于治疗因细菌感染而导致的皮肤病；达克宁、皮康王和克霉唑等则只能用于治疗因真菌感染而导致的皮肤病。甾体和激素类药物，如氟轻松、去炎松、可的松软膏等则只有抗炎效果，对真菌和细菌感染没有作用效果。对许多混合感染的皮肤病，则需要多种不同的药物才能起作用。如此不仅增加了用药麻烦，而且还增加了患者的经济负担。
本专利申请的申请人1993年8月3日提交的中国专利申请931091403公开了一种治疗皮肤病的“氯新酮软膏”，该软膏以酮康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素为主要活性组分，并加入氮酮作为活性助剂。该软膏可以用于治疗多种因不同原因而引发的皮肤病，但该制剂的成本高，稳定性差，并且有副作用。
本发明的一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种能治疗多种因不同原因而引发的皮肤病的药物制剂，从而解决在混合感染的皮肤病的治疗过程中用药麻烦，患者的经济负担高的问题。
本发明的另一个目的是提供一种成本低、制备方法简单的能治疗多种因不同原因而引发的皮肤病的药物制剂。
本发明的发明人经过长期的研究和实验，通过对大量的药物进行筛选和配伍试验，研究开发出了一种能用于治疗多种皮肤病的软膏制剂，该制剂由活性组分和基质组成，其特征在于，所述的活性组分由50-70％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；5-15％(重量)的氯氟舒松和25-40％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质由10-15％(重量)的硬脂酸；5-15％(重量)的凡士林；2-5％(重量)的吐温-80；5-10％(重量)的单硬脂酸甘油酯；2-5％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1-3∶99-97。
按照本发明所述的软膏制剂，其中，所述的活性组分优选是由55-65％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；6-12％(重量)的氯氟舒松和28-35％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质优选是由12-14％(重量)的硬脂酸；8-12％(重量)的凡士林；3-4％(重量)的吐温-80；7-8％(重量)的单硬脂酸甘油酯；3-4％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1.5-2.5∶98.5-97.5。
按照本发明所述的软膏制剂，其中，所述的制剂为水包油型软膏制剂。
本发明还提供了如上所述的软膏制剂的制备方法，包括以下步骤(1)将硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将吐温-80和蒸馏水加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将温度保持在70-75℃，搅拌下，将吐温-80和蒸馏水的混合液加入到硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡的混合液中，搅拌均匀，冷凝后得到基质；(2)将凯妥康唑或伊曲康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素分别研成细粉；然后，首先将凯妥康唑或伊曲康唑细粉加入到乳钵内，再加入适量上述步骤(1)得到的基质研匀，然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素，按递加稀释法加入基质混合研匀，搅拌混合均匀。
本发明的软膏制剂中的几种活性组份分别具有不同的药理作用，各组分的抑菌试验表明氟氯舒松没有抑菌作用，但具有强大的抗炎作用，并可以增强抗生素的抗菌效果；硫酸新霉素对真菌的抑制作用不明显，但对细菌有明显的抑菌活性；凯妥康唑或伊曲康唑对大部分真菌有较强的抑制作用，但对细菌无抑制作用。本发明的发明人经过长期大量的研究和实验，发现通过将这三种药物组分按如上所述的用量进行组合配伍，并采用如上所述的基质制得的水包油型软膏制剂，由于活性组分之间具有协同作用，因此可以用于治疗因不同原因引起的多种皮肤病，例如股癣、体癣、手足癣、接触性皮炎、神经性皮炎、虫咬皮炎、湿疹、毛囊炎、皮肤念珠菌等，治疗效果良好。
对于本发明的软膏制剂是采用油包水型，还是采用水包油型，本发明的发明人也进行了对比实验。实验结果发现水包油型软膏制剂的抑菌效果比油包水型软膏制剂的抑菌效果好，对各种皮肤病的治疗效果也要好。同时，水包油型软膏制剂对衣物的污染度要小。因此，本发明所述的软膏制剂采用水包油型。
本发明的软膏制剂中，所述的活性组分如凯妥康唑或伊曲康唑、硫酸新霉素和氯氟舒松均为市售产品。
本发明的软膏制剂的一些物性参数如下氟含量3.4-4.4％氯含量≥7.0％其他甾体≤2％干燥失重≤1.0％炽灼残渣≤0.1％下面结合实施例和试验例对本发明进行更进一步的说明。但应该理解的是，本发明并不仅仅限于这些实施例和试验例。
将凯妥康唑(比利时扬森制药厂生产)、氯氟舒松(天津药业公司生产)和硫酸新霉素(上海第三制药厂生产)分别研成细粉，用6号筛过筛，取筛下物，得到15克凯妥康唑、1.5克氯氟舒松和500万u硫酸新霉素细粉。然后，首先将凯妥康唑细粉加入到乳钵内，再加入50克上述步骤(1)得到的基质研匀，然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素，按递加稀释法加入基质混合研匀，搅拌混合均匀，得到本发明的软膏。
本发明的软膏制剂具有良好的抑菌活性。下表是几种不同的药物对各种不同的细菌或真菌的抑菌活性与本发明实施例1的软膏制剂的抑菌活性的对照表。表中抑菌活性以抑制直径(毫米)表示。
由上表可以看出，本发明的软膏制剂对不同类型的真菌和细菌都具有抑制活性，而且抑制活性高。试验例试验例1 动物试验1、毒性试验(1)药物剂量试验受试动物大白鼠10只雄雌各半，无病孕，体重200g*10g。
家兔10只雄雌各半，无病孕，平均体重1.5kg。
给药途径和剂量灌胃给药，剂量以每公斤体重计为凯妥康唑或伊曲康唑50毫克，氯氟舒松5毫克，硫酸新霉素25万u。
试验结果在给药24小时、48小时进行观察两种动物的行为心律、呼吸、排便无异常、无呕吐或惊厥发生，给药72小时观察无一死亡。
结论通过上述试验，用药量相当人外用药量的200倍以上时，对受试动物仍然是安全的。因此，本发明的软膏制剂作为外用药物对人是安全可靠的。
(2)动物长期毒性试验受试动物家兔3只，体重1.5-2.0kg无病孕。
用药剂量按活性组分计为凯妥康唑或伊曲康唑5mg、氯氟舒松0.04mg、硫酸新霉素2.5mg/Kg体重/天。
给药途径灌胃给药。
试验时间30天。
试验方法将上述药物加适量水，配成溶液，每天灌胃一次。
结果体重无明显增减、毛发如前、粪便无变化，活动如常、无任何异常变化。
取实验家兔一只，未做实验家兔一只处死进行尸检对照，做重要脏器的病理学检查，观察心、肺、肾、泌尿生殖系统等器官，实验兔与正常兔对照，无明显异常变化。
2、局部用药毒性、刺激性试验选用白色家兔12只分别为四组，分为三个受试组和一空白对照组。家兔体重均在1.5-2.0kg，无病、孕。在兔躯干两侧选取面积为4×4cm的2块，去毛，按1、2、3组分别在去毛区涂敷本发明的实施例1的软膏制剂。每一受试组的三只家兔分别按0.5、1.0、1.5g/只的量涂敷本发明的实施例1的软膏制剂。第四组涂敷本发明实施例1的基质作空白对照，每只兔也按0.5、1.0、1.5g的量涂敷，涂药后用聚乙烯膜覆盖包扎观察。4小时后用温水仔细洗去涂药部位残留的药物及基质并认真观察涂药部位的变化，之后在12、24小时后作观察记录。
结果涂药后4小时、12小时和24小时后进行观察，3个受试组和空白对照组的12只家兔均无异常改变，局部无充血、水肿，更未出现红斑、出血点、破例及溃疡等变化。上述试验连续进行10次，均无明显变化。
结论本发明的软膏制剂对皮肤无刺激性，三个剂量组与空白对照，局部皮肤基本上没有差异，未出现充血、红肿、血斑等现象。同时观察实验兔的皮毛、饮食、活动、精神无异常变化，亦无任何变态反应症状的表现。因此，本发明的软膏制剂在常量局部应用是无局部刺激和整体毒性反应的，是比较安全的外用药物。3、皮肤吸收试验选无病孕的大白鼠五只，将背部剃去3×5cm大小面积，待其皮肤恢复正常，每只涂本发明实施例1的软膏制剂1g，以塑膜覆盖，胶布固定。分别在1、2、3、4、5小时后，将大白鼠的涂药清洗干净，并及时以心脏穿刺术采血0.5ml，置于用肝素处理过的试管内，提取血清，以HPLC法分别测定大白鼠血液中的药物组分浓度。
结果涂药1-2小时未测出血液中凯妥康唑(或伊曲康唑)和氯氟舒松，3-4小时在血样中微量的凯妥康唑(或伊曲康唑)和氯氟舒松。
讨论从上述实验结果看，涂药1-2小时药物刚渗透皮肤组织，第3小时时已有微量药物进入血循环，第4-5小时进入血循环的药物浓度没有增加。表明本发明的软膏制剂在使用时，大部分只由皮肤组织吸收而发挥其治疗作用，进入血循环的量极小，因而不会发生全身作用。试验例2临床疗效观察经过临床前的各项动物试验后，经北京军区后勤卫生部批准为非标准制剂应用于临床实验观察。本发明的软膏制剂应用于北京军区总医院、沈阳军医总医院、天津地方医院、81师医院及本院1000多病例应用，总治愈率94.2％，总有效率达99.95％。应用的病例中有股癣、体癣、手足癣、接触性皮炎、神经性皮炎、虫咬皮炎、湿疹、毛囊炎、皮肤念珠菌等均收到良好的治疗效果。应用本发明的软膏制剂品与其他同类药物的对照实验中，本发明的软膏制剂体现出治愈时间短、疗效高等特点。本发明的软膏制剂深受广大皮肤病患者的欢迎。下面描述的是应用本发明实施例1的软膏制剂所进行的部分临床试验结果。一、病人和方法病人为皮肤科门诊和住院患者，有体癣、股癣、湿疹、皮肤病和脓疱疮等疾病，共18种982例。试验药物为本发明实施例1制得的软膏制剂。试验过程中对各种癣病进行真菌检查，部分做了试管培养，证实为真菌性癣病。发病时间最少为3天，最长为一年，一般为1-6个月，有的时轻时重，但在就诊时症状都是比较明显的。
治疗方法将本发明的软膏制剂直接涂擦患部，适当轻轻揉动，不包扎，每日二次，连续应用。
(一)对真菌性癣病的治疗将100名患有真菌性癣病的患者分为每组50名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用复方苯甲酸软膏；(二)对湿疹皮炎的治疗将100名患有湿疹皮炎的患者分为每组50名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用2％肤轻松软膏；
(三)对细菌感染性浅部脓皮病的治疗将50名患有细菌感染性浅部脓皮病的患者分为每组25名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用1％红霉素软膏；(四)对湿疹皮炎的治疗将50名患有湿疹皮炎的患者分为每组25名的试验组和对照组，试验组用本发明实施例1的软膏制剂；对照组用本发明实施例1的软膏制剂的基质。二、治疗结果疗效标准(一)治愈皮疹和自觉症状完全消失；(二)显效皮损消退80％以上，自觉症状明显好转或消失；(三)进步皮疹和自觉症状均较治疗前有好转；(四)无效皮损和自觉症状均无好转。按此标准所治982例中，治愈926例占94.29％，显效35例，有效21例，无效者没有，总有效率100％。
治疗时间依病种和病情轻重有所不同，最长的35天，最短的6天。股癣、体癣、阴囊癣、皮肤念珠菌病和虫咬皮炎，绝大部分都能治愈，少数为显效，其治愈时间6-14天，平均9天；手癣20天；足癣25天；湿疹23天；接触性皮炎7天；脓疱疮6天。在治疗过程中未发现不良反应，部分患者进行追访，治愈后三个月未见复发。三、疗效观察病例 例数治愈显效有效股癣 156 154 2体癣 146 144 2手足癣 142 127 10 5皮肤念珠菌病 12 12接触性皮炎 148 145 1 2日光性皮炎 36 34 2异位性皮炎 16 16虫咬皮炎 33 33湿疹 189 174 12 3脓疱疮 45 45毛囊炎 36 27 9湿疹感染 23 15 62合计 982 926 40 16对照观察表 以上通过实施例和试验例对本发明进行了说明。但应该理解的是，本领域的普通技术人员在不偏离本发明的精神和实质的前提下，可以对本发明进行各种改进和变化。
权利要求
1.一种能用于治疗多种皮肤病的软膏制剂，该制剂由活性组分和基质组成，其特征在于，所述的活性组分由50-70％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；5-15％(重量)的氯氟舒松和25-40％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质由10-15％(重量)的硬脂酸；5-15％(重量)的凡士林；2-5％(重量)的吐温-80；5-10％(重量)的单硬脂酸甘油酯；2-5％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1-3∶99-97。
2.如权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述的活性组分由55-65％(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑；6-12％(重量)的氯氟舒松28-35％(重量)的硫酸新霉素组成；所述的基质由12-14％(重量)的硬脂酸；8-12％(重量)的凡士林；3-4％(重量)的吐温-80；7-8％(重量)的单硬脂酸甘油酯；3-4％(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成，所述的活性组分与所述的基质的重量比为1.5-2.5∶98.5-97.5。
3.如权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述的制剂为水包油型软膏制剂。
4.权利要求1所述的软膏制剂的制备方法，包括以下步骤(1)将硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将吐温-80和蒸馏水加入到一容器中，在70-75℃的温度下混合搅拌均匀；将温度保持在70-75℃，搅拌下，将吐温-80和蒸馏水的混合液加入到硬脂酸、凡士林、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡的混合液中，搅拌均匀，冷凝后得到基质；(2)将凯妥康唑或伊曲康唑、氯氟舒松和硫酸新霉素分别研成细粉；然后，首先将凯妥康唑或伊曲康唑细粉加入到乳钵内，再加入适量上述步骤(1)得到的基质研匀，然后再依次加入氯氟舒松、硫酸新霉素，按递加稀释法加入全部基质混合研匀，搅拌混合均匀。
全文摘要
本发明涉及一种能用于治疗多种皮肤病的软膏制剂,由活性组分和基质组成,活性组分由:50—70%(重量)的凯妥康唑或伊曲康唑;5—15%(重量)的氯氟舒松和25—40%(重量)的硫酸新霉素组成;基质由:10—15%(重量)的硬脂酸;5—15%(重量)的凡士林;2—5%(重量)的吐温－80;5—10%(重量)的单硬脂酸甘油酯;2－5%(重量)的液体石蜡以及余量的蒸馏水组成,活性组分与基质的重量比为1—3∶99—97。本发明还涉及所述的软膏制剂的制备方法。
文档编号A61K31/7028GK1306823SQ0010063
公开日2001年8月8日 申请日期2000年1月25日 优先权日2000年1月25日
发明者宗希乙 申请人:宗希乙
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