制备芳基乙酰基氨基噻唑的方法
专利名称：制备芳基乙酰基氨基噻唑的方法
技术领域：
本发明涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新方法。
式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐为新的、有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂， 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；和X为CH或N。它们在治疗增生性疾病，例如癌症、炎症、自体免疫性疾病如关节炎、病毒性疾病、真菌性疾病、化疗导致的秃头症、神经退化性疾病如早老性痴呆和心血管疾病中是有用的。更具体地说，式I化合物用于治疗各种癌症如膀胱、乳腺、结肠、肾脏、肝脏和肺的癌症。
已经阐述了5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的制备，它为式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑合成中的关键中间体(K.S.Kim等，WO 9924416，1999年5月20号和相应的美国专利号6,040,321)。
以前从苯基乙酸乙酯用四步制备4-甲酰基苯基乙酸，其总产率＜15％(J.W.Baker等，J.Chem.Soc.1956，404)。
先前也在文献中(J.W.Tilley等，J.Med.Chem.1991，34，1125；A.Cerri等，J.Heterocycl.Chem.1993，30，1581)报道用钯催化剂使4-溴苯基乙酸或酯与丙烯酸烷基酯反应，得到4-(2-烷氧基羰基乙烯基)苯基乙酸或酯。也曾经报道(G.Cainelli等，synthesis，1989，47；D.G.Lee等，Can.J.Chem.1972，50；D.G.Lee等，Liebigs Ann.Chem.1993，503；S.Antus等，Liebigs Ann.Chem.1993，105)氧化β-芳基丙烯酸酯得到芳基醛。
本发明涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物的新的有效方法。该方法包括制备甲酰基芳基乙酸的新策略，所述甲酰基芳基乙酸是合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的关键中间体。
本发明涉及新的、更有效的制备甲酰基芳基乙酸的方法，所述甲酰基芳基乙酸用于合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。本方法包括使卤代芳基乙酸或酯II与烯烃III反应得到乙烯基芳基乙酸或酯IV。用一种氧化剂氧化IV得到甲酰基芳基乙酸或酯V。与以前采用四步并且产率低于15％的方法比较，本发明的方法仅仅用两步可获得甲酰基乙酸或酯并且产率明显更高。
随后使甲酰基芳基乙酸或酯V与5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合产生酰胺VII。用胺还原氨化酰胺VII得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。
作为选择，可通过卤代烷基芳基乙酸VIII与5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合，随后用胺使产生的酰胺IX氨基分解制备式I化合物。
上述反应在以下流程中阐述。流程1 在流程1的式I-IX中，采用以下术语R、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；W为卤素或磺酸基(RSO2O-，CF3SO2O-等)；X为CH或N；Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和Z为卤素、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1。
以下列出用于描述包括在本发明方法中的化合物的各种术语的定义。当它们个别地或作为较大基团的部分用于整篇说明书时，这些定义适用于所述术语(除非另外物别说明)。应该注意，任何具有不饱和价的杂原子都假定具有氢原子以饱和化合价。
术语“烷基”或“烷”(即烷基的派生词)指含有1到12个碳原子的基团衍生的任选取代的直链、支链或环状的单价烷烃(饱和烃)，该基团当取代时，可用多至四个取代基组在任何可以利用的连接位置上取代烷基基团。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述烷基可任选被一个或多个卤素或如三氟甲基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等的烷基基团取代。
术语“芳基”或由此派生的术语指含有6到30个碳原子单环或双环的芳香环，如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团如萘基、菲基等。因此一个芳基基团至少含有一个具有6个原子的环，此类环最多存在5个，其中含有最多22个或30个原子，取决于在碳原子或适宜的杂原子之间的任意更迭(共振)双键。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、联苯基等。
术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘，溴为优选的卤素。术语“杂芳基”指具有5或6个环原子的单环芳香烃基团，或具有8到10个原子，含有至少一个杂原子，O、S或N的双环芳香基团，其中碳或氮原子是连接点并且其中一个或两个另外的碳原子任选被选自O或S的杂原子所代替，并且其中1到3个另外的碳原子任选被氮杂原子所代替，如此中所述，所述杂芳基基团被任选取代。示例性杂芳基基团包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑级、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基氮杂基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基等。所述的杂芳基可任选被一个或多个基团取代，所述基团包括，但不限于，卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、三氟甲基、环烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(其中m＝0、1或2)、硫羟基等。
术语“药学上可接受的盐”指那些不显著地或相反地影响所述化合物药学性质，如毒性、功效等的生物活性化合物的盐，并包括那些常规上用于制药工业的盐。盐的适宜例子包括，但不限于，那些与无机或有机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。特别是对于本发明的中间体化合物，所述盐也包括不适于药学用途，但可以用于其它方面的盐，例如游离的活性化合物或其药学上可接受的盐的分离与纯化。
本发明化合物的所有立体异构体预期以混合物或以纯的或基本纯的形式存在。用于本发明方法的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及它们的混合物。该定义还包括外消旋形式和具有特殊活性的分离的光学异构体。所述外消旋形式可通过物理方法如非对映衍生物的分级结晶、分离或结晶拆分或通过手性柱层析拆分。通过常规的方法如与一种光学活性酸形成盐随后结晶可由所述外消旋体获得单一的光学异构体。
应该理解式I化合物和所述中间体化合物的溶剂合物(如水合物)也在本发明的范围内。溶剂合物的方法通常是本领域已知的。因此，本发明方法中使用的所述化合物可以为游离的形式或水合物的形式。
如流程1中所述，制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物的方法包括以下转化(a)在钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使卤代芳基乙酸酯II与烯烃III反应，得到一种乙烯基取代的芳基乙酸酯IV如乙烯基芳基乙酸酯。
应该理解，对于本发明的目的，术语“卤代芳基乙酸酯”包括卤代芳基乙酸和酯两种。另外，一种磺酸酯如RSO2O-(其中R为烷基、芳基或杂芳基)、CF3SO2O-等可以取代起始化合物的芳基乙酸酯或芳基乙酸中的卤素。优选的卤代芳基乙酸酯为卤代芳基乙酸，如溴苯基乙酸例如，4-溴苯基乙酸为最优选。所述链烯包括烯烃和由烯烃衍生的聚合物如丙烯酸乙酯或甲酯。所述钯催化剂包括，但不限于，乙酸钯或二乙酸钯、卤化钯等，优选二乙酸钯。可采用其它的标准催化剂，尽管常规很少使用。对于钯催化剂也可采用一种常规的配基如三烷基或三芳基膦。适宜的溶剂包括如烃、醚、酰胺，例如二甲基甲酰胺(“DMF”)、酮等的溶剂或它们的混合物，优选酰胺如DMF。
(b)使乙烯基取代的芳基乙酸酯IV，如在步骤(a)中获得的乙烯基芳基乙酸酯与一种氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到一种甲酰基芳基乙酸酯V。
所述氧化剂包括，但不限于，O3、KMnO4、NaIO4/OsO4等，优选NaIO4/OsO4。适宜的溶剂包括诸如烃、醚、酯、酰胺等的溶剂、它们的混合物，或它们的水混合物，优选醚和水混合物。
例如，通过一种试剂如四氧化锇与高碘酸钠在二噁烷/水的混合物中使式IV的双键氧化裂解，得到所需的乙烯基取代的芳基乙酸或芳基乙酸酯，如甲酰基苯基乙酸或甲酰基苯基乙酸酯。
(c)在一种偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使在步骤(b)中获得的甲酰基芳基乙酸酯V与5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物VI反应得到酰胺VII。
所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑包括5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物，优选5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。所述偶合试剂包括，但不限于，碳化二亚胺、卤代甲酸酯、亚硫酰卤等，优选亚硫酰卤。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂如烃、卤代烃、醚、酯等，优选卤代烃如二氯甲烷。
(d)在一种还原剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使在步骤(c)获得的酰胺VII与一种胺反应，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I。
用于反应(d)的胺包括伯胺和仲胺，优选脂族伯胺。所述还原剂包括，但不限于，NaBH4、NaBH(OAc)3、Et3SiH/TFA等，优选NaBH(OAc)3。适宜的溶剂包括烃、卤代烃、醚、酯等，或它们的混合物，优选醚如四氢呋喃(“THF”)。
作为选择，可通过以下方法制备式I化合物(c′)在一种偶合试剂的存在下和在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使卤代烷基芳基乙酸酯VIII与一种5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物VI反应得到一种酰胺IX。
所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑包括5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物，优选5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。所述偶合试剂包括，但不限于，碳化二亚胺、卤代甲酸酯、亚硫酰卤等，优选前者，如烷基碳化二亚胺。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂如烃、卤代烃、醚、酯等，优选卤代烃如二氯甲烷。
例如，用5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI处理卤代烷基芳基乙酸酯或卤代烷基芳基乙酸VIII如卤代烷基苯基乙酸酯或卤代烷基苯基乙酸，得到一种卤代烷基取代的苯基乙酰胺IX。
(d′)使在步骤(c′)获得的酰胺IX与一种胺在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I。
用于反应(d′)的胺包括伯胺和仲胺，优选脂族伯胺。适宜的溶剂包括烃、卤代烃、醚、酯、酰胺等，优选酰胺如DMF。
例如，在氰基氢硼化钠或氢的存在下，在还原胺化作用的条件下，在催化剂的存在下，与一种伯胺或仲胺反应得到式I化合物。
作为选择，在适宜的溶剂或溶剂混合物如醚中，式VII的醛可与一种有机金属试剂如溴化甲基镁反应，得到一种醇的衍生物。用一种氯化剂如亚硫酰氯将所述醇衍生物转化为其相应的卤化物如氯化物。然后在一种适宜的溶剂如乙醇中，通过与过量的伯或仲胺反应，将所述卤化物的化合物如氯化物的化合物转化为式I化合物。
流程1的起始化合物为商业上可以获得的或可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
为了进一步阐述流程1，一种制备甲酰基苯基乙酸的方法用于合成5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-[(氨基甲基)苯基-乙酰基]氨基噻唑及其类似物，例如，以卤代苯基乙酸II如溴苯基乙酸(R＝R1＝R2＝R3＝H，X＝Br)与丙烯酸烷基酯III如丙烯酸乙酯(R4＝Z＝H，Y＝CO2Et)反应起始，得到(2-乙氧基羰基)乙烯基苯基乙酸IV(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝Z＝H，Y＝CO2Et)。用一种适宜的氧化剂氧化IV得到甲酰基苯基乙酸V(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝H)。使V与5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI(R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝H，R11＝叔丁基)偶合产生酰胺VII(R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝H，R11＝叔丁基)。用胺的还原胺化VII得到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基甲基)苯基-乙酰基氨基噻唑I，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。作为选择，可通过卤代烷基苯基乙酸VIII如溴甲基苯基乙酸(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H)与5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合，随后用胺使产生的酰胺IX氨基分解制备式I化合物。
以下实施例证实本发明的某些方面。可是，应该理解，至于本发明的条件和范围，这些实施例仅仅阐述而不意味着是完全的。应该理解当给出了典型的反应条件(如温度、反应时间等)时，也可使用规定范围的上限或下限条件，尽管一般较不方便。所述实施例在室温(大约23℃到28℃)和大气压下进行。所有部分和百分比在此以重量为基础并且所有的温度用摄氏温度表达，除非另外说明。
从以下非限制性的实施例可以获得对本发明的进一步理解。
实施例1A.制备4-[2-(乙氧基羰基)乙烯基]苯基乙酸 在室温、氮气下，向在园底烧瓶中的4-溴苯基乙酸(43.0g，200mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)搅拌溶液中加入丙烯酸乙酯(43.3ml，400mmol)、二乙酸钯(0.90g，4mmol)、三苯基膦(2.10g，8mmol)和二异丙基乙胺(87.2ml，500mmol)。将该反应混合物加热到100℃43小时，冷却到室温并加入盐酸(1N，1L)。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(500ml)，用乙酸乙酯(2×500ml)提取该水层，并用盐酸(1N，500ml)、水(500ml)和饱和的氯化钠溶液(250ml)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸发，得到为顺式和反式异构体的混合物的标题化合物(46.9g，100％)。
实施例2B.制备4-甲酰基苯基乙酸 向实施例1的标题化合物(46.9g，200mmol)在二噁烷(500ml)和水(500ml)中的搅拌溶液中加入四氧化锇(0.5g，4％在水中)，随后加入高碘酸钠(85.56g，400mlmmol)。用HPLC监测该反应混合物，搅拌1小时并加入N-甲基吗啉(1.0g)，随后在另外的16小时后加入另外的四氧化锇(1.0g)。在室温下搅拌4小时后，加入另外的高碘酸钠(40g)，搅拌该反应21小时，过滤并用乙酸乙酯(500ml)洗涤该滤饼。分离该相，用乙酸乙酯(500ml)提取该水层，用盐酸(30ml)酸化留下的水层，用乙酸乙酯(500ml)提取，并用水(500ml)、饱和的氯化钠溶液(250ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。用甲基叔丁基醚(50ml)研磨该湿的固体并且向该产生的浆状物中加入戊烷(100ml)。过滤该浆状物，用戊烷(2×25ml)洗涤该固体产品并干燥得到标题化合物(12.4g，38％)。HPLC2.19分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(s，1H)，7.85-7.87(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，3.72(s，3H).
实施例3C.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(4-甲酰基苯基)乙酰基氨基噻唑 在0℃下，将草酰氯(2.0M在二氯甲烷中，9.1ml，18.2mmol，3eq)缓慢地加入到实施例2的标题化合物(2.0g，12.2mmol，2eq)的二氯甲烷溶液中。将所产生的含有反应混合物的酰基氯滴加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]噻唑(1.64g，6.09mmol)和三乙胺(3.2ml)的二氯甲烷溶液中。在0℃搅拌该反应物5分钟。然后让其温热至室温。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷(220ml)，用饱和的碳酸氢钠水溶液、0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机提取物，并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩得到一种棕色的油状物，用己烷随后用乙酸乙酯研磨该油状物，得到1.03g淡黄色固体。通过在硅胶上快速层析，用50-60％在己烷中的乙酸乙酯进行梯度洗脱，从该滤液中获得另外的1.02g物质，总共得到2.05g(81％)标题化合物。HPLC97％3.90分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
实施例4D.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-[4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基]乙酰基氨基噻唑 向溶解于20ml四氢呋喃并冷却到0℃的实施例3的标题化合物(1.1g，2.65mmol，1eq)中加入3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(1.0g，9.7mmol，3.7eq)，随后加入乙酸(1ml)和三乙酰氧基氢硼化钠(2.6g，12.3mmol，4.6eq)。在室温下搅拌该反应物1小时。加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取该混合物。用水洗涤该有机提取液，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过将在二噁烷中的4N HCl加入到一种甲醇溶液中酸化该物质。也通过硅胶快速层析，用10％甲醇的乙酸乙酯与2.7％三乙胺洗脱来纯化该产物，得到530mg(40％)的标题化合物，一种米色的固体。HPLC97％3.28分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
实施例5C’.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(4-溴甲基苯基)乙酰基氨基噻唑 在0℃下，将1，3-二环己基碳化二亚胺(7.18g，34.8mmol，1.25eq)加入到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑(7.5g，27.8mmol，1eq)和4-溴甲基苯基乙酸(7.97g，34.8mmol，1.25eq)在175ml二氯甲烷中的混合物中。让该反应混合物温热至室温。在30分钟后，LC/MS指示该反应完成，过滤该混合物并在真空下在20g的硅胶上浓缩。通过硅胶快速层析纯化该物质，用60％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到11.5g(83％)的标题化合物，一种黄色固体。
在一个可替代的制备方法中，在氮气、室温下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.8g，72mmol，2eq)加入到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑(2.0g，7.42mmol，1eq)和4-溴甲基苯基乙酸(2.60g，11.3mmol，1.5eq)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中。在1小时后，用20ml乙酸乙酯稀释该反应物并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20ml)洗涤。然后，用10％柠檬酸水溶液洗涤该有机相，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到一种黄色固体。用乙醚研磨该物质得到3.01g(84.4％)标题化合物。HPLCR.T.＝3.693分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.24(m，5H)，6.54(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(s，2H)，3.79(s，2H)，1.27(s，9H).
实施例6D’.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-[4-(氨基甲基)苯基]-乙酰基氨基噻唑 将实施例5的标题化合物(70％纯度，1.05g，1.53mmol，1eq)溶解于40ml N，N-二甲基甲酰胺中并冷却到-70℃。加入过量的液态氨(6ml)，并在密封该反应容器后，让该混合物温热至室温。在1小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水(20ml)和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过制备性HPLC纯化产生的黄色油状物，得到270mg(42.4％)的标题化合物。HPLCR.T.＝3.17分钟(YMC S5ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
为了阐述而不是限制的目的，在前述中已经提供了本发明具体实施方案的详细说明。应该理解，在本公开的基础上，对本领域的那些技术人员而言显而易见的所有其它的修饰、分支和等价物都打算包括在如要求保护的本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；而X为CH或N；所述方法包括步骤(a)在钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的芳基乙酸酯或芳基乙酸与具有式III的烯烃反应形成一种乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸； 式II中R1、R2、R3和X如上所述；R为氢、烷基、芳基或杂芳基；和W为卤素或磺酸酯； 式III中Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；Z为氢、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和R、R1和R4如上所述；(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸与一种氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，形成一种甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物；(c)在偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物与具有式VI的5-(噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反应形成一种酰胺； 其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；和(d)在还原剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述酰胺与胺反应形成所述式I化合物。
2.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述芳基乙酸酯或芳基乙酸为卤代芳基乙酸酯或卤代芳基乙酸。
3.按照权利要求2所述的方法，其中所述卤代芳基乙酸为溴代芳基乙酸。
4.按照权利要求3所述的方法，其中所述溴代芳基乙酸为4-溴代苯基乙酸。
5.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述烯烃为丙烯酸烷基酯。
6.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述钯催化剂为乙酸钯、二乙酸钯或卤化钯。
7.按照权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂为二乙酸钯。
8.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述溶剂为烃、醚、酰胺、酮或它们的混合物。
9.按照权利要求8所述的方法，其中所述溶剂为酰胺并且该酰胺为二甲基甲酰胺。
10.按照权利要求1所述的方法，其中步骤(a)形成一种乙烯基芳基乙酸酯或乙烯基芳基乙酸。
11.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中的所述氧化剂为O3、KMnO4或NaIO4/OsO4。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所述氧化剂为NaIO4/OsO4。
13.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中的所述溶剂为烃、醚、酯、酰胺、它们的混合物或它们的含水混合物。
14.按照权利要求13所述的方法，其中所述溶剂为醚和水的水溶液混合物。
15.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物。
16.按照权利要求15所述的方法，其中所述的5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。
17.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述偶合试剂为碳化二亚胺、卤代甲酸酯或亚硫酰卤。
18.按照权利要求17所述的方法，其中所述偶合试剂为亚硫酰卤。
19.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯或其混合物。
20.按照权利要求19所述的方法，其中所述溶剂为卤代烃并且所述卤代烃为二氯甲烷。
21.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述胺为伯胺或仲胺。
22.按照权利要求21所述的方法，其中所述胺为伯胺并且所述伯胺为脂族伯胺。
23.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述还原剂为NaBH4、NaBH(OAc)3或Et3SiH/TFA。
24按照权利要求23所述的方法，其中所述还原剂为NaBH(OAc)3。
25.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯或其混合物。
26.按照权利要求25所述的方法，其中所述溶剂为醚并且所述醚为四氢呋喃。
27.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；和X为CH或N；所述方法包括步骤(a)在一种偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式VIII的烷基芳基乙酸酯或烷基芳基乙酸化合物与具有式VI的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反应形成一种酰胺；式VIII如下 其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上所述；R为氢、烷基、芳基或杂芳基；和W为卤素或磺酸酯；式VI如下 其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；和(b)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述酰胺与胺反应形成所述的式I化合物。
28.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(a)中的所述烷基芳基乙酸酯或烷基芳基乙酸为卤代烷基芳基乙酸酯或卤代烷基芳基乙酸。
29.按照权利要求28所述的方法，其中所述的卤代烷基芳基乙酸为溴代烷基芳基乙酸。
30.按照权利要求29所述的方法，其中所述溴代烷基芳基乙酸为溴代甲基苯基乙酸。
31.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(a)中的所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为一种5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物。
32.按照权利要求31所述的方法，其中所述的5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。
33.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(b)中的所述偶合试剂为碳化二亚胺、卤代甲酸酯或亚硫酰卤。
34.按照权利要求33所述的方法，其中所述的偶合试剂为碳化二亚胺并且该碳化二亚胺为烷基碳化二亚胺。
35.按照权利要求27所述的方法，其中所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯或其混合物。
36.按照权利要求35所述的方法，其中所述溶剂为卤代烃并且该卤代烃为二氯甲烷。
37.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(b)中的所述胺为伯胺或仲胺。
38.按照权利要求37所述的方法， 其中所述胺为伯胺并且所述伯胺为脂族伯胺。
39.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(b)中的所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯、酰胺或其混合物。
40.按照权利要求39所述的方法，其中所述溶剂为酰胺并且该酰胺为二甲基甲酰胺。
41.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；和X为CH或N；所述方法包括步骤(a)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式VII的醛与有机金属试剂反应形成一种醇衍生物； 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X如上所述(b)使该醇衍生物与卤化物反应；和(c)使该卤化物的化合物与过量的伯胺或仲胺在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应形成所述的式I化合物。
42.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(a)中的所述有机金属试剂为溴化甲基镁。
43.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(a)中的所述溶剂为醚。
44.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(b)中的所述卤化物为亚硫酰氯。
45.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(c)中的所述溶剂为乙醇。
46.一种制备甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸的方法，该方法包括以下步骤(a)在一种钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的卤代芳基乙酸酯或卤代芳基乙酸与具有式III的烯烃反应，形成一种乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸；式II如下 其中R为氢、烷基、芳基或杂芳基；R1和R2每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；W为卤素或磺酸酯；和X为CH或N；式III如下 其中R4为氢、烷基、芳基或杂芳基；Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；Z为氢、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和R和R1如上所述；和(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸与氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，形成所述的甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物。
47.按照权利要求46所述的方法，其中在步骤(a)中的所述烯烃为丙烯酸烷基酯。
48.按照权利要求47所述的方法，其中所述丙烯酸烷基酯为丙烯酸乙酯。
49.按照权利要求46所述的方法，其中在步骤(b)中的所述氧化剂为O3、KMnO4或NaIO4/OsO4。
50.按照权利要求49所述的方法，其中所述氧化剂为NaIO4/OsO4。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)的5－(2－噁唑基烷硫基)－2－芳基乙酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐的新的、有效的方法，其中R
文档编号A61K31/454GK1444583SQ01813364
公开日2003年9月24日 申请日期2001年5月2日 优先权日2000年7月26日
发明者B·-C·陈, K·S·金, S·D·金巴尔, R·N·米斯拉, J·E·松德恩, R·赵 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
技术领域：
本发明涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新方法。
式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐为新的、有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂， 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；和X为CH或N。它们在治疗增生性疾病，例如癌症、炎症、自体免疫性疾病如关节炎、病毒性疾病、真菌性疾病、化疗导致的秃头症、神经退化性疾病如早老性痴呆和心血管疾病中是有用的。更具体地说，式I化合物用于治疗各种癌症如膀胱、乳腺、结肠、肾脏、肝脏和肺的癌症。
已经阐述了5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑的制备，它为式I的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑合成中的关键中间体(K.S.Kim等，WO 9924416，1999年5月20号和相应的美国专利号6,040,321)。
以前从苯基乙酸乙酯用四步制备4-甲酰基苯基乙酸，其总产率＜15％(J.W.Baker等，J.Chem.Soc.1956，404)。
先前也在文献中(J.W.Tilley等，J.Med.Chem.1991，34，1125；A.Cerri等，J.Heterocycl.Chem.1993，30，1581)报道用钯催化剂使4-溴苯基乙酸或酯与丙烯酸烷基酯反应，得到4-(2-烷氧基羰基乙烯基)苯基乙酸或酯。也曾经报道(G.Cainelli等，synthesis，1989，47；D.G.Lee等，Can.J.Chem.1972，50；D.G.Lee等，Liebigs Ann.Chem.1993，503；S.Antus等，Liebigs Ann.Chem.1993，105)氧化β-芳基丙烯酸酯得到芳基醛。
本发明涉及制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物的新的有效方法。该方法包括制备甲酰基芳基乙酸的新策略，所述甲酰基芳基乙酸是合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的关键中间体。
本发明涉及新的、更有效的制备甲酰基芳基乙酸的方法，所述甲酰基芳基乙酸用于合成5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。本方法包括使卤代芳基乙酸或酯II与烯烃III反应得到乙烯基芳基乙酸或酯IV。用一种氧化剂氧化IV得到甲酰基芳基乙酸或酯V。与以前采用四步并且产率低于15％的方法比较，本发明的方法仅仅用两步可获得甲酰基乙酸或酯并且产率明显更高。
随后使甲酰基芳基乙酸或酯V与5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合产生酰胺VII。用胺还原氨化酰胺VII得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。
作为选择，可通过卤代烷基芳基乙酸VIII与5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合，随后用胺使产生的酰胺IX氨基分解制备式I化合物。
上述反应在以下流程中阐述。流程1 在流程1的式I-IX中，采用以下术语R、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；W为卤素或磺酸基(RSO2O-，CF3SO2O-等)；X为CH或N；Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和Z为卤素、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1。
以下列出用于描述包括在本发明方法中的化合物的各种术语的定义。当它们个别地或作为较大基团的部分用于整篇说明书时，这些定义适用于所述术语(除非另外物别说明)。应该注意，任何具有不饱和价的杂原子都假定具有氢原子以饱和化合价。
术语“烷基”或“烷”(即烷基的派生词)指含有1到12个碳原子的基团衍生的任选取代的直链、支链或环状的单价烷烃(饱和烃)，该基团当取代时，可用多至四个取代基组在任何可以利用的连接位置上取代烷基基团。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所述烷基可任选被一个或多个卤素或如三氟甲基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等的烷基基团取代。
术语“芳基”或由此派生的术语指含有6到30个碳原子单环或双环的芳香环，如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团如萘基、菲基等。因此一个芳基基团至少含有一个具有6个原子的环，此类环最多存在5个，其中含有最多22个或30个原子，取决于在碳原子或适宜的杂原子之间的任意更迭(共振)双键。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、联苯基等。
术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘，溴为优选的卤素。术语“杂芳基”指具有5或6个环原子的单环芳香烃基团，或具有8到10个原子，含有至少一个杂原子，O、S或N的双环芳香基团，其中碳或氮原子是连接点并且其中一个或两个另外的碳原子任选被选自O或S的杂原子所代替，并且其中1到3个另外的碳原子任选被氮杂原子所代替，如此中所述，所述杂芳基基团被任选取代。示例性杂芳基基团包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑级、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基氮杂基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基等。所述的杂芳基可任选被一个或多个基团取代，所述基团包括，但不限于，卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、三氟甲基、环烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(其中m＝0、1或2)、硫羟基等。
术语“药学上可接受的盐”指那些不显著地或相反地影响所述化合物药学性质，如毒性、功效等的生物活性化合物的盐，并包括那些常规上用于制药工业的盐。盐的适宜例子包括，但不限于，那些与无机或有机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。特别是对于本发明的中间体化合物，所述盐也包括不适于药学用途，但可以用于其它方面的盐，例如游离的活性化合物或其药学上可接受的盐的分离与纯化。
本发明化合物的所有立体异构体预期以混合物或以纯的或基本纯的形式存在。用于本发明方法的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及它们的混合物。该定义还包括外消旋形式和具有特殊活性的分离的光学异构体。所述外消旋形式可通过物理方法如非对映衍生物的分级结晶、分离或结晶拆分或通过手性柱层析拆分。通过常规的方法如与一种光学活性酸形成盐随后结晶可由所述外消旋体获得单一的光学异构体。
应该理解式I化合物和所述中间体化合物的溶剂合物(如水合物)也在本发明的范围内。溶剂合物的方法通常是本领域已知的。因此，本发明方法中使用的所述化合物可以为游离的形式或水合物的形式。
如流程1中所述，制备5-(2-噁唑基烷硫基)-2-芳基乙酰基氨基噻唑和类似物的方法包括以下转化(a)在钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使卤代芳基乙酸酯II与烯烃III反应，得到一种乙烯基取代的芳基乙酸酯IV如乙烯基芳基乙酸酯。
应该理解，对于本发明的目的，术语“卤代芳基乙酸酯”包括卤代芳基乙酸和酯两种。另外，一种磺酸酯如RSO2O-(其中R为烷基、芳基或杂芳基)、CF3SO2O-等可以取代起始化合物的芳基乙酸酯或芳基乙酸中的卤素。优选的卤代芳基乙酸酯为卤代芳基乙酸，如溴苯基乙酸例如，4-溴苯基乙酸为最优选。所述链烯包括烯烃和由烯烃衍生的聚合物如丙烯酸乙酯或甲酯。所述钯催化剂包括，但不限于，乙酸钯或二乙酸钯、卤化钯等，优选二乙酸钯。可采用其它的标准催化剂，尽管常规很少使用。对于钯催化剂也可采用一种常规的配基如三烷基或三芳基膦。适宜的溶剂包括如烃、醚、酰胺，例如二甲基甲酰胺(“DMF”)、酮等的溶剂或它们的混合物，优选酰胺如DMF。
(b)使乙烯基取代的芳基乙酸酯IV，如在步骤(a)中获得的乙烯基芳基乙酸酯与一种氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到一种甲酰基芳基乙酸酯V。
所述氧化剂包括，但不限于，O3、KMnO4、NaIO4/OsO4等，优选NaIO4/OsO4。适宜的溶剂包括诸如烃、醚、酯、酰胺等的溶剂、它们的混合物，或它们的水混合物，优选醚和水混合物。
例如，通过一种试剂如四氧化锇与高碘酸钠在二噁烷/水的混合物中使式IV的双键氧化裂解，得到所需的乙烯基取代的芳基乙酸或芳基乙酸酯，如甲酰基苯基乙酸或甲酰基苯基乙酸酯。
(c)在一种偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使在步骤(b)中获得的甲酰基芳基乙酸酯V与5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物VI反应得到酰胺VII。
所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑包括5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物，优选5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。所述偶合试剂包括，但不限于，碳化二亚胺、卤代甲酸酯、亚硫酰卤等，优选亚硫酰卤。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂如烃、卤代烃、醚、酯等，优选卤代烃如二氯甲烷。
(d)在一种还原剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使在步骤(c)获得的酰胺VII与一种胺反应，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I。
用于反应(d)的胺包括伯胺和仲胺，优选脂族伯胺。所述还原剂包括，但不限于，NaBH4、NaBH(OAc)3、Et3SiH/TFA等，优选NaBH(OAc)3。适宜的溶剂包括烃、卤代烃、醚、酯等，或它们的混合物，优选醚如四氢呋喃(“THF”)。
作为选择，可通过以下方法制备式I化合物(c′)在一种偶合试剂的存在下和在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使卤代烷基芳基乙酸酯VIII与一种5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物VI反应得到一种酰胺IX。
所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑包括5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物，优选5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。所述偶合试剂包括，但不限于，碳化二亚胺、卤代甲酸酯、亚硫酰卤等，优选前者，如烷基碳化二亚胺。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂如烃、卤代烃、醚、酯等，优选卤代烃如二氯甲烷。
例如，用5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI处理卤代烷基芳基乙酸酯或卤代烷基芳基乙酸VIII如卤代烷基苯基乙酸酯或卤代烷基苯基乙酸，得到一种卤代烷基取代的苯基乙酰胺IX。
(d′)使在步骤(c′)获得的酰胺IX与一种胺在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，得到5-(2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基烷基)芳基乙酰基氨基噻唑I。
用于反应(d′)的胺包括伯胺和仲胺，优选脂族伯胺。适宜的溶剂包括烃、卤代烃、醚、酯、酰胺等，优选酰胺如DMF。
例如，在氰基氢硼化钠或氢的存在下，在还原胺化作用的条件下，在催化剂的存在下，与一种伯胺或仲胺反应得到式I化合物。
作为选择，在适宜的溶剂或溶剂混合物如醚中，式VII的醛可与一种有机金属试剂如溴化甲基镁反应，得到一种醇的衍生物。用一种氯化剂如亚硫酰氯将所述醇衍生物转化为其相应的卤化物如氯化物。然后在一种适宜的溶剂如乙醇中，通过与过量的伯或仲胺反应，将所述卤化物的化合物如氯化物的化合物转化为式I化合物。
流程1的起始化合物为商业上可以获得的或可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
为了进一步阐述流程1，一种制备甲酰基苯基乙酸的方法用于合成5-(5-叔丁基-2-噁唑基甲硫基)-2-[(氨基甲基)苯基-乙酰基]氨基噻唑及其类似物，例如，以卤代苯基乙酸II如溴苯基乙酸(R＝R1＝R2＝R3＝H，X＝Br)与丙烯酸烷基酯III如丙烯酸乙酯(R4＝Z＝H，Y＝CO2Et)反应起始，得到(2-乙氧基羰基)乙烯基苯基乙酸IV(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝Z＝H，Y＝CO2Et)。用一种适宜的氧化剂氧化IV得到甲酰基苯基乙酸V(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝H)。使V与5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI(R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝H，R11＝叔丁基)偶合产生酰胺VII(R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝R8＝R9＝R10＝H，R11＝叔丁基)。用胺的还原胺化VII得到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(氨基甲基)苯基-乙酰基氨基噻唑I，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。作为选择，可通过卤代烷基苯基乙酸VIII如溴甲基苯基乙酸(R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H)与5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑VI偶合，随后用胺使产生的酰胺IX氨基分解制备式I化合物。
以下实施例证实本发明的某些方面。可是，应该理解，至于本发明的条件和范围，这些实施例仅仅阐述而不意味着是完全的。应该理解当给出了典型的反应条件(如温度、反应时间等)时，也可使用规定范围的上限或下限条件，尽管一般较不方便。所述实施例在室温(大约23℃到28℃)和大气压下进行。所有部分和百分比在此以重量为基础并且所有的温度用摄氏温度表达，除非另外说明。
从以下非限制性的实施例可以获得对本发明的进一步理解。
实施例1A.制备4-[2-(乙氧基羰基)乙烯基]苯基乙酸 在室温、氮气下，向在园底烧瓶中的4-溴苯基乙酸(43.0g，200mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)搅拌溶液中加入丙烯酸乙酯(43.3ml，400mmol)、二乙酸钯(0.90g，4mmol)、三苯基膦(2.10g，8mmol)和二异丙基乙胺(87.2ml，500mmol)。将该反应混合物加热到100℃43小时，冷却到室温并加入盐酸(1N，1L)。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(500ml)，用乙酸乙酯(2×500ml)提取该水层，并用盐酸(1N，500ml)、水(500ml)和饱和的氯化钠溶液(250ml)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥、过滤并在真空下蒸发，得到为顺式和反式异构体的混合物的标题化合物(46.9g，100％)。
实施例2B.制备4-甲酰基苯基乙酸 向实施例1的标题化合物(46.9g，200mmol)在二噁烷(500ml)和水(500ml)中的搅拌溶液中加入四氧化锇(0.5g，4％在水中)，随后加入高碘酸钠(85.56g，400mlmmol)。用HPLC监测该反应混合物，搅拌1小时并加入N-甲基吗啉(1.0g)，随后在另外的16小时后加入另外的四氧化锇(1.0g)。在室温下搅拌4小时后，加入另外的高碘酸钠(40g)，搅拌该反应21小时，过滤并用乙酸乙酯(500ml)洗涤该滤饼。分离该相，用乙酸乙酯(500ml)提取该水层，用盐酸(30ml)酸化留下的水层，用乙酸乙酯(500ml)提取，并用水(500ml)、饱和的氯化钠溶液(250ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。用甲基叔丁基醚(50ml)研磨该湿的固体并且向该产生的浆状物中加入戊烷(100ml)。过滤该浆状物，用戊烷(2×25ml)洗涤该固体产品并干燥得到标题化合物(12.4g，38％)。HPLC2.19分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(s，1H)，7.85-7.87(d，2H)，7.49-7.51(d，2H)，3.72(s，3H).
实施例3C.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(4-甲酰基苯基)乙酰基氨基噻唑 在0℃下，将草酰氯(2.0M在二氯甲烷中，9.1ml，18.2mmol，3eq)缓慢地加入到实施例2的标题化合物(2.0g，12.2mmol，2eq)的二氯甲烷溶液中。将所产生的含有反应混合物的酰基氯滴加到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫代]噻唑(1.64g，6.09mmol)和三乙胺(3.2ml)的二氯甲烷溶液中。在0℃搅拌该反应物5分钟。然后让其温热至室温。30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷(220ml)，用饱和的碳酸氢钠水溶液、0.1N HCl、饱和NaCl洗涤有机提取物，并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩得到一种棕色的油状物，用己烷随后用乙酸乙酯研磨该油状物，得到1.03g淡黄色固体。通过在硅胶上快速层析，用50-60％在己烷中的乙酸乙酯进行梯度洗脱，从该滤液中获得另外的1.02g物质，总共得到2.05g(81％)标题化合物。HPLC97％3.90分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
实施例4D.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-[4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基]乙酰基氨基噻唑 向溶解于20ml四氢呋喃并冷却到0℃的实施例3的标题化合物(1.1g，2.65mmol，1eq)中加入3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(1.0g，9.7mmol，3.7eq)，随后加入乙酸(1ml)和三乙酰氧基氢硼化钠(2.6g，12.3mmol，4.6eq)。在室温下搅拌该反应物1小时。加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取该混合物。用水洗涤该有机提取液，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过将在二噁烷中的4N HCl加入到一种甲醇溶液中酸化该物质。也通过硅胶快速层析，用10％甲醇的乙酸乙酯与2.7％三乙胺洗脱来纯化该产物，得到530mg(40％)的标题化合物，一种米色的固体。HPLC97％3.28分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
实施例5C’.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-(4-溴甲基苯基)乙酰基氨基噻唑 在0℃下，将1，3-二环己基碳化二亚胺(7.18g，34.8mmol，1.25eq)加入到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑(7.5g，27.8mmol，1eq)和4-溴甲基苯基乙酸(7.97g，34.8mmol，1.25eq)在175ml二氯甲烷中的混合物中。让该反应混合物温热至室温。在30分钟后，LC/MS指示该反应完成，过滤该混合物并在真空下在20g的硅胶上浓缩。通过硅胶快速层析纯化该物质，用60％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到11.5g(83％)的标题化合物，一种黄色固体。
在一个可替代的制备方法中，在氮气、室温下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.8g，72mmol，2eq)加入到5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑(2.0g，7.42mmol，1eq)和4-溴甲基苯基乙酸(2.60g，11.3mmol，1.5eq)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中。在1小时后，用20ml乙酸乙酯稀释该反应物并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×20ml)洗涤。然后，用10％柠檬酸水溶液洗涤该有机相，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到一种黄色固体。用乙醚研磨该物质得到3.01g(84.4％)标题化合物。HPLCR.T.＝3.693分钟(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.24(m，5H)，6.54(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(s，2H)，3.79(s，2H)，1.27(s，9H).
实施例6D’.制备5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-[4-(氨基甲基)苯基]-乙酰基氨基噻唑 将实施例5的标题化合物(70％纯度，1.05g，1.53mmol，1eq)溶解于40ml N，N-二甲基甲酰胺中并冷却到-70℃。加入过量的液态氨(6ml)，并在密封该反应容器后，让该混合物温热至室温。在1小时后，用乙酸乙酯稀释该反应物，用水(20ml)和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过制备性HPLC纯化产生的黄色油状物，得到270mg(42.4％)的标题化合物。HPLCR.T.＝3.17分钟(YMC S5ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液4分钟，4ml/分钟，在220nm处监测)。
为了阐述而不是限制的目的，在前述中已经提供了本发明具体实施方案的详细说明。应该理解，在本公开的基础上，对本领域的那些技术人员而言显而易见的所有其它的修饰、分支和等价物都打算包括在如要求保护的本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；而X为CH或N；所述方法包括步骤(a)在钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的芳基乙酸酯或芳基乙酸与具有式III的烯烃反应形成一种乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸； 式II中R1、R2、R3和X如上所述；R为氢、烷基、芳基或杂芳基；和W为卤素或磺酸酯； 式III中Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；Z为氢、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和R、R1和R4如上所述；(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸与一种氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，形成一种甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物；(c)在偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物与具有式VI的5-(噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反应形成一种酰胺； 其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；和(d)在还原剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述酰胺与胺反应形成所述式I化合物。
2.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述芳基乙酸酯或芳基乙酸为卤代芳基乙酸酯或卤代芳基乙酸。
3.按照权利要求2所述的方法，其中所述卤代芳基乙酸为溴代芳基乙酸。
4.按照权利要求3所述的方法，其中所述溴代芳基乙酸为4-溴代苯基乙酸。
5.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述烯烃为丙烯酸烷基酯。
6.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述钯催化剂为乙酸钯、二乙酸钯或卤化钯。
7.按照权利要求6所述的方法，其中所述钯催化剂为二乙酸钯。
8.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中的所述溶剂为烃、醚、酰胺、酮或它们的混合物。
9.按照权利要求8所述的方法，其中所述溶剂为酰胺并且该酰胺为二甲基甲酰胺。
10.按照权利要求1所述的方法，其中步骤(a)形成一种乙烯基芳基乙酸酯或乙烯基芳基乙酸。
11.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中的所述氧化剂为O3、KMnO4或NaIO4/OsO4。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所述氧化剂为NaIO4/OsO4。
13.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中的所述溶剂为烃、醚、酯、酰胺、它们的混合物或它们的含水混合物。
14.按照权利要求13所述的方法，其中所述溶剂为醚和水的水溶液混合物。
15.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物。
16.按照权利要求15所述的方法，其中所述的5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。
17.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述偶合试剂为碳化二亚胺、卤代甲酸酯或亚硫酰卤。
18.按照权利要求17所述的方法，其中所述偶合试剂为亚硫酰卤。
19.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中的所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯或其混合物。
20.按照权利要求19所述的方法，其中所述溶剂为卤代烃并且所述卤代烃为二氯甲烷。
21.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述胺为伯胺或仲胺。
22.按照权利要求21所述的方法，其中所述胺为伯胺并且所述伯胺为脂族伯胺。
23.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述还原剂为NaBH4、NaBH(OAc)3或Et3SiH/TFA。
24按照权利要求23所述的方法，其中所述还原剂为NaBH(OAc)3。
25.按照权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中的所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯或其混合物。
26.按照权利要求25所述的方法，其中所述溶剂为醚并且所述醚为四氢呋喃。
27.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；和X为CH或N；所述方法包括步骤(a)在一种偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式VIII的烷基芳基乙酸酯或烷基芳基乙酸化合物与具有式VI的5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反应形成一种酰胺；式VIII如下 其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上所述；R为氢、烷基、芳基或杂芳基；和W为卤素或磺酸酯；式VI如下 其中R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所述；和(b)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述酰胺与胺反应形成所述的式I化合物。
28.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(a)中的所述烷基芳基乙酸酯或烷基芳基乙酸为卤代烷基芳基乙酸酯或卤代烷基芳基乙酸。
29.按照权利要求28所述的方法，其中所述的卤代烷基芳基乙酸为溴代烷基芳基乙酸。
30.按照权利要求29所述的方法，其中所述溴代烷基芳基乙酸为溴代甲基苯基乙酸。
31.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(a)中的所述5-(2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为一种5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物。
32.按照权利要求31所述的方法，其中所述的5-(5-取代的-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物为5-(5-叔丁基-2-噁唑基烷硫基)-2-氨基噻唑。
33.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(b)中的所述偶合试剂为碳化二亚胺、卤代甲酸酯或亚硫酰卤。
34.按照权利要求33所述的方法，其中所述的偶合试剂为碳化二亚胺并且该碳化二亚胺为烷基碳化二亚胺。
35.按照权利要求27所述的方法，其中所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯或其混合物。
36.按照权利要求35所述的方法，其中所述溶剂为卤代烃并且该卤代烃为二氯甲烷。
37.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(b)中的所述胺为伯胺或仲胺。
38.按照权利要求37所述的方法， 其中所述胺为伯胺并且所述伯胺为脂族伯胺。
39.按照权利要求27所述的方法，其中在步骤(b)中的所述溶剂为烃、卤代烃、醚、酯、酰胺或其混合物。
40.按照权利要求39所述的方法，其中所述溶剂为酰胺并且该酰胺为二甲基甲酰胺。
41.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R12和R13每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3、R7、R10和R11每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；和X为CH或N；所述方法包括步骤(a)在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式VII的醛与有机金属试剂反应形成一种醇衍生物； 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X如上所述(b)使该醇衍生物与卤化物反应；和(c)使该卤化物的化合物与过量的伯胺或仲胺在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应形成所述的式I化合物。
42.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(a)中的所述有机金属试剂为溴化甲基镁。
43.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(a)中的所述溶剂为醚。
44.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(b)中的所述卤化物为亚硫酰氯。
45.按照权利要求41所述的方法，其中在步骤(c)中的所述溶剂为乙醇。
46.一种制备甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸的方法，该方法包括以下步骤(a)在一种钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具有式II的卤代芳基乙酸酯或卤代芳基乙酸与具有式III的烯烃反应，形成一种乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸；式II如下 其中R为氢、烷基、芳基或杂芳基；R1和R2每个独立为氢、烷基、芳基或杂芳基；R3为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基或烷氧基；W为卤素或磺酸酯；和X为CH或N；式III如下 其中R4为氢、烷基、芳基或杂芳基；Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；Z为氢、CHO、C(O)R、COOR、CONRR1、CN、NO2、SO2OR或SO2NRR1；和R和R1如上所述；和(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸与氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，形成所述的甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物。
47.按照权利要求46所述的方法，其中在步骤(a)中的所述烯烃为丙烯酸烷基酯。
48.按照权利要求47所述的方法，其中所述丙烯酸烷基酯为丙烯酸乙酯。
49.按照权利要求46所述的方法，其中在步骤(b)中的所述氧化剂为O3、KMnO4或NaIO4/OsO4。
50.按照权利要求49所述的方法，其中所述氧化剂为NaIO4/OsO4。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)的5－(2－噁唑基烷硫基)－2－芳基乙酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐的新的、有效的方法，其中R
文档编号A61K31/454GK1444583SQ01813364
公开日2003年9月24日 申请日期2001年5月2日 优先权日2000年7月26日
发明者B·-C·陈, K·S·金, S·D·金巴尔, R·N·米斯拉, J·E·松德恩, R·赵 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司
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