咪唑衍生物的制作方法
专利名称：咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑衍生物，含有这样的衍生物的药物组合物，使用这样的衍生物治疗异常细胞生长和一些中枢神经系统疾病和病症的方法。本发明化合物起细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶cdk5(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5)和cdk2(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2)的抑制剂的作用。本发明化合物还是酶GSK-3(糖原合酶激酶-3)的抑制剂。
背景技术：
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk5与其辅因子p25(或更长的辅因子p35)一起与神经变性疾病有关，因此cdk5/p25(或cdk5/p35)抑制剂可用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风、或亨廷顿氏舞蹈病。下述发现支持了使用cdk5抑制剂治疗这样的神经变性疾病cdk5涉及τ蛋白的磷酸化(J.Biochem，117，741-749(1995))。cdk5还将多巴胺和环AMP-调控的磷蛋白(DARPP-32)在苏氨酸75磷酸化，并因此在多巴胺能神经传递中起作用(Nature，402，669-671(1999))。
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk2对于正常细胞周期是必需的，并在由异常细胞周期—许多肿瘤病症的共同特征—引起的病症中起关键作用。因此，cdk2可用于治疗多种不同类型的癌症和与异常细胞生长有关的其它疾病或病症(Meijer，等人，细胞周期蛋白依赖性激酶化学抑制剂的性质和可能的应用，Pharmacology & therapeutics，82(2-3)，279-284(1999)；Sausville，等人，细胞周期蛋白依赖性激酶开发新的治疗靶的初始方法，Pharmacology & therapeutics 82(2-3)285-292(1999))。
GSK-3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其是磷酸化糖原合酶的几种蛋白激酶之一(Embi，等人，Eur.J.Biochem.107519-527(1980)；Hemmings，等人，Eur.J.Biochem.119443-451(1982))。GSK-3以两种同种型α和β存在于脊椎动物中，据报道分别具有49kD和47kD的单体结构。这两种同种型都磷酸化肌肉糖原合酶(Cross，等人，Biochemical Journal 30321-26(1994))。据报道GSK-3类同系物在催化域内的氨基酸一致性超过了98％(Plyte，等人，Biochim.Biophys.Acta 1114147-162)(1992))。由于在种系发生谱中的高度保守性，有人提出了GSK-3在细胞过程中的基本作用。
已有人提出GSK-3涉及多种不同的疾病和病症。例如，Chen，等人在Diabetes 431234-1241(1994)中提出，在2型糖尿病中GSK-3活性增加可能很重要。然而，GSK-3在糖尿病患者肌肉中的表达增加也是2型糖尿病中存在的糖原合酶活性削弱和骨骼肌胰岛素抗性的原因(Nikoulina，等人，Diabetes 49263-271(2000))。而且，在不能游动的精子中检测的1型蛋白磷酸酶的较高活性是较高GSK-3活性的原因，并且显示它对保持所检测的精子的运动性有影响(Vijayaraghavan，等人Biology of Reproduction 54709-718(1996))。Vijayaraghavan等人指出，这样的结果给发展和调控精子运动性提供了生化基础，并对磷酸酶1/抑制剂2/GSK-3系统提出了可能的生理作用。GSK-3活性与阿尔茨海默氏病和情绪障碍例如双相性精神障碍有关(WO97/41854)。在其它病症当中，GSK-3还涉及脱发、精神分裂症和神经变性，包括慢性神经变性疾病(例如上述阿尔茨海默氏病)和神经创伤例如中风、创伤性脑损伤、和脊髓创伤。
发明内容
本发明提供了式1化合物及其可药用盐 其中R1是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R1可任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-O-S(＝O)2R7、-N3和R7；R2是H、F、CH3、CN、或C(＝O)OR7；R3是-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-、或-(CR10R11)n-；R4是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R4可任选被1-3个独立地选自下列的取代基R6取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、或R7；R7、R8、和R9分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8、和R9分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-N10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、和R10；或当R7和R8在NR7R8中时，它们可任选连接以与其所连接的NR7R8的氮形成3-7元杂环烷基，所述杂环烷基可任选包含1或2个另外的独立地选自N、O、和S的杂原子；R10、R11、和R12分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C4)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R10、R11、和R12分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14、-NR13S(＝O)2NR14R15、-OR13、OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-OC(＝O)NR13R14、-OC(＝O)SR13、-SR13、-S(＝O)R13、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR13R14、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、和R13；R13、R14、和R15分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R13、R14、和R15分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR16R17、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR16S(＝O)2R17、-NR16S(＝O)2NR17R18、-OR16、OC(＝O)R16、-OC(＝O)OR16、-OC(＝O)NR16R17、-OC(＝O)SR16、-SR16、-S(＝O)R16、-S(＝O)2R16、-S(＝O)2NR16R17、-C(＝O)R16、-C(＝O)OR16、-C(＝O)NR16R17、和R16；R16、R17、和R18分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基；n是0、1、2或3；其中对于n的每个重复，-C(＝O)(CR10R11)n-和-(CR10R11)n-中的R10和R11都独立地如上所定义。
本发明式1化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶例如cdk5和cdk2的抑制剂，并且可用于治疗神经变性疾病和其它CNS病症，以及异常细胞生长，包括癌症。式1化合物可特别用于抑制cdk5。式1化合物还可用作GSK-3抑制剂。
除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、和叔丁基。
除非另有说明，否则本文所用术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基，其中所述烷基如上所定义。链烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
除非另有说明，否则本文所用术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基，其中所述烷基如上所定义。炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基。
除非另有说明，否则本文所用术语“环烷基”包括非芳族饱和环状烷基，其中所述烷基如上所定义。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。“二环烷基”是由两个环构成的非芳族饱和碳环基，其中所述环共享一个或两个碳原子。对于本发明目的，并且除非另有说明，二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。二环烷基的实例包括但不限于二环-[3.1.0]己基、降冰片烷基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基、和螺[4.2]庚基。“环烯基”和“二环烯基”是指如上所定义的非芳族碳环环烷基和二环烷基，但是包含一个或多个连接碳环单元的碳-碳双键(“环内”双键)和一个或多个连接碳环单元与相邻非环碳的碳-碳双键(“环外”双键)。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环丁烯基，二环烯基的非限制性实例有降冰片烯基。环烷基、环烯基、二环烷基、和二环烯基还包括被一个或多个氧代基取代的基团。具有氧代基的基团的实例有氧代环戊基、氧代环丁基、氧代环戊烯基、和降樟脑基。
除非另有说明，否则术语“芳基”包括通过从芳烃上除去一个氢而获得的有机基团，例如苯基、萘基、茚基和芴基。
本文所用术语“杂环基”、“杂环烷基”等类似术语是指含有一个或多个杂原子、优选1-4个分别选自O、S和N的杂原子的非芳族环状基团。“杂二环烷基”是非芳族二环环状基团，其中所述环共享一个或两个原子，并且至少一个环含有杂原子(O、S、或N)。对于本发明目的，并且除非另有说明，杂二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。在一个实施方案中，杂二环烷基中的每个环含有最高达4个杂原子(即0-4个杂原子，条件是至少有一个环含有至少一个杂原子)。本发明杂环基团还可以包括被一个或多个氧代基取代的环系。非芳族杂环基的实例有氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基、和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
本文所用的“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子(O、S、或N)、优选1-4个杂原子的芳基。其中至少一个环是芳环的含有一个或多个杂原子的多环基团是“杂芳基”。本发明杂芳基还可以包括被一个或多个氧代基取代的环系。杂芳基的实例有吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、和氮杂吲哚基。
衍生自上文列出的化合物的上述基团可以是C-连接或N-连接的，只要这样的连接是可能的即可。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。涉及基团的术语还包括所有可能的互变异构体。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物，其中R3是C(＝O)NR9-或-C(＝O)(CR10R11)n-。在另一个实施方案中，对于n的每个重复，-C(＝O)(CR10R11)n-中的R10和R11都是氢。在另一个实施方案中，-C(＝O)NR9-的R9是氢。在另一个实施方案中，R3是-C(＝O)NR9-或-C(＝O)(CR10R11)n-，且R2是氢。
在另一个本发明实施方案中，提供了式1化合物，其中R1是任选取代的(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基。优选的实施方案是这样的，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片烷基，所述基团分别任选如上所述被取代(即任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、和R7)。在更优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片烷基，并且任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、和R7。更优选地，R1是(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片烷基，并且R1被-NR7C(＝O)R8、(C6-C14)芳基、(3-8元)杂环烷基、或(5-14元)杂芳基取代，其中所述芳基、杂环烷基、和杂芳基分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、和R10。在另一个本发明实施方案中，R1是二环[3.1.0]己基，并任选如上所述被取代(即任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、和R7)。
在另一个本发明实施方案中，提供了式1化合物，其中R1是任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或任选取代的直链或支链(C2-C8)链烯基。
在另一个本发明实施方案中，提供了式1化合物，其中R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氢，且R1如上面的段落所进一步定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式1化合物，其中R4是(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，所述基团分别任选被取代。在优选地实施方案中，R4是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一优选的实施方案中，R4是分别任选取代的萘基、喹啉基、或异喹啉基。在另一实施方案中，R4是萘基、喹啉基、或异喹啉基，并且是未取代的。
在另一个实施方案中，提供了式1化合物，其中R2是氢，且R4如上面的段落所进一步定义。
优选的式1化合物的实例是N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-[1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸苯酯；1-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-3-异喹啉-5-基-脲；N-[1-(顺式-3-氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；1H-咪唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-羟基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基}-烟酸甲酯；吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-异丁酰胺；6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；喹啉-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；1H-吡咯-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-2-间甲苯基-乙酰胺；吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；2-(3-羟基-苯基)-N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-乙酰胺；哌啶-4-甲酸(顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺盐酸盐；N-[1-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；和吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；和上述化合物的可药用盐。
其它具体本发明式1化合物的实例是顺式-N-(1-二环[3.1.0]己-3-基-1H-咪唑-4-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；顺式-N-{1-[反式-6-(吡啶-2-羰基)-二环[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(2-氟-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基乙酰胺；2-喹啉-6-基-N-[1-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(2-乙氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(3-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；和上述化合物的可药用盐。
具体式1化合物的其它实例是N-{1-[3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-羟基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(2-氨基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-氨基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-氨基甲基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；和2-(4-甲氧基-苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-乙酰胺；和上述化合物的可药用盐。
式1化合物的盐可通过用存在于式1化合物上的任何酸性或碱性基团形成盐来获得。式1化合物的可药用盐的实例是盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、二对甲苯甲酰基酒石酸盐、乙酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、扁桃酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、和锂盐。
式1化合物可具有旋光中心，因此可以以不同的对映体和其它立体异构体构型存在。本发明包括这样的式1化合物的所有对映体、非对映体、和其它立体异构体，以及外消旋体及其混合物。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式1化合物相同，但是有一个或多个原子被具有不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘、和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物以及所述化合物的可药用盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素例如3H和14C的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。氚、即3H和碳-14、即14C同位素由于易于制备和检测而是特别优选的。11C和18F同位素可特别用于PET(正电子发射断层显像法)，125I同位素可特别用于SPECT(单光子发射计算机化断层显像)，它们都可用于脑成像。此外，用较重的同位素即2H取代可获得一些由更强的代谢稳定性带来的治疗优点，例如增加体内半衰期或降低必需剂量，因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明式1化合物一般可通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记试剂进行在反应方案和/或实施例中公开的方法来制得。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制异常细胞生长有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk2活性有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的式1化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk2活性有效量的式1化合物。
在治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物或方法中，在一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或病症是癌症。所述癌症可以是癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌例如小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫癌、甲状腺癌、前列腺癌、或皮肤癌例如鳞状上皮细胞癌；淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、或Burkett’s淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征、或前髓细胞白血病；间质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统肿瘤例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病(xenoderoma pigmentoum)；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。
在另一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或病症是良性的。这样的疾病或病症包括良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、再狭窄、肥大瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、真菌感染、和内毒素性休克。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk5活性有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk5活性有效量的式1化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物。
在一个本发明实施方案中，所治疗的神经变性疾病或病症选自亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、唐氏(Down’s)综合征、肌强直性营养不良、尼曼(Niemann-Pick)病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量的cdk5抑制剂和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk5有效量的cdk5抑制剂和可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk5活性有效量的cdk5抑制剂。
本发明还提供了治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗所述疾病或病症有效量的cdk5抑制剂。
在一个本发明实施方案中，所述其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症选自帕金森氏病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；精神分裂症样情感障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想症；物质引起的精神病，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、或苯环利定引起的精神病；妄想狂样型人格障碍；精神分裂样型人格障碍；药物成瘾，例如麻醉剂(例如海洛因、鸦片、和吗啡)、可卡因和酒精成瘾；药物戒除，包括麻醉剂、可卡因和酒精戒除；强迫观念与行为障碍；图雷特氏综合征；抑郁症；严重抑郁发作、躁狂或混乱心境发作、轻狂躁心境发作、具有非典型特征或具有忧郁特征或紧张症特征的抑郁发作、产后起始的情绪发作；中风后抑郁、严重抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、月经前焦虑症、精神病后的精神分裂抑郁症、与精神病例如妄想症或精神分裂症重叠的严重抑郁症、双相性精神病例如双相I精神病、双相II精神病、躁郁循环性精神病；焦虑；注意力不足和活动过强障碍；和注意力不足障碍。
在另一实施方案中，在治疗其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的方法或组合物中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中由cdk5活性促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk5活性有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中由cdk5活性促进的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk5活性有效量的式1化合物。
我们还已发现，式1化合物具有抑制GSK3的活性。因此，预计式1化合物可用于治疗其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的疾病和病症。其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的疾病和病症包括神经变性疾病和病症。神经变性疾病和病症在上文讨论过，并包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、中风、脑缺血、与AIDS有关的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、对梗塞性痴呆、创伤性脑损伤、和脊髓创伤。因此，式1化合物可有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的神经变性疾病和病症。
其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的疾病和病症包括精神障碍和病症，例如精神分裂症、精神分裂症样障碍；精神分裂症样情感障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想症；物质引起的精神病，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、或苯环利定引起的精神病；妄想狂样型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍。这样的疾病和病症的治疗还可以通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进。因此，式1化合物可有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的这样的疾病和病症。
其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的其它疾病和病症包括心境障碍和心境发作，例如严重抑郁发作、躁狂或混乱心境发作、轻狂躁心境发作、具有非典型特征或具有忧郁特征或紧张症特征的抑郁发作、产后起始的情绪发作；中风后抑郁、严重抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、月经前焦虑症、精神病后的精神分裂抑郁症、与精神病例如妄想症或精神分裂症重叠的严重抑郁症、双相性精神病例如双相I精神病、双相II精神病、和躁郁循环性精神病。这样的心境障碍和发作的治疗还可以通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进。因此，式1化合物可有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的一些心境障碍和心境发作。
其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的其它疾病和病症有男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性sarcopenia，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；免疫缺陷；和癌症。
因此，本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩(sarcopenia)，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，其中所述组合物包含可药用载体和治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，其中所述组合物包含可药用载体和抑制GSK-3有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，所述方法包括给所述哺乳动物施用抑制GSK-3有效量的式1化合物。
本发明还提供了在包括人在内的哺乳动物中抑制GSK-3的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用抑制GSK-3有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的病症的药物组合物阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和COX-II抑制剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的病症的方法阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，所述方法包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和COX-II抑制剂，其中cdk5抑制剂和COX-II抑制剂的联合用量能有效地治疗所述病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和COX-II抑制剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
此外，cdk5抑制剂例如式1化合物或式1化合物的可药用盐可以与一种或多种用于治疗或预防抑郁症和/或焦虑的抗抑郁剂或抗焦虑剂一起给药或配制成药物组合物。
因此，本发明还提供了用于治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物，其中含有治疗抑郁症或焦虑有效量的cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的方法，包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂的联合用量能有效地治疗抑郁症或焦虑。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物，其中含有治疗抑郁症或焦虑有效量的cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的方法，包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂的联合用量能有效地治疗抑郁症或焦虑。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物，其中含有治疗抑郁症或焦虑有效量的cdk5抑制剂和SSRI与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的方法，包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和SSRI，其中cdk5抑制剂和SSRI的联合用量能有效地治疗抑郁症或焦虑。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和SSRI可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中精神分裂症的药物组合物，其中含有治疗精神分裂症有效量的cdk5抑制剂和选自下列的安定药ziprasidone、olanzapine、利哌利酮、L-745870、sonepiprazole、RP62203、NGD941、balaperidone、flesinoxan、和吉吡隆，以及可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中精神分裂症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和选自下列的安定药兹拉斯通(ziprasidone)、奥氮平(olanzapine)、利哌利酮、L-745870、松皮拉唑(sonepiprazole)、RP62203、NGD 941、巴拉皮酮(balaperidone)、氟辛克生(flesinoxan)、和吉吡隆，其中cdk5抑制剂与安定药的联合用量能有效地治疗精神分裂症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和安定药可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的病症的药物组合物阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的病症的方法阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，所述方法包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的联合用量能有效地治疗所述病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和TPA(组织血纤维蛋白溶酶原激活剂例如ACTIVASE)与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和TPA，其中cdk5抑制剂与TPA的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和TPA可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NIF(嗜中性白细胞抑制因子)与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NIF，其中cdk5抑制剂与NIF的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和NIF可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、Down’s综合征、肌强直性营养不良、Niemann-Pick病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NMDA受体拮抗剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、Down’s综合征、肌强直性营养不良、Niemann-Pick病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NMDA受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂与NMDA受体拮抗剂的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和NMDA受体拮抗剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和钾通道调节剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和钾通道调节剂，其中cdk5抑制剂与钾通道调节剂的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和钾通道调节剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
术语“冶疗”等是指逆转、减轻或抑制该术语所应用的疾病或病症的进展或这样的疾病或病症的一种或多种症状。根据患者的病症，本文所用的这些术语还包括在患所述疾病或病症之前预防疾病或病症或疾病或病症的症状的开始，包括减轻疾病或病症或与其有关的症状的严重程度。这样的患病前预防或减轻是指将本发明化合物施用给在给药时没有患所述疾病或病症的个体。“预防”还包括预防疾病或病症或与其有关的症状的复发。
除非另有说明，否则本文所用的“哺乳动物”是指任何哺乳动物。术语哺乳动物”包括例如但不限于狗、猫和人。
本文所用的“异常细胞生长”是指独立于正常调控机制(例如损失接触抑制)的恶性(例如在癌症中)或良性细胞生长。良性增殖性疾病的实例有牛皮癣、良性前列腺肥大、人乳头瘤病毒(HPV)、和再狭窄。
本文所用的“神经变性疾病”是指与神经原变性有关的疾病和病症。其性质是神经病性的病症和疾病是本领域技术人员通常已知的。
在本文中描述疾病和病症时所提及的“其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进”是指至少部分由多巴胺神经传递引起的疾病或病症，或导致异常多巴胺神经传递，由此带来疾病或病症的症状或表现的疾病或病症。
在本文中描述疾病和病症时所提及的“其治疗可通过降低cdk5活性来进行或促进”是指至少部分由cdk5活性引起的疾病或病症，或导致异常cdk5活性，由此带来疾病或病症的症状或表现的疾病或病症。
本文所用的“抑制cdk5活性有效量”是指化合物的量足以与酶cdk5结合并实现降低cdk5活性的作用。
本文所用的“抑制cdk2活性有效量”是指化合物的量足以与酶cdk5结合并实现降低cdk2活性的作用。
发明详述上述式1化合物及其可药用盐可依据下列反应方案和讨论制得。除非另有说明，否则R1、R2、R3、和R4如上所定义。产物的分离和纯化是通过化学领域技术人员已知的标准方法进行的。
本文所用的词语“反应惰性溶剂”是指其中的组分不以给所需产物的产率带来不利影响的方式与原料、试剂、或中间产物相互作用的溶剂系统。
在任意下述合成程序期间，可能需要和/或希望将任何有关分子上的敏感或反应性基团保护起来。这可用常规保护基，例如在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley &Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991中描述的保护基来实现。
反应方案1说明了适于制备其中R3是-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、或-C(＝O)(CR10R11)n-的式1化合物的方法。参见反应方案1，将1，4-二硝基咪唑(J.Phys.Chem.(1995)Vol.99，pp.5009-1015)在二甲亚砜(DMSO)、吡啶-水、水、乙腈-水、醇、或醇-水溶剂系统中，优选在低级醇例如甲醇中的溶液于约-20℃-约50℃、优选约-5℃-35℃用伯烷基或芳基胺处理，获得了式21-N-取代的-4-硝基咪唑。1，4-二硝基咪唑是高能、半稳定的物质，在不使用时应当一直在冰箱中贮藏。热力学测定已经表明，在绝热条件下于35℃其可能产生足够的能量以带来剧烈爆炸。在使用该物质期间应当一直高度小心。将式2硝基化合物还原成式3胺的反应可这样进行将式2化合物与贵金属催化剂在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。钯是优选的贵金属催化剂。方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上。当式2化合物已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得式3胺与酰氯ClC(＝O)(CR10R11)nR4、酸酐(R4(CR10R11)nC(＝O))2O、或活化的羧酸衍生物XC(＝O)(CR10R11)nR4在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-40℃反应。1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合。活化的羧酸衍生物是由羧酸HOC(＝O)(CR10R11)nR4和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基或芳基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。通过该方法获得了其中R3是-C(＝O)(CR10R11)n-的式1B化合物。
或者，过滤后，可在约-78℃-40℃、优选-78℃--40℃用碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶与氯甲酸烷基或芳基酯处理式3胺，以获得其中R3是-C(＝O)O-、且R4是苯基的式1A化合物。二异丙基乙胺和氯甲酸苯酯是优选的组合。然后在溶剂例如二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、或乙腈中于约40℃-90℃用伯或仲胺处理式1A氨基甲酸苯酯，获得了其中R3是-C(＝O)NR9-、且R4是苯基或杂芳基的相应的脲产物1C。二氧杂环己烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物和70℃是优选的。
反应方案1
制备其中R1被R5取代，且R5是NHC(＝O)R8的式1化合物的方法如反应方案2所示。在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，优选氯仿中，于约-10℃-约30℃，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶，优选三乙胺，和催化性4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下，将其中R5＝OH的式4化合物用烷基-或芳基-磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯(TosO)处理，获得了其中R5是CH3(C6H4)SO3(TosO)的式5化合物。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级醇、水、或这些溶剂的混合物，优选乙醇-水混合物中，于约20℃-130℃、优选90℃-110℃用叠氮化物的碱金属盐，优选叠氮化钠处理所形成的甲苯磺酸酯，获得了其中R5是N3的式6化合物。
在选择性还原条件下，例如三烷基或三芳基膦和水，优选三苯基膦，在溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、或其混合物，优选四氢呋喃中处理所得叠氮化物，获得了其中R5是NH2的式7化合物。可通过与氯甲酸酯、异氰酸酯、氨基甲酰氯、酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物反应将由此形成的式7化合物(R5＝NH2)的伯氨基衍生化。活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂，优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，如果需要的话在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶存在下，于约-78℃-80℃、优选0℃-40℃制得的。四氢呋喃和二氯甲烷是优选的溶剂。
可通过下述方法将由此形成的其中R5是-NHC(＝O)R8的式8化合物转化成式1D化合物(R5是NHC(＝O)R8；R3是C(＝O)(CR10R11)nR4)∷将式8化合物与贵金属催化剂(其中钯是优选的贵金属催化剂，并且方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上)在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。当式8化合物已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得胺与酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物，如果适当的话在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-40℃反应，其中1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合，获得了式1D的N-酰化产物。活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。
在上述酰化中，如果使用氯甲酸芳基酯或氯甲酸杂芳基酯代替酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物，则获得氨基甲酸芳基酯1E。可在溶剂例如二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、或乙腈，优选二氧杂环己烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物中，于约40℃-90℃、优选70℃用胺处理所得氨基甲酸芳基酯1E(R3是C(＝O)O-，且R4是芳基或杂芳基)，获得了式1F相应的脲产物(R3是-C(＝O)NR9-，R4是芳基或杂芳基)。
反应方案2
制备其中R5是-NHC(＝O)R8的式1化合物的另-方法如反应方案3所示。在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷中，于约-10℃-约30℃，在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶，和4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下，用烷基-或芳基-磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯(TosCI)处理其中R5是OH的化合物4，获得了其中R5是CH3(C6H4)SO3(TosO)的式5化合物。三乙胺是优选的胺碱。通过下述方法将式5化合物(R5是TosO)转化成式1G化合物(R5是TosO，R3是C(＝O)(CR10R11)nR4)将式5化合物(R5是TosO)与贵金属催化剂在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中氢气的压力优选为约1-约10个大气压。钯是优选的贵金属催化剂。方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上。当式5化合物已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得胺与酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物，如果适当的话在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-40℃反应，其中1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合，获得了式1G N-酰化产物。活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。
在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级醇、水、或这些溶剂的混合物，优选乙醇-水混合物中，于约20℃-130℃、优选90℃-110℃用叠氮化物的碱金属盐，优选叠氮化钠处理式1G化合物(R5是TosO，R3是-C(＝O)(CR10R11)n-)，获得了其中R5是N3的式1H化合物。然后通过下述方法将式1H叠氮化物(R5是N3)还原将式1H叠氮化物(R5是N3)与贵金属催化剂(其中钯是优选的贵金属催化剂，并且方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上)在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。
或者，式1H叠氮化物(R5是N3)的还原可通过在溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、或乙腈，优选四氢呋喃中用三烷基或三芳基膦和水，优选三苯基膦处理来进行。可通过与氯甲酸酯、异氰酸酯、氨基甲酰氯、酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物反应将式1I化合物(R5是NH2)的伯氨基衍生化，其中所述活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂，优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，如果需要的话在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶存在下，于约-78℃-80℃、优选0℃-40℃制得的。四氢呋喃和二氯甲烷是优选的溶剂。
反应方案3
其中R3是-(CR10R11)n-的式1化合物可依据反应方案4制得。参见反应方案4，在或不在相转移催化剂例如四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、或苄基三甲基氟化铵存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或甲苯中，于约-20℃-150℃、优选20℃-100℃，用碱例如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、二异丙基氨基锂、氨基钠、六甲基二硅氮烷基(hexamethyldisilazide)钾、六甲基二硅氮烷基钠、叔丁醇钠、或叔丁醇钾处理4-溴咪唑的溶液，然后加入烷基、烯丙基、或苄基氯化物、溴化物、碘化物、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、或三氟甲磺酸酯，获得了1-取代的-4-溴咪唑(9)与1-取代的-5-溴咪唑(10)的混合物，可使用本领域技术人员已知的方法将其分离。
或者，在钯催化剂例如钯(O)四(三苯基膦)、乙酸钯(II)、烯丙基氯化靶二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物、氯化钯(II)，优选钯四(三苯基膦)或乙酸钯(II)存在下，在或不在膦配体例如三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、或1，3-二(二苯基膦基)丙烷存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧杂环己烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃中，于约0℃-100℃、优选50℃-80℃，用烯丙基氟化物、烯丙基氯化物、烯丙基碘化物、乙酸烯丙酯、或碳酸烯丙酯，优选碳酸烯丙酯处理4-溴咪唑，获得了1-取代的-4-溴咪唑(9)和1-取代的-5-溴咪唑(10)的混合物。
在反应惰性溶剂例如甲苯、1，4-二氧杂环己烷、或四氢呋喃中，于约0℃-150℃、优选20℃-110℃，用-NH2(CR10R11)nR4中间体和钯催化剂例如乙酸钯(II)、烯丙基氯化靶二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物、或氯化钯(II)，优选乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物，和磷配体例如BINAP、2-联苯基二环己基膦、2-联苯基二叔丁基膦、或2-N，N-二甲基氨基-2’-二苯基膦基联苯，优选2-N，N-二甲基氨基-2’-二苯基膦基联苯，和碱例如叔丁醇钠、碳酸铯、或磷酸钾(K3PO4)，优选磷酸钾处理1-取代的-4-溴咪唑(9)，获得了偶联产物1。
反应方案4 其中R3是-C(＝O)(CR10R11)n-的式1化合物的另一合成方法如反应方案5所示。在溶剂例如正丁醇、正丙醇、异丙醇或乙醇中，或者不使用溶剂，于约23℃-约200℃、优选约60℃-约150℃，用伯胺R1-NH2处理2-异氰基-3-N，N-二甲基氨基丙烯酸乙酯(11)，获得了式12咪唑。在1，2-二氯乙烷中用三甲基铝处理N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，然后加入12，并在约30℃-约80℃、优选约50℃加热，获得了咪唑13。在约-50℃-约30℃，优选约-20℃-约0℃，向咪唑13在溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、或乙醚内的溶液中加入有机金属试剂M-(CR10R11)nR4，其中M是锂或镁卤化物、优选镁卤化物，获得了化合物14。在约23℃，将化合物14加到羟基胺盐酸盐和碳酸钾在低级醇溶剂、优选乙醇内的混合物中，获得了肟15，为异构体混合物。在约0℃，依次用氢氧化钠水溶液和对甲苯磺酰氯处理肟15的丙酮溶液，进行萃取后处理后，获得了O-磺酰基化合物的混合物。将粗产物溶解在非极性溶剂例如苯、己烷、或甲苯，优选甲苯中，施加到矾土柱上，然后用氯仿-甲醇(约10∶1)洗脱，约5分钟后，获得了化合物lB和由贝克曼重排形成的区域异构体。
反应方案5 式1J化合物也可以通过反应方案6所示的方法制得。用于该合成的一种关键原料是含有双键的化合物(式X化合物)，该化合物被ER5和1-3个选自R5的基团取代(X)，其中ER5是选自下列的吸电子基团C(＝O)R7、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、S(＝O)2R7、S(＝O)2NR7R8、S(＝O)2OR7、氰基、和杂芳基。或者，式X化合物可以是这样的，其中ER5与一个R5相连，或者直接与碳一碳双键相连以形成环，并因此包括化合物例如2-环戊烯-1-酮和2-环己烯-1-酮。或者，其中X是Cl、Br、I、OC(＝O)R7、或OS(＝O)2R7的式X化合物可用作原料；这样的化合物的实例是3-氯-1-环戊酮、3-乙酰氧基-1-环丁酮。因此，参见反应方案6，在溶剂例如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或氯仿，优选乙腈中，于约-60℃-约50℃、优选-20℃-23℃，用中间体16或17处理4(5)-硝基咪唑的盐，其中所述盐是钠盐、钾盐、铯盐、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四烷基铵盐，四正丁基铵盐和DBU是优选的盐，获得了式2A加成产物。可通过下述方法将硝基化合物2A还原将2A与贵金属催化剂(其中钯是优选的贵金属催化剂，并且方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上)在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。当2A已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得胺与酰氯ClC(＝O)(CR10R11)nR4、酸酐(R4(CR10R11)nC(＝O))2O、或活化的羧酸衍生物XC(＝O)(CR10R11)nR4在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-约40℃反应，其中1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合，获得了1J化合物。活化的羧酸衍生物是由羧酸HOC(＝O)(CR10R11)nR4和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基或芳基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。
或者，过滤后，可在约-78℃-40℃、优选-78℃--40℃用碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶与氯甲酸烷基或芳基酯处理所得胺中间体，其中二异丙基乙胺和氯甲酸苯酯是优选的组合，获得了1K。
然后在溶剂例如二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、或乙腈，优选二氧杂环己烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物中于约40℃-90℃、优选约70℃用伯或仲胺处理1K，获得了相应的脲产物1L。
然后使用本领域技术人员已知的方法转化化合物2A、1J、1K、和1L，以获得在本申请中描述的其它式1化合物。
其中R2不是氢的式1化合物可通过使用本领域技术人员众所周知的方法转化本文所述的其中R2是氢的式1化合物来制得。例如，其中R2是F的式1化合物可这样制得在甲苯、二甲苯或二氧杂环己烷中，于约室温-约150℃、优选约100℃-约120℃，用N-氟苯磺酰亚胺处理其中R2是氢的式1化合物，例如在上文反应方案1中提及的式1A、1B和1C化合物。
反应方案6 式1化合物的可药用盐可以以常规方式通过用1化学当量的可药用酸或碱处理相应的游离碱或酸的溶液或悬浮液来制得。可采用常规浓缩或结晶技术来分离这些盐。合适的酸的实例有乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和相关的酸。碱的实例有钠、钾和钙。
本发明化合物可以以单剂量或多剂量单独给药或者与可药用载体一起给药。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。通过将式1化合物或其可药用盐混合而制得的药物组合物可以以多种不同剂型例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、注射溶液等方便地给药。如果需要的话，这些药物组合物可含有另外的组分例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有不同赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与不同崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、藻酸和一些复合硅酸盐以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉经常用于制片操作。相似类型的固体组合物还可以作为填充剂在软和硬的填充明胶胶囊中使用。对于此，优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要水悬浮液或酏剂来口服给药时，可将其中的必需活性组分与不同的甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，以及如果需要的话乳化剂或悬浮剂和稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起混合。
对于非胃肠道给药，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇、或无菌水溶液中含有本发明化合物或其可药用盐的溶液。如果需要的话，这样的水溶液应当适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌水介质都易于通过本领域技术人员已知的标准技术获得。
式1化合物或其可药用盐可口服给药、透皮给药(例如使用贴剂)、非胃肠道给药(例如静脉内给药)、直肠给药、或局部给药。一般情况下，治疗神经变性疾病或病症或其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的日剂量通常为约0.0001-约10.0mg/kg所治疗的患者的体重。治疗癌症或涉及良性异常细胞生长的疾病或病症的日剂量一般为约0.0001-约500mg/kg所治疗的患者的体重。例如，式1化合物或其可药用盐可以以约0.01mg至最高达约1000mg/天、优选约0.1-约500mg/天的剂量对平均体重(约70kg)的成人给药来治疗神经变性疾病，这样的日剂量一次给予或分批给予(即分成多次剂量给予)。治疗糖尿病、精子运动性、脱发、或可通过抑制GSK-3来治疗的任何其它疾病或病症的日剂量一般为约0.0001-约10.0mg/kg所治疗的患者的体重。考虑到已知因素例如体重、年龄、所治疗的人的健康状况、疾病的严重程度、和所选的特定给药途径，医师可根据上述剂量范围作出改变。
式1化合物及其可药用盐还可以与一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂、和抗增殖剂的物质一起给药或配制成药物组合物，其中所述活性物质的量能一起有效地抑制异常细胞生长。
抗血管生成剂例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂、和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可以与式1化合物在本文所述的治疗异常细胞生长、包括癌症的方法和药物组合物中联合给药。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(celecoxib)、valdecoxib、和rofecoxib。有用基质金属蛋白酶的实例描述在下列文献中WO96/33172(1996年10月24日出版)、WO96/27583(1997年3月7日出版)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日出版)、WO98/03516(1998年1月29日出版)、WO98/34918(1998年4月13日出版)、WO98/34915(1998年8月13日出版)、WO98/33768(1998年4月6日)、WO98/30566(1998年7月16日出版)、欧洲专利出版物606,046(1994年7月13日出版)、欧洲专利出版物931,788(1999年7月28日出版)、WO90/05719(1990年5月31日)、WO99/52910(1999年10月21日出版)、WO99/52889(1999年10月21日出版)、WO99/29667(1999年6月17日)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日)、美国专利5,863,949(1999年1月26日出版)、美国专利5,861,510(1999年1月19日出版)、和欧洲专利出版物780，386(1997年6月25日出版)，所有这些文献都全文引入本发明以作参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是对MMP-1的抑制活性很小或没有任何抑制活性的那些。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、和MMP-13)能选择性地抑制MMP2和/或MMP-9的那些。
用于本发明的MMP抑制剂的某些具体实例是AG-3340、RO32-3555、RS13-0830、和下列化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；和所述化合物的可药用盐和溶剂化物。
其它抗血管生成剂，包括其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂也可用于本发明。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的COX-II抑制剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的COX-II抑制剂，推荐的日剂量为约0.1-约25mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的COX-II抑制剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需抑制异常细胞生长效果所需的单独使用的量。
式1化合物还可以与信号传导抑制剂联合使用，例如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂，例如EGFR抗体、EGF抗体、和是EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，例如结合erbB2受体的有机分子或抗体例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.of South San Francisco，California，USA)。这样的联合形式可用于治疗和预防如本文所述的异常细胞生长，包括癌症。
EGFR抑制剂描述在例如WO95/19970(1995年7月27日出版)、WO98/14451(1998年4月9日出版)、WO98/02434(1998年1月22日出版)、和美国专利5,747,498(1998年5月5日出版)中，并且这样的物质可如本文所述用于本发明中。EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImClone SystemsIncorporated of New York，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA)、和OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.ofHopkinton，Massachusettes)。这些和其它EGFR抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of SouthSan Francisco，California，USA)也可以与式1化合物联合使用。VEGF抑制剂描述在例如下述文献中WO99/24440(1999年5月20日出版)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613(1995年8月17日出版)、WO99/61422(1999年12月2日出版)、美国专利5,834,504(19998年11月10日出版)、WO98/50356(1998年11月12日出版)、美国专利5,883,113(1999年3月16日出版)、美国专利5,886,020(1999年3月23日出版)、美国专利5,792,783(1998年8月11日出版)、WO99/10349(1999年3月4日出版)、WO97/32856(1997年9月12日出版)、WO97/22596(1997年6月26日出版)、WO98/54093(1998年12月3日出版)、WO98/02438(1998年1月22日出版)、WO99/16755(1999年4月8日出版)、和WO-98/02437(1998年1月22日出版)，所有这些文献都全文引入本发明以作参考。可用于本发明的某些具体VEGF抑制剂的其它实例是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)；Genentech，Inc.of South San Francisco，California的抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme—一种得自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。这些和其它VEGF抑制剂可如本文所述用于本发明。
ErbB2受体抑制剂例如GW-282974(Glaxo Welcome pic)、和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands，Texas，USA)与2B-1(Chiron)也可以与式1化合物联合使用，例如在下列文献中描述的那些WO98/02434(1998年1月22日出版)、WO99/35146(1999年7月15日出版)、WO99/35132(1999年7月15日出版)、WO98/02437(1998年1月22日出版)、WO97/13760(1997年4月17日出版)、WO95/19970(1995年7月27日出版)、美国专利5,587,458(1996年12月24日出版)、和美国专利5,877,305(1999年3月2日出版)，所述文献都全文引入本发明以作参考。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,346中，这两篇申请都全文引入本发明以作参考。描述在PCT申请、U.S.专利和U.S.临时申请中的erbB2受体抑制剂化合物和物质以及抑制erbB2受体的其它化合物和物质可以与本发明式1化合物联合使用。
式1化合物还可以与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它活性剂联合使用，这些活性剂包括但不限于能增强抗肿瘤免疫反应的物质例如CTLA4(细胞毒害淋巴细胞4)抗体，和能阻断CTLA4的其它物质；以及抗增殖剂例如法尼蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的具体CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提交)中描述的那些，该申请全文引入本发明以作参考，然而，其它CTLA4抗体也可用于本发明。
式1化合物可以与放疗联合用于抑制哺乳动物异常细胞生长的方法。施用放疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可用于本文所述的联合治疗中。本发明化合物在该联合治疗中的施用可如本文所述确定。
Cdk5抑制剂例如式1化合物还可以与COX-II抑制剂联合给药以治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退。上文提供了可用于本发明该方面的COX-II抑制剂的具体实例，其中描述了联合使用COX-II抑制剂和式1化合物来治疗异常细胞生长。与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的COX-II抑制剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的COX-II抑制剂，推荐的有效日剂量为约0.1-约25mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的COX-II抑制剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退效果所需的单独使用的量。
Cdk5抑制剂例如式1化合物还可以与NK-1受体拮抗剂联合给药来治疗抑郁症或焦虑。如本文所述的NK1受体拮抗剂是能够拮抗NK-1受体、由此抑制速激肽介导的反应例如P物质介导的反应的物质。各种不同的NK-1受体拮抗剂是本领域已知的，并且可如本发明所述与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用。NK-1受体拮抗剂描述在例如下列文献中美国专利5,716,965(1998年2月10日出版)；美国专利5,852,038(1998年12月22日出版)；WO90/05729(国际出版日1990年5月31日)；美国专利5,807,867(1998年9月15日出版)；美国专利5,886,009(1999年3月23日出版)；美国专利5,939,433(1999年8月17日出版)；美国专利5,773,450(1998年6月30日出版)；美国专利5,744,480(1998年4月28日出版)；美国专利5,232,929(1993年8月3日出版)；美国专利5,332,817(1994年6月26日出版)；美国专利5,122,525(1992年6月16日出版)；美国专利5,843,966(1998年12月1日出版)；美国专利5,703,240(1997年12月30日出版)；美国专利5,719,147(1998年2月17日出版)；和美国专利5,637,699(1997年6月10日出版)。每一上述U.S.专利和上述出版的PCT国际申请都全文引入本发明以作参考。具有NK-1受体拮抗活性的在所述参考文献中描述的化合物可用于本发明。然而，其它NK-1受体拮抗剂也可用于本发明。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的NK-1受体拮抗剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的NK-1受体拮抗剂，推荐的有效日剂量为约0.07-约21mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的NK-1受体拮抗剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了用于治疗抑郁症或焦虑的cdk5抑制剂例如式1化合物与5HT1D受体拮抗剂的联合形式。如本文所述的5HT1D受体拮抗剂是拮抗5HT1D亚型血清素受体的物质。任何这样的物质都可以如本发明所述与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用。具体5HT1D受体拮抗活性的物质可由本领域技术人员确定。例如，5HT1D受体拮抗剂描述在下述文献中WO98/14433(国际出版日期1998年4月9日)；WO97/36867(国际出版日期1997年10月9日)；WO94/21619(国际出版日期1994年9月29日)；美国专利5,510,350(1996年4月23日出版)；美国专利5,358,948(1994年10月25日出版)；和GB2276162A(1994年9月21日出版)。这些以及其它5HT1D受体拮抗剂可用于本发明。上述出版的专利申请和专利全文引入本发明以作参考。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的5HT1D受体拮抗剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的5HT1D受体拮抗剂，推荐的有效日剂量为约0.01-约40mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的5HT1D受体拮抗剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物和方法，其中包含cdk5抑制剂例如式1化合物和SSRI。可与cdk5抑制剂例如式1化合物及其可药用盐联合用于所述方法或药物组合物的SSRI的实例包括但不限于氟西汀、帕罗西汀、舍瑞林和氟伏沙明。其它SSRI可与cdk5抑制剂例如式1化合物或其可药用盐组合或联合给药。可与cdk5抑制剂例如式1化合物组合或联合给药的其它抗抑郁剂和/或精神抑制剂包括WELLBUTRIN、SERZONE和EFFEXOR。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的SSRI的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的SSRI，推荐的有效日剂量为约0.01-约500mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的SSRI的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。
cdk5抑制剂例如式1化合物或其可药用盐还可以与一种或多种抗精神病剂例如多巴胺能剂联合使用以治疗其治疗可通过改变多巴胺神经传递来进行或促进的疾病或病症例如精神分裂症。可联合使用的抗精神病剂的实例包括ziprasidone(5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；U.S.专利4,831,031和U.S.专利5,312,925)；奥氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基-10H-噻吩并(2，3b)(1，5)苯并二氮杂；U.S.专利4,115,574和U.S.专利5,229,382)；利哌利酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；U.S.专利4,804,663)；L-745870(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶；U.S.专利5,432,177)；sonepiprazole(S-4-(4-(2-(异色满-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；U.S.专利5,877,317)；RP62203(fananserin；2-(3-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丙基)萘并(1，8-c，d)异噻唑-1，1-二氧化物；U.S.专利5,021,420)；NGD941(U.S.专利5,633,376和U.S.专利5,428,165)；balaperidone((1α，5α，6α)-3-(2-(6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环(3.2.0)庚-3-基)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮；U.S.专利5,475,105)；氟辛克生((+)-4-氟-N-[2-[4-5-(2-羟基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷基)]-1-哌嗪基]乙基]苯甲酰胺；U.S.专利4,833,142)；和吉吡隆(4，4-二甲基-1-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)-2，6-哌啶二酮；U.S.专利4,423,049)。在该段落中描述的专利分别全文引入本发明以作参考。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的上述抗精神病剂的量一般是本领域已知的用于治疗精神病的量。然而，在某些情况下，联合使用的抗精神病剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。还应当理解，本发明还包括cdk5抑制剂例如式1化合物与除了上面列出的之外的抗精神病剂或多巴胺剂的联合形式。
在上述与cdk5抑制剂例如式1化合物的联合形式中，sonepiprazole的推荐剂量为约0.005-约50mg/kg患者体重/天。在这样的联合形式中，RP62203的推荐剂量为约0.20-约6mg/kg患者体重/天。在这样的联合形式中，NGD941的推荐剂量为约0.1-约140mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，balaperidone的推荐剂量为约1-约100mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，氟辛克生的推荐剂量为约0.02-约1.6mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，吉吡隆的推荐剂量为约0.01-约2mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，L-745870的推荐剂量为约0.01-约250mg/kg体重/天、优选约0.05-约100mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，利哌利酮的推荐剂量为约0.05-约50mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，奥氮平的推荐剂量为约0.0005-约0.6mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，ziprasidone的推荐剂量为约0.05-约10mg/kg体重/天。然而，对于每一上述联合形式，在某些情况下，联合形式中每一具体组分的量可能低于为了获得相同所需治疗精神病效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退的药物组合物和方法，其中包含cdk5抑制剂例如式1化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂是本领域已知的，并且任何这样的乙酰胆碱酯酶抑制剂都可用于上述药物组合物或方法。可用于本发明的乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例是ARICEPT(donepezil；U.S.专利4,895,841)；EXELON(rivastigmine((S)-[N-乙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯)；U.S.专利5,603,176和U.S.专利4,948,807)；敌百虫((2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸二甲酯；U.S.专利2,701,225和U.S.专利4,950,658)；加兰他敏(U.S.专利4,663,318)；毒扁豆碱(Forest，USA)；他克林(1，2，3，4-四氢-9-吖啶胺；U.S.专利4,816,456)；石杉碱甲(5R-(5α，9β，11E))-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲环辛(b)吡啶-2-(1H)-酮)；和icopezil(5，7-二氢-3-(2-(1-(苯基甲基)-4-哌啶基)乙基)-6H-吡咯并(3，2-f)-1，2-苯并异噁唑-6-酮；U.S.专利5,750,542和WO92/17475)。在该段落中描述的专利和专利申请分别全文引入本发明以作参考。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂，推荐的有效日剂量为约0.01-约10mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了治疗下列疾病的cdk5抑制剂与神经保护剂例如NMDA受体拮抗剂的联合形式亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、Down’s综合征、肌强直性营养不良、Niemann-Pick病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎。可用于本发明的NMDA受体拮抗剂的实例包括(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(U.S.专利5,272,160)、eliprodil(U.S.专利4,690,931)、和gavestenel(U.S.专利5,373,018)。也可用于本发明的其它NMDA受体拮抗剂描述在下列文献中U.S.专利5,373,018；U.S.专利4,690,931；U.S.专利5,272,160；U.S.专利5,185,343；U.S.专利5,356,905；U.S.专利5,744,483；WO97/23216；WO97/23215；WO97/23214；WO96/37222；WO96/06081；WO97/23458；WO97/32581；WO98/18793；WO97/23202；和U.S.申请08/292,651(1994年8月18日提交)。上述专利和专利申请分别全文引入本发明以作参考。
在与NMDA受体拮抗剂的联合形式中，cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。用于和cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用以治疗任意上述病症例如阿尔茨海默氏病的NMDA受体拮抗剂的量为约0.02mg/kg/天-约10mg/kg/天。然而，在某些情况下，联合使用的NMDA受体拮抗剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗所述病症效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了cdk5抑制剂与能够治疗中风或创伤性脑损伤的一些物质例如TPA、NIF、或钾通道调节剂如BMS-204352的联合形式。这样的联合形式可用于治疗神经变性疾病例如中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆。
对于上述联合治疗和药物组合物，本发明化合物与其它活性剂的有效量可由本领域技术人员根据本文所述的化合物的有效量和本领域已知的其它活性剂的已知或所述的有效量例如在上述专利和专利申请(引入本发明中的)中描述的量来确定。对于这样的治疗和组合物，配制和给药途径可基于本文所述的关于包含本发明化合物作为唯一活性剂的组合物和治疗的信息以及所提供的与其联合使用的其它活性剂的信息。
可使用本领域技术人员已知的生物分析例如在下述测定来确定具体的式1化合物抑制cdk2、cdk5、或GSK-3的活性。
式1化合物抑制cdk5或cdk2的特定活性可例如通过下述使用本领域技术人员可获得的材料的分析来证实酶活性可作为从[33P]ATP的γ-磷酸酯(Amersham，cat.no.AH-9968)掺入到生物素化的肽底物PKTPKKAKKL内的[33P]来测定。在这样的测定中，反应是在含有50mM Tris-HCl，pH8.0；10mMMgCl2，0.1mM Na3VO4和1mM DTT的缓冲液中进行的。ATP的终浓度为约0.5μM(最终的比放射性为4uCi/nmol)，底物的最终浓度为0.75μM。通过加入cdk5和激活蛋白p25或cdk2以及激活质细胞周期蛋白E来开始的反应可在室温进行约60分钟。通过加入含有下述组分(终浓度)的0.6体积缓冲液来终止反应2.5mM EDTA，0.05％Triton-X100，100uM ATP，和1.25mg/ml链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠子(Amersham cat.no.RPNQ0007)。通过闪烁计数定量测定珠子上的放射性。
式1化合物抑制GSK-3的特定活性可在不含细胞和基于细胞的测定中确定，这两种方法都在现有技术中描述过(参见例如WO99/65897)。不含细胞的测定一般可通过将GSK-3与肽底物、放射标记的ATP(例如γ33P-或γ32-P-ATP，都得自Amersham，ArlingtonHeights，Illinois)、镁离子和测试化合物一起培养进行。将该混合物培养一段时间以通过GSK-3的活性将放射标记的磷酸酯掺入到肽底物内。一般是将所有或一部分酶反应混合物转移到含有统一量的能够结合肽底物的配体的孔中后，洗涤该反应混合物以除去未反应的放射标记的ATP。洗涤后，定量测定保留在每个孔中的33P或32P的量，以确定掺入到肽底物内的放射标记磷酸酯的量。观察到了抑制作用，其表现为与对照相比掺入到肽底物内的放射标记磷酸酯的减少。用于该测定的合适的GSK-3的实例是SGSG-交联的CREB肽序列，其源自CREB DNA结合蛋白，描述在Wang，等人，Anal.Biochem.，220397-402(1994)中。用于测定的纯化的GSK-3可例如得自用人GSK-3β表达质粒转染的细胞，这样的质粒描述在例如Stambolic，等人，Current Biology 61664-68(1996)中。WO99/65897；Wang，等人，和Stambolic，等人的文献引入本发明以作参考。
类似于在上一段中描述的GSK-3测定的另一实例如下酶活性是作为从[33P]ATP的γ-磷酸酯(Amersham，cat.no.AH-9968)掺入到生物素化的肽底物PKTPKKAKKL内的[33P]来测定的。在这样的测定中，反应是在含有50mM Tris-HCl，pH8.0；10mM MgCl2，0.1mMNa3VO4和1mM DTT的缓冲液中进行的。ATP的终浓度为约0.5μM(最终的比放射性为4μCi/nmol)，底物的最终浓度为0.75μM。通过加入酶来开始的反应可在室温进行约60分钟。通过加入含有下述组分(终浓度)的0.6体积缓冲液来终止反应2.5mM EDTA，0.05％Triton-X100，100uM ATP，和1.25mg/ml链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠子(Amersham cat.no.RPNQ0007)。通过闪烁计数定量测定珠子上的放射性。
当依据上述测定法测定cdk5抑制时，所有下述实施例的标题化合物抑制肽底物磷酸化的IC50都低于约50μM。
使用测定法例如上述测定法来测定几种下述实施例的标题化合物对GSK-3的抑制，并且所有测试的化合物抑制GSK-3β的IC50都低于约50μM。
下列实施例举例说明了本发明。然而，应当理解，在本文中充分描述的并且在权利要求书中叙述的本发明不受下述实施例的限制。
实施例制备例11-环丁基-4-硝基-1H-咪唑在23℃将1，4-二硝基咪唑(237mg，1.5mmol，J.Phys.Chem.1995，99，5009-5015)加到环丁基胺(107mg，1.5mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌16小时，然后真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化所得残余物(1∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了230mg(产率为92％)1-环丁基-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.45(s，1H)，4.64(m，1H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.0(m，2H)；MS(AP/Cl)168.2(M+H)+.
注意1，4-二硝基咪唑是高能、半稳定的物质，在不使用时应当一直在冰箱中贮藏。热力学测定已经表明，在绝热条件下于35℃其可能产生足够的能量以带来剧烈爆炸。在使用该物质期间应当一直高度小心。制备例21-环戊基-4-硝基-1H-咪唑该反应是按照制备例1的方法用环戊基胺和1，4-二硝基咪唑进行的，获得了205mg(产率为75％)1-环戊基-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.45(s，1H)，4.49(m，1H)，2.25(m，2H)，2.0-1.7(m，6H)；MS(AP/Cl)182.2(M+H)+.制备例34-硝基-1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑该反应是按照制备例1的方法用顺式-3-苯基环丁基胺(J.Med.Pharm.Chem 1960，2，687-691；ACIEE 1981，20，879-880)和1，4-二硝基咪唑进行的，获得了46mg(产率为46％)4-硝基-1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.55(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.73(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12(m，2H)，2.54(m，2H)；MS(AP/Cl)244(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H),5.02(m，1H)，4.53(m，1H)，4.37(m，1H)，4.10(m，1H)，2.95(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，2H)，2.3(m，2H)；MS(AP/Cl)184.0(M+H)+步骤2将3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁醇(制备例4，步骤1；4g，22mmol)用Et3N(7.7mL，55mmol)在二氯甲烷(150mL)中处理，然后用对甲苯磺酰氯(TsCI)(5g，26.4mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(268mg，2.2mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌24小时。薄层色谱分析表明有两个新的点。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(1∶1-2∶1己烷-乙酸乙酯)来分离反式和顺式非对映体。第一个洗脱点(高Rf)是反式异构体，反式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(2.7g，37％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(m，2H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝0.5，8.0Hz，2H)，5.034(m，1H)，4.94(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(m，2H)；MS(AP/Cl)338.1(M+H)+.第二个洗脱点是顺式异构体，顺式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(2.9g，39％产率)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.8(m，3H)，7.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝0.6，8.5Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.30(m，1H)，3.05(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.45(s，3H)；MS(AP/Cl)338.1(M+H)+.相对构型是通过测定核Overhauser效应确定的。步骤3将反式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(制备例4，步骤2；590mg，1.75mmol)与10％披钯碳(500mg)在乙酸乙酯(30mL)中混合。然后将该混合物在50psi氢气下于室温反应6小时。将该混合物经由硅藻土过滤到保持在氮气氛下的火焰干燥烧瓶中。加入Et3N(1.22mL，8.75mmol)，然后加入1-萘基乙酸(326mg，1.75mmol)和三丙基膦酸酐(1.1mL，1.7M在乙酸乙酯中的溶液，1.75mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(50∶1氯仿-甲醇)，获得了600mg(72％产率)反式-甲苯-4磺酸3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(m，2H)，7.85(m，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.42(m，2H)，7.33(m，2H)，7.04(s，1H)，4.96(m，1H)，4.73(m，1H)，2.7(m，4H)，2.44(s，3H)；MS(AP/Cl)476.2(M+H)+.步骤4将反式-甲苯-4-磺酸3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基酯(制备例4，步骤3；593mg，1.25mmol)与叠氮化钠(813mg，12.5mmol)在乙醇(15mL)、水(5mL)、和氯仿(5mL)中混合。然后在搅拌下将该混合物加热回流96小时。真空除去溶剂，用水稀释残余物，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(50∶1氯仿-甲醇)，获得了340mg(79％产率)N-[1-(顺式-3-叠氮基环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.98(d，J＝6.4 Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.82(m，1H)，7.5(m，2H)，7.45(m，3H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，4.2(m，3H)，3.75(m，1H)，2.85(m，2H)，2.35(m，2H)；MS(AP/Cl)347.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(m，5H)，7.35(s，1H)，4.26(m，1H)，4.16(s，2H)，3.29(m，2H)，3.16(m，1H)，2.75(m，2H)，2.1(m，2H)；MS(AP/Cl)321.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.60(m，1H)，7.45(m，6H)，7.14(brs，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.32(m，1H)，4.17(s，2H)，2.93(m，2H)，2.5(m，2H)；MS(AP/Cl)442.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.23(d，J＝2.0Hz，1H)，9.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(d，J＝1.6，2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，6H)，4.44(m，2H)，4.16(s，2H)，2.95(m，2H)，2.56(m，2H)；MS(AP/Cl)427.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.5(m，5H)，4.45(m，1H)，4.39(m，1H)，4.18(s，2H)，2.89(m，2H)，2.63(m，2H)；MS(AP/Cl)460.2，462.2(M+H)+.
下列化合物是通过上述方法制得的。其质谱数据和色谱保留时间列在表1中实施例8a喹啉-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺实施例8b1H-吡咯-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺实施例8cN-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-2-间甲苯基-乙酰胺实施例8d吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺实施例8e2-(3-羟基-苯基)-N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-乙酰胺表1酰化产物、相关保留时间和质谱数据保留时间实施例 分析HPLC(时间) LCMS(时间)(M+H)8a 7.68 8.79476.28b 6.97 7.96414.28c 7.45 8.56453.28d 6.84 6.68426.28e 6.75 7.77455.2制备例54-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯步骤1将4-哌啶甲酸(129mg，1mmol)用氢氧化钠(80mg，2mmol)在水/二氧杂环己烷(1∶1，10mL)中处理。在室温搅拌30分钟后，滴加在二氧杂环己烷(2mL)中的氯甲酸9-芴基甲酯(259mg，1mmol)，然后将该反应溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，并用水稀释。用HCl(1N)将pH调节至1，用乙酸乙酯萃取该水溶液。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(50∶1∶0.5氯仿-甲醇-乙酸)，获得了340mg(产率为97％)N-1-(芴基甲氧基羰基)-4-哌啶基甲酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.75(d，J＝7.1Hz，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.30(m.2H)，4.4(brs，2H)，4.23(t，J＝6.5Hz，1H)，3.9(brd，2H)，2.9(brs，2H)，2.52(m，1H)，1.90(brs，2H)，1.62(brs，2H)；MS(AP/Cl)352.0(M+H)+步骤2将N-1-(芴基甲氧基羰基)-4-哌啶基甲酸(制备例5，步骤1；77mg)在二氯甲烷中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg)和DMAP(5mg)处理。搅拌30分钟后，加入N-[1-(顺式-3-氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺(实施例6)。然后将所得混合物搅拌4小时。加入水，将该溶液调节至中性，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(20∶1氯仿-甲醇)，获得了101mg(产率为77％)4-{3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.0(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.78(dd，J＝2.07，7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，2H)，7.53(d，J＝6.6Hz，2H)，7.44(m，5H)，7.35(m，3H)，7.27(m，2H)，4.4(brs，2H)，4.2(m，1H)，4.15(m，5H)，2.85(m，4H)，2.25(m，3H)，1.7(brs，2H)，1.5(brs，2H)；MS(AP/Cl)654.8(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(m，4H)，7.36(s，2H)，4.34(m，1H)，4.15(s，2H)，4.10(m，1H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.54(m，2H)，2.24(m，3H)，1.69(m，2H)，1.55(m，2H)；MS(AP/Cl)432(M+H)+.制备例6异喹啉-5-基-乙酸步骤1在-78℃将5-氨基异喹啉(5.0g，34.7mmol)与48％HBr水溶液(65mL)混合15分钟。滴加在水(6mL)中的亚硝酸钠(3.1g，45mmol)。在-78℃搅拌15分钟后，将该混合物温热至0℃。非常缓慢地加入铜粉(0.3g)以防止过度发泡。加入完全后，给反应容器装配上回流冷凝器，并将该混合物在100℃加热4小时。将该混合物倒入冰(约200g)上，并用KOH调节至碱性(pH＝10)。用乙酸乙酯萃取该含水混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(10∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了3.8g(产率为53％)5-溴异喹啉；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，8.57(d，J＝6.2Hz，1H)，8.1(m，3H)，7.60(m，1H)；MS(AP/Cl)208.0，210.0(M+H)+.步骤2在氮气氛下，将5-溴异喹啉(制备例6，步骤1，1.04g，5.0mmol)与烯丙基三丁基锡(1.7mL，5.5mmol)和二氯化钯二(三苯基膦)(176mg，0.25mmol)在甲苯(20mL)中混合。将该混合物加热回流16小时。冷却至室温后，在搅拌下加入饱和氟化钾水溶液(20mL)，形成了沉淀。搅拌15分钟后，将该混合物过滤，将有机层与水层分离开，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(6∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了778mg(产率为92％)5-烯丙基异喹啉；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.54(d，J＝5.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7.56(m，2H)，6.1(m，1H)，5.15(m，1H)，5.05(m，1H)，3.81(d，J＝6.2Hz，2H)；MS(AP/Cl)170.1(M+H)+.步骤3将在二氯甲烷(2mL)、乙酸(0.5mL)、和水(0.5mL)中的5-烯丙基异喹啉(制备例6，步骤2；169mg，1.0mmol)用在二氯甲烷(1mL)中的二甲基聚乙二醇(Mn ca.500，95uL，100mg，0.2mmol)于23℃处理。将该混合物冷却至0℃，分批加入KMnO4粉末(521mg，3.3mmol)，保持在30℃以下的温度。剧烈搅拌18小时后，真空除去溶剂，加入氯化氢甲醇溶液(10mL，1N)，将该混合物回流4小时。真空除去甲醇，用水稀释残余物，用碳酸钠将该混合物碱化(pH＝9)。用乙酸乙酯萃取该混合物，将所得有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了异喹啉-5-基-乙酸甲酯；1H NMR(400MHz.CDCl3)δ9.28(brs，1H)，8.58(d，J＝6.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.70(s，3H)；MS(AP/Cl)202.1(M+H)+.
注意硅胶色谱纯化后存在5-异喹啉基甲醛杂质(约20％)。步骤4将异喹啉-5-基-乙酸甲酯(制备例6，步骤3；9mg，0.448mmol)用氢氧化钠水溶液(4N，3mL)处理，并在50℃加热4小时。将该溶液冷却至0℃，滴加乙酸(2mL)，形成了沉淀。将该混合物在0℃保持过夜(约15小时)，经由过滤除去沉淀，并用水洗涤。将固体风干，获得了35mg(产率为47％)异喹啉-5-基-乙酸；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.24(s，1H)，8.47(d，J＝6.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝6.2Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，4.11(s，2H)；MS(AP/Cl)188.3(M+H)+.制备例7N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1H-基)环丁基]乙酰胺步骤1将反式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(制备例1，步骤2；3.6g，10.7mmol)与叠氮化钠(7g，107mmol)在乙醇(100mL)、水(35mL)、和氯仿(20mL)中混合。将该混合物加热回流24小时。真空除去乙醇和氯仿，将所得混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(1∶1-3∶1乙酸乙酯-己烷)，获得了2.2g(99％)1-(3-顺式-叠氮基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.49(s，1H)，4.42(m，1H)，3.91(m，1H)，3.07(m，2H)，2.43(m，1H)；MS(AP/Cl)208.5(M+H)+.步骤2将在THF(100mL)中的1-(3-顺式-叠氮基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑(制备例7，步骤1；2.2g，10.7mmol)用三苯基膦(3.36g，12.8mmol)和水(10mL)处理。将该溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(20∶1∶0.4氯仿-甲醇-氢氧化铵)，获得了1.95g(100％产率)1-(3-顺式-氨基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.81(s，1H)，4.46(m，1H)，3.29(m，1H)，2.87(m，2H)，2.17(m，2H)；MS(AP/Cl)183.1(M+H)+.步骤3将1-(3-顺式-氨基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑(制备例7，步骤2；500mg，2.75mmo1)与乙酸偶联，并如实施例7所述纯化，获得了594mg(96％产率)N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1H-基)环丁基]乙酰胺；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，4.58(m，1H)，4.17(m，1H)，2.95(m，2H)，2.39(m，2H)，1.93(s，3H)；MS(AP/Cl)225.1(M+H)+.制备例8N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-苯甲酰胺N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-苯甲酰胺是按照类似于制备例7产物的方法制得的；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.85(m，3H)，7.55(m，1H)，7.47(m，2H)，4.65(m，1H)，4.44(m，1H)，3.05(m，2H)，2.60(m，2H)；MS(AP/Cl)287.3(M+H)+.制备例9吡啶-2-甲酸[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-酰胺吡啶-2-甲酸[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-酰胺是按照类似于制备例7产物的方法制得的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.35(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.88(td，J＝1.65，7.9Hz；1H)，7.57(s，1H)，7.47(m，1H)，4.5(m，2H)，3.17(m，2H)，2.72(m，2H)；MS(AP/Cl)288.1(M+H)+.
权利要求
1.式1化合物及其可药用盐 其中R1是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R1可任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-O-S(＝O)2R7、-N3和R7；R2是H、F、CH3、CN、或C(＝O)OR7；R3是-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-、或-(CR10R11)n-；R4是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R4可任选被1-3个独立地选自下列的取代基R6取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、或R7；R7、R8、和R9分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8、和R9分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、和R10；或当R7和R8在NR7R8中时，它们可任选连接以与其所连接的NR7R8的氮形成3-7元杂环烷基，所述杂环烷基可任选包含1或2个另外的独立地选自N、O、和S的杂原子；R10、R11、和R12分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R10、R11、和R12分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14、-NR13S(＝O)2NR14R15、-OR13、OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-OC(＝O)NR13R14、-OC(＝O)SR13、-SR13、-S(＝O)R13、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR13R14、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、和R13；R13、R14、和R15分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R13、R14、和R15分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR16R17、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C(＝O)NR17R8、-NR16S(＝O)2R17、-NR16S(＝O)2NR17R18、-OR16、OC(＝O)R16、-OC(＝O)OR16、-OC(＝O)NR16R17、-OC(＝O)SR16、-SR16、-S(＝O)R16、-S(＝O)2R16、-S(＝O)2NR16R17、-C(＝O)R16、-C(＝O)OR16、-C(＝O)NR16R17、和R16；R16、R17、和R18分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基；n是0、1、2或3；其中对于n的每个重复，-C(＝O)(CR10R11)n-和-(CR10R11)n-中的R10和R11都独立地如上所定义。
2.权利要求1的化合物，其中R3是-C(＝O)NH-或-C(＝O)(CR10R11)n-。
3.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基。
4.权利要求4的化合物，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、或二环-[3.1.0]己基，所述基团分别任选被取代。
5.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或任选取代的直链或支链(C2-C8)链烯基。
6.权利要求1的化合物，其中R4是(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，所述基团分别任选被取代。
7.权利要求6的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、或异喹啉基，所述基团分别任选被取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R2是氢。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-[1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸苯酯；1-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-3-异喹啉-5-基-脲；N-[1-(顺式-3-氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；1H-咪唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-羟基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基}-烟酸甲酯；吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-异丁酰胺；6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；喹啉-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；1H-吡咯-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-2-间甲苯基-乙酰胺；吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；2-(3-羟基-苯基)-N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-乙酰胺；哌啶-4-甲酸(顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺盐酸盐；N-[1-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；和吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；和上述化合物的可药用盐。
10.治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症或神经变性疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
11.治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量或抑制cdk5活性有效量的cdk5抑制剂和可药用载体。
12.用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，其中所述组合物包含治疗所述疾病或病症有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
13.药物组合物，其中包含cdk5抑制剂和选自下列的第二种活性组分与可药用载体SSRI、NK-1受体拮抗剂、5HT1D拮抗剂、兹拉斯通、奥氮平、利哌利酮、L-745870、松皮拉唑、RP62203、NGD941、巴拉皮酮、氟辛克生、吉吡隆、乙酰基胆碱酯酶抑制剂、TPA、NIF、钾通道调节剂例如BMS-204352、和NMDA受体拮抗剂，其中所述cdk5抑制剂和第二种活性组分一起以有效量存在。
全文摘要
本发明提供了式(1)化合物及其可药用盐，其中R
文档编号A61P17/14GK1444567SQ01813397
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月25日 优先权日2000年7月31日
发明者M·K·艾利亚尼安, C·B·库博, C·J·赫劳, L－F·劳, F·S·美尼逖, M·A·萨尼尔, P·A·瑟莫尔, A·维拉罗波斯 申请人:辉瑞产品公司
技术领域：
本发明涉及咪唑衍生物，含有这样的衍生物的药物组合物，使用这样的衍生物治疗异常细胞生长和一些中枢神经系统疾病和病症的方法。本发明化合物起细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶cdk5(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5)和cdk2(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2)的抑制剂的作用。本发明化合物还是酶GSK-3(糖原合酶激酶-3)的抑制剂。
背景技术：
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk5与其辅因子p25(或更长的辅因子p35)一起与神经变性疾病有关，因此cdk5/p25(或cdk5/p35)抑制剂可用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风、或亨廷顿氏舞蹈病。下述发现支持了使用cdk5抑制剂治疗这样的神经变性疾病cdk5涉及τ蛋白的磷酸化(J.Biochem，117，741-749(1995))。cdk5还将多巴胺和环AMP-调控的磷蛋白(DARPP-32)在苏氨酸75磷酸化，并因此在多巴胺能神经传递中起作用(Nature，402，669-671(1999))。
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk2对于正常细胞周期是必需的，并在由异常细胞周期—许多肿瘤病症的共同特征—引起的病症中起关键作用。因此，cdk2可用于治疗多种不同类型的癌症和与异常细胞生长有关的其它疾病或病症(Meijer，等人，细胞周期蛋白依赖性激酶化学抑制剂的性质和可能的应用，Pharmacology & therapeutics，82(2-3)，279-284(1999)；Sausville，等人，细胞周期蛋白依赖性激酶开发新的治疗靶的初始方法，Pharmacology & therapeutics 82(2-3)285-292(1999))。
GSK-3是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其是磷酸化糖原合酶的几种蛋白激酶之一(Embi，等人，Eur.J.Biochem.107519-527(1980)；Hemmings，等人，Eur.J.Biochem.119443-451(1982))。GSK-3以两种同种型α和β存在于脊椎动物中，据报道分别具有49kD和47kD的单体结构。这两种同种型都磷酸化肌肉糖原合酶(Cross，等人，Biochemical Journal 30321-26(1994))。据报道GSK-3类同系物在催化域内的氨基酸一致性超过了98％(Plyte，等人，Biochim.Biophys.Acta 1114147-162)(1992))。由于在种系发生谱中的高度保守性，有人提出了GSK-3在细胞过程中的基本作用。
已有人提出GSK-3涉及多种不同的疾病和病症。例如，Chen，等人在Diabetes 431234-1241(1994)中提出，在2型糖尿病中GSK-3活性增加可能很重要。然而，GSK-3在糖尿病患者肌肉中的表达增加也是2型糖尿病中存在的糖原合酶活性削弱和骨骼肌胰岛素抗性的原因(Nikoulina，等人，Diabetes 49263-271(2000))。而且，在不能游动的精子中检测的1型蛋白磷酸酶的较高活性是较高GSK-3活性的原因，并且显示它对保持所检测的精子的运动性有影响(Vijayaraghavan，等人Biology of Reproduction 54709-718(1996))。Vijayaraghavan等人指出，这样的结果给发展和调控精子运动性提供了生化基础，并对磷酸酶1/抑制剂2/GSK-3系统提出了可能的生理作用。GSK-3活性与阿尔茨海默氏病和情绪障碍例如双相性精神障碍有关(WO97/41854)。在其它病症当中，GSK-3还涉及脱发、精神分裂症和神经变性，包括慢性神经变性疾病(例如上述阿尔茨海默氏病)和神经创伤例如中风、创伤性脑损伤、和脊髓创伤。
发明内容
本发明提供了式1化合物及其可药用盐 其中R1是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R1可任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-O-S(＝O)2R7、-N3和R7；R2是H、F、CH3、CN、或C(＝O)OR7；R3是-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-、或-(CR10R11)n-；R4是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R4可任选被1-3个独立地选自下列的取代基R6取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、或R7；R7、R8、和R9分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8、和R9分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-N10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、和R10；或当R7和R8在NR7R8中时，它们可任选连接以与其所连接的NR7R8的氮形成3-7元杂环烷基，所述杂环烷基可任选包含1或2个另外的独立地选自N、O、和S的杂原子；R10、R11、和R12分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C4)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R10、R11、和R12分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14、-NR13S(＝O)2NR14R15、-OR13、OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-OC(＝O)NR13R14、-OC(＝O)SR13、-SR13、-S(＝O)R13、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR13R14、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、和R13；R13、R14、和R15分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R13、R14、和R15分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR16R17、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C(＝O)NR17R18、-NR16S(＝O)2R17、-NR16S(＝O)2NR17R18、-OR16、OC(＝O)R16、-OC(＝O)OR16、-OC(＝O)NR16R17、-OC(＝O)SR16、-SR16、-S(＝O)R16、-S(＝O)2R16、-S(＝O)2NR16R17、-C(＝O)R16、-C(＝O)OR16、-C(＝O)NR16R17、和R16；R16、R17、和R18分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基；n是0、1、2或3；其中对于n的每个重复，-C(＝O)(CR10R11)n-和-(CR10R11)n-中的R10和R11都独立地如上所定义。
本发明式1化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶例如cdk5和cdk2的抑制剂，并且可用于治疗神经变性疾病和其它CNS病症，以及异常细胞生长，包括癌症。式1化合物可特别用于抑制cdk5。式1化合物还可用作GSK-3抑制剂。
除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、和叔丁基。
除非另有说明，否则本文所用术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基，其中所述烷基如上所定义。链烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
除非另有说明，否则本文所用术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基，其中所述烷基如上所定义。炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基。
除非另有说明，否则本文所用术语“环烷基”包括非芳族饱和环状烷基，其中所述烷基如上所定义。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。“二环烷基”是由两个环构成的非芳族饱和碳环基，其中所述环共享一个或两个碳原子。对于本发明目的，并且除非另有说明，二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。二环烷基的实例包括但不限于二环-[3.1.0]己基、降冰片烷基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基、和螺[4.2]庚基。“环烯基”和“二环烯基”是指如上所定义的非芳族碳环环烷基和二环烷基，但是包含一个或多个连接碳环单元的碳-碳双键(“环内”双键)和一个或多个连接碳环单元与相邻非环碳的碳-碳双键(“环外”双键)。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环丁烯基，二环烯基的非限制性实例有降冰片烯基。环烷基、环烯基、二环烷基、和二环烯基还包括被一个或多个氧代基取代的基团。具有氧代基的基团的实例有氧代环戊基、氧代环丁基、氧代环戊烯基、和降樟脑基。
除非另有说明，否则术语“芳基”包括通过从芳烃上除去一个氢而获得的有机基团，例如苯基、萘基、茚基和芴基。
本文所用术语“杂环基”、“杂环烷基”等类似术语是指含有一个或多个杂原子、优选1-4个分别选自O、S和N的杂原子的非芳族环状基团。“杂二环烷基”是非芳族二环环状基团，其中所述环共享一个或两个原子，并且至少一个环含有杂原子(O、S、或N)。对于本发明目的，并且除非另有说明，杂二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。在一个实施方案中，杂二环烷基中的每个环含有最高达4个杂原子(即0-4个杂原子，条件是至少有一个环含有至少一个杂原子)。本发明杂环基团还可以包括被一个或多个氧代基取代的环系。非芳族杂环基的实例有氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基、和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
本文所用的“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子(O、S、或N)、优选1-4个杂原子的芳基。其中至少一个环是芳环的含有一个或多个杂原子的多环基团是“杂芳基”。本发明杂芳基还可以包括被一个或多个氧代基取代的环系。杂芳基的实例有吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、和氮杂吲哚基。
衍生自上文列出的化合物的上述基团可以是C-连接或N-连接的，只要这样的连接是可能的即可。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。涉及基团的术语还包括所有可能的互变异构体。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物，其中R3是C(＝O)NR9-或-C(＝O)(CR10R11)n-。在另一个实施方案中，对于n的每个重复，-C(＝O)(CR10R11)n-中的R10和R11都是氢。在另一个实施方案中，-C(＝O)NR9-的R9是氢。在另一个实施方案中，R3是-C(＝O)NR9-或-C(＝O)(CR10R11)n-，且R2是氢。
在另一个本发明实施方案中，提供了式1化合物，其中R1是任选取代的(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基。优选的实施方案是这样的，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片烷基，所述基团分别任选如上所述被取代(即任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、和R7)。在更优选的实施方案中，R1是(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片烷基，并且任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、和R7。更优选地，R1是(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片烷基，并且R1被-NR7C(＝O)R8、(C6-C14)芳基、(3-8元)杂环烷基、或(5-14元)杂芳基取代，其中所述芳基、杂环烷基、和杂芳基分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、和R10。在另一个本发明实施方案中，R1是二环[3.1.0]己基，并任选如上所述被取代(即任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、和R7)。
在另一个本发明实施方案中，提供了式1化合物，其中R1是任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基或任选取代的直链或支链(C2-C8)链烯基。
在另一个本发明实施方案中，提供了式1化合物，其中R2是氢。在另一个实施方案中，R2是氢，且R1如上面的段落所进一步定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式1化合物，其中R4是(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，所述基团分别任选被取代。在优选地实施方案中，R4是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。在另一优选的实施方案中，R4是分别任选取代的萘基、喹啉基、或异喹啉基。在另一实施方案中，R4是萘基、喹啉基、或异喹啉基，并且是未取代的。
在另一个实施方案中，提供了式1化合物，其中R2是氢，且R4如上面的段落所进一步定义。
优选的式1化合物的实例是N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-[1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸苯酯；1-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-3-异喹啉-5-基-脲；N-[1-(顺式-3-氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；1H-咪唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-羟基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基}-烟酸甲酯；吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-异丁酰胺；6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；喹啉-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；1H-吡咯-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-2-间甲苯基-乙酰胺；吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；2-(3-羟基-苯基)-N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-乙酰胺；哌啶-4-甲酸(顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺盐酸盐；N-[1-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；和吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；和上述化合物的可药用盐。
其它具体本发明式1化合物的实例是顺式-N-(1-二环[3.1.0]己-3-基-1H-咪唑-4-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；顺式-N-{1-[反式-6-(吡啶-2-羰基)-二环[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(2-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(2-氟-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基乙酰胺；2-喹啉-6-基-N-[1-(顺式-3-对甲苯基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(2-乙氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-{1-[顺式-3-(3-甲氧基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-喹啉-6-基-乙酰胺；和上述化合物的可药用盐。
具体式1化合物的其它实例是N-{1-[3-(2-羟基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-羟基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(2-氨基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-氨基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-氨基甲基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{1-[3-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；和2-(4-甲氧基-苯基)-N-{1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-环丁基]-1H-咪唑-4-基}-乙酰胺；和上述化合物的可药用盐。
式1化合物的盐可通过用存在于式1化合物上的任何酸性或碱性基团形成盐来获得。式1化合物的可药用盐的实例是盐酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、二对甲苯甲酰基酒石酸盐、乙酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、扁桃酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、和锂盐。
式1化合物可具有旋光中心，因此可以以不同的对映体和其它立体异构体构型存在。本发明包括这样的式1化合物的所有对映体、非对映体、和其它立体异构体，以及外消旋体及其混合物。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式1化合物相同，但是有一个或多个原子被具有不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘、和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I和125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物以及所述化合物的可药用盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素例如3H和14C的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。氚、即3H和碳-14、即14C同位素由于易于制备和检测而是特别优选的。11C和18F同位素可特别用于PET(正电子发射断层显像法)，125I同位素可特别用于SPECT(单光子发射计算机化断层显像)，它们都可用于脑成像。此外，用较重的同位素即2H取代可获得一些由更强的代谢稳定性带来的治疗优点，例如增加体内半衰期或降低必需剂量，因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明式1化合物一般可通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记试剂进行在反应方案和/或实施例中公开的方法来制得。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制异常细胞生长有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk2活性有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制异常细胞生长有效量的式1化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk2活性有效量的式1化合物。
在治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物或方法中，在一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或病症是癌症。所述癌症可以是癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌例如小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫癌、甲状腺癌、前列腺癌、或皮肤癌例如鳞状上皮细胞癌；淋巴系造血肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤、或Burkett’s淋巴瘤；骨髓系造血肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征、或前髓细胞白血病；间质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统肿瘤例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病(xenoderoma pigmentoum)；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。
在另一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或病症是良性的。这样的疾病或病症包括良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、再狭窄、肥大瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、真菌感染、和内毒素性休克。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk5活性有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk5活性有效量的式1化合物。
本发明还提供了治疗哺乳动物中神经变性疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物。
在一个本发明实施方案中，所治疗的神经变性疾病或病症选自亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、唐氏(Down’s)综合征、肌强直性营养不良、尼曼(Niemann-Pick)病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量的cdk5抑制剂和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk5有效量的cdk5抑制剂和可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk5活性有效量的cdk5抑制剂。
本发明还提供了治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗所述疾病或病症有效量的cdk5抑制剂。
在一个本发明实施方案中，所述其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症选自帕金森氏病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；精神分裂症样情感障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想症；物质引起的精神病，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、或苯环利定引起的精神病；妄想狂样型人格障碍；精神分裂样型人格障碍；药物成瘾，例如麻醉剂(例如海洛因、鸦片、和吗啡)、可卡因和酒精成瘾；药物戒除，包括麻醉剂、可卡因和酒精戒除；强迫观念与行为障碍；图雷特氏综合征；抑郁症；严重抑郁发作、躁狂或混乱心境发作、轻狂躁心境发作、具有非典型特征或具有忧郁特征或紧张症特征的抑郁发作、产后起始的情绪发作；中风后抑郁、严重抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、月经前焦虑症、精神病后的精神分裂抑郁症、与精神病例如妄想症或精神分裂症重叠的严重抑郁症、双相性精神病例如双相I精神病、双相II精神病、躁郁循环性精神病；焦虑；注意力不足和活动过强障碍；和注意力不足障碍。
在另一实施方案中，在治疗其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的方法或组合物中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中由cdk5活性促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有抑制cdk5活性有效量的式1化合物和可药用载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中由cdk5活性促进的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用抑制cdk5活性有效量的式1化合物。
我们还已发现，式1化合物具有抑制GSK3的活性。因此，预计式1化合物可用于治疗其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的疾病和病症。其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的疾病和病症包括神经变性疾病和病症。神经变性疾病和病症在上文讨论过，并包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、中风、脑缺血、与AIDS有关的痴呆、与细菌感染有关的神经变性、对梗塞性痴呆、创伤性脑损伤、和脊髓创伤。因此，式1化合物可有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的神经变性疾病和病症。
其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的疾病和病症包括精神障碍和病症，例如精神分裂症、精神分裂症样障碍；精神分裂症样情感障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想症；物质引起的精神病，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、或苯环利定引起的精神病；妄想狂样型人格障碍；和精神分裂样型人格障碍。这样的疾病和病症的治疗还可以通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进。因此，式1化合物可有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的这样的疾病和病症。
其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的其它疾病和病症包括心境障碍和心境发作，例如严重抑郁发作、躁狂或混乱心境发作、轻狂躁心境发作、具有非典型特征或具有忧郁特征或紧张症特征的抑郁发作、产后起始的情绪发作；中风后抑郁、严重抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、月经前焦虑症、精神病后的精神分裂抑郁症、与精神病例如妄想症或精神分裂症重叠的严重抑郁症、双相性精神病例如双相I精神病、双相II精神病、和躁郁循环性精神病。这样的心境障碍和发作的治疗还可以通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进。因此，式1化合物可有效地治疗基于cdk5活性和GSK-3活性的一些心境障碍和心境发作。
其治疗可通过抑制GSK-3来进行或促进的其它疾病和病症有男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性sarcopenia，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；免疫缺陷；和癌症。
因此，本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩(sarcopenia)，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，其中所述组合物包含可药用载体和治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，其中所述组合物包含可药用载体和抑制GSK-3有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗包括人在内的哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，所述方法包括给所述哺乳动物施用抑制GSK-3有效量的式1化合物。
本发明还提供了在包括人在内的哺乳动物中抑制GSK-3的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用抑制GSK-3有效量的式1化合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的病症的药物组合物阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和COX-II抑制剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的病症的方法阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，所述方法包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和COX-II抑制剂，其中cdk5抑制剂和COX-II抑制剂的联合用量能有效地治疗所述病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和COX-II抑制剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
此外，cdk5抑制剂例如式1化合物或式1化合物的可药用盐可以与一种或多种用于治疗或预防抑郁症和/或焦虑的抗抑郁剂或抗焦虑剂一起给药或配制成药物组合物。
因此，本发明还提供了用于治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物，其中含有治疗抑郁症或焦虑有效量的cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的方法，包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂的联合用量能有效地治疗抑郁症或焦虑。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和NK-1受体拮抗剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物，其中含有治疗抑郁症或焦虑有效量的cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的方法，包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂的联合用量能有效地治疗抑郁症或焦虑。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和5HT1D受体拮抗剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物，其中含有治疗抑郁症或焦虑有效量的cdk5抑制剂和SSRI与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的方法，包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和SSRI，其中cdk5抑制剂和SSRI的联合用量能有效地治疗抑郁症或焦虑。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和SSRI可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中精神分裂症的药物组合物，其中含有治疗精神分裂症有效量的cdk5抑制剂和选自下列的安定药ziprasidone、olanzapine、利哌利酮、L-745870、sonepiprazole、RP62203、NGD941、balaperidone、flesinoxan、和吉吡隆，以及可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中精神分裂症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和选自下列的安定药兹拉斯通(ziprasidone)、奥氮平(olanzapine)、利哌利酮、L-745870、松皮拉唑(sonepiprazole)、RP62203、NGD 941、巴拉皮酮(balaperidone)、氟辛克生(flesinoxan)、和吉吡隆，其中cdk5抑制剂与安定药的联合用量能有效地治疗精神分裂症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和安定药可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的病症的药物组合物阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的病症的方法阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、和与年龄有关的认知衰退，所述方法包括给所述哺乳动物施用cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的联合用量能有效地治疗所述病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。cdk5抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和TPA(组织血纤维蛋白溶酶原激活剂例如ACTIVASE)与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和TPA，其中cdk5抑制剂与TPA的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和TPA可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NIF(嗜中性白细胞抑制因子)与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NIF，其中cdk5抑制剂与NIF的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和NIF可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、Down’s综合征、肌强直性营养不良、Niemann-Pick病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NMDA受体拮抗剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、Down’s综合征、肌强直性营养不良、Niemann-Pick病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和NMDA受体拮抗剂，其中cdk5抑制剂与NMDA受体拮抗剂的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和NMDA受体拮抗剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，其中含有治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和钾通道调节剂与可药用载体。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。
本发明还提供了治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的方法中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗所述病症有效量的cdk5抑制剂和钾通道调节剂，其中cdk5抑制剂与钾通道调节剂的联合用量能有效地治疗所述疾病或病症。在一个实施方案中，所述cdk5抑制剂是式1化合物或其可药用盐。所述cdk5抑制剂和钾通道调节剂可同时和/或在不同时间施用给所述哺乳动物。此外，它们可以在单一的药物组合物中或分隔的药物组合物中一起给药。
术语“冶疗”等是指逆转、减轻或抑制该术语所应用的疾病或病症的进展或这样的疾病或病症的一种或多种症状。根据患者的病症，本文所用的这些术语还包括在患所述疾病或病症之前预防疾病或病症或疾病或病症的症状的开始，包括减轻疾病或病症或与其有关的症状的严重程度。这样的患病前预防或减轻是指将本发明化合物施用给在给药时没有患所述疾病或病症的个体。“预防”还包括预防疾病或病症或与其有关的症状的复发。
除非另有说明，否则本文所用的“哺乳动物”是指任何哺乳动物。术语哺乳动物”包括例如但不限于狗、猫和人。
本文所用的“异常细胞生长”是指独立于正常调控机制(例如损失接触抑制)的恶性(例如在癌症中)或良性细胞生长。良性增殖性疾病的实例有牛皮癣、良性前列腺肥大、人乳头瘤病毒(HPV)、和再狭窄。
本文所用的“神经变性疾病”是指与神经原变性有关的疾病和病症。其性质是神经病性的病症和疾病是本领域技术人员通常已知的。
在本文中描述疾病和病症时所提及的“其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进”是指至少部分由多巴胺神经传递引起的疾病或病症，或导致异常多巴胺神经传递，由此带来疾病或病症的症状或表现的疾病或病症。
在本文中描述疾病和病症时所提及的“其治疗可通过降低cdk5活性来进行或促进”是指至少部分由cdk5活性引起的疾病或病症，或导致异常cdk5活性，由此带来疾病或病症的症状或表现的疾病或病症。
本文所用的“抑制cdk5活性有效量”是指化合物的量足以与酶cdk5结合并实现降低cdk5活性的作用。
本文所用的“抑制cdk2活性有效量”是指化合物的量足以与酶cdk5结合并实现降低cdk2活性的作用。
发明详述上述式1化合物及其可药用盐可依据下列反应方案和讨论制得。除非另有说明，否则R1、R2、R3、和R4如上所定义。产物的分离和纯化是通过化学领域技术人员已知的标准方法进行的。
本文所用的词语“反应惰性溶剂”是指其中的组分不以给所需产物的产率带来不利影响的方式与原料、试剂、或中间产物相互作用的溶剂系统。
在任意下述合成程序期间，可能需要和/或希望将任何有关分子上的敏感或反应性基团保护起来。这可用常规保护基，例如在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley &Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991中描述的保护基来实现。
反应方案1说明了适于制备其中R3是-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、或-C(＝O)(CR10R11)n-的式1化合物的方法。参见反应方案1，将1，4-二硝基咪唑(J.Phys.Chem.(1995)Vol.99，pp.5009-1015)在二甲亚砜(DMSO)、吡啶-水、水、乙腈-水、醇、或醇-水溶剂系统中，优选在低级醇例如甲醇中的溶液于约-20℃-约50℃、优选约-5℃-35℃用伯烷基或芳基胺处理，获得了式21-N-取代的-4-硝基咪唑。1，4-二硝基咪唑是高能、半稳定的物质，在不使用时应当一直在冰箱中贮藏。热力学测定已经表明，在绝热条件下于35℃其可能产生足够的能量以带来剧烈爆炸。在使用该物质期间应当一直高度小心。将式2硝基化合物还原成式3胺的反应可这样进行将式2化合物与贵金属催化剂在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。钯是优选的贵金属催化剂。方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上。当式2化合物已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得式3胺与酰氯ClC(＝O)(CR10R11)nR4、酸酐(R4(CR10R11)nC(＝O))2O、或活化的羧酸衍生物XC(＝O)(CR10R11)nR4在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-40℃反应。1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合。活化的羧酸衍生物是由羧酸HOC(＝O)(CR10R11)nR4和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基或芳基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。通过该方法获得了其中R3是-C(＝O)(CR10R11)n-的式1B化合物。
或者，过滤后，可在约-78℃-40℃、优选-78℃--40℃用碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶与氯甲酸烷基或芳基酯处理式3胺，以获得其中R3是-C(＝O)O-、且R4是苯基的式1A化合物。二异丙基乙胺和氯甲酸苯酯是优选的组合。然后在溶剂例如二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、或乙腈中于约40℃-90℃用伯或仲胺处理式1A氨基甲酸苯酯，获得了其中R3是-C(＝O)NR9-、且R4是苯基或杂芳基的相应的脲产物1C。二氧杂环己烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物和70℃是优选的。
反应方案1
制备其中R1被R5取代，且R5是NHC(＝O)R8的式1化合物的方法如反应方案2所示。在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，优选氯仿中，于约-10℃-约30℃，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶，优选三乙胺，和催化性4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下，将其中R5＝OH的式4化合物用烷基-或芳基-磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯(TosO)处理，获得了其中R5是CH3(C6H4)SO3(TosO)的式5化合物。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级醇、水、或这些溶剂的混合物，优选乙醇-水混合物中，于约20℃-130℃、优选90℃-110℃用叠氮化物的碱金属盐，优选叠氮化钠处理所形成的甲苯磺酸酯，获得了其中R5是N3的式6化合物。
在选择性还原条件下，例如三烷基或三芳基膦和水，优选三苯基膦，在溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、或其混合物，优选四氢呋喃中处理所得叠氮化物，获得了其中R5是NH2的式7化合物。可通过与氯甲酸酯、异氰酸酯、氨基甲酰氯、酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物反应将由此形成的式7化合物(R5＝NH2)的伯氨基衍生化。活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂，优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，如果需要的话在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶存在下，于约-78℃-80℃、优选0℃-40℃制得的。四氢呋喃和二氯甲烷是优选的溶剂。
可通过下述方法将由此形成的其中R5是-NHC(＝O)R8的式8化合物转化成式1D化合物(R5是NHC(＝O)R8；R3是C(＝O)(CR10R11)nR4)∷将式8化合物与贵金属催化剂(其中钯是优选的贵金属催化剂，并且方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上)在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。当式8化合物已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得胺与酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物，如果适当的话在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-40℃反应，其中1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合，获得了式1D的N-酰化产物。活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。
在上述酰化中，如果使用氯甲酸芳基酯或氯甲酸杂芳基酯代替酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物，则获得氨基甲酸芳基酯1E。可在溶剂例如二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、或乙腈，优选二氧杂环己烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物中，于约40℃-90℃、优选70℃用胺处理所得氨基甲酸芳基酯1E(R3是C(＝O)O-，且R4是芳基或杂芳基)，获得了式1F相应的脲产物(R3是-C(＝O)NR9-，R4是芳基或杂芳基)。
反应方案2
制备其中R5是-NHC(＝O)R8的式1化合物的另-方法如反应方案3所示。在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷中，于约-10℃-约30℃，在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶，和4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下，用烷基-或芳基-磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯(TosCI)处理其中R5是OH的化合物4，获得了其中R5是CH3(C6H4)SO3(TosO)的式5化合物。三乙胺是优选的胺碱。通过下述方法将式5化合物(R5是TosO)转化成式1G化合物(R5是TosO，R3是C(＝O)(CR10R11)nR4)将式5化合物(R5是TosO)与贵金属催化剂在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中氢气的压力优选为约1-约10个大气压。钯是优选的贵金属催化剂。方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上。当式5化合物已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得胺与酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物，如果适当的话在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-40℃反应，其中1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合，获得了式1G N-酰化产物。活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。
在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级醇、水、或这些溶剂的混合物，优选乙醇-水混合物中，于约20℃-130℃、优选90℃-110℃用叠氮化物的碱金属盐，优选叠氮化钠处理式1G化合物(R5是TosO，R3是-C(＝O)(CR10R11)n-)，获得了其中R5是N3的式1H化合物。然后通过下述方法将式1H叠氮化物(R5是N3)还原将式1H叠氮化物(R5是N3)与贵金属催化剂(其中钯是优选的贵金属催化剂，并且方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上)在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。
或者，式1H叠氮化物(R5是N3)的还原可通过在溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、或乙腈，优选四氢呋喃中用三烷基或三芳基膦和水，优选三苯基膦处理来进行。可通过与氯甲酸酯、异氰酸酯、氨基甲酰氯、酰氯、酸酐、或活化的羧酸衍生物反应将式1I化合物(R5是NH2)的伯氨基衍生化，其中所述活化的羧酸衍生物是由羧酸和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂，优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，如果需要的话在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶存在下，于约-78℃-80℃、优选0℃-40℃制得的。四氢呋喃和二氯甲烷是优选的溶剂。
反应方案3
其中R3是-(CR10R11)n-的式1化合物可依据反应方案4制得。参见反应方案4，在或不在相转移催化剂例如四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、或苄基三甲基氟化铵存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或甲苯中，于约-20℃-150℃、优选20℃-100℃，用碱例如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、二异丙基氨基锂、氨基钠、六甲基二硅氮烷基(hexamethyldisilazide)钾、六甲基二硅氮烷基钠、叔丁醇钠、或叔丁醇钾处理4-溴咪唑的溶液，然后加入烷基、烯丙基、或苄基氯化物、溴化物、碘化物、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、或三氟甲磺酸酯，获得了1-取代的-4-溴咪唑(9)与1-取代的-5-溴咪唑(10)的混合物，可使用本领域技术人员已知的方法将其分离。
或者，在钯催化剂例如钯(O)四(三苯基膦)、乙酸钯(II)、烯丙基氯化靶二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物、氯化钯(II)，优选钯四(三苯基膦)或乙酸钯(II)存在下，在或不在膦配体例如三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、或1，3-二(二苯基膦基)丙烷存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧杂环己烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃中，于约0℃-100℃、优选50℃-80℃，用烯丙基氟化物、烯丙基氯化物、烯丙基碘化物、乙酸烯丙酯、或碳酸烯丙酯，优选碳酸烯丙酯处理4-溴咪唑，获得了1-取代的-4-溴咪唑(9)和1-取代的-5-溴咪唑(10)的混合物。
在反应惰性溶剂例如甲苯、1，4-二氧杂环己烷、或四氢呋喃中，于约0℃-150℃、优选20℃-110℃，用-NH2(CR10R11)nR4中间体和钯催化剂例如乙酸钯(II)、烯丙基氯化靶二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物、或氯化钯(II)，优选乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物，和磷配体例如BINAP、2-联苯基二环己基膦、2-联苯基二叔丁基膦、或2-N，N-二甲基氨基-2’-二苯基膦基联苯，优选2-N，N-二甲基氨基-2’-二苯基膦基联苯，和碱例如叔丁醇钠、碳酸铯、或磷酸钾(K3PO4)，优选磷酸钾处理1-取代的-4-溴咪唑(9)，获得了偶联产物1。
反应方案4 其中R3是-C(＝O)(CR10R11)n-的式1化合物的另一合成方法如反应方案5所示。在溶剂例如正丁醇、正丙醇、异丙醇或乙醇中，或者不使用溶剂，于约23℃-约200℃、优选约60℃-约150℃，用伯胺R1-NH2处理2-异氰基-3-N，N-二甲基氨基丙烯酸乙酯(11)，获得了式12咪唑。在1，2-二氯乙烷中用三甲基铝处理N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，然后加入12，并在约30℃-约80℃、优选约50℃加热，获得了咪唑13。在约-50℃-约30℃，优选约-20℃-约0℃，向咪唑13在溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、或乙醚内的溶液中加入有机金属试剂M-(CR10R11)nR4，其中M是锂或镁卤化物、优选镁卤化物，获得了化合物14。在约23℃，将化合物14加到羟基胺盐酸盐和碳酸钾在低级醇溶剂、优选乙醇内的混合物中，获得了肟15，为异构体混合物。在约0℃，依次用氢氧化钠水溶液和对甲苯磺酰氯处理肟15的丙酮溶液，进行萃取后处理后，获得了O-磺酰基化合物的混合物。将粗产物溶解在非极性溶剂例如苯、己烷、或甲苯，优选甲苯中，施加到矾土柱上，然后用氯仿-甲醇(约10∶1)洗脱，约5分钟后，获得了化合物lB和由贝克曼重排形成的区域异构体。
反应方案5 式1J化合物也可以通过反应方案6所示的方法制得。用于该合成的一种关键原料是含有双键的化合物(式X化合物)，该化合物被ER5和1-3个选自R5的基团取代(X)，其中ER5是选自下列的吸电子基团C(＝O)R7、C(＝O)OR7、C(＝O)NR7R8、S(＝O)2R7、S(＝O)2NR7R8、S(＝O)2OR7、氰基、和杂芳基。或者，式X化合物可以是这样的，其中ER5与一个R5相连，或者直接与碳一碳双键相连以形成环，并因此包括化合物例如2-环戊烯-1-酮和2-环己烯-1-酮。或者，其中X是Cl、Br、I、OC(＝O)R7、或OS(＝O)2R7的式X化合物可用作原料；这样的化合物的实例是3-氯-1-环戊酮、3-乙酰氧基-1-环丁酮。因此，参见反应方案6，在溶剂例如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或氯仿，优选乙腈中，于约-60℃-约50℃、优选-20℃-23℃，用中间体16或17处理4(5)-硝基咪唑的盐，其中所述盐是钠盐、钾盐、铯盐、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四烷基铵盐，四正丁基铵盐和DBU是优选的盐，获得了式2A加成产物。可通过下述方法将硝基化合物2A还原将2A与贵金属催化剂(其中钯是优选的贵金属催化剂，并且方便起见，可将金属悬浮在惰性固体载体例如炭上)在溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或其混合物中的混合物暴露于约1-100大气压的氢气压力下，其中优选的氢气压力为约1-约10大气压。当2A已经反应完全后，将该混合物过滤，并立即将所得胺与酰氯ClC(＝O)(CR10R11)nR4、酸酐(R4(CR10R11)nC(＝O))2O、或活化的羧酸衍生物XC(＝O)(CR10R11)nR4在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶存在下于约-78℃-约40℃反应，其中1-丙烷膦酸环酐和三乙胺是优选的组合，获得了1J化合物。活化的羧酸衍生物是由羧酸HOC(＝O)(CR10R11)nR4和已知活化试剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、1-丙烷膦酸环酐、氯甲酸烷基或芳基酯、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或任何其它这样的标准文献试剂制得的。
或者，过滤后，可在约-78℃-40℃、优选-78℃--40℃用碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶与氯甲酸烷基或芳基酯处理所得胺中间体，其中二异丙基乙胺和氯甲酸苯酯是优选的组合，获得了1K。
然后在溶剂例如二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、或乙腈，优选二氧杂环己烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物中于约40℃-90℃、优选约70℃用伯或仲胺处理1K，获得了相应的脲产物1L。
然后使用本领域技术人员已知的方法转化化合物2A、1J、1K、和1L，以获得在本申请中描述的其它式1化合物。
其中R2不是氢的式1化合物可通过使用本领域技术人员众所周知的方法转化本文所述的其中R2是氢的式1化合物来制得。例如，其中R2是F的式1化合物可这样制得在甲苯、二甲苯或二氧杂环己烷中，于约室温-约150℃、优选约100℃-约120℃，用N-氟苯磺酰亚胺处理其中R2是氢的式1化合物，例如在上文反应方案1中提及的式1A、1B和1C化合物。
反应方案6 式1化合物的可药用盐可以以常规方式通过用1化学当量的可药用酸或碱处理相应的游离碱或酸的溶液或悬浮液来制得。可采用常规浓缩或结晶技术来分离这些盐。合适的酸的实例有乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和相关的酸。碱的实例有钠、钾和钙。
本发明化合物可以以单剂量或多剂量单独给药或者与可药用载体一起给药。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。通过将式1化合物或其可药用盐混合而制得的药物组合物可以以多种不同剂型例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、注射溶液等方便地给药。如果需要的话，这些药物组合物可含有另外的组分例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有不同赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与不同崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、藻酸和一些复合硅酸盐以及粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉经常用于制片操作。相似类型的固体组合物还可以作为填充剂在软和硬的填充明胶胶囊中使用。对于此，优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要水悬浮液或酏剂来口服给药时，可将其中的必需活性组分与不同的甜味剂或矫味剂、着色剂或染料，以及如果需要的话乳化剂或悬浮剂和稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起混合。
对于非胃肠道给药，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇、或无菌水溶液中含有本发明化合物或其可药用盐的溶液。如果需要的话，这样的水溶液应当适当地缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌水介质都易于通过本领域技术人员已知的标准技术获得。
式1化合物或其可药用盐可口服给药、透皮给药(例如使用贴剂)、非胃肠道给药(例如静脉内给药)、直肠给药、或局部给药。一般情况下，治疗神经变性疾病或病症或其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的日剂量通常为约0.0001-约10.0mg/kg所治疗的患者的体重。治疗癌症或涉及良性异常细胞生长的疾病或病症的日剂量一般为约0.0001-约500mg/kg所治疗的患者的体重。例如，式1化合物或其可药用盐可以以约0.01mg至最高达约1000mg/天、优选约0.1-约500mg/天的剂量对平均体重(约70kg)的成人给药来治疗神经变性疾病，这样的日剂量一次给予或分批给予(即分成多次剂量给予)。治疗糖尿病、精子运动性、脱发、或可通过抑制GSK-3来治疗的任何其它疾病或病症的日剂量一般为约0.0001-约10.0mg/kg所治疗的患者的体重。考虑到已知因素例如体重、年龄、所治疗的人的健康状况、疾病的严重程度、和所选的特定给药途径，医师可根据上述剂量范围作出改变。
式1化合物及其可药用盐还可以与一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂、和抗增殖剂的物质一起给药或配制成药物组合物，其中所述活性物质的量能一起有效地抑制异常细胞生长。
抗血管生成剂例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂、和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可以与式1化合物在本文所述的治疗异常细胞生长、包括癌症的方法和药物组合物中联合给药。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(celecoxib)、valdecoxib、和rofecoxib。有用基质金属蛋白酶的实例描述在下列文献中WO96/33172(1996年10月24日出版)、WO96/27583(1997年3月7日出版)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日出版)、WO98/03516(1998年1月29日出版)、WO98/34918(1998年4月13日出版)、WO98/34915(1998年8月13日出版)、WO98/33768(1998年4月6日)、WO98/30566(1998年7月16日出版)、欧洲专利出版物606,046(1994年7月13日出版)、欧洲专利出版物931,788(1999年7月28日出版)、WO90/05719(1990年5月31日)、WO99/52910(1999年10月21日出版)、WO99/52889(1999年10月21日出版)、WO99/29667(1999年6月17日)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日)、美国专利5,863,949(1999年1月26日出版)、美国专利5,861,510(1999年1月19日出版)、和欧洲专利出版物780，386(1997年6月25日出版)，所有这些文献都全文引入本发明以作参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是对MMP-1的抑制活性很小或没有任何抑制活性的那些。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、和MMP-13)能选择性地抑制MMP2和/或MMP-9的那些。
用于本发明的MMP抑制剂的某些具体实例是AG-3340、RO32-3555、RS13-0830、和下列化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；和所述化合物的可药用盐和溶剂化物。
其它抗血管生成剂，包括其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂也可用于本发明。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的COX-II抑制剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的COX-II抑制剂，推荐的日剂量为约0.1-约25mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的COX-II抑制剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需抑制异常细胞生长效果所需的单独使用的量。
式1化合物还可以与信号传导抑制剂联合使用，例如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂，例如EGFR抗体、EGF抗体、和是EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，例如结合erbB2受体的有机分子或抗体例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.of South San Francisco，California，USA)。这样的联合形式可用于治疗和预防如本文所述的异常细胞生长，包括癌症。
EGFR抑制剂描述在例如WO95/19970(1995年7月27日出版)、WO98/14451(1998年4月9日出版)、WO98/02434(1998年1月22日出版)、和美国专利5,747,498(1998年5月5日出版)中，并且这样的物质可如本文所述用于本发明中。EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImClone SystemsIncorporated of New York，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA)、和OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.ofHopkinton，Massachusettes)。这些和其它EGFR抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of SouthSan Francisco，California，USA)也可以与式1化合物联合使用。VEGF抑制剂描述在例如下述文献中WO99/24440(1999年5月20日出版)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613(1995年8月17日出版)、WO99/61422(1999年12月2日出版)、美国专利5,834,504(19998年11月10日出版)、WO98/50356(1998年11月12日出版)、美国专利5,883,113(1999年3月16日出版)、美国专利5,886,020(1999年3月23日出版)、美国专利5,792,783(1998年8月11日出版)、WO99/10349(1999年3月4日出版)、WO97/32856(1997年9月12日出版)、WO97/22596(1997年6月26日出版)、WO98/54093(1998年12月3日出版)、WO98/02438(1998年1月22日出版)、WO99/16755(1999年4月8日出版)、和WO-98/02437(1998年1月22日出版)，所有这些文献都全文引入本发明以作参考。可用于本发明的某些具体VEGF抑制剂的其它实例是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)；Genentech，Inc.of South San Francisco，California的抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme—一种得自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。这些和其它VEGF抑制剂可如本文所述用于本发明。
ErbB2受体抑制剂例如GW-282974(Glaxo Welcome pic)、和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands，Texas，USA)与2B-1(Chiron)也可以与式1化合物联合使用，例如在下列文献中描述的那些WO98/02434(1998年1月22日出版)、WO99/35146(1999年7月15日出版)、WO99/35132(1999年7月15日出版)、WO98/02437(1998年1月22日出版)、WO97/13760(1997年4月17日出版)、WO95/19970(1995年7月27日出版)、美国专利5,587,458(1996年12月24日出版)、和美国专利5,877,305(1999年3月2日出版)，所述文献都全文引入本发明以作参考。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申请60/117,346中，这两篇申请都全文引入本发明以作参考。描述在PCT申请、U.S.专利和U.S.临时申请中的erbB2受体抑制剂化合物和物质以及抑制erbB2受体的其它化合物和物质可以与本发明式1化合物联合使用。
式1化合物还可以与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它活性剂联合使用，这些活性剂包括但不限于能增强抗肿瘤免疫反应的物质例如CTLA4(细胞毒害淋巴细胞4)抗体，和能阻断CTLA4的其它物质；以及抗增殖剂例如法尼蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的具体CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提交)中描述的那些，该申请全文引入本发明以作参考，然而，其它CTLA4抗体也可用于本发明。
式1化合物可以与放疗联合用于抑制哺乳动物异常细胞生长的方法。施用放疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可用于本文所述的联合治疗中。本发明化合物在该联合治疗中的施用可如本文所述确定。
Cdk5抑制剂例如式1化合物还可以与COX-II抑制剂联合给药以治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退。上文提供了可用于本发明该方面的COX-II抑制剂的具体实例，其中描述了联合使用COX-II抑制剂和式1化合物来治疗异常细胞生长。与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的COX-II抑制剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的COX-II抑制剂，推荐的有效日剂量为约0.1-约25mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的COX-II抑制剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退效果所需的单独使用的量。
Cdk5抑制剂例如式1化合物还可以与NK-1受体拮抗剂联合给药来治疗抑郁症或焦虑。如本文所述的NK1受体拮抗剂是能够拮抗NK-1受体、由此抑制速激肽介导的反应例如P物质介导的反应的物质。各种不同的NK-1受体拮抗剂是本领域已知的，并且可如本发明所述与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用。NK-1受体拮抗剂描述在例如下列文献中美国专利5,716,965(1998年2月10日出版)；美国专利5,852,038(1998年12月22日出版)；WO90/05729(国际出版日1990年5月31日)；美国专利5,807,867(1998年9月15日出版)；美国专利5,886,009(1999年3月23日出版)；美国专利5,939,433(1999年8月17日出版)；美国专利5,773,450(1998年6月30日出版)；美国专利5,744,480(1998年4月28日出版)；美国专利5,232,929(1993年8月3日出版)；美国专利5,332,817(1994年6月26日出版)；美国专利5,122,525(1992年6月16日出版)；美国专利5,843,966(1998年12月1日出版)；美国专利5,703,240(1997年12月30日出版)；美国专利5,719,147(1998年2月17日出版)；和美国专利5,637,699(1997年6月10日出版)。每一上述U.S.专利和上述出版的PCT国际申请都全文引入本发明以作参考。具有NK-1受体拮抗活性的在所述参考文献中描述的化合物可用于本发明。然而，其它NK-1受体拮抗剂也可用于本发明。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的NK-1受体拮抗剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的NK-1受体拮抗剂，推荐的有效日剂量为约0.07-约21mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的NK-1受体拮抗剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了用于治疗抑郁症或焦虑的cdk5抑制剂例如式1化合物与5HT1D受体拮抗剂的联合形式。如本文所述的5HT1D受体拮抗剂是拮抗5HT1D亚型血清素受体的物质。任何这样的物质都可以如本发明所述与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用。具体5HT1D受体拮抗活性的物质可由本领域技术人员确定。例如，5HT1D受体拮抗剂描述在下述文献中WO98/14433(国际出版日期1998年4月9日)；WO97/36867(国际出版日期1997年10月9日)；WO94/21619(国际出版日期1994年9月29日)；美国专利5,510,350(1996年4月23日出版)；美国专利5,358,948(1994年10月25日出版)；和GB2276162A(1994年9月21日出版)。这些以及其它5HT1D受体拮抗剂可用于本发明。上述出版的专利申请和专利全文引入本发明以作参考。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的5HT1D受体拮抗剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的5HT1D受体拮抗剂，推荐的有效日剂量为约0.01-约40mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的5HT1D受体拮抗剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了治疗哺乳动物中抑郁症或焦虑的药物组合物和方法，其中包含cdk5抑制剂例如式1化合物和SSRI。可与cdk5抑制剂例如式1化合物及其可药用盐联合用于所述方法或药物组合物的SSRI的实例包括但不限于氟西汀、帕罗西汀、舍瑞林和氟伏沙明。其它SSRI可与cdk5抑制剂例如式1化合物或其可药用盐组合或联合给药。可与cdk5抑制剂例如式1化合物组合或联合给药的其它抗抑郁剂和/或精神抑制剂包括WELLBUTRIN、SERZONE和EFFEXOR。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的SSRI的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的SSRI，推荐的有效日剂量为约0.01-约500mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的SSRI的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。
cdk5抑制剂例如式1化合物或其可药用盐还可以与一种或多种抗精神病剂例如多巴胺能剂联合使用以治疗其治疗可通过改变多巴胺神经传递来进行或促进的疾病或病症例如精神分裂症。可联合使用的抗精神病剂的实例包括ziprasidone(5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；U.S.专利4,831,031和U.S.专利5,312,925)；奥氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基-10H-噻吩并(2，3b)(1，5)苯并二氮杂；U.S.专利4,115,574和U.S.专利5,229,382)；利哌利酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；U.S.专利4,804,663)；L-745870(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并(2，3-b)吡啶；U.S.专利5,432,177)；sonepiprazole(S-4-(4-(2-(异色满-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；U.S.专利5,877,317)；RP62203(fananserin；2-(3-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)丙基)萘并(1，8-c，d)异噻唑-1，1-二氧化物；U.S.专利5,021,420)；NGD941(U.S.专利5,633,376和U.S.专利5,428,165)；balaperidone((1α，5α，6α)-3-(2-(6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环(3.2.0)庚-3-基)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮；U.S.专利5,475,105)；氟辛克生((+)-4-氟-N-[2-[4-5-(2-羟基甲基-1，4-苯并二氧杂环己烷基)]-1-哌嗪基]乙基]苯甲酰胺；U.S.专利4,833,142)；和吉吡隆(4，4-二甲基-1-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)-2，6-哌啶二酮；U.S.专利4,423,049)。在该段落中描述的专利分别全文引入本发明以作参考。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的上述抗精神病剂的量一般是本领域已知的用于治疗精神病的量。然而，在某些情况下，联合使用的抗精神病剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗抑郁症或焦虑效果所需的单独使用的量。还应当理解，本发明还包括cdk5抑制剂例如式1化合物与除了上面列出的之外的抗精神病剂或多巴胺剂的联合形式。
在上述与cdk5抑制剂例如式1化合物的联合形式中，sonepiprazole的推荐剂量为约0.005-约50mg/kg患者体重/天。在这样的联合形式中，RP62203的推荐剂量为约0.20-约6mg/kg患者体重/天。在这样的联合形式中，NGD941的推荐剂量为约0.1-约140mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，balaperidone的推荐剂量为约1-约100mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，氟辛克生的推荐剂量为约0.02-约1.6mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，吉吡隆的推荐剂量为约0.01-约2mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，L-745870的推荐剂量为约0.01-约250mg/kg体重/天、优选约0.05-约100mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，利哌利酮的推荐剂量为约0.05-约50mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，奥氮平的推荐剂量为约0.0005-约0.6mg/kg体重/天。在这样的联合形式中，ziprasidone的推荐剂量为约0.05-约10mg/kg体重/天。然而，对于每一上述联合形式，在某些情况下，联合形式中每一具体组分的量可能低于为了获得相同所需治疗精神病效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退的药物组合物和方法，其中包含cdk5抑制剂例如式1化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂是本领域已知的，并且任何这样的乙酰胆碱酯酶抑制剂都可用于上述药物组合物或方法。可用于本发明的乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例是ARICEPT(donepezil；U.S.专利4,895,841)；EXELON(rivastigmine((S)-[N-乙基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯)；U.S.专利5,603,176和U.S.专利4,948,807)；敌百虫((2，2，2-三氯-1-羟基乙基)膦酸二甲酯；U.S.专利2,701,225和U.S.专利4,950,658)；加兰他敏(U.S.专利4,663,318)；毒扁豆碱(Forest，USA)；他克林(1，2，3，4-四氢-9-吖啶胺；U.S.专利4,816,456)；石杉碱甲(5R-(5α，9β，11E))-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲环辛(b)吡啶-2-(1H)-酮)；和icopezil(5，7-二氢-3-(2-(1-(苯基甲基)-4-哌啶基)乙基)-6H-吡咯并(3，2-f)-1，2-苯并异噁唑-6-酮；U.S.专利5,750,542和WO92/17475)。在该段落中描述的专利和专利申请分别全文引入本发明以作参考。
与cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效量一般可由本领域技术人员确定。对于与cdk5抑制剂联合使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂，推荐的有效日剂量为约0.01-约10mg/kg体重。cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。在某些情况下，联合使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知削弱、或与年龄有关的认知衰退效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了治疗下列疾病的cdk5抑制剂与神经保护剂例如NMDA受体拮抗剂的联合形式亨廷顿氏舞蹈病、中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、肌萎缩性侧索硬化、疼痛、病毒引起的痴呆例如AIDS引起的痴呆、偏头痛、低血糖、尿失禁、脑缺血、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏型老年痴呆、轻度认知削弱、与年龄有关的认知衰退、呕吐、皮质基底变性、拳击运动员痴呆、Down’s综合征、肌强直性营养不良、Niemann-Pick病、皮克病、具有缠结的朊病毒疾病、进行性核上性麻痹、低侧索硬化、和亚急性致硬化性全脑炎。可用于本发明的NMDA受体拮抗剂的实例包括(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(U.S.专利5,272,160)、eliprodil(U.S.专利4,690,931)、和gavestenel(U.S.专利5,373,018)。也可用于本发明的其它NMDA受体拮抗剂描述在下列文献中U.S.专利5,373,018；U.S.专利4,690,931；U.S.专利5,272,160；U.S.专利5,185,343；U.S.专利5,356,905；U.S.专利5,744,483；WO97/23216；WO97/23215；WO97/23214；WO96/37222；WO96/06081；WO97/23458；WO97/32581；WO98/18793；WO97/23202；和U.S.申请08/292,651(1994年8月18日提交)。上述专利和专利申请分别全文引入本发明以作参考。
在与NMDA受体拮抗剂的联合形式中，cdk5抑制剂的有效日剂量一般为约0.0001-约10mg/kg体重。用于和cdk5抑制剂例如式1化合物联合使用以治疗任意上述病症例如阿尔茨海默氏病的NMDA受体拮抗剂的量为约0.02mg/kg/天-约10mg/kg/天。然而，在某些情况下，联合使用的NMDA受体拮抗剂的量和/或cdk5抑制剂的量可能低于为了获得相同所需治疗所述病症效果所需的单独使用的量。
本发明还提供了cdk5抑制剂与能够治疗中风或创伤性脑损伤的一些物质例如TPA、NIF、或钾通道调节剂如BMS-204352的联合形式。这样的联合形式可用于治疗神经变性疾病例如中风、脊髓创伤、创伤性脑损伤、多梗塞性痴呆、癫痫、疼痛、阿尔茨海默氏病、和老年痴呆。
对于上述联合治疗和药物组合物，本发明化合物与其它活性剂的有效量可由本领域技术人员根据本文所述的化合物的有效量和本领域已知的其它活性剂的已知或所述的有效量例如在上述专利和专利申请(引入本发明中的)中描述的量来确定。对于这样的治疗和组合物，配制和给药途径可基于本文所述的关于包含本发明化合物作为唯一活性剂的组合物和治疗的信息以及所提供的与其联合使用的其它活性剂的信息。
可使用本领域技术人员已知的生物分析例如在下述测定来确定具体的式1化合物抑制cdk2、cdk5、或GSK-3的活性。
式1化合物抑制cdk5或cdk2的特定活性可例如通过下述使用本领域技术人员可获得的材料的分析来证实酶活性可作为从[33P]ATP的γ-磷酸酯(Amersham，cat.no.AH-9968)掺入到生物素化的肽底物PKTPKKAKKL内的[33P]来测定。在这样的测定中，反应是在含有50mM Tris-HCl，pH8.0；10mMMgCl2，0.1mM Na3VO4和1mM DTT的缓冲液中进行的。ATP的终浓度为约0.5μM(最终的比放射性为4uCi/nmol)，底物的最终浓度为0.75μM。通过加入cdk5和激活蛋白p25或cdk2以及激活质细胞周期蛋白E来开始的反应可在室温进行约60分钟。通过加入含有下述组分(终浓度)的0.6体积缓冲液来终止反应2.5mM EDTA，0.05％Triton-X100，100uM ATP，和1.25mg/ml链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠子(Amersham cat.no.RPNQ0007)。通过闪烁计数定量测定珠子上的放射性。
式1化合物抑制GSK-3的特定活性可在不含细胞和基于细胞的测定中确定，这两种方法都在现有技术中描述过(参见例如WO99/65897)。不含细胞的测定一般可通过将GSK-3与肽底物、放射标记的ATP(例如γ33P-或γ32-P-ATP，都得自Amersham，ArlingtonHeights，Illinois)、镁离子和测试化合物一起培养进行。将该混合物培养一段时间以通过GSK-3的活性将放射标记的磷酸酯掺入到肽底物内。一般是将所有或一部分酶反应混合物转移到含有统一量的能够结合肽底物的配体的孔中后，洗涤该反应混合物以除去未反应的放射标记的ATP。洗涤后，定量测定保留在每个孔中的33P或32P的量，以确定掺入到肽底物内的放射标记磷酸酯的量。观察到了抑制作用，其表现为与对照相比掺入到肽底物内的放射标记磷酸酯的减少。用于该测定的合适的GSK-3的实例是SGSG-交联的CREB肽序列，其源自CREB DNA结合蛋白，描述在Wang，等人，Anal.Biochem.，220397-402(1994)中。用于测定的纯化的GSK-3可例如得自用人GSK-3β表达质粒转染的细胞，这样的质粒描述在例如Stambolic，等人，Current Biology 61664-68(1996)中。WO99/65897；Wang，等人，和Stambolic，等人的文献引入本发明以作参考。
类似于在上一段中描述的GSK-3测定的另一实例如下酶活性是作为从[33P]ATP的γ-磷酸酯(Amersham，cat.no.AH-9968)掺入到生物素化的肽底物PKTPKKAKKL内的[33P]来测定的。在这样的测定中，反应是在含有50mM Tris-HCl，pH8.0；10mM MgCl2，0.1mMNa3VO4和1mM DTT的缓冲液中进行的。ATP的终浓度为约0.5μM(最终的比放射性为4μCi/nmol)，底物的最终浓度为0.75μM。通过加入酶来开始的反应可在室温进行约60分钟。通过加入含有下述组分(终浓度)的0.6体积缓冲液来终止反应2.5mM EDTA，0.05％Triton-X100，100uM ATP，和1.25mg/ml链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠子(Amersham cat.no.RPNQ0007)。通过闪烁计数定量测定珠子上的放射性。
当依据上述测定法测定cdk5抑制时，所有下述实施例的标题化合物抑制肽底物磷酸化的IC50都低于约50μM。
使用测定法例如上述测定法来测定几种下述实施例的标题化合物对GSK-3的抑制，并且所有测试的化合物抑制GSK-3β的IC50都低于约50μM。
下列实施例举例说明了本发明。然而，应当理解，在本文中充分描述的并且在权利要求书中叙述的本发明不受下述实施例的限制。
实施例制备例11-环丁基-4-硝基-1H-咪唑在23℃将1，4-二硝基咪唑(237mg，1.5mmol，J.Phys.Chem.1995，99，5009-5015)加到环丁基胺(107mg，1.5mmol)在甲醇(10mL)内的溶液中。将该反应混合物搅拌16小时，然后真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化所得残余物(1∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了230mg(产率为92％)1-环丁基-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.45(s，1H)，4.64(m，1H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.0(m，2H)；MS(AP/Cl)168.2(M+H)+.
注意1，4-二硝基咪唑是高能、半稳定的物质，在不使用时应当一直在冰箱中贮藏。热力学测定已经表明，在绝热条件下于35℃其可能产生足够的能量以带来剧烈爆炸。在使用该物质期间应当一直高度小心。制备例21-环戊基-4-硝基-1H-咪唑该反应是按照制备例1的方法用环戊基胺和1，4-二硝基咪唑进行的，获得了205mg(产率为75％)1-环戊基-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.45(s，1H)，4.49(m，1H)，2.25(m，2H)，2.0-1.7(m，6H)；MS(AP/Cl)182.2(M+H)+.制备例34-硝基-1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑该反应是按照制备例1的方法用顺式-3-苯基环丁基胺(J.Med.Pharm.Chem 1960，2，687-691；ACIEE 1981，20，879-880)和1，4-二硝基咪唑进行的，获得了46mg(产率为46％)4-硝基-1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.55(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.73(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12(m，2H)，2.54(m，2H)；MS(AP/Cl)244(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H),5.02(m，1H)，4.53(m，1H)，4.37(m，1H)，4.10(m，1H)，2.95(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，2H)，2.3(m，2H)；MS(AP/Cl)184.0(M+H)+步骤2将3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁醇(制备例4，步骤1；4g，22mmol)用Et3N(7.7mL，55mmol)在二氯甲烷(150mL)中处理，然后用对甲苯磺酰氯(TsCI)(5g，26.4mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(268mg，2.2mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌24小时。薄层色谱分析表明有两个新的点。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(1∶1-2∶1己烷-乙酸乙酯)来分离反式和顺式非对映体。第一个洗脱点(高Rf)是反式异构体，反式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(2.7g，37％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.77(m，2H)，7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝0.5，8.0Hz，2H)，5.034(m，1H)，4.94(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(m，2H)；MS(AP/Cl)338.1(M+H)+.第二个洗脱点是顺式异构体，顺式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(2.9g，39％产率)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.8(m，3H)，7.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝0.6，8.5Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.30(m，1H)，3.05(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.45(s，3H)；MS(AP/Cl)338.1(M+H)+.相对构型是通过测定核Overhauser效应确定的。步骤3将反式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(制备例4，步骤2；590mg，1.75mmol)与10％披钯碳(500mg)在乙酸乙酯(30mL)中混合。然后将该混合物在50psi氢气下于室温反应6小时。将该混合物经由硅藻土过滤到保持在氮气氛下的火焰干燥烧瓶中。加入Et3N(1.22mL，8.75mmol)，然后加入1-萘基乙酸(326mg，1.75mmol)和三丙基膦酸酐(1.1mL，1.7M在乙酸乙酯中的溶液，1.75mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物(50∶1氯仿-甲醇)，获得了600mg(72％产率)反式-甲苯-4磺酸3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(m，2H)，7.85(m，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.42(m，2H)，7.33(m，2H)，7.04(s，1H)，4.96(m，1H)，4.73(m，1H)，2.7(m，4H)，2.44(s，3H)；MS(AP/Cl)476.2(M+H)+.步骤4将反式-甲苯-4-磺酸3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基酯(制备例4，步骤3；593mg，1.25mmol)与叠氮化钠(813mg，12.5mmol)在乙醇(15mL)、水(5mL)、和氯仿(5mL)中混合。然后在搅拌下将该混合物加热回流96小时。真空除去溶剂，用水稀释残余物，并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(50∶1氯仿-甲醇)，获得了340mg(79％产率)N-[1-(顺式-3-叠氮基环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.98(d，J＝6.4 Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.82(m，1H)，7.5(m，2H)，7.45(m，3H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，4.2(m，3H)，3.75(m，1H)，2.85(m，2H)，2.35(m，2H)；MS(AP/Cl)347.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(m，5H)，7.35(s，1H)，4.26(m，1H)，4.16(s，2H)，3.29(m，2H)，3.16(m，1H)，2.75(m，2H)，2.1(m，2H)；MS(AP/Cl)321.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.60(m，1H)，7.45(m，6H)，7.14(brs，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.32(m，1H)，4.17(s，2H)，2.93(m，2H)，2.5(m，2H)；MS(AP/Cl)442.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.23(d，J＝2.0Hz，1H)，9.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(d，J＝1.6，2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，6H)，4.44(m，2H)，4.16(s，2H)，2.95(m，2H)，2.56(m，2H)；MS(AP/Cl)427.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.5(m，5H)，4.45(m，1H)，4.39(m，1H)，4.18(s，2H)，2.89(m，2H)，2.63(m，2H)；MS(AP/Cl)460.2，462.2(M+H)+.
下列化合物是通过上述方法制得的。其质谱数据和色谱保留时间列在表1中实施例8a喹啉-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺实施例8b1H-吡咯-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺实施例8cN-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-2-间甲苯基-乙酰胺实施例8d吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺实施例8e2-(3-羟基-苯基)-N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-乙酰胺表1酰化产物、相关保留时间和质谱数据保留时间实施例 分析HPLC(时间) LCMS(时间)(M+H)8a 7.68 8.79476.28b 6.97 7.96414.28c 7.45 8.56453.28d 6.84 6.68426.28e 6.75 7.77455.2制备例54-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯步骤1将4-哌啶甲酸(129mg，1mmol)用氢氧化钠(80mg，2mmol)在水/二氧杂环己烷(1∶1，10mL)中处理。在室温搅拌30分钟后，滴加在二氧杂环己烷(2mL)中的氯甲酸9-芴基甲酯(259mg，1mmol)，然后将该反应溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，并用水稀释。用HCl(1N)将pH调节至1，用乙酸乙酯萃取该水溶液。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(50∶1∶0.5氯仿-甲醇-乙酸)，获得了340mg(产率为97％)N-1-(芴基甲氧基羰基)-4-哌啶基甲酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.75(d，J＝7.1Hz，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.30(m.2H)，4.4(brs，2H)，4.23(t，J＝6.5Hz，1H)，3.9(brd，2H)，2.9(brs，2H)，2.52(m，1H)，1.90(brs，2H)，1.62(brs，2H)；MS(AP/Cl)352.0(M+H)+步骤2将N-1-(芴基甲氧基羰基)-4-哌啶基甲酸(制备例5，步骤1；77mg)在二氯甲烷中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg)和DMAP(5mg)处理。搅拌30分钟后，加入N-[1-(顺式-3-氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺(实施例6)。然后将所得混合物搅拌4小时。加入水，将该溶液调节至中性，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(20∶1氯仿-甲醇)，获得了101mg(产率为77％)4-{3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.0(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.78(dd，J＝2.07，7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，2H)，7.53(d，J＝6.6Hz，2H)，7.44(m，5H)，7.35(m，3H)，7.27(m，2H)，4.4(brs，2H)，4.2(m，1H)，4.15(m，5H)，2.85(m，4H)，2.25(m，3H)，1.7(brs，2H)，1.5(brs，2H)；MS(AP/Cl)654.8(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(m，4H)，7.36(s，2H)，4.34(m，1H)，4.15(s，2H)，4.10(m，1H)，3.03(m，2H)，2.83(m，2H)，2.54(m，2H)，2.24(m，3H)，1.69(m，2H)，1.55(m，2H)；MS(AP/Cl)432(M+H)+.制备例6异喹啉-5-基-乙酸步骤1在-78℃将5-氨基异喹啉(5.0g，34.7mmol)与48％HBr水溶液(65mL)混合15分钟。滴加在水(6mL)中的亚硝酸钠(3.1g，45mmol)。在-78℃搅拌15分钟后，将该混合物温热至0℃。非常缓慢地加入铜粉(0.3g)以防止过度发泡。加入完全后，给反应容器装配上回流冷凝器，并将该混合物在100℃加热4小时。将该混合物倒入冰(约200g)上，并用KOH调节至碱性(pH＝10)。用乙酸乙酯萃取该含水混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(10∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了3.8g(产率为53％)5-溴异喹啉；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(s，1H)，8.57(d，J＝6.2Hz，1H)，8.1(m，3H)，7.60(m，1H)；MS(AP/Cl)208.0，210.0(M+H)+.步骤2在氮气氛下，将5-溴异喹啉(制备例6，步骤1，1.04g，5.0mmol)与烯丙基三丁基锡(1.7mL，5.5mmol)和二氯化钯二(三苯基膦)(176mg，0.25mmol)在甲苯(20mL)中混合。将该混合物加热回流16小时。冷却至室温后，在搅拌下加入饱和氟化钾水溶液(20mL)，形成了沉淀。搅拌15分钟后，将该混合物过滤，将有机层与水层分离开，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(6∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了778mg(产率为92％)5-烯丙基异喹啉；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.54(d，J＝5.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.79(d，J＝5.8Hz，1H)，7.56(m，2H)，6.1(m，1H)，5.15(m，1H)，5.05(m，1H)，3.81(d，J＝6.2Hz，2H)；MS(AP/Cl)170.1(M+H)+.步骤3将在二氯甲烷(2mL)、乙酸(0.5mL)、和水(0.5mL)中的5-烯丙基异喹啉(制备例6，步骤2；169mg，1.0mmol)用在二氯甲烷(1mL)中的二甲基聚乙二醇(Mn ca.500，95uL，100mg，0.2mmol)于23℃处理。将该混合物冷却至0℃，分批加入KMnO4粉末(521mg，3.3mmol)，保持在30℃以下的温度。剧烈搅拌18小时后，真空除去溶剂，加入氯化氢甲醇溶液(10mL，1N)，将该混合物回流4小时。真空除去甲醇，用水稀释残余物，用碳酸钠将该混合物碱化(pH＝9)。用乙酸乙酯萃取该混合物，将所得有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，获得了异喹啉-5-基-乙酸甲酯；1H NMR(400MHz.CDCl3)δ9.28(brs，1H)，8.58(d，J＝6.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝5.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.70(s，3H)；MS(AP/Cl)202.1(M+H)+.
注意硅胶色谱纯化后存在5-异喹啉基甲醛杂质(约20％)。步骤4将异喹啉-5-基-乙酸甲酯(制备例6，步骤3；9mg，0.448mmol)用氢氧化钠水溶液(4N，3mL)处理，并在50℃加热4小时。将该溶液冷却至0℃，滴加乙酸(2mL)，形成了沉淀。将该混合物在0℃保持过夜(约15小时)，经由过滤除去沉淀，并用水洗涤。将固体风干，获得了35mg(产率为47％)异喹啉-5-基-乙酸；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.24(s，1H)，8.47(d，J＝6.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝6.2Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，4.11(s，2H)；MS(AP/Cl)188.3(M+H)+.制备例7N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1H-基)环丁基]乙酰胺步骤1将反式-甲苯-4-磺酸3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基酯(制备例1，步骤2；3.6g，10.7mmol)与叠氮化钠(7g，107mmol)在乙醇(100mL)、水(35mL)、和氯仿(20mL)中混合。将该混合物加热回流24小时。真空除去乙醇和氯仿，将所得混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(1∶1-3∶1乙酸乙酯-己烷)，获得了2.2g(99％)1-(3-顺式-叠氮基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.49(s，1H)，4.42(m，1H)，3.91(m，1H)，3.07(m，2H)，2.43(m，1H)；MS(AP/Cl)208.5(M+H)+.步骤2将在THF(100mL)中的1-(3-顺式-叠氮基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑(制备例7，步骤1；2.2g，10.7mmol)用三苯基膦(3.36g，12.8mmol)和水(10mL)处理。将该溶液在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(20∶1∶0.4氯仿-甲醇-氢氧化铵)，获得了1.95g(100％产率)1-(3-顺式-氨基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，7.81(s，1H)，4.46(m，1H)，3.29(m，1H)，2.87(m，2H)，2.17(m，2H)；MS(AP/Cl)183.1(M+H)+.步骤3将1-(3-顺式-氨基-环丁基)-4-硝基-1H-咪唑(制备例7，步骤2；500mg，2.75mmo1)与乙酸偶联，并如实施例7所述纯化，获得了594mg(96％产率)N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1H-基)环丁基]乙酰胺；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，4.58(m，1H)，4.17(m，1H)，2.95(m，2H)，2.39(m，2H)，1.93(s，3H)；MS(AP/Cl)225.1(M+H)+.制备例8N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-苯甲酰胺N-[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-苯甲酰胺是按照类似于制备例7产物的方法制得的；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.85(m，3H)，7.55(m，1H)，7.47(m，2H)，4.65(m，1H)，4.44(m，1H)，3.05(m，2H)，2.60(m，2H)；MS(AP/Cl)287.3(M+H)+.制备例9吡啶-2-甲酸[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-酰胺吡啶-2-甲酸[顺式-3-(4-硝基-咪唑-1-基)-环丁基]-酰胺是按照类似于制备例7产物的方法制得的；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.35(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.88(td，J＝1.65，7.9Hz；1H)，7.57(s，1H)，7.47(m，1H)，4.5(m，2H)，3.17(m，2H)，2.72(m，2H)；MS(AP/Cl)288.1(M+H)+.
权利要求
1.式1化合物及其可药用盐 其中R1是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R1可任选被1-6个独立地选自下列的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、-O-S(＝O)2R7、-N3和R7；R2是H、F、CH3、CN、或C(＝O)OR7；R3是-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-、或-(CR10R11)n-；R4是直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、或(5-14元)杂芳基；其中R4可任选被1-3个独立地选自下列的取代基R6取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8、或R7；R7、R8、和R9分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8、和R9分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-NR10S(＝O)2NR11R12、-OR10、OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、和R10；或当R7和R8在NR7R8中时，它们可任选连接以与其所连接的NR7R8的氮形成3-7元杂环烷基，所述杂环烷基可任选包含1或2个另外的独立地选自N、O、和S的杂原子；R10、R11、和R12分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R10、R11、和R12分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14、-NR13S(＝O)2NR14R15、-OR13、OC(＝O)R13、-OC(＝O)OR13、-OC(＝O)NR13R14、-OC(＝O)SR13、-SR13、-S(＝O)R13、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR13R14、-C(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)NR13R14、和R13；R13、R14、和R15分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基，其中R13、R14、和R15分别独立地任选被1-6个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、Br、I、NO2、-CN、-CF3、-NR16R17、-NR16C(＝O)R17、-NR16C(＝O)OR17、-NR16C(＝O)NR17R8、-NR16S(＝O)2R17、-NR16S(＝O)2NR17R18、-OR16、OC(＝O)R16、-OC(＝O)OR16、-OC(＝O)NR16R17、-OC(＝O)SR16、-SR16、-S(＝O)R16、-S(＝O)2R16、-S(＝O)2NR16R17、-C(＝O)R16、-C(＝O)OR16、-C(＝O)NR16R17、和R16；R16、R17、和R18分别独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)二环烷基、(C7-C11)二环烯基、(5-11元)杂二环烷基、(C6-C14)芳基、和(5-14元)杂芳基；n是0、1、2或3；其中对于n的每个重复，-C(＝O)(CR10R11)n-和-(CR10R11)n-中的R10和R11都独立地如上所定义。
2.权利要求1的化合物，其中R3是-C(＝O)NH-或-C(＝O)(CR10R11)n-。
3.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的(C3-C8)环烷基或任选取代的(C5-C11)二环烷基。
4.权利要求4的化合物，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、或二环-[3.1.0]己基，所述基团分别任选被取代。
5.权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的直链或支链(C1-C8)烷基或任选取代的直链或支链(C2-C8)链烯基。
6.权利要求1的化合物，其中R4是(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基，所述基团分别任选被取代。
7.权利要求6的化合物，其中R4是苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、或异喹啉基，所述基团分别任选被取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R2是氢。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自N-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-2-喹啉-6-基-乙酰胺；N-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-[1-(顺式-3-苯基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-喹啉-6-基-乙酰胺；(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸苯酯；1-(1-环丁基-1H-咪唑-4-基)-3-异喹啉-5-基-脲；N-[1-(顺式-3-氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-1-基-乙酰胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；1H-咪唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-羟基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；6-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基氨基甲酰基}-烟酸甲酯；吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-异丁酰胺；6-氯-吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；喹啉-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；1H-吡咯-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-2-间甲苯基-乙酰胺；吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺；2-(3-羟基-苯基)-N-{顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-乙酰胺；哌啶-4-甲酸(顺式-3-[4-(2-萘-1-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]环丁基}-酰胺盐酸盐；N-[1-(顺式-3-乙酰基氨基-环丁基)-1H-咪唑-4-基]-2-萘-2-基-乙酰胺；N-{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-苯甲酰胺；和吡啶-2-甲酸{顺式-3-[4-(2-异喹啉-5-基-乙酰基氨基)-咪唑-1-基]-环丁基}-酰胺；和上述化合物的可药用盐。
10.治疗哺乳动物中包括异常细胞生长的疾病或病症或神经变性疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
11.治疗哺乳动物中其治疗可通过改变多巴胺介导的神经传递来进行或促进的疾病或病症的药物组合物，其中含有治疗所述疾病或病症有效量或抑制cdk5活性有效量的cdk5抑制剂和可药用载体。
12.用于治疗哺乳动物中选自下列的疾病或病症的药物组合物男性生育力和精子运动性；糖尿病；葡萄糖耐量异常；代谢综合征或综合征X；多囊性卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄有关的身体状况衰退；急性肌萎缩，例如与烧伤、卧床、四肢固定或大的胸、腹和/或整形外科有关的肌肉萎缩和/或恶病质；脓毒症；脊髓损伤；脱发、头发稀薄和秃顶；和免疫缺陷，其中所述组合物包含治疗所述疾病或病症有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
13.药物组合物，其中包含cdk5抑制剂和选自下列的第二种活性组分与可药用载体SSRI、NK-1受体拮抗剂、5HT1D拮抗剂、兹拉斯通、奥氮平、利哌利酮、L-745870、松皮拉唑、RP62203、NGD941、巴拉皮酮、氟辛克生、吉吡隆、乙酰基胆碱酯酶抑制剂、TPA、NIF、钾通道调节剂例如BMS-204352、和NMDA受体拮抗剂，其中所述cdk5抑制剂和第二种活性组分一起以有效量存在。
全文摘要
本发明提供了式(1)化合物及其可药用盐，其中R
文档编号A61P17/14GK1444567SQ01813397
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月25日 优先权日2000年7月31日
发明者M·K·艾利亚尼安, C·B·库博, C·J·赫劳, L－F·劳, F·S·美尼逖, M·A·萨尼尔, P·A·瑟莫尔, A·维拉罗波斯 申请人:辉瑞产品公司
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