新的氰基－吲哚5－羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
专利名称：新的氰基－吲哚5－羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
已经描述了以吲哚环和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂苯(benzodioxine)环组合为特征的化合物具有5-羟色胺再摄取抑制特性(WO9717343)。在申请EP814084中也要求保护在芳环上取代的吲哚在5-羟色胺再摄取位点具有作用。具有相关特性的其它化合物在申请WO9633710中要求保护并且具有苯并吡喃结构。
5-羟色胺再摄取抑制剂构成一组多种多样的治疗剂。它们被用来治疗与中枢神经元突触处5-羟色胺缺乏相关的疾病。通过与转运蛋白或突触前受体结合来抑制5-羟色胺再摄取是一种恢复神经传递的方法。
具有那些抑制特性的化合物的应用可代替三环抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂在治疗抑郁和相关疾病(Annals of Pharmacotherapy，1994，28，1359)、恐慌发作和强迫观念与行为疾病(HumanPsychopharmacology，1995，10，5199)中的应用。具有此药理特性的化合物的效能(心理药理学杂志(Journal of Psychopharmaco-logy)，1994，8，238)因它们更好耐受(国际临床心理药理学(International Clinical Psychopharmacology)，1995，9增刊4，33)和使用更安全(药理学年报(Annals of Pharmacology)，引证文献)的事实而受到加强。
本发明化合物的特征在于吲哚环，其在芳环部分被氰基取代并且在吲哚氮上被氨基烷基链取代。这种新的结构使它们另外具有对5-HT2C受体的高度亲和性，强烈的5-羟色胺再摄取抑制特性。所以，它们将能够用于治疗抑郁症、恐慌发作、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症。
本发明涉及式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐
其中·R1和R2各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，·A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基、直链或支链(C2-C6)亚链烯基或者直链或支链(C2-C6)亚炔基，·G1表示基团
，其中R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲酰基(任选被一个或两个取代基取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基和/或任选取代的苄基)、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基。
“杂环烷基”被理解为意指饱和的4-8元环状基团，含有1或2个氮和/或氧原子。具体可提及哌啶、哌嗪、1，4-二氮杂(diazepan)、吡咯烷和吗啉等基团。
“芳基”被理解为指选自苯基和萘基的基团。
“杂芳基”被理解为指单环或多环、不饱和或部分不饱和的4-22元环状基团并含有1-10个选自氮、氧和硫的杂原子。
用于术语“苯基”、“苄基”、“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”和“杂芳基烷基”中的“任选取代”表示所述基团在其环状部分上被一个或多个下列基团取代卤原子和/或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、其中烷基部分是直链或支链的全卤(C1-C6)烷基基团、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和/或硝基，应理解杂芳基和杂芳基烷基也可被氧代基团取代。
可药用酸中，以非限定性方式可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可药用碱中，以非限定性方式可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
有利的是，本发明涉及其中氰基与吲哚基的5-位结合的式(I)化合物。
本发明的另一有利方面涉及其中氰基与吲哚基的6-位结合的式(I)化合物。
在式(I)化合物中，优选R1和R2均表示氢原子。
优选的式(I)化合物是其中A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基的化合物。
在优选的式(I)化合物中，G1表示基团
，其中R3和R4优选选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基(C1-C6)烷基。
在本发明的其它优选化合物中，G1表示任选取代的杂环烷基。
优选的杂环烷基是哌嗪、1，4-二氮杂、吡咯烷(3-吡咯烷基)和哌啶基团。那些基团被选自下列的基团取代是有利的任选取代的芳基(例如，苯基)、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基(例如，苄基、苯乙基或苯基丙基)，和任选取代的杂芳基(例如，哌嗪、吡啶、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉)。
本发明尤其有利的一方面涉及这样的式(I)化合物，其中在吲哚基的5-或6-位连接氰基，R1和R2均表示氢原子，A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且G1表示基团
，其中R3和R4独立地选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任选取代的杂环烷基，它选自哌嗪、吡咯烷(3-吡咯烷基)、哌啶和1，4-二氮杂基团。
在本发明的优选化合物中，尤其可提到·1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈，·1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈，·1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料
其中R1和R2各如式(I)所定义，式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团(例如甲苯磺酰基)，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2和A如前文所定义，在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用G1-H (VI)其中G1如式(I)所定义，得到式(I)化合物，应理解当基团G1表示氨基或未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，-如果合适，可按照常规分离技术分离成其异构体，-如果需要，用可药用酸或碱转化为其加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其单独包含至少一种式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。
在本发明的药物组合物中，尤其可提到那些适用于口服、非肠道或经鼻给药的组合物、片剂或糖锭剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮用凝胶等。
有用的剂量根据病人的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及给药途径改变，所述给药途径可以是口服、经鼻、直肠或非肠道给药。对于每24小时1-3次给药的治疗来说，单位剂量通常为0.1-500mg。
下列实施例用于说明但不以任何方式限定本发明。
所使用的原料是已知的产物或可按照已知方法制备。实施例11-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐步骤a1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-6-腈在20℃下，将0.776mol(87g)叔丁醇钾加到0.703mol(100g)6-氰基吲哚在2500ml四氢呋喃中的溶液中。搅拌15分钟后，加入1.41mol(196g)3-溴-1-丙醇并在室温下将反应混合物搅拌24小时。浓缩后，残余物溶于1000ml二氯甲烷，并用500ml水然后用500ml饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相，然后干燥有机相并浓缩，得到预期产物。
步骤b1-(3-溴丙基)-1H-6-腈在20℃下，将0.78mol(204g)三苯基膦在600ml乙腈中的溶液加到0.7mol(140g)上一步骤所述化合物和0.85mol(280g)四溴甲烷在2000ml乙腈中的溶液中。搅拌4小时后，通过在硅胶上进行色谱层析来纯化反应混合物，使用环己烷/乙酸乙酯混合物90/10作为洗脱剂，得到预期产物。
步骤c1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐将11.4mmol(3g)上一步骤所述的化合物、12.5mmol(2.43g)5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶和1.3g碳酸钠在60ml乙腈中的混合物加热回流3小时。冷却并浓缩后，残余物溶于100ml二氯甲烷，有机相用水洗涤、干燥并浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨混合物90/10/1作为洗脱剂。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用获得相应的二盐酸盐。熔点178-180℃元素微分析C H N Cl％计算值 56.12 5.8418.71 15.78％实测值 56.85 6.0418.70 14.98实施例21-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐将11.4mmol(3g)实施例1步骤b所述的化合物和22.8mmol(2.6g)40％二甲胺水溶液在60ml乙腈中的混合物在70℃下加热1小时。冷却后，浓缩反应混合物，并将所得残余物溶于100ml二氯甲烷中。有机相用水洗涤、干燥并浓缩，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用获得相应的盐酸盐。熔点168-170℃元素微分析C H N Cl％计算值 63.756.8815.9313.44％实测值 62.906.8815.5012.39实施例3 1-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照实施例1步骤c所述的方法得到预期产物，只是用N-甲基苄基胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶。熔点68-70℃元素微分析C H N Cl％计算值 70.686.5212.3610.43％实测值 70.436.5412.1710.55实施例41-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐步骤a3-[(6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯将77mmol叔丁醇钾加到70mmol6-氰基吲哚在400ml四氢呋喃中的溶液中。室温搅拌10分钟后，加入在60ml四氢呋喃中的70mmol3-[(甲基苯基)磺酰氧基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯。将反应混合物加热回流12小时。冷却并用水稀释后，蒸发除去溶剂。残余物用二氯甲烷萃取并将有机相用水洗涤、干燥和浓缩，得到预期产物。
步骤b1-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐将40ml三氟乙酸加到70mmol前一步骤所述化合物在290ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时30分。通过蒸发除掉溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷中并用1M碳酸钠溶液洗涤。将有机相干燥、浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨混合物(85/15/1)作为洗脱剂，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相应的盐酸盐。元素微分析C H N Cl％计算值 64.246.1616.0513.54％实测值 64.356.4015.9613.67实施例51-[(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐将4.4mmol碳酸钾和4.4苄基溴加到4.4mmol实施例4所述化合物在20ml乙腈中的溶液中。回流搅拌2小时30分钟后，将反应混合物冷却并用二氯甲烷/水混合物稀释。将有机相分离、干燥并浓缩。将所得到的残余物通过在硅胶上色谱层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷混合物(50/50)作为洗脱剂，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相应的盐酸盐。元素微分析C H N Cl％计算值 71.686.3011.6410.08％实测值 71.406.3811.6510.05实施例61-{[1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用3-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.165.5410.729.04实施例71-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用苯乙基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.226.6111.489.69％实测值 71.886.6811.459.74实施例81-{[1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用2-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.425.5810.789.03实施例91-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例4所述方法，用5-氰基吲哚代替6-氰基吲哚得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 62.246.1616.0513.54％实测值 64.106.1015.8613.68实施例101-[(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 71.686.3011.9410.08％实测值 71.476.2911.8110.20实施例111-{[1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用3-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H NCl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.455.4710.619.29实施例121-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用苯乙基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.226.6111.489.69％实测值 72.226.7511.209.61实施例131-{[1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用2-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.785.5710.649.16实施例141-(3-{4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤c中用4-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)-吡啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 54.334.9714.4014.45％实测值 54.335.0414.1014.20实施例151-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1，4-二氮杂-1-基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤c中用4-(1，4-二氮杂-1-基)-5-甲氧基-嘧啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 57.026.0918.1415.30％实测值 57.396.2317.8615.07实施例161-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 61.756.3112.5215.85％实测值 61.506.2412.2015.54实施例171-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(3-溴丙基)苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.716.9011.069.33％实测值 72.676.9910.929.56实施例181-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用1-(3-溴丙基)苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.716.9010.069.33％实测值 72.486.9110.849.21实施例191-({1-[2-(1-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)萘代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H NCl％计算值 75.086.3010.10 8.52％实测值 74.676.369.828.57实施例201-{[1-(3-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氯苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 66.005.7910.5017.71％实测值 66.255.9810.2017.53实施例211-{[1-(4-甲氧基苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 69.776.6210.618.95％实测值 69.646.4410.368.98实施例221-{[1-(3-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氟苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 68.836.0410.959.24％实测值 68.245.9810.559.46实施例231-({1-[2-(2-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用2-(2-溴乙基)萘代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H NCl％计算值 75.086.3010.10 8.52％实测值 74.756.439.819.03实施例241-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-2-氯苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 66.005.7910.5017.71％实测值 66.985.9510.4317.58实施例251-{[1-(4-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 68.83 6.0410.959.24％实测值 68.93 6.1010.488.96实施例261-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 63.305.3112.3015.57％实测值 63.685.5411.5814.88实施例271-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用6-(2-氯乙基)-7-甲基-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 60.855.3315.437.06％实测值 59.235.6314.166.56实施例281-({1-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用3-(2-氯乙基)-(1H)-喹唑啉-2，4-酮代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 64.075.3815.577.88％实测值 63.565.5614.587.82实施例291-{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-甲基-环己胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例301-[3-(苄基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-苄胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例311-{3-[苯基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-甲基苯胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例321-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-(2-氨基乙基)哌啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例331-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例341-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用吗啉代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例351-{2-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇得到预期产物。实施例361-{2-[4-(2-甲氧基苯基-1-哌嗪基]乙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇，并且在步骤c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
药理学研究实施例A在大鼠中测定与5-羟色胺再摄取位点的亲和性通过与[3H]-帕罗西丁的竞争实验来测定本发明化合物的亲和性。由大鼠额皮层制备膜并分三份用0.25nM[3H]-帕罗西丁和冷配体以0.4ml的最终体积于25℃下温育2小时。温育缓冲液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普兰测定非特异性结合。在温育结束时，用过滤器过滤混合物并用5ml冷却的缓冲液洗涤三次。通过液体闪烁计数测定保留在过滤器上的放射活性。由非线性回归分析结合等温线以确定IC50值。后者使用Cheng-Prusoff方程转化为解离常数(Ki)Ki＝IC50/{(L/Kd)-1}其中L是[3H]-帕罗西丁的浓度并且Kd为解离常数(0.13nM)。
本发明化合物对5-羟色胺再摄取位点具有很高的亲和性。
举例来说，实施例1的化合物的解离常数Ki为9.8×10-9M。实施例B测定与5-HT2C受体的亲和性通过与[3H]-美舒麦角(mesulergine)的竞争实验来测定本发明化合物的亲和性，温育缓冲液为Hepes 20mM、EDTA 2mM、抗坏血酸0.1％(pH＝7.7)，温育温度为22℃。[3H]-美舒麦角的解离常数KD为0.54mM。使用1μM米安舍林确定非特异性结合，也为各实验的参照产物。
在温育结束时，经过滤器GF/B-Unifilter(用PEI(0.1％)处理过)过滤混合物并用温育缓冲液洗涤三次。
通过液体闪烁计数测定保留在过滤器上的放射活性。由非线性回归分析结合等温线以确定IC50值。后者转化为解离常数Ki。
本发明化合物对5-HT2C受体具有很高的亲和性，其解离常数为10-8-10-9M。实施例C药物组合物制备1000个片剂的配方，各片剂包含的剂量为10mg实施例1的化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石 3g
权利要求
1.式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐
其中·R1和R2各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，·A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基、直链或支链(C2-C6)亚链烯基或者直链或支链(C2-C6)亚炔基，·G1表示基团
，其中R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲酰基(任选被一个或两个取代基取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基和/或任选取代的苄基)、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的6-位连接氰基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的5-位连接氰基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G1表示基团
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G1表示任选取代的杂环烷基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的5-或6-位连接氰基，R1和R2均表示氢原子，A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且G1表示基团
，其中R3和R4各自独立地选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任选取代的杂环烷基，它选自哌嗪、吡咯烷、哌啶和1，4-二氮杂基团。
8.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈。
11.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料
其中R1和R2各如式(I)所定义，式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2和A如前文所定义，在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用G1-H(VI)其中G1如式(I)所定义，得到式(I)化合物，应理解当基团G1表示氨基或未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，-如果合适，可按照常规分离技术分离成其异构体，-如果需要，用可药用酸或碱转化为其加成盐。
12.药物组合物，单独包含至少一种根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。
13.根据权利要求12的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-10中任一项的活性成分，用于制备在抑郁症、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症的治疗中用作5-羟色胺再摄取抑制剂的药物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物其中:R
文档编号A61K31/5377GK1266057SQ0010115
公开日2000年9月13日 申请日期2000年1月26日 优先权日1999年1月26日
发明者G·拉维勒, O·穆勒, B·西米迪尔, M·米兰, A·高伯特, J－M·里维特 申请人:阿迪尔公司
技术领域：
本发明涉及新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
已经描述了以吲哚环和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂苯(benzodioxine)环组合为特征的化合物具有5-羟色胺再摄取抑制特性(WO9717343)。在申请EP814084中也要求保护在芳环上取代的吲哚在5-羟色胺再摄取位点具有作用。具有相关特性的其它化合物在申请WO9633710中要求保护并且具有苯并吡喃结构。
5-羟色胺再摄取抑制剂构成一组多种多样的治疗剂。它们被用来治疗与中枢神经元突触处5-羟色胺缺乏相关的疾病。通过与转运蛋白或突触前受体结合来抑制5-羟色胺再摄取是一种恢复神经传递的方法。
具有那些抑制特性的化合物的应用可代替三环抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂在治疗抑郁和相关疾病(Annals of Pharmacotherapy，1994，28，1359)、恐慌发作和强迫观念与行为疾病(HumanPsychopharmacology，1995，10，5199)中的应用。具有此药理特性的化合物的效能(心理药理学杂志(Journal of Psychopharmaco-logy)，1994，8，238)因它们更好耐受(国际临床心理药理学(International Clinical Psychopharmacology)，1995，9增刊4，33)和使用更安全(药理学年报(Annals of Pharmacology)，引证文献)的事实而受到加强。
本发明化合物的特征在于吲哚环，其在芳环部分被氰基取代并且在吲哚氮上被氨基烷基链取代。这种新的结构使它们另外具有对5-HT2C受体的高度亲和性，强烈的5-羟色胺再摄取抑制特性。所以，它们将能够用于治疗抑郁症、恐慌发作、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症。
本发明涉及式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐
其中·R1和R2各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，·A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基、直链或支链(C2-C6)亚链烯基或者直链或支链(C2-C6)亚炔基，·G1表示基团
，其中R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲酰基(任选被一个或两个取代基取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基和/或任选取代的苄基)、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基。
“杂环烷基”被理解为意指饱和的4-8元环状基团，含有1或2个氮和/或氧原子。具体可提及哌啶、哌嗪、1，4-二氮杂(diazepan)、吡咯烷和吗啉等基团。
“芳基”被理解为指选自苯基和萘基的基团。
“杂芳基”被理解为指单环或多环、不饱和或部分不饱和的4-22元环状基团并含有1-10个选自氮、氧和硫的杂原子。
用于术语“苯基”、“苄基”、“芳基”、“芳烷基”、“杂芳基”和“杂芳基烷基”中的“任选取代”表示所述基团在其环状部分上被一个或多个下列基团取代卤原子和/或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、其中烷基部分是直链或支链的全卤(C1-C6)烷基基团、氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和/或硝基，应理解杂芳基和杂芳基烷基也可被氧代基团取代。
可药用酸中，以非限定性方式可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
可药用碱中，以非限定性方式可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
有利的是，本发明涉及其中氰基与吲哚基的5-位结合的式(I)化合物。
本发明的另一有利方面涉及其中氰基与吲哚基的6-位结合的式(I)化合物。
在式(I)化合物中，优选R1和R2均表示氢原子。
优选的式(I)化合物是其中A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基的化合物。
在优选的式(I)化合物中，G1表示基团
，其中R3和R4优选选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基(C1-C6)烷基。
在本发明的其它优选化合物中，G1表示任选取代的杂环烷基。
优选的杂环烷基是哌嗪、1，4-二氮杂、吡咯烷(3-吡咯烷基)和哌啶基团。那些基团被选自下列的基团取代是有利的任选取代的芳基(例如，苯基)、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基(例如，苄基、苯乙基或苯基丙基)，和任选取代的杂芳基(例如，哌嗪、吡啶、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶或2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉)。
本发明尤其有利的一方面涉及这样的式(I)化合物，其中在吲哚基的5-或6-位连接氰基，R1和R2均表示氢原子，A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且G1表示基团
，其中R3和R4独立地选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任选取代的杂环烷基，它选自哌嗪、吡咯烷(3-吡咯烷基)、哌啶和1，4-二氮杂基团。
在本发明的优选化合物中，尤其可提到·1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈，·1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈，·1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料
其中R1和R2各如式(I)所定义，式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团(例如甲苯磺酰基)，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2和A如前文所定义，在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用G1-H (VI)其中G1如式(I)所定义，得到式(I)化合物，应理解当基团G1表示氨基或未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，-如果合适，可按照常规分离技术分离成其异构体，-如果需要，用可药用酸或碱转化为其加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其单独包含至少一种式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。
在本发明的药物组合物中，尤其可提到那些适用于口服、非肠道或经鼻给药的组合物、片剂或糖锭剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮用凝胶等。
有用的剂量根据病人的年龄和体重、疾病的性质和严重程度以及给药途径改变，所述给药途径可以是口服、经鼻、直肠或非肠道给药。对于每24小时1-3次给药的治疗来说，单位剂量通常为0.1-500mg。
下列实施例用于说明但不以任何方式限定本发明。
所使用的原料是已知的产物或可按照已知方法制备。实施例11-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐步骤a1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-6-腈在20℃下，将0.776mol(87g)叔丁醇钾加到0.703mol(100g)6-氰基吲哚在2500ml四氢呋喃中的溶液中。搅拌15分钟后，加入1.41mol(196g)3-溴-1-丙醇并在室温下将反应混合物搅拌24小时。浓缩后，残余物溶于1000ml二氯甲烷，并用500ml水然后用500ml饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相，然后干燥有机相并浓缩，得到预期产物。
步骤b1-(3-溴丙基)-1H-6-腈在20℃下，将0.78mol(204g)三苯基膦在600ml乙腈中的溶液加到0.7mol(140g)上一步骤所述化合物和0.85mol(280g)四溴甲烷在2000ml乙腈中的溶液中。搅拌4小时后，通过在硅胶上进行色谱层析来纯化反应混合物，使用环己烷/乙酸乙酯混合物90/10作为洗脱剂，得到预期产物。
步骤c1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐将11.4mmol(3g)上一步骤所述的化合物、12.5mmol(2.43g)5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶和1.3g碳酸钠在60ml乙腈中的混合物加热回流3小时。冷却并浓缩后，残余物溶于100ml二氯甲烷，有机相用水洗涤、干燥并浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨混合物90/10/1作为洗脱剂。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用获得相应的二盐酸盐。熔点178-180℃元素微分析C H N Cl％计算值 56.12 5.8418.71 15.78％实测值 56.85 6.0418.70 14.98实施例21-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐将11.4mmol(3g)实施例1步骤b所述的化合物和22.8mmol(2.6g)40％二甲胺水溶液在60ml乙腈中的混合物在70℃下加热1小时。冷却后，浓缩反应混合物，并将所得残余物溶于100ml二氯甲烷中。有机相用水洗涤、干燥并浓缩，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用获得相应的盐酸盐。熔点168-170℃元素微分析C H N Cl％计算值 63.756.8815.9313.44％实测值 62.906.8815.5012.39实施例3 1-{3-[苄基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照实施例1步骤c所述的方法得到预期产物，只是用N-甲基苄基胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶。熔点68-70℃元素微分析C H N Cl％计算值 70.686.5212.3610.43％实测值 70.436.5412.1710.55实施例41-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐步骤a3-[(6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯将77mmol叔丁醇钾加到70mmol6-氰基吲哚在400ml四氢呋喃中的溶液中。室温搅拌10分钟后，加入在60ml四氢呋喃中的70mmol3-[(甲基苯基)磺酰氧基甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯。将反应混合物加热回流12小时。冷却并用水稀释后，蒸发除去溶剂。残余物用二氯甲烷萃取并将有机相用水洗涤、干燥和浓缩，得到预期产物。
步骤b1-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐将40ml三氟乙酸加到70mmol前一步骤所述化合物在290ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时30分。通过蒸发除掉溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷中并用1M碳酸钠溶液洗涤。将有机相干燥、浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨混合物(85/15/1)作为洗脱剂，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相应的盐酸盐。元素微分析C H N Cl％计算值 64.246.1616.0513.54％实测值 64.356.4015.9613.67实施例51-[(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐将4.4mmol碳酸钾和4.4苄基溴加到4.4mmol实施例4所述化合物在20ml乙腈中的溶液中。回流搅拌2小时30分钟后，将反应混合物冷却并用二氯甲烷/水混合物稀释。将有机相分离、干燥并浓缩。将所得到的残余物通过在硅胶上色谱层析纯化，用乙酸乙酯/环己烷混合物(50/50)作为洗脱剂，得到预期产物。通过与HCl在乙醇中的已滴定溶液作用得到相应的盐酸盐。元素微分析C H N Cl％计算值 71.686.3011.6410.08％实测值 71.406.3811.6510.05实施例61-{[1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用3-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.165.5410.729.04实施例71-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用苯乙基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.226.6111.489.69％实测值 71.886.6811.459.74实施例81-{[1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用2-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.425.5810.789.03实施例91-(3-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例4所述方法，用5-氰基吲哚代替6-氰基吲哚得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 62.246.1616.0513.54％实测值 64.106.1015.8613.68实施例101-[(1-苄基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 71.686.3011.9410.08％实测值 71.476.2911.8110.20实施例111-{[1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用3-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H NCl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.455.4710.619.29实施例121-[(1-苯乙基-3-吡咯烷基)甲基]-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用苯乙基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.226.6111.489.69％实测值 72.226.7511.209.61实施例131-{[1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用2-氯苄基溴代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 65.295.4810.889.18％实测值 65.785.5710.649.16实施例141-(3-{4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤c中用4-三氟甲基-2-(1-哌嗪基)-吡啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 54.334.9714.4014.45％实测值 54.335.0414.1014.20实施例151-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1，4-二氮杂-1-基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤c中用4-(1，4-二氮杂-1-基)-5-甲氧基-嘧啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 57.026.0918.1415.30％实测值 57.396.2317.8615.07实施例161-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 61.756.3112.5215.85％实测值 61.506.2412.2015.54实施例171-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(3-溴丙基)苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.716.9011.069.33％实测值 72.676.9910.929.56实施例181-{[1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-5-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用实施例9所述化合物代替实施例4所述化合物并且用1-(3-溴丙基)苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 72.716.9010.069.33％实测值 72.486.9110.849.21实施例191-({1-[2-(1-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)萘代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H NCl％计算值 75.086.3010.10 8.52％实测值 74.676.369.828.57实施例201-{[1-(3-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氯苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 66.005.7910.5017.71％实测值 66.255.9810.2017.53实施例211-{[1-(4-甲氧基苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 69.776.6210.618.95％实测值 69.646.4410.368.98实施例221-{[1-(3-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-3-氟苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 68.836.0410.959.24％实测值 68.245.9810.559.46实施例231-({1-[2-(2-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用2-(2-溴乙基)萘代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H NCl％计算值 75.086.3010.10 8.52％实测值 74.756.439.819.03实施例241-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-2-氯苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 66.005.7910.5017.71％实测值 66.985.9510.4317.58实施例251-{[1-(4-氟苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 68.83 6.0410.959.24％实测值 68.93 6.1010.488.96实施例261-({1-[2-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用6-氯-5-(2-氯乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 63.305.3112.3015.57％实测值 63.685.5411.5814.88实施例271-({1-[2-(7-甲基-5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用6-(2-氯乙基)-7-甲基-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 60.855.3315.437.06％实测值 59.235.6314.166.56实施例281-({1-[2-(2，4-二氧代-1，4-二氢-3-(2H)-喹唑啉基)乙基]-3-吡咯烷基}甲基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例5所述方法，用3-(2-氯乙基)-(1H)-喹唑啉-2，4-酮代替苄基溴得到预期产物。元素微分析C H N Cl％计算值 64.075.3815.577.88％实测值 63.565.5614.587.82实施例291-{3-[环己基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-甲基-环己胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例301-[3-(苄基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-苄胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例311-{3-[苯基(甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-甲基苯胺代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例321-(3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-(2-氨基乙基)哌啶代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例331-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}丙基)-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例341-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲哚-6-腈按照实施例1，步骤c所述方法，用吗啉代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。实施例351-{2-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇得到预期产物。实施例361-{2-[4-(2-甲氧基苯基-1-哌嗪基]乙基)-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐按照实施例1所述方法，在步骤a中用2-溴-1-乙醇代替3-溴-1-丙醇，并且在步骤c中用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替5-甲氧基-4-(1-哌嗪基)嘧啶得到预期产物。
药理学研究实施例A在大鼠中测定与5-羟色胺再摄取位点的亲和性通过与[3H]-帕罗西丁的竞争实验来测定本发明化合物的亲和性。由大鼠额皮层制备膜并分三份用0.25nM[3H]-帕罗西丁和冷配体以0.4ml的最终体积于25℃下温育2小时。温育缓冲液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)、120mM NaCl和5mM KCl。使用10μM西酞普兰测定非特异性结合。在温育结束时，用过滤器过滤混合物并用5ml冷却的缓冲液洗涤三次。通过液体闪烁计数测定保留在过滤器上的放射活性。由非线性回归分析结合等温线以确定IC50值。后者使用Cheng-Prusoff方程转化为解离常数(Ki)Ki＝IC50/{(L/Kd)-1}其中L是[3H]-帕罗西丁的浓度并且Kd为解离常数(0.13nM)。
本发明化合物对5-羟色胺再摄取位点具有很高的亲和性。
举例来说，实施例1的化合物的解离常数Ki为9.8×10-9M。实施例B测定与5-HT2C受体的亲和性通过与[3H]-美舒麦角(mesulergine)的竞争实验来测定本发明化合物的亲和性，温育缓冲液为Hepes 20mM、EDTA 2mM、抗坏血酸0.1％(pH＝7.7)，温育温度为22℃。[3H]-美舒麦角的解离常数KD为0.54mM。使用1μM米安舍林确定非特异性结合，也为各实验的参照产物。
在温育结束时，经过滤器GF/B-Unifilter(用PEI(0.1％)处理过)过滤混合物并用温育缓冲液洗涤三次。
通过液体闪烁计数测定保留在过滤器上的放射活性。由非线性回归分析结合等温线以确定IC50值。后者转化为解离常数Ki。
本发明化合物对5-HT2C受体具有很高的亲和性，其解离常数为10-8-10-9M。实施例C药物组合物制备1000个片剂的配方，各片剂包含的剂量为10mg实施例1的化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石 3g
权利要求
1.式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐
其中·R1和R2各自独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，·A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基、直链或支链(C2-C6)亚链烯基或者直链或支链(C2-C6)亚炔基，·G1表示基团
，其中R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示杂环烷基，与A通过任何一个环接点键合并且在环的任何一个位点上任选被下列基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基甲酰基(任选被一个或两个取代基取代直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、任选取代的苯基和/或任选取代的苄基)、任选取代的芳基、其中烷基部分是直链或支链的任选取代的芳基-(C1-C6)烷基、任选取代的杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的任选取代的杂芳基-(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的6-位连接氰基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的5-位连接氰基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G1表示基团
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中G1表示任选取代的杂环烷基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中在吲哚基的5-或6-位连接氰基，R1和R2均表示氢原子，A表示直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且G1表示基团
，其中R3和R4各自独立地选自氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者G1表示任选取代的杂环烷基，它选自哌嗪、吡咯烷、哌啶和1，4-二氮杂基团。
8.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-{3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-6-腈二盐酸盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物及其与可药用酸的加成盐，为1-{[1-(2-氯苯乙基)-3-吡咯烷基]甲基}-1H-吲哚-6-腈。
11.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物用作原料
其中R1和R2各如式(I)所定义，式(II)化合物在碱性介质中处理后，可将其经受→式(III)化合物的作用P-A-G1(III)其中A和G1如式(I)所定义，并且P表示离去基团，得到式(I)化合物，或者→式(IV)化合物的作用Hal-A-OH (IV)其中A如式(I)所定义，并且Hal表示卤原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2和A如前文所定义，在将羟官能基溴化或将后者转化为离去基团后，将式(V)化合物在碱性介质中经受式(VI)化合物的作用G1-H(VI)其中G1如式(I)所定义，得到式(I)化合物，应理解当基团G1表示氨基或未取代的杂环烷基时，可使用常规有机化学反应将其在最后步骤中取代以便引入式(I)所定义的取代基，式(I)化合物-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，-如果合适，可按照常规分离技术分离成其异构体，-如果需要，用可药用酸或碱转化为其加成盐。
12.药物组合物，单独包含至少一种根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物作为活性成分或与一种或多种惰性、无毒可药用赋形剂或载体组合。
13.根据权利要求12的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-10中任一项的活性成分，用于制备在抑郁症、强迫观念与行为疾病、恐怖症、与药物滥用有关的冲动疾病、神经性贪食症和焦虑症的治疗中用作5-羟色胺再摄取抑制剂的药物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物其中:R
文档编号A61K31/5377GK1266057SQ0010115
公开日2000年9月13日 申请日期2000年1月26日 优先权日1999年1月26日
发明者G·拉维勒, O·穆勒, B·西米迪尔, M·米兰, A·高伯特, J－M·里维特 申请人:阿迪尔公司
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