专利名称:一种从植物中提取原阿片碱及其药物制剂的制备和应用的制作方法
技术领域:
本发明属于中药制药技术领域,具体涉及一种从植物中提取原阿片碱及其药物制剂的制备和应用。
背景技术:
原阿片碱(protopine)是许多罂粟科植物和部分小檗科、鼠李科植物的重要活性成分之一。国内外对原阿片碱的研究报道较多,而真正在医药领域的应用却较少。目前,国内已有含原阿片碱的多种活性成分的天然药物上市,但并非单体。目前,国内外尚未见单独以原阿片碱为活性成分的制剂或药物上市。
原阿片碱的研究国外始于上世纪50年代,国内始于上世纪60年代。早期的研究主要集中在从天然植物中提取、分离原阿片碱;药理学研究的报道较多出现在上世纪80年代后期和90年代。国外同类研究稍早于国内。邓敏等综述了原阿片碱的药理作用为1、对血小板作用具有对抗血小板聚集,影响血小板生物活性物质释放,保护血小板内部超微结构作用;2、对平滑肌的作用原阿片碱能抑制高钾引起的豚鼠回肠、结肠带和兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉的收缩,认为其作用机制主要是抑制细胞内钙的释放;也有研究认为原阿片碱是通过抑制电压依赖性和受体依赖性钙离子浓度而引起平滑肌松弛的;徐丽华等的研究表明原阿片碱有较强的抗乙酰胆碱酯酶活性作用;3,抗心率失常作用研究认为原阿片碱的负性频率作用和延长有效不应期是其抗心率失常作用的基础,且对心房正阶梯现象抑制效应可能与抑制心肌细胞内外钙离子内流有关,同时对细胞内钙离子的释放也有一定抑制作用;4、镇痛作用其镇痛作用与吗啡相似,但无吗啡的成瘾性;5、对肝损伤的保护作用原阿片碱能显著升高肝微粒体、细胞色素、P450含量及依赖P450的有关酶活性,而P450在机体解毒过程中起关键作用。6、抗疟作用;7、其它作用有文献报道,原阿片碱能降低家兔、大鼠血压,舒张兔脑及自发性高血压大鼠主动脉,促进胆汁分泌,抗过敏,抗炎,抗血栓形成,增加GABA受体的亲和力,预防和治疗中枢神经系统退化性疾病的作用。
既然众多的研究均表明原阿片碱有着广泛的药理作用,但为什么至今未见以原阿片碱为活性成分的药物问世呢?我们的研究表明原阿片碱不溶于水,又难溶于乙醇,在一般有机溶剂如丙酮、醋酸乙酯、乙醚中也难溶,而只是在氯仿中溶解,因此,原阿片碱的分离纯化难度较大,特别是要得到纯度在98%以上满足于中药一类新药的要求的高纯度的单一成分较为困难。国内外文献多以含原阿片碱的总生物碱制成制剂,如夏天无总碱滴眼液,夏天无注射液等。专利CN01108424.3公开了原阿片碱在制备治疗老年性痴呆症药物中的应用,专利CN99117412.7公开了原阿片碱对δ-受体的作用,两专利并未曾提及原阿片碱的提取、纯化方法;专利CN03118827.3提及了包含原阿片碱的夏天无总碱制剂的制备方法,专利CN02111103.0公开了夏天无总生物碱的提取方法及其新用途,但其夏天无总碱中原阿片碱的量只占其总量的50%。因此,开发原阿片碱类特别是以其单一成分为主的原料药及其制剂将会有广阔的应用前景。
发明内容
本发明根据原阿片碱的理化性质,特别是其易溶于氯仿,难溶于乙醇、丙酮、乙醚、醋酸乙酯等有机溶剂以及与其共存于植物中的其他生物碱在上述难溶溶剂中均有较好的溶解性的特性,将含有原阿片碱的混合生物碱先用氯仿使其完全溶解,然后再缓慢加入沸点较高的乙醇,低温加热回收氯仿,使溶液中氯仿缓缓减少,原阿片碱在溶液中渐达饱和而结晶析出,而其他生物碱则继续保留在溶液中,以此达到分离纯化的目的。如此重复上述纯化步骤即可得到纯度较高的原阿片碱结晶。重复结晶2次后,原阿片碱的纯度可在98%以上。
在分离纯化过程中,保温、加热温度不宜过高,以小于或等于60℃为宜,过高对原阿片碱的得率和纯度有影响。
本发明通过以下技术方案实现一.工艺制法1.原阿片碱的提取、纯化取含原阿片碱的药材,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药量的6-8倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物悬浮于1%的盐酸溶液中,超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10-12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶3-5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3-4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料为94-96重量份;颗粒剂组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料994-996重量份;胶囊剂组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料为194-196重量份;软胶囊组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料为14-16重量份;水针剂组成为原阿片碱为2-3重量份,药用辅料为8-12重量份;粉针剂组成为原阿片碱为2-3重量份,药用辅料为8-12重量份。
3.制剂制备A、固体制剂的制备取原阿片碱,加入药剂学上可以接受的药用辅料,用常规制药工艺制备成片剂,颗粒剂,胶囊剂、软胶囊剂。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,缓慢调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得。
下面通过光谱学数据及药效学试验对本发明作进一步的说明。
二.检测分析原阿片碱结构鉴定理化性质为无色菱形结晶,mp206~207℃;MS m/z353,336,321,308,292,278,262,248,236,220,206,191,175,161,138,116,95,50,36,15。
元素分析测得值(%)C68.10,H5.92,N3.51;UVmax(MeOH)nm(logε)289(4.00);(日本岛津UV-260紫外可见分光光度计)IR(KBr)cm-11657,1498,1485,1455,1397,1365,1310,1287,1237,1084,1043,978,939,887,806,787,766,587,486。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94(s,1-H),6.68(s,4-H),6.71(s,11-H,12-H),5.95,5.98(各s,2-O-CH2-13),3.93(s,CH2-13),3.61(s,CH2-6),2.58(br,s,CH2-5),2.62(br,s,CH2-6),1.96(s,N-CH3);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ108.17(C-1),146.33(C-2),148.01(C-3),110.48(C-4),31.81(C-5),57.81(C-6),50.80(C-8),117.90(C-8a),146.00(C-9),145.88(C-10),106.73(C-11),125.07(C-12),128.99(C-12a),46.49(C-13),194.93(C-14),136.16(C-14a),101.2(C-2-O-CH2-O-CH2-O-C-3),100.86(C-9-O-CH2-O-C-10),41.45(N-CH3)。
与以往资料对比,证明用本发明方法得到的结晶物质为原阿片碱。
三.药理实施例1 本发明原阿片碱制剂对血小板聚集功能的抑制作用选用体重230~300g健康大鼠30只,随机分成对照组(蒸馏水)、原阿片碱注射剂组、原阿片碱固体制剂组,每组10只。对照组采用灌胃法给予蒸馏水,原阿片碱注射剂组采用腹腔注射给药,原阿片碱固体制剂组采用口服给药。每天各组分别给药,连续7天,于末次给药后40min,进行以下实验富血小板血浆制备将大鼠用乙醚麻醉,腹主动脉取血(1∶9血量的肝素溶液抗凝),以1000r/min离心8min,上层乳白色浊液即富血小板血浆(PRP),再将余血以4000r/min离心10min,管中上清液为贫血小板血浆(PPP)。再不断搅拌下,当PRP中加入促血小板聚集剂(ADP)后血小板发生聚集,此时血浆的吸收度随着血小板聚集而下降,血小板聚集程度用吸收度下降表示。具体操作为取200μlPPP注入比浊管中作空白,调零点,然后再取200μlPRP注入比浊管中,37℃保温1~2min,搅拌2min,再加入0.25μM的ADP,用PAM-2型PPP自动平衡血小板聚集仪测定浊度变化,并记录于台式自动平衡记录仪上。结果见表1。
表1 本发明原阿片碱制剂对ADP诱导小鼠血小板聚集功能的影响(X±SD)组别 最大聚集率(%)对照组87.20±5.42原阿片碱注射剂组 44.76±3.11**原阿片碱固体制剂组64.22±3.87*
*P<0.0 1**P<0.001结果表明,本发明的原阿片碱的不同制剂均可明显抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集反应。
2 本发明原阿片碱制剂抑制血液粘度及血栓形成的影响将实验动物分为本发明原阿片碱固体制剂组、原阿片碱注射剂组、等容量生理盐水组(空白对照组),每组10只。空白对照组采用灌胃法给予生理盐水,原阿片碱固体制剂组采用口服给药,原阿片碱注射剂组采用腹腔注射给药。各组分别给药,连续10天,在最后两天两次耳缘静脉给10%高分子右旋糖酐5ml/kg,末次给高分子右旋糖酐15分钟后,心脏取血3ml,加入试管,肝素抗凝,测定全血粘度、血浆粘度、血小板粘附率。并取血测定体外血栓形成情况。
本发明原阿片碱制剂对家兔血液粘度及血栓形成的影响实验结果见表2、3。
表2 血液流变学的影响(X±SD)动物数血小板计数血小板粘附率组别 全血粘度 血浆粘度(只) (~万/mm3) (%)空白对照组104.15±0.191.69±0.04 10.60±1.1721.58±2.31造型组105.18±0.131.88±0.06 11.59±1.6725.59±1.98原阿片碱固体制剂 104.98±0.09*1.70±0.05*11.09±1.12*16.76±1.54*原阿片碱注射液104.05±0.22**1.32±0.06**9.48±1.79**9.22±2.91**结果采用t检查 与造型组比较*P<0.01**P<0.001表3 对体外血栓形成的影响(X±SD)动物数 血栓湿重 血栓干重 血栓长度组别(只) (g) (g) (mm)正常对照组 103.55±0.28 1.90±0.0512.74±1.28原阿片碱固体制剂 103.13±0.30*1.76±0.03*11.20±1.07*原阿片碱注射液 102.75±0.18**1.58±0.78**9.32±0.83**与正常组比较*P<0.05**P<0.01以上结果经统计学分析表明原阿片碱固体制剂组、原阿片碱注射剂组与造型组比较差异非常显著,其中原阿片碱注射剂组全血粘度、血浆粘度、血小板粘附率与造型组比较P<0.001;固体制剂组P值分别<0.01。(见表1)
以上结果经统计学分析表明原阿片碱注射剂、原阿片碱固体制剂组均有较明显的抑制体外血栓形成的作用,与正常组比较P值分别<0.01及<0.05。(见表2)3本发明原阿片碱制剂镇痛试验。
将小鼠放在55±1℃的热板上,以小鼠舔后足时间作为正常痛阈值。重复测定二次,取平均值为正常痛阈值(给药前痛阈值),筛选痛阈值在5-30s内的小鼠供实验用。选出合格小鼠60只,随机分组。分别为原阿片碱固体制剂、原阿片碱注射剂组、生理盐水组。原阿片碱固体制剂组采用口服给药,原阿片碱注射剂组采用腹腔注射给药,对照组采用灌胃法给予生理盐水。各组分别给药,均于给药后15、60、120、240min分别测定痛阈值一次。小鼠在热板上停留60s仍不舔后足时,则立即取出小鼠,以防烫伤,其痛阈值以60s计算。计算痛阈提供百分率。结果原阿片碱注射液镇痛作用在给药后15min起效,2h后镇痛作用达高峰,4h后尚有镇痛作用。原阿片碱固体制剂镇痛作用在给药后45min起效,3h后镇痛作用达高峰。原阿片碱的不同制剂均具有镇痛作用强,持续时间长等特点。
4.本发明原阿片碱制剂抗胆碱酯酶作用将小鼠随机分成空白对照组,模型组,原阿片碱注射剂组,原阿片碱固体制剂组。空白对照组及模型组给予等体积蒸馏水,原阿片碱注射剂组采用腹腔注射给药,原阿片碱固体制剂组采用口服给药。各组分别给药,每天1次,连续给药15d,末次给药后30min后,处死小鼠,断头取脑,按1∶9于PBS液中制成10%脑匀浆,在4℃下4000r/min离心10min,取上清液。按照AchE测定试剂盒说明书依次加入底物缓冲液和显色应用剂,混匀,37℃准确反应6min,再依次加入抑制剂、透明剂和稳定剂,混匀后放置15min,测定412nm波长下吸光度(A)值,计算得脑匀浆内AchE含量。用药后AchE抑制率按下列公式计算抑制率=(模型组A-用药组A)/模型组A×100%表4 本发明原阿片碱制剂对东莨菪碱造成记忆获得障碍小鼠脑内AchE含量的影响(X±S)组 别动物数 AchE含量/(U·mg-1) 抑制率/%
对照 15 0.827±0.308*模型 15 0.857±0.197原阿片碱注射液15 0.534±0.189**37.69原阿片碱固体制剂 15 0.599±0.146**30.11与模型组比较*P<0.05**P<0.001以上结果表明原阿片碱注射剂和原阿片碱固体制剂均具有很强的抗胆碱酯酶作用。
结论通过药理实验,充分说明本发明的各组制剂具有广泛的药理作用。提示原阿片碱制剂可应用于心脑血管疾病治疗,AD患者治疗,镇痛及抗胆碱酯酶作用、促进胆汁分泌,抗过敏,抗炎、抗老年性痴呆等药理作用。
四.制备实施例实施例11.原阿片碱的提取、纯化取夏天无1000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的6倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物悬浮于1%的盐酸溶液中,超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶3,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品4克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料为淀粉45克、滑石粉11克、微晶纤维素40克总计共96克;颗粒剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉442克、乳糖400克、氧化镁154克总计共996克;胶囊剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉49克、乳糖63克、氧化镁42克、PVP42克总计共196克;软胶囊组成为原阿片碱为4克,药用辅料维生素E2克、大豆油14克共16克;水针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料为氯化钠4克;粉针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料甘露醇为4克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例21.原阿片碱的提取、纯化取夏天无2000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的8倍,回流提取3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料为淀粉44克、滑石粉11克、微晶纤维素39克94克;颗粒剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉442克、乳糖398克、氧化镁154克总计994克;胶囊剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP42克总计共194克;软胶囊组成为原阿片碱为6克,药用辅料甘油13克、维生素E1克总计14克;水针剂组成为原阿片碱为8克,药用辅料为葡萄糖32克;粉针剂组成为原阿片碱为3克,药用辅料蔗糖为32克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例31.原阿片碱的提取、纯化取夏天无2000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的7倍,回流提取2小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至11,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶4,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为
片剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料为为淀粉44克、滑石粉10克、微晶纤维素39克95克;颗粒剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉444克、乳糖398克、氧化镁153克总计995克;胶囊剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP43克总计195克;软胶囊组成为原阿片碱为5克,药用辅料甘油12克、维生素E3克总计共15克;水针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料为葡萄糖10克;粉针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料葡聚糖为10克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例4
1.原阿片碱的提取、纯化取白屈菜6000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的6倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶3,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品4克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料为淀粉45克、滑石粉11克、微晶纤维素40克总计共96克;颗粒剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉442克、乳糖400克、氧化镁154克总计共996克;胶囊剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉49克、乳糖63克、氧化镁42克、PVP42克总计共196克;软胶囊组成为原阿片碱为4克,药用辅料维生素E2克、大豆油14克共16克;水针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料为氯化钠4克;粉针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料甘露醇为4克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例51.原阿片碱的提取、纯化取白屈菜8000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的8倍,回流提取3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料为淀粉44克、滑石粉11克、微晶纤维素39克94克;颗粒剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉442克、乳糖398克、氧化镁154克总计994克;胶囊剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP42克总计共194克;软胶囊组成为原阿片碱为6克,药用辅料甘油13克、维生素E1克总计14克;水针剂组成为原阿片碱为8克,药用辅料为葡萄糖32克;粉针剂组成为原阿片碱为3克,药用辅料蔗糖为32克3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例61.原阿片碱的提取、纯化取白屈菜7000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的7倍,回流提取2小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至11,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶4,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品6克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料为为淀粉44克、滑石粉10克、微晶纤维素39克95克;颗粒剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉444克、乳糖398克、氧化镁153克总计995克;胶囊剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP43克总计195克;软胶囊组成为原阿片碱为5克,药用辅料甘油12克、维生素E3克总计共15克;水针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料为葡萄糖10克;粉针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料葡聚糖为10克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例71.原阿片碱的提取、纯化取博落回4000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的6倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶3,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品4克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料为淀粉45克、滑石粉11克、微晶纤维素40克总计共96克;颗粒剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉442克、乳糖400克、氧化镁154克总计共996克;胶囊剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉49克、乳糖63克、氧化镁42克、PVP42克总计共196克;软胶囊组成为原阿片碱为4克,药用辅料维生素E2克、大豆油14克共16克;水针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料为氯化钠4克;粉针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料甘露醇为4克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例81.原阿片碱的提取、纯化取博落回8000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的8倍,回流提取3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料为淀粉44克、滑石粉11克、微晶纤维素39克94克;颗粒剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉442克、乳糖398克、氧化镁154克总计994克;胶囊剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP42克总计共194克;软胶囊组成为原阿片碱为6克,药用辅料甘油13克、维生素E1克总计14克;水针剂组成为原阿片碱为8克,药用辅料为葡萄糖32克;
粉针剂组成为原阿片碱为3克,药用辅料蔗糖为32克3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温于燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例91.原阿片碱的提取、纯化取博落回8000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的7倍,回流提取2小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至11,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶4,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料为为淀粉44克、滑石粉10克、微晶纤维素39克95克;颗粒剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉444克、乳糖398克、氧化镁153克总计995克;胶囊剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP43克总计195克;软胶囊组成为原阿片碱为5克,药用辅料甘油12克、维生素E3克总计共15克;水针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料为葡萄糖10克;粉针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料葡聚糖为10克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例101.原阿片碱的提取、纯化取血水草5000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的6倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶3,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品4克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料为淀粉45克、滑石粉11克、微晶纤维素40克总计共96克;颗粒剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉442克、乳糖400克、氧化镁154克总计共996克;胶囊剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉49克、乳糖63克、氧化镁42克、PVP42克总计共196克;软胶囊组成为原阿片碱为4克,药用辅料维生素E2克、大豆油14克共16克;
水针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料为氯化钠4克;粉针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料甘露醇为4克。3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例111.原阿片碱的提取、纯化取血水草10000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的8倍,回流提取3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料为淀粉44克、滑石粉11克、微晶纤维素39克94克;颗粒剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉442克、乳糖398克、氧化镁154克总计994克;胶囊剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP42克总计共194克;软胶囊组成为原阿片碱为6克,药用辅料甘油13克、维生素E1克总计14克;水针剂组成为原阿片碱为8克,药用辅料为葡萄糖32克;粉针剂组成为原阿片碱为3克,药用辅料蔗糖为32克3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例121.原阿片碱的提取、纯化取血水草8000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的7倍,回流提取2小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至11,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶4,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品6克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料为为淀粉44克、滑石粉10克、微晶纤维素39克95克;颗粒剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉444克、乳糖398克、氧化镁153克总计995克;胶囊剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP43克总计195克;软胶囊组成为原阿片碱为5克,药用辅料甘油12克、维生素E3克总计共15克;
水针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料为葡萄糖10克;粉针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料葡聚糖为10克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例131.原阿片碱的提取、纯化取紫花鱼灯草5000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的6倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶3,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品4克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料为淀粉45克、滑石粉11克、微晶纤维素40克总计共96克;颗粒剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉442克、乳糖400克、氧化镁154克总计共996克;胶囊剂组成为原阿片碱为4克,药用辅料淀粉49克、乳糖63克、氧化镁42克、PVP42克总计共196克;软胶囊组成为原阿片碱为4克,药用辅料维生素E2克、大豆油14克共16克;水针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料为氯化钠4克;粉针剂组成为原阿片碱为1克,药用辅料甘露醇为4克。3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例141.原阿片碱的提取、纯化取紫花鱼灯草10000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的8倍,回流提取3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品8克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料为淀粉44克、滑石粉11克、微晶纤维素39克94克;颗粒剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉442克、乳糖398克、氧化镁154克总计994克;胶囊剂组成为原阿片碱为6克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP42克总计共194克;软胶囊组成为原阿片碱为6克,药用辅料甘油13克、维生素E1克总计14克;
水针剂组成为原阿片碱为8克,药用辅料为葡萄糖32克;粉针剂组成为原阿片碱为3克,药用辅料蔗糖为32克3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
实施例151.原阿片碱的提取、纯化取紫花鱼灯草8000克,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的7倍,回流提取2小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐醇溶液超声或微热使溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至11,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的总生物碱沉淀物,沉淀物低温干燥后用氯仿溶解,滤过,滤液缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿∶乙醇之比为1∶4,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱85%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温(≤60℃)真空干燥,得原阿片碱纯品6克,测得原阿片碱含量≥98%。
2.制剂的处方组成为片剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料为为淀粉44克、滑石粉10克、微晶纤维素39克95克;颗粒剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉444克、乳糖398克、氧化镁153克总计995克;胶囊剂组成为原阿片碱为5克,药用辅料淀粉48克、乳糖63克、氧化镁41克、PVP43克总计195克;软胶囊组成为原阿片碱为5克,药用辅料甘油12克、维生素E3克总计共15克;水针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料为葡萄糖10克;粉针剂组成为原阿片碱为2.5克,药用辅料葡聚糖为10克。
3.制剂制备A、固体制剂的制备根据制剂处方组成,用常规制药工艺制备成片剂1000片,或者颗粒剂1000袋,或者胶囊剂1000粒、或者软胶囊剂1000粒。
B、水针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得1000支。
C、原阿片碱粉针剂的制备取原阿片碱原料和药用辅料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得1000支。
其它植物的提取纯化过程和制剂制备过程参照实施例1、实施例2、实施例3。
权利要求
1.一种从植物中提取的原阿片碱的药物,其特征在于原阿片碱是从罂粟科植物和部分小檗科、鼠李科植物中提取纯化制得的,其纯度重量比≥98%,将得到的原阿片碱与药用辅料混合制备片剂,颗粒剂,胶囊剂、软胶囊剂、水针剂、粉针剂。
2.根据权利要求1所述的一种从植物中提取原阿片碱及其药物的制备方法,其特征包括以下步骤(1)原阿片碱的提取、纯化取含原阿片碱的药材,粉碎成粗粉,用95%的乙醇回流提取3次,每次乙醇用量为生药的6-8倍,回流提取1-3小时,提取液合并,滤过,减压回收溶剂,得醇提取物。将醇提取物以1%的盐酸溶液超声或微热使完全溶解,静置24小时,滤过,滤液用碱溶液调节pH值至10-12,水浴60℃保温30分钟,放冷,滤过,干燥,得含原阿片碱的沉淀,沉淀用氯仿溶解,缓缓加入乙醇,使溶液中氯仿与乙醇之比为1∶3-5,将氯仿-乙醇溶液于水浴上加热,回收氯仿至尽,放冷,静置12小时,待其结晶完全,滤过,得含原阿片碱90%以上的粗晶;将粗晶重新溶于氯仿中,再缓缓加入乙醇,使氯仿∶乙醇=1∶3-4,水浴60℃加热,回收氯仿至尽后,放冷,静置重结晶,滤过,结晶于低温≤60℃时真空干燥,得原阿片碱纯品,测得原阿片碱含量≥98%;(2)制剂的处方是片剂组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料为94-96重量份;颗粒剂组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料994-996重量份;胶囊剂组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料为194-196重量份;软胶囊组成为原阿片碱为4-6重量份,药用辅料为14-16重量份;水针剂组成为原阿片碱为1-8重量份,药用辅料为4-32重量份;粉针剂组成为原阿片碱为1-8重量份,药用辅料为4-32重量份;(3)制剂制备A.固体制剂的制备取原阿片碱,加入药剂学上可以接受的药用辅料,用常规制药工艺制备成片剂,颗粒剂,胶囊剂、软胶囊剂;B.水针剂的制备取原阿片碱原料,加入1%的盐酸水溶液适量,超声或微热使溶解,滤过,滤液加入注射用水,调节pH值至3.0-5.0,使溶液中原阿片碱的含量为1-5mg/ml,用0.1%的活性炭80-90℃保温15min,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,灌装,灭菌,即得;C.粉针剂的制备取原阿片碱原料,用1%的盐酸水溶液适量超声或微热使溶解,滤过,滤液用0.1%的活性炭80-90℃保温15min并不停搅拌,趁热滤过,滤液继以0.22μm的微孔滤膜滤过,滤液喷雾干燥或真空低温干燥,无菌分装于西林瓶,轧盖,即得。
3.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其特征在于植物是选自夏天无、罂粟壳、白屈菜、博落回、延胡索、丽春花、细果角茴香、荷青花、荷包牡丹根、菊花黄连、黄堇、血水草、紫花鱼灯草、南天竹子、棘叶中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其中片剂的药用辅料为淀粉、滑石粉、微晶纤维素。
5.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其中胶囊剂的药用辅料为淀粉、乳糖、氧化镁、PVP。
6.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其中颗粒剂的药用辅料为淀粉、乳糖、氧化镁。
7.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其中软胶囊剂的药用辅料为维生素E和大豆油的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其中水针剂的药用辅料为氯化钠或葡萄糖的一种。
9.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,其中粉针剂的药用辅料为甘露醇、乳糖、葡聚糖中的一种。
10.根据权利要求1或2所述的从植物中提取的原阿片碱的药物,可应用于心脑血管疾病治疗,AD患者治疗,镇痛及抗胆碱酯酶作用、促进胆汁分泌,抗过敏,抗炎、抗老年性痴呆等.
全文摘要
本发明公开了一种从植物中提取原阿片碱及其药物制剂的制备和应用,其特征在于从罂粟科植物和部分小檗科、鼠李科植物提取纯化得到纯度为98%的原阿片碱,与药用辅料混合制备成药剂学上可以接受的固体制剂、注射制剂,药理实验结果表明,本发明的原阿片碱药物制剂可应用于心脑血管疾病、AD患者的治疗,同时原阿片碱药物制剂还具有镇痛、抗胆碱酯酶作用和促进胆汁分泌,抗过敏,抗炎等作用。
文档编号A61P37/00GK1579387SQ20041004252
公开日2005年2月16日 申请日期2004年5月20日 优先权日2004年5月20日
发明者张平 申请人:北京神农坛医药科技有限公司