用于治疗粘膜炎、口炎和贝赫切特综合征的药物组合物的制作方法
专利名称：用于治疗粘膜炎、口炎和贝赫切特综合征的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗湿润表面(包括口、口咽、食管、阴道和直肠)的疼痛性溃疡和炎症(包括但不仅限于粘膜炎、口炎、贝赫切特综合征)的含有透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物。
背景技术：
术语粘膜炎和口炎常常可以互换使用，但可以包括一些一般的区别。粘膜炎描述了影响胃肠道的毒性炎症反应，它可以是由于接触了化疗剂或电离辐射而引起的。粘膜炎的典型表现为红斑、烧伤样损伤或随机的、从集中到扩散的溃疡性损伤。
口炎指的是影响口腔粘膜的炎症反应，可以出现或不出现溃疡，其可以是由于药理学治疗、特别是化疗或由于放疗而引起或加重的。口炎的程度可以从轻微到严重；遭受严重口炎的患者不能用嘴来摄取任何东西。
许多妇女在月经周期的特定时间会出现口腔的口疮性溃疡并同时在生殖道上，特别是外阴和阴道上出现相同的溃疡。这种情况有时十分严重，能造成尿潴留，并且需要强效的止痛剂和镇静剂。最严重的形式被称为贝赫切特综合征。
在下面的描述中，更为概况的术语粘膜炎也用来表示口炎。对粘膜炎的研究证明了该作用并支持了权利要求。
在进行化疗或放疗后早至三天，就可能会出现红斑性粘膜炎，但是一般在五至七天内出现。一般在开始化疗后七天内会发展成溃疡性粘膜炎，这种粘膜炎有时可以达到非常严重的程度，以至于需要停止该药理学治疗。粘膜炎可以涉及口腔和口咽以及从口腔到肛门的胃肠道。我们在这里将该体验限制在易于接近的区域如口腔、口咽、食管和直肠的粘膜炎。
因为在接受化疗的患者中出现各种程度的粘膜炎的百分比很高(从30至40％)，所以十分需要一种方便有效的治疗。到目前为止，实际上并不能获得有效的治疗，人们一直在试图通过用止痛剂、抗菌剂和口腔保健措施或减轻症状来解决这一问题。
此外，因为粘膜炎常常发生于HIV患者、特别是伴有卡波济氏肉瘤的患者，而且还常常发生于患有非何杰金氏淋巴瘤的患者、虚弱的中老年患者和接受BRM治疗如白介素-2、TNF、干扰素、淋巴因子激活的淋巴细胞等的患者，所以粘膜炎的问题并不仅限于癌症患者。
本发明的公开已经令人吃惊的发现将含有透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮的药物制剂局部给药对于各种起因和严重程度的粘膜炎和口炎能提供有效的治疗和预防性处理，更一般的讲，能有效的预防和治疗口-咽腔和食管的损伤，特别是那些由于牙科器械和放疗或化疗而造成的损伤。
因此，本发明第一方面提供了一种包含有效剂量的透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮作为活性成分的药物组合物，这些活性成分与赋形剂和辅剂相混合，形成能持续粘附在表面上皮上的、适于对上皮表面例如但不仅限于口咽和食管局部给药的粘的且润滑的物质。
本发明另一方面涉及透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮在制备用于局部治疗上皮表面(例如但不仅限于口腔粘膜)的炎症状态、特别是粘膜炎和口炎的药物中的应用。
本发明的详细公开本发明的组合物是能在上皮表面(例如但不仅限于口腔粘膜)提供成膜和覆盖效果的微粘的水溶液(凝胶)形式。
透明质酸以0.01至约5％，优选约0.1％的重量百分比存在。透明质酸还可以以钠盐的形式存在，优选通过生物技术获得的，分子量为1.6至2.2106Da的透明质酸。
聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(PVP)是一种广泛用于制药技术的混悬剂和粘合剂。其以1至20％重量，优选5至10％的重量百分比存在于本发明的制剂中。
甘草次酸可以以0.01至3％重量的重量百分比存在。
优选地使用高分子量的聚维酮，例如K-30至K-120的聚维酮，优选具有约1,000,000的平均分子量的聚维酮K-90。
本发明的组合物还含有适于局部给药的赋形剂，如-增粘剂；-表面活性剂；-稳定剂-防腐剂；-矫味剂、芳香剂、甜味剂；-生物胶粘剂；-共溶剂。
所说赋形剂的实例包括纤维素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、乙二醇或丙二醇、聚乙氧基化氢化蓖麻油、EDTA、苯甲酸钠、山梨酸钠或山梨酸钾、糊精、糖精钠、阿司帕坦和在漱口剂或液体口服形式的制剂中常用的其它赋形剂。
本发明的组合物还可以进一步包含具有互补作用或任何有用活性的其它活性成分，如抗菌剂/消毒剂、杀真菌剂、止痛剂、抗炎剂、柔润剂、局部麻醉剂等等。适宜的抗菌剂包括季铵盐如苯扎氯铵。
最后，本发明的组合物可以以单剂量或多剂量的形式存在，例如小药囊、小瓶、安瓿、瓶等等。
剂量取决于大量的因素，如所治疗疾病的严重程度、类型和蔓延情况但是，原则上，可用经水稀释或未经稀释的1-50ml溶液清洗或含漱两或三分钟，每天三次或更多次，优选在饭前使用，这样就足以提供最佳的治疗或预防效果。该治疗可延续至症状缓解，通常需进行5-10天。考虑到即使有毒性的话，本发明制剂中组分的毒性也极低，所以更长期的治疗并不禁忌。
通过使用本发明的制剂所获得的良好治疗效果是由于透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮之间的协同作用，并且该制剂能粘附到口腔粘膜上的能力还为所暴露的神经末梢提供了保护性的覆盖层，因此能减少疼痛并能促进该损伤的愈合和恢复。此外，该组合物的润湿作用也是有益的，因其能保护粘膜免受进一步的刺激损伤。
将用下面的实施例对本发明进行更详细的解释。
实施例1定性定量组合物百分比组成透明质酸钠 0.1甘草次酸0.06PVP 9.0麦芽糖糊精 6.00丙二醇 2.94山梨酸钾0.3苯甲酸钠0.3羟乙基纤维素1.5氢化蓖麻油PEG-400.27EDTA二钠0.1苯扎氯铵0.5香料(Glycyrrhiza Comp.2717) 0.16糖精钠 0.1净化水 78.44对于其制备而言，先将水放置在涡轮式乳化器中，然后将山梨酸钾、苯甲酸钠和EDTA二钠的混合物加入到其中，然后再加入透明质酸和麦芽糖糊精。在加入各物质后将该混合物进行搅拌直至这些组分完全溶解。在此之后，在搅拌和真空(30mm Hg)条件下，缓慢加入PVP直至其完全溶解。然后将糖精钠和羟乙基纤维素依次加入到其中，将所有组分置于真空下并将其进行搅拌直至其完全溶解。然后，将氢化蓖麻油40/OE和香料、苯扎氯铵、以及丙二醇和甘草次酸按该顺序加入到其中，在加入各组分后对其进行搅拌直至这些组分完全溶解。当加入所有的组分后，将该混合物在真空下搅拌30分钟。
对于本发明浓缩的形式而言，将10ml或15ml如上所述的组合物分装于小袋或单剂量小瓶中，在使用前用30-50ml的水进行稀释；对于本发明的即可使用的形式而言，将上述组合物用净化水稀释至50％的浓度，并以200ml或300ml的量装瓶。
实施例2临床试验用30名年龄在30至60岁之间的患者进行评估，其中10名是年龄在30至40岁之间的接受抗逆转录病毒治疗的AIDS患者。患者患有各种病理学的口腔炎性病变12名口-咽粘膜炎患者；4名患有口腔中口疮性损伤的患者；4名出现创伤后损伤的患者；3名口腔扁平苔藓患者；3名患有放疗引起的口炎的患者；3名出现口腔手术副作用的患者；1名粘膜白斑病患者。
将15ml小药袋中的实施例1的组合物用水按1∶4的比例进行稀释并用其对患者进行治疗。将该微粘的溶液在口中保留2-3分钟，在此期间，用其漱口并使其在口中打漩以使其在口腔粘膜的整个表面上均匀分布。然后将该溶液弃去。
该制剂在饭前60分钟使用，每天使用3次，连续使用七天。
在治疗结束时评估炎症和损伤的程度、对固体和半固体食物以及液体的吞咽困难的降低或消失以及该产品作用的持续时间。
在第一次给药后，已经有80％以上的患者在几小时之内感觉到疼痛减轻，从而可以进食。该作用持续三或四个小时。
在治疗3-4天后，约60％的被治疗个体的口腔粘膜损伤已经被治愈。在治疗结束时，该百分比达到了90％。在剩余的三个病例中仅仅有病理学情况的持续，但是与治疗开始时相比，该症状得到了改善，至少显著改善了生活质量，并且恢复了正常的、多种多样的饮食。
实施例3两名咽喉疼痛(咽喉痛)的患者用止痛剂或其它局部药物不能得到缓解。将15ml小药袋中的实施例1的组合物用水以1∶4的比例进行稀释，然后用其对患者进行处理。将该溶液在口腔中保持约一分钟，在此期间，用其漱口以使其与咽喉组织进行良好的接触。然后将该溶液弃去。在十分钟内，患者的咽喉痛症状得到了显著的改善，这种缓解作用可持续数小时。
权利要求
1.一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮作为活性成分，这些活性成分与适于局部给药的赋形剂和辅剂相混合。
2.如权利要求1所述的组合物，其进一步含有增粘剂、表面活性剂、稳定剂-防腐剂、矫味剂、芳香剂、甜味剂、生物粘附剂、共溶剂。
3.如权利要求2所述的组合物，其进一步含有纤维素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、乙二醇或丙二醇、聚乙氧基化氢化蓖麻油、EDTA、苯甲酸钠、山梨酸钠或山梨酸钾、糊精、糖精钠、阿司帕坦。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中还含有具有互补作用或任何有用活性的其它活性成分。
5.如权利要求4所述的组合物，其中含有抗菌剂/消毒剂、杀真菌剂、止痛剂、抗炎剂、柔润剂、局部麻醉剂。
6.透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮在制备用于局部治疗口腔粘膜及口咽和食管内层的炎性病症、尤其是粘膜炎和口炎，以及阴道和直肠粘膜的炎性病症(包括但不仅限于前庭炎和贝赫切特综合征)的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗湿润上皮表面的疼痛、炎症和溃疡状况如粘膜炎和贝赫切特综合征的、含有有效剂量的透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮作为活性成分的药物组合物。
文档编号A61K9/70GK1474700SQ01813438
公开日2004年2月11日 申请日期2001年7月18日 优先权日2000年7月28日
发明者M·马斯特罗多纳托, M 马斯特罗多纳托 申请人:辛克莱药物有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗湿润表面(包括口、口咽、食管、阴道和直肠)的疼痛性溃疡和炎症(包括但不仅限于粘膜炎、口炎、贝赫切特综合征)的含有透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物。
背景技术：
术语粘膜炎和口炎常常可以互换使用，但可以包括一些一般的区别。粘膜炎描述了影响胃肠道的毒性炎症反应，它可以是由于接触了化疗剂或电离辐射而引起的。粘膜炎的典型表现为红斑、烧伤样损伤或随机的、从集中到扩散的溃疡性损伤。
口炎指的是影响口腔粘膜的炎症反应，可以出现或不出现溃疡，其可以是由于药理学治疗、特别是化疗或由于放疗而引起或加重的。口炎的程度可以从轻微到严重；遭受严重口炎的患者不能用嘴来摄取任何东西。
许多妇女在月经周期的特定时间会出现口腔的口疮性溃疡并同时在生殖道上，特别是外阴和阴道上出现相同的溃疡。这种情况有时十分严重，能造成尿潴留，并且需要强效的止痛剂和镇静剂。最严重的形式被称为贝赫切特综合征。
在下面的描述中，更为概况的术语粘膜炎也用来表示口炎。对粘膜炎的研究证明了该作用并支持了权利要求。
在进行化疗或放疗后早至三天，就可能会出现红斑性粘膜炎，但是一般在五至七天内出现。一般在开始化疗后七天内会发展成溃疡性粘膜炎，这种粘膜炎有时可以达到非常严重的程度，以至于需要停止该药理学治疗。粘膜炎可以涉及口腔和口咽以及从口腔到肛门的胃肠道。我们在这里将该体验限制在易于接近的区域如口腔、口咽、食管和直肠的粘膜炎。
因为在接受化疗的患者中出现各种程度的粘膜炎的百分比很高(从30至40％)，所以十分需要一种方便有效的治疗。到目前为止，实际上并不能获得有效的治疗，人们一直在试图通过用止痛剂、抗菌剂和口腔保健措施或减轻症状来解决这一问题。
此外，因为粘膜炎常常发生于HIV患者、特别是伴有卡波济氏肉瘤的患者，而且还常常发生于患有非何杰金氏淋巴瘤的患者、虚弱的中老年患者和接受BRM治疗如白介素-2、TNF、干扰素、淋巴因子激活的淋巴细胞等的患者，所以粘膜炎的问题并不仅限于癌症患者。
本发明的公开已经令人吃惊的发现将含有透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮的药物制剂局部给药对于各种起因和严重程度的粘膜炎和口炎能提供有效的治疗和预防性处理，更一般的讲，能有效的预防和治疗口-咽腔和食管的损伤，特别是那些由于牙科器械和放疗或化疗而造成的损伤。
因此，本发明第一方面提供了一种包含有效剂量的透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮作为活性成分的药物组合物，这些活性成分与赋形剂和辅剂相混合，形成能持续粘附在表面上皮上的、适于对上皮表面例如但不仅限于口咽和食管局部给药的粘的且润滑的物质。
本发明另一方面涉及透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮在制备用于局部治疗上皮表面(例如但不仅限于口腔粘膜)的炎症状态、特别是粘膜炎和口炎的药物中的应用。
本发明的详细公开本发明的组合物是能在上皮表面(例如但不仅限于口腔粘膜)提供成膜和覆盖效果的微粘的水溶液(凝胶)形式。
透明质酸以0.01至约5％，优选约0.1％的重量百分比存在。透明质酸还可以以钠盐的形式存在，优选通过生物技术获得的，分子量为1.6至2.2106Da的透明质酸。
聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(PVP)是一种广泛用于制药技术的混悬剂和粘合剂。其以1至20％重量，优选5至10％的重量百分比存在于本发明的制剂中。
甘草次酸可以以0.01至3％重量的重量百分比存在。
优选地使用高分子量的聚维酮，例如K-30至K-120的聚维酮，优选具有约1,000,000的平均分子量的聚维酮K-90。
本发明的组合物还含有适于局部给药的赋形剂，如-增粘剂；-表面活性剂；-稳定剂-防腐剂；-矫味剂、芳香剂、甜味剂；-生物胶粘剂；-共溶剂。
所说赋形剂的实例包括纤维素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、乙二醇或丙二醇、聚乙氧基化氢化蓖麻油、EDTA、苯甲酸钠、山梨酸钠或山梨酸钾、糊精、糖精钠、阿司帕坦和在漱口剂或液体口服形式的制剂中常用的其它赋形剂。
本发明的组合物还可以进一步包含具有互补作用或任何有用活性的其它活性成分，如抗菌剂/消毒剂、杀真菌剂、止痛剂、抗炎剂、柔润剂、局部麻醉剂等等。适宜的抗菌剂包括季铵盐如苯扎氯铵。
最后，本发明的组合物可以以单剂量或多剂量的形式存在，例如小药囊、小瓶、安瓿、瓶等等。
剂量取决于大量的因素，如所治疗疾病的严重程度、类型和蔓延情况但是，原则上，可用经水稀释或未经稀释的1-50ml溶液清洗或含漱两或三分钟，每天三次或更多次，优选在饭前使用，这样就足以提供最佳的治疗或预防效果。该治疗可延续至症状缓解，通常需进行5-10天。考虑到即使有毒性的话，本发明制剂中组分的毒性也极低，所以更长期的治疗并不禁忌。
通过使用本发明的制剂所获得的良好治疗效果是由于透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮之间的协同作用，并且该制剂能粘附到口腔粘膜上的能力还为所暴露的神经末梢提供了保护性的覆盖层，因此能减少疼痛并能促进该损伤的愈合和恢复。此外，该组合物的润湿作用也是有益的，因其能保护粘膜免受进一步的刺激损伤。
将用下面的实施例对本发明进行更详细的解释。
实施例1定性定量组合物百分比组成透明质酸钠 0.1甘草次酸0.06PVP 9.0麦芽糖糊精 6.00丙二醇 2.94山梨酸钾0.3苯甲酸钠0.3羟乙基纤维素1.5氢化蓖麻油PEG-400.27EDTA二钠0.1苯扎氯铵0.5香料(Glycyrrhiza Comp.2717) 0.16糖精钠 0.1净化水 78.44对于其制备而言，先将水放置在涡轮式乳化器中，然后将山梨酸钾、苯甲酸钠和EDTA二钠的混合物加入到其中，然后再加入透明质酸和麦芽糖糊精。在加入各物质后将该混合物进行搅拌直至这些组分完全溶解。在此之后，在搅拌和真空(30mm Hg)条件下，缓慢加入PVP直至其完全溶解。然后将糖精钠和羟乙基纤维素依次加入到其中，将所有组分置于真空下并将其进行搅拌直至其完全溶解。然后，将氢化蓖麻油40/OE和香料、苯扎氯铵、以及丙二醇和甘草次酸按该顺序加入到其中，在加入各组分后对其进行搅拌直至这些组分完全溶解。当加入所有的组分后，将该混合物在真空下搅拌30分钟。
对于本发明浓缩的形式而言，将10ml或15ml如上所述的组合物分装于小袋或单剂量小瓶中，在使用前用30-50ml的水进行稀释；对于本发明的即可使用的形式而言，将上述组合物用净化水稀释至50％的浓度，并以200ml或300ml的量装瓶。
实施例2临床试验用30名年龄在30至60岁之间的患者进行评估，其中10名是年龄在30至40岁之间的接受抗逆转录病毒治疗的AIDS患者。患者患有各种病理学的口腔炎性病变12名口-咽粘膜炎患者；4名患有口腔中口疮性损伤的患者；4名出现创伤后损伤的患者；3名口腔扁平苔藓患者；3名患有放疗引起的口炎的患者；3名出现口腔手术副作用的患者；1名粘膜白斑病患者。
将15ml小药袋中的实施例1的组合物用水按1∶4的比例进行稀释并用其对患者进行治疗。将该微粘的溶液在口中保留2-3分钟，在此期间，用其漱口并使其在口中打漩以使其在口腔粘膜的整个表面上均匀分布。然后将该溶液弃去。
该制剂在饭前60分钟使用，每天使用3次，连续使用七天。
在治疗结束时评估炎症和损伤的程度、对固体和半固体食物以及液体的吞咽困难的降低或消失以及该产品作用的持续时间。
在第一次给药后，已经有80％以上的患者在几小时之内感觉到疼痛减轻，从而可以进食。该作用持续三或四个小时。
在治疗3-4天后，约60％的被治疗个体的口腔粘膜损伤已经被治愈。在治疗结束时，该百分比达到了90％。在剩余的三个病例中仅仅有病理学情况的持续，但是与治疗开始时相比，该症状得到了改善，至少显著改善了生活质量，并且恢复了正常的、多种多样的饮食。
实施例3两名咽喉疼痛(咽喉痛)的患者用止痛剂或其它局部药物不能得到缓解。将15ml小药袋中的实施例1的组合物用水以1∶4的比例进行稀释，然后用其对患者进行处理。将该溶液在口腔中保持约一分钟，在此期间，用其漱口以使其与咽喉组织进行良好的接触。然后将该溶液弃去。在十分钟内，患者的咽喉痛症状得到了显著的改善，这种缓解作用可持续数小时。
权利要求
1.一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮作为活性成分，这些活性成分与适于局部给药的赋形剂和辅剂相混合。
2.如权利要求1所述的组合物，其进一步含有增粘剂、表面活性剂、稳定剂-防腐剂、矫味剂、芳香剂、甜味剂、生物粘附剂、共溶剂。
3.如权利要求2所述的组合物，其进一步含有纤维素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、乙二醇或丙二醇、聚乙氧基化氢化蓖麻油、EDTA、苯甲酸钠、山梨酸钠或山梨酸钾、糊精、糖精钠、阿司帕坦。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中还含有具有互补作用或任何有用活性的其它活性成分。
5.如权利要求4所述的组合物，其中含有抗菌剂/消毒剂、杀真菌剂、止痛剂、抗炎剂、柔润剂、局部麻醉剂。
6.透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮在制备用于局部治疗口腔粘膜及口咽和食管内层的炎性病症、尤其是粘膜炎和口炎，以及阴道和直肠粘膜的炎性病症(包括但不仅限于前庭炎和贝赫切特综合征)的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗湿润上皮表面的疼痛、炎症和溃疡状况如粘膜炎和贝赫切特综合征的、含有有效剂量的透明质酸、甘草次酸和聚乙烯吡咯烷酮作为活性成分的药物组合物。
文档编号A61K9/70GK1474700SQ01813438
公开日2004年2月11日 申请日期2001年7月18日 优先权日2000年7月28日
发明者M·马斯特罗多纳托, M 马斯特罗多纳托 申请人:辛克莱药物有限公司
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