非甾体抗炎药的制作方法
专利名称：非甾体抗炎药的制作方法
技术领域：
本发明涉及非甾体化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用、所选的化合物及其制备方法。
WO 98/54159公开了具有非常高的孕激素活性的非甾体化合物。该文献中声称，所要求保护的化合物部分地对糖皮质激素和/或盐皮质激素受体具有作用。在此方面，既没有具体地公开化合物，也没有公开实验结果。也就是说，由WO 98/54159总的要求保护的化合物范围中没有公开更为具体的化合物，这些化合物既具有高的孕激素活性又对糖皮质激素受体具有作用。但是，对已知作用具有选择性的化合物在商业应用性方面是有优势的。
WO 00/32584公开了作为非甾体炎症抑制剂的苯酚衍生物，该衍生物在抗炎作用和非所希望的代谢副作用之间具有作用不相关性。
现有技术中公开的化合物尚没有在抗炎作用与非所希望的副作用之间具有更为令人满意的作用不相关性。
因此，本发明的目的是提供一种新型的非甾体炎症抑制剂，其与现有技术中的化合物相比具有至少相当或者更好的作用不相关性。
现在发现一种非甾体化合物，其可良好地与糖皮质激素受体相结合，而且通过该结合作用产生炎症抑制作用。该化合物在实验中表现出明显更好或者至少相同良好的抗炎作用与非所希望的作用之间的作用不相关性，而且优于目前已知的非甾体糖皮质激素或者具有至少相同良好的作用。
分式2中)可相同或不同，并代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，或者直链或支链、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，基团X4、X6、X7(部分式1中)或Y5、Y7、Y8(部分式2中)还可相同或不同，并代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或者C1-C5烷酰氧基。
根据本发明的通式I化合物由于存在不对称中心，可以各种立体异构体的形式存在。另外，外消旋体以及分离的立体异构体也属于本发明的主题。
本发明的特别主题还在于偏振光平面旋转表示为(+)-化合物的异构体。
在通式I的化合物中，各取代基中定义的基团都具有如下的含意。
R1、R2、R3、R4、R5、R12、Xn、Yo中的C1-C5烷基可以是直链或支链的，并可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选为甲基或乙基。
当R1和R2与链中的碳原子一起形成3-7元环时，则环原子可任选地被1-2个氧原子替代，并例如可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
部分或者完全氟化的C1-C5烷基可考虑部分或者完全氟化的上述烷基。它们中优选的为三氟甲基或五氟乙基，以及部分氟化的烷基如5，5，5，4，4-五氟戊基或者5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。优选为三氟甲基或五氟乙基。
苯基环A中的取代基可相互独立地如权利要求中所限定的定义，如氢原子，卤原子，氰基，硝基，NHR11-基团(其中R11可代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链的部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，-SO2-(C1-C5)烷基，或者任选被卤素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基)，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C2-C5烯基，直链或支链C2-C5炔基，直链或支链、部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，芳基或杂芳基。苯环A优选为1-3个氢原子带有不同的取代基。
另外，R4和R5可与环A中的两个碳原子一起形成饱和或者不饱和的5-7元碳环，例如茚满、萘、四氢萘、苯并环庚烷。
本发明的主题是通式I的化合物的应用，其中R4-R8可相互相同或者不同并代表氢原子，卤原子，氰基，硝基，COOR9-基团(其中R9代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基或者苄基)，CONR10-基团(其中R10代表氢原子或者直链或支链C1-C5烷基)，NHR11-基团(其中R11代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链的部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，-SO2-(C1-C5)烷基，或者任选被卤素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基)，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C2-C5烯基，直链或支链C2-C5炔基，直链或支链、部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，芳基或杂芳基。
卤原子或者卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选为氟、氯或溴原子。
C2-C5烯基例如可以是乙烯基、2-取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-或3-取代的2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基。优选的烯基是在1-或2-位具有双键。甲基或乙基可特别地作为乙烯基或丙烯基的取代基。
C2-C5炔基例如是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-甲基-1-丁炔基或者1-戊炔基。优选的炔基是在1-或2-位具有叁键。
C1-C5酰基例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、正戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基或者新戊酰基。
R11中的磺酰基(C1-C5)烷基例如是甲磺酰基或者乙磺酰基。R11中任选被卤素或者C1-C5烷基取代的磺酰基苯基可以是2-氯(苯基磺酰基)、3-氯(苯基磺酰基)、4-氯(苯基磺酰基)、2-甲基(苯基磺酰基)、3-甲基(苯基磺酰基)、4-甲基(苯基磺酰基)。该磺酰基通过其自由价键结合在NHR11-基团的氮原子上。
芳基代表苯基或取代苯基。
芳基上的取代基可考虑为卤原子、氰基、硝基、C1-C5烷氧基、氨基、羟基、羧基和C1-C5烷酰基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链并部分或完全氟化的C1-C5烷基。
杂芳基包括芳香性杂环5-和6-元环，在环中可包含1-3个选自于氧、氮或硫原子的其他杂原子。优选为5元杂环。特别优选为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、恶唑基、恶二唑基、咪唑基。
杂芳基可任选地被以下基团取代直链或支链C1-C5烷基、直链或支链并可被氟化的C1-C5烷基和/或卤原子。
对于基团Xn、Yo有可能的羟基可任选地以醚或者酯的形式存在，其定义如下用于羟基醚化的C1-C5烷基可以是如上所述的烷基，特别是甲基或乙基。
用于羟基酯化的C1-C5烷酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或者异戊酰基或者新戊酰基，优选为乙酰基。
用于羟基酯化的C1-C5酰基可以是例如上述的烷酰基，仍优选为乙酰基，或者是苯甲酰基、甲苯酰基、苯乙酰基、丙烯酰基、肉桂酰基或者环己基羰基。
X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8中的C1-C5烷酰基氧基例如是甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基或者异戊酰基氧基，优选为乙酰基氧基。
优选的化合物是，其中Ar代表部分式2，而Y4代表甲基。
特别优选的化合物是，其中Ar代表部分式2，Y4代表甲基，而其余的取代基Y5、Y7和Y8代表氢原子。
以不同的形式具有孕激素和雄激素活性的混合作用的非甾体化合物是WO 98/54159的主题。根据本专利申请制备具有炎症抑制作用的药物所用的根据权利要求1的通式I化合物，虽然落入WO 98/54159所包括的通式的范围，但在该文献中不是优选的，或者并没有直接作为化合物具体公开。因此，其是新的，而且基于炎症抑制作用与非所希望的代谢或其他作用不相关，也具备专利所需要的创造性。
在本发明的范围内非所希望的作用/影响是指代谢作用或者与其他甾体受体的结合性。
以下具体的通式I化合物虽然落在WO 98/54159之通式的范围内，但在该专利中没有被具体地提出。因此，它们也是新的，而且基于炎症抑制作用与非所希望的代谢或其他作用不相关，满足专利所需要的创造性。这些化合物也属于本发明的主题，并如下所列。本发明化合物的命名参考以下例子将更为清楚 6-[4-(2-氯-3-R5-4-R6-5-R7-6-R8-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
本发明的主题在于以下化合物5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(茚满-4c-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氰基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙烯基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-苯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-{5-氟-2-(呋喃-2′-基)苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮本发明具体的方面是如上所述的2，3-苯并恶嗪-1-酮。
本发明的再一个方面是如上所述的化合物，其中2，3-苯并恶嗪-1-酮在3位携带甲基。
如果通式I的化合物以盐的形式存在，其可例如是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或者琥珀酸盐的形式。
当本发明的化合物以外消旋混合物存在时，其可通过本领域技术人员已知的外消旋体分离方法分离成纯的旋光体形式。例如，外消旋混合物可在本身为旋光性的载体材料(CHIRALPAK AD)上通过色谱法分离为纯的异构体。另外也可如下进行分离通式I的外消旋化合物中的游离羟基用旋光性的酸进行酯化，所得的非对映异构体形式的酯通过分级结晶或者色谱法分离，然后所分离的酯再皂化为光学纯的异构体。上述旋光性酸例如可使用扁桃酸、樟脑磺酸或者酒石酸。制备本发明化合物的方法根据本发明的化合物可如下制备由可市售得到或者通过已知方法得到的苯基化合物，构建C(R1)(R2)-CH2-C(OH)(R3)-B-NH-Ar链，其中在最后的步骤中引入基团R3或者通过形成酰胺键B-NH-Ar，引入式(1)或(2)的环系(＝Ar)。
如果需要，化合物可通过以下所述的方法制备，而且其中A是取代芳香环，根据已知的方法在该芳香基团上进行选择地取代。这些方法例如是催化氢化多重键、硝化和卤化。此外，卤素和硝基取代提供了其他修饰的可能性。因此，按照本领域技术人员已知的方法，在钯催化剂存在下，用硼、锡或锌试剂可得到芳基溴化物。硝基化合物可被还原为苯胺衍生物，例如氢解，或者用金属如铁或锌。苯胺化合物可按照已知的方法再进行重氮化反应，例如根据Sandmeyer反应。(A)通式II的α-羰基羧酸 式中A、R1和R2与通式I中的定义相同，或者在催化剂存在下任选地用式(R12)3SiR3(III)的化合物进行酯化，式中R3与通式I中的定义相同，R12为C1-C5烷基，或者与烷基金属化合物反应，例如格氏试剂或者烷基锂，形成式IV的化合物 催化剂可以是氟化物-盐或者碱性化合物如碱金属碳酸盐(J.Am.Chem.Soc.111，393(1989))。
上述酯还可任选地裂开，然后与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后可断裂基团R13，形成通式I的化合物，或者任选地通过转化为酰氯对酸官能团进行活化后直接与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后按照任意的顺序断裂基团R13，然后与式(R12)3SiR3(III)的化合物反应，式中R3和R12与上述定义相同，形成通式I的化合物。(B)通式VI的化合物 式中A、B、R1、R2和R3与通式I中的定义相同，而LG代表离去基团，与式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后可断裂基团R13，形成通式I的化合物。
通式VI的化合物可仅以中间产物的形式形成，在需要时进行分离，或者可原位产生。例如，其可以是由相应的羧酸形成的酰氯中间体。对于离去基团，例如可以是氟、氯或者溴原子，或者在不形成酰氯中间体时，可以是甲磺酸基或者甲苯磺酸基。
物质在糖皮质激素受体(GR)上的结合借助重组受体进行检验。在结合研究中使用Sf9细胞的胞溶胶(cytosol)制剂，该细胞用编码GR的重组杆状病毒感染。与作为参考物质的[3H]-地塞米松相比，本发明的物质对GR表现出高-非常高的亲和性。
另外，使用Sf9细胞的胞溶胶制剂，该细胞用编码GR的重组杆状病毒感染，进行盐皮质激素受体(MR)的结合测试，与作为参考物质的[3H]-醛甾酮相比表现出对MR的亲和性。
糖皮质激素抗炎作用的基本的分子机理是，其通过GR介导抑制细胞因子、粘连分子、酶以及其他炎性因子的转录。该抑制作用可通过GR与其他转录因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用来实现(参见Cato，ACB和Wade E，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人单核细胞系THP-1中，本发明的通式I化合物抑制通过脂多糖(LPS)诱发的细胞因子IL-8的分泌。细胞因子的浓度通常可通过市售的ELISA试剂盒来测定。
本发明通式I化合物的抗炎作用在动物实验中通过巴豆油诱发的大鼠和小鼠炎症进行测试(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。在此，在动物的耳朵上局部施用巴豆油的乙醇溶液。测试物质在施用巴豆油的同时或者之前2小时进行局部或者全身给药。16-24小时后，测量耳部的重量作为炎症水肿的量度，过氧化酶活性作为粒细胞移入的量度，以及弹性酶活性作为嗜中性粒细胞移入的量度。在该实验中，本发明的通式I化合物在局部以及全身给药后都抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素疗法中最常见的副作用是所谓的“甾体糖尿病”(参见Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通过诱发对此负责的酶以及由蛋白质分解产生的游离氨基酸(糖皮质激素的分解代谢作用)在肝脏刺激葡糖异生。肝脏中异化的新陈代谢的密码酶(Schluesselenzym)是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可通过光度测量肝匀浆来测定，并可作为糖皮质激素之非所希望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导作用，在给药测试物质后8小时杀死动物，取出肝脏，并测量匀浆中的TAT活性。通式I的化合物在具有抗炎作用的剂量时在本实验中没有或者仅是非常小地诱发酪氨酸氨基转移酶。
总之，通式I的新化合物与目前使用的甾体糖皮质激素相比具有以下性质-非甾体结构(也就是说，本发明的物质在以下患者中仍是有作用的，这些患者由于对常规糖皮质激素的甾体基本结构具有过敏反应而不再适合用这些激素进行治疗(参见Lutz，ME，el-Azhary RA，Mayo Clin.Proc.72，1141-1144，1997))-类似良好的抗炎作用，但代谢作用小由于其抗炎以及另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，根据本发明的通式I化合物可用作治疗或者预防哺乳动物和人中以下病症的药物(在此术语“病症”是指以下适应症)(i)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肺病-各种原因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘-各种原因的支气管炎-所有形式的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎-所有形式的肺水肿，特别是毒性肺水肿-肉样瘤病和肉芽肿病，特别是伯克肉样瘤(ii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的风湿病/自体免疫病/关节病-所有形式的风湿病，特别是类风湿关节炎、急性风湿发热、风湿性多肌痛-反应性关节炎-其他原因的炎性软组织病-变性关节炎病(关节痛)中的关节炎症状-创伤性关节病-各种原因的胶原性疾病，如全身性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦(sjoegren)综合症、斯提尔(Still)综合症、费耳提(Felty)综合症(iii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的过敏-所有形式的过敏反应，如昆克(Quincke)水肿、枯草热(Heuschnupfen)、昆虫叮咬、由药物、血液衍生物、造影剂等产生的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎(iv)血管炎症(血管疾病)-结节性全动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑(v)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的皮肤疾病-特异反应性皮炎(特别是儿童时期)-牛皮癣-毛发红糠疹-由不同病因如辐射、化学品、灼烧等诱发的红斑病-大泡皮肤病-形成苔癣样环的疾病-搔痒(如过敏性的)-皮脂溢性湿疹-红斑痤疮-寻常大疱疮-多形渗出性红斑
-龟头炎-女阴炎-脱发如斑秃-皮肤T细胞淋巴瘤(vi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肾病-肾病综合症-所有的肾炎(vii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的的肝病-急性肝细胞衰变-不同病因如病毒、毒素、药物诱发的急性肝炎-慢性攻击性和/或慢性间隙性肝炎(viii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的胃肠道疾病-节段性回肠炎(克罗恩病)-溃疡性结肠炎-胃炎-回流性食管炎-其他病因的胃肠疾病，如地方口炎性腹泻(ix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的直肠疾病-肛门湿疹-肛裂-痔疮-自发性直肠炎(x)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的眼病-过敏性角膜炎、色素层炎、虹膜炎-结膜炎-睑炎
-视神经炎-脉络膜炎-交感性眼炎(xi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的颈-鼻-耳区域的疾病-过敏性鼻炎、枯草热-外耳炎，例如由接触、感染等引发的-中耳炎(xii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的神经疾病-脑水肿，特别是肿瘤引发的脑水肿-多发性硬化-急性脑脊髓炎-脑膜炎-不同形式的痉挛发作，如NBS痉挛(xiii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的血液病-获得性溶血性贫血-自发性血小板减少症(xiv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肿瘤疾病-急性淋巴性白血病-恶性淋巴瘤-淋巴肉芽肿-淋巴肉瘤-特别是乳腺癌、支气管癌和前列腺癌的扩大转移(xv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的内分泌疾病-内分泌眶部疾病-甲状腺毒性危象-奎尔万氏(de Quervain)甲状腺炎
-桥本氏(Hashimoto)甲状腺炎-巴塞多(Basedow)病(xvi)器官和组织移植，移植物对抗宿主疾病(xvii)严重的休克状态，如变应性休克、全身炎性反应综合症(SIRS)(xviii)以下情况中的替代疗法-先天性原发性肾上腺机能不全，如先天性肾上腺生殖器综合症-获得性原发性肾上腺机能不全，如艾狄生(Addison)病、自身免疫性肾上腺炎、后感染(postinfektioes)、肿瘤、转移等-先天性并发性肾上腺机能不全，如垂体机能不全-获得性并发性肾上腺机能不全，如后感染、肿瘤等(xix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的呕吐-例如在与5-HT3拮抗剂组合时，在细胞损伤毒素(cytostica)诱发的呕吐中(xx)炎症中的疼痛，如腰痛此外，根据本发明的通式I化合物还可用于治疗和预防目前使用合成糖皮质激素的其他疾病(参见Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述适应症(i)-(xx)都详细描述于以下文献中Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafiiche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
在上述病症的治疗中，合适的剂量是不同的并取决于例如通式I化合物的作用强度、宿主、给药类型、以及待治疗病症的类型和严重程度，还有就是用于治疗或者预防目的。
本发明还涉及以下方面(i)根据本发明的通式I化合物或其混合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用；(ii)治疗上述疾病的方法，该方法包括给药一定量根据本发明的化合物，其中所述量可抑制所述疾病，并将所述量的化合物给予需要该药物的患者；(iii)治疗上述疾病的药物组合物，其包括根据本发明的化合物或其混合物以及至少一种药学辅剂和/或载体物质。
通常情况下，当日剂量为1μg-100000μg本发明化合物/kg体重时，可预期在动物中产生满意的结果。在更大的哺乳动物如人中，推荐的日剂量为1μg-100000μg/kg体重。优选的剂量为10-30000μg/kg体重，更优选的剂量为10-10000μg/kg体重。例如，该剂量可适当地每日给药多次。在治疗急性休克(例如过敏性休克)时，可给药单个剂量，该剂量可明显地超出上述剂量。
本发明的新化合物可按照已知的方式配制出各种制剂，其中活性物质与制剂中常用的载体物质、填料、崩解剂、粘合剂、保湿剂、润滑剂、吸附剂、稀释剂、调味剂、颜料等一起加工，然后转化为所希望的剂型。对此可参考以下文献Remington′s Pharmaceutical Science，15thed.MackPublishing Company，East Pennsylvania(1980)。
对于口服给药，可特别考虑片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。
对于关节内注射，可使用相应配制的晶体混悬剂。
对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮库制剂。
在直肠给药时，本发明的新化合物可为栓剂、胶囊、溶液(如灌肠液)和软膏的形式用于全身给药，也可用于局部治疗。
在用于肺部给药时，本发明的新化合物可为气雾剂和吸入剂的形式。
在眼、外听道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部给药时，本发明的新化合物可以滴剂、软膏和甘香酒剂等相应的药物制剂使用。
在局部给药时，可使用凝胶剂、软膏、脂软膏、乳膏、糊剂、粉剂、乳剂和甘香酒剂等剂型。通式I化合物的剂量在这些制剂中的剂量应为0.001-20％，以达到足够的药理作用。
本发明可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物。另外，本发明还可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物以及药物学上可接受的辅剂和载体物质。本发明还可包括药物组合物，该组合物包含药物活性的本发明化物之一或其混合物和药物学上可接受的盐或者药物学上可接受的辅剂和载体物质。
类似于实施例1的方法，由5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮得到标题化合物，熔点165-168℃。由实施例1分离对映体实施例1中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(9∶1，vv)进行色谱分离。由140mg的外消旋体得到(-)6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第-馏分57mg，熔点203-204℃，αD＝-92.7°(c＝0.5，在四氢呋喃中)，以及(+)6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分56mg，熔点202-203℃。
类似于实施例3制备以下表1-3中所示的化合物。氯化合物
表1
氟化合物
表2
溴化合物
表3
实施例45-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮预备步骤2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，合成2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈，沸点102-103℃/0.029hPa。2-(3-氟苯基)-2-甲基丙醛类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙醛，沸点120℃/0.04hPa。4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到油状的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯5.6g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸和0.197ml的硫酸在150ml的乙醇中加热回流3小时。蒸馏除去溶剂。残留物放入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。旋转蒸馏后，得到5.6g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，其沸点为130℃/0.04hPa。4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯5.3g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯在60ml二甲基甲酰胺中于0℃下与3.25g的碳酸铯和4.63ml的三氟甲基(三甲基)硅烷混合。在0℃下1小时以及室温下16小时后，重新冷却至0℃，并与20ml的1M四丁基氟化铵之四氢呋喃溶液混合。在0℃下30分钟后，添加2N硫酸和乙酸乙酯，其中乙酸乙酯相用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(20∶1)进行色谱分离并旋转蒸馏后，得到4.45g的4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(沸点100℃/0.04hPa)。4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯将3.3g的4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯溶解在20ml的三氟乙酸中，然后在0℃下与0.84ml的100％硝酸混合。在0℃下3小时以及室温下16小时后，在冰上析出沉淀，抽出该结晶体，用水洗涤并干燥。用己烷重结晶，得到2.5g的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯，熔点为66-67℃。用己烷-乙酸乙酯(8∶1)在硅胶上进行色谱分离，由母液得到作为第一流出物的另外500mg的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯以及作为第二流出物的800mg油状的4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸将2.4g的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯溶解在30ml乙醇中，然后与60ml的1M氢氧化钠溶液混合。在室温下2天后，蒸发浓缩，将残留物溶解在水中，在0℃下酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗涤至中性，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。用异丙基醚结晶后，得到4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸，熔点为130-131℃。5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]2-苯并[c]呋喃酮 255mg的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸在3ml的二甲基甲酰胺中于0℃下与0.105ml的亚硫酰氯混合，在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟，接着与300mg的5-氨基2-苯并[c]呋喃酮混合。在室温下16小时后，与2M盐酸和乙酸乙酯混合，有机相用水洗涤至中性，干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(3∶2)进行色谱分离并用二异丙基醚重结晶后，得到80mg的5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]2-苯并[c]呋喃酮，熔点为200-201C。5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟里基戊酰基氧基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例4，由4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸和6-氨基-2，3-苯并恶嗪-1-酮得到标题化合物，熔点208-210℃。
按照类似于实施例4的方法由4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸和5-氨基2-苯并[c]呋喃酮制得标题化合物，熔点188-190℃。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.92(d，3H)，2.25(d，3H)，5.71(sept，1H)，7.02(t，2H)，7.13(br.，1H)，7.50(br.，2H)3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮将9.4g(48.7mmol)的3-甲基-2-丁烯酸-(4-氟苯基)酰胺加热至130-140℃，并分批地与9.6g(73.5mmol)的三氯化铝混合。在添加完成后，温度在80℃保持30分钟。冷却至室温，然后用60ml冰水小心地处理。添加150ml的氯仿后，反应物搅拌15分钟，用稀盐酸进行酸化，并用氯仿萃取(3×150ml)。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到6.0g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.34(s，6H)，2.48(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.88(td，1H)，7.02(dd，1H)，9.02(br.，1H)1-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮6.0g(30.9mmol)的3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮在200ml THF中的溶液与8.8g(40.2mmol)的碳酸二叔丁基酯和4.9g(40.2mmol)DMAP混合。在室温下24小时后，蒸发浓缩，残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制。产率9.0g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.34(s，6H)，1.61(s，9H)，2.50(s，2H)，6.91(m，2H)，7.03(dd，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1-丁醇向44g(0.15mol)1-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮在1L THF中的溶液内添加375ml(0.75mol)的2M氢氧化锂水溶液。在室温下24小时后，蒸发浓缩反应物，用10％柠檬酸使pH为4，然后用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯对残留物进行柱色谱分离，得到34.0g的3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基丁酸[1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.62(br s，15H)，2.77(s，2H)，6.41(br.1H)，6.93(td，1H)，7.07(dd，1H)，7.20(br.1H)]，将该酸溶解在1L的THF中，然后在0℃下与17ml(121mmol)的三乙胺和11.5ml(121mmol)的氯甲酸乙酯混合。在0℃下10分钟后，向其中添加20.7g(546mmol)的硼氢化钠，然后缓慢滴加1L的甲醇。反应物在0℃下搅拌30分钟后，蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制。产率6.7g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，6H)，1.51(s，9H)，2.06(t，2H)，3.49(q，2H)，6.32(br s，1H)，6.91(ddd，1H)，7.05(dd，1H)，7.28(br，1H)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯6.7g(22.7mmol)3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1-丁醇在200ml吡啶中的溶液在0℃下与5.6ml的戊酰氯混合。室温下24小时后，向其中添加水，然后在室温下搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到9.0g的2，2-二甲基丙酸-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯。将6.1g(16mmol)的上述物质溶解在100ml的二氯甲烷中，然后与30ml的三氟乙酸混合。在室温下30分钟后，反应物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到4.0g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.15(s，9H)，1.46(s，6H)，2.15(t，2H)，3.67(br，2H)，3.92(t，2H)，6.57(dd，1H)，6.75(ddd，1H)，6.92(dd，1H)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯将1.9g(8.5mmol)溴化铜(II)和1.4ml(7.0mmol)叔丁基亚硝酸酯在10ml乙腈中的溶液加热至65℃，然后在10分钟内与2.0g(7.1mmol)的2，2-二甲基丙酸-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯在10ml乙腈中的溶液混合。在65℃下5分钟后，冷却至室温，蒸发浓缩，并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯对残留物进行柱色谱纯制产率1.6g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.12(s，9H)，1.52(s，6H)，2.41(t，2H)，3.88(t，2H)，6.79(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.53(dd，1H)3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁醇在-20℃下，使1.97g(5.7mmol)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯在20ml甲苯中的溶液与11.9ml(14.3mmol)的1.2M二异丁基氢化铝-甲苯溶液混合。在-20℃下30分钟后，将反应物冷却至-70℃，然后与4ml异丙醇及6ml水混合。室温下2小时后，过滤反应物，并真空蒸发浓缩滤液。用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到1.25g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，6H)，2.37(t，2H)，3.45(q，2H)，6.80(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.54(dd，1H)2-[1-苯甲酰基-3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁基]呋喃1.0g(3.8mmol)3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁醇在24ml二氯甲烷中的溶液用8.5ml的DMSO、2.66ml(19.2mmol)的三乙胺和1.23g(7.7mmol)吡啶-三氧化硫复合物处理。室温下1小时后，反应物与30ml的饱和氯化铵溶液混合，并在15分钟后用400ml的乙醚萃取。萃取液用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物(1.1g)溶解在8ml的THF中，并在-70℃下于30分钟内添加至2-呋喃基锂在38ml THF中的溶液内，该物质是由0.85ml呋喃(11.5mmol)和7.7ml(123mmol)的1.6M正丁基锂-己烷溶液根据A.Dondoni等人，J.Org.Chem.1997，62，5484的方法制得的。在-70℃下1.5小时后，反应物加至50ml饱和氯化铵溶液中，并用400ml的MTBE萃取。有机相干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。残留物(1.1g)溶解在40ml的吡啶中，然后在0℃下与0.9ml(7.7mmol)苯甲酰氯反应。在0℃下2小时以及室温下2小时后，向其中加入30mg的DMAP，并在室温下继续2小时后，再添加0.9ml(7.7mmol)的苯甲酰氯。室温下18小时后，反应物与3ml的水混合，然后真空蒸发浓缩。残留物放入400ml的MTBE中，所得溶液用10％柠檬酸及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯继续柱色谱分离，得到1.46g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.58(s，3H)，2.53(dd，1H)，3.33(dd，1H)，6.10(dd，1H)，6.26(m，2H)，6.49(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，7.34(m，4H)，7.48(m，1H)，7.81(m，2H)2-苯甲酰基-4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基戊酸甲酯10.9g(50.8mmol)高碘酸钠在140ml水-乙腈-四氯甲烷(4∶2∶1)中的悬浮液与45mg(0.34mmol)的水合氧化钌(IV)混合。10分钟后，向其中添加2-[1-苯甲酰基-3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁基]呋喃在40ml乙腈中的溶液，再搅拌10分钟，并将反应物添加至400ml饱和亚硫酸钠溶液中。用10％柠檬酸将pH调节至5，并用乙酸乙酯萃取反应物。合并的萃取液干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在8ml的DMF中处理，然后用0.42ml(6.8mmol)的碘甲烷和2.21g(6.8mmol)的碳酸铯处理。室温下5小时后，反应物用600ml的MTBE稀释，用10％硫酸及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到0.9g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.58(s，3H)，1.62(s，3H)，2.55(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.72(s，3H)，5.21(dd，1H)，6.58(ddd，1H)，7.03(dd，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.55(m，1H)，7.83(m，2H)4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯0.9g(2.13mmol)的2-苯甲酰基-4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基戊酸甲酯在50ml甲醇中的溶液与1.47g(10.6mmol)碳酸钾混合，然后在室温下搅拌3小时。反应物用10％硫酸进行酸化(pH3)，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物放入8ml的DMF中，然后与1.92g(5.9mmol)碳酸铯和0.38ml(5.9mmol)碘甲烷在室温下搅拌3小时。反应物与10％柠檬酸混合，并用MTBE萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到250mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，2.10(dd，1H)，2.51(d，1H)，2.82(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.96(ddd，1H)，6.81(ddd，1H)，7.22(dd，1H)，7.55(dd，2H)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮向250mg(0.78mmol)4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯在10ml二氯甲烷中的溶液内添加663mg(1.56mmol)的1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin-Periodinan，参见D.B.Dess，J.C.Martin，J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277)。室温下1.5小时后，反应物用150ml的MTBE稀释，用1.2g碳酸氢钠和4.0g亚硫酸钠在50ml水中的溶液、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物(250mg)用16ml的THF-乙醇(1∶1)处理，然后与3.9ml(3.9mmol)的1M氢氧化钠溶液混合。30分钟后，反应物真空浓缩，用20ml水稀释，然后用MTBE洗涤。水相用10％硫酸进行酸化(pH2)，然后用100ml乙酸乙酯及100ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。将残留物(230mg)溶解在5ml二甲基乙酰胺中，然后于-6℃下向该溶液中滴加0.06ml(0.92mmol)亚硫酰氯。-60℃下20分钟后，向其中添加201mg(1.14mmol)的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。反应物在室温下搅拌15小时，用50ml的10％柠檬酸进行酸化，然后用150ml的TMBE振摇萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到290mg的产物。
1H-NMR([D]6-DMSO)，δ(ppm)＝1.57(s，6H)，2.5(s，3H；DMSO信号)，3.89(s，2H)，7.03(ddd，1H)，7.34(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.33(m，2H)，11.03(br.，1H)MS(CI)m/z＝461，463(M+)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 在0℃下向290mg(0.63mmol)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮在7ml DMF中的溶液内添加0.23ml(1.25mmol)三氟甲基(三甲基)硅烷和256mg(0.79mmol)的碳酸铯。24小时后，再加入相同量的硅烷和碱，并在室温下继续搅拌24小时。反应物用150ml的乙酸乙酯稀释，用水及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行柱色谱纯制，得到230mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.55(s，3H)，1.63(s，3H)，2.58(s，3H)，3.10(br.s，1H)，6.63(ddd，1H)，7.11(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.33(d，1H)，8.52(br s，1H)MS(CI)m/z＝531，533(M+)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.64(s，6H)，1.74(s，1H)，2.07(pent，2H)，2.90(t，2H)，3.16(t，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.29(m，1H)4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酸0.63g(3.4mmol)4-(1-羟基-1-甲基乙基)茚满与0.96g(5.1mmol)的2-三甲基甲硅烷氧基丙烯酸乙酯(H.Sugimura，K.Yoshida，Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，3209)在20ml二氯甲烷混合，然后在-70℃下用0.31ml(2.6mmol)氯化锡(IV)处理。在-70℃下20分钟后，反应物添加至半浓缩的碳酸钾溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。得到0.89g的油状物，将其溶解在30ml的乙醇-THF(2∶1)中，并与12.8ml(12.8mmol)的1M氢氧化钠溶液进行反应。室温下2小时后，反应物进行真空蒸发浓缩，残留物在30ml水中处理。水相用乙醚洗涤，然后用50ml的1M盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩，得到0.64g的酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，6H)，2.07(pent，2H)，2.85(t，2H)，3.08(t，2H)，3.42(s，2H)，5.02(br.)，7.04-7.17(m，3H)6-[4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照实施例1的方法，由0.63g(2.6mmol)的4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酸和0.69g(3.9mmol)的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮制备标题化合物，得到0.31g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，6H)，2.08(pent，2H)，2.59(s，3H)，2.83(t，2H)，3.12(t，2H)，3.52(s，2H)，7.07-7.17(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.36(d，1H)，8.87(br s，1H)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]二4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 按照实施例1中的预备步骤，使0.31g(0.77mmol)的6-[4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮与0.56ml(3.1mmol)的三氟甲基(三甲基)硅烷和626mg(1.9mmol)的碳酸铯在9ml的DMF中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制后，得到90mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，2.11(m，2H)，2.62(s，3H)，2.76-2.92(m，4H)，2.96(s，1H)，3.17(t，2H)，7.14(m，4H)，7.63(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.35(d，1H)，8.88(br s，1H)MS(CI)m/z＝475(M+)由实施例9分离对映体实施例9中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(95∶5，vv)进行色谱分离。由830mg的外消旋体得到(-)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第-馏分310mg，MS(CI)m/z＝475(MH+)，αD＝-55.7°(c＝0.5，在四氢呋喃中)，以及(+)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分280mg，熔点196-197℃，αD＝+55.7°(c＝0.5，在四氢呋喃中)。
1H-NMR(CDC13)，δ(ppm)＝1.51(s，3H)，1.55(s，3H)，2.44(dd，1H)，2.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，5.14(dd，1H)，5.33(dd，1H)，5.43(dd，1H)，6.77(td，1H)，6.97(dd，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.48(m，2H)，7.55(m，1H)，7.80(d，2H)4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.53(s，3H)，1.98(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.50(d，1H)，3.70(s，3H)，3.96(ddd，1H)，5.28(dd，1H)，5.41(dd，1H)，6.90(td，1H)，7.12(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.33(dd，1H)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，6H)，2.58(s，3H)，3.65(s，2H)，5.28(dd，1H)，5.34(dd，1H)，6.91(td，1H)，7.13(dd，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.78(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.35(d，1H)，8.98(br，1H)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，2.60(s，3H)，2.87(m，3H)，5.45(dd，1H)，5.50(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.06(dd，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.67(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.34(d，1H)，8.73(br s，1H)MS(ES+)m/z＝479(MH+)
6.80g(41.4mmol)的4-氟三氟甲苯在250ml甲苯中的溶液在0℃下与124ml(62mmol)的0.5M六甲基二硅氮化钾-THF溶液和9.44g(137mmol)异丁基酸腈混合。反应物在60℃下搅拌4小时，冷却后，用水和乙酸乙酯稀释。分离有机相，用10％硫酸及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到7.68g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.76(s，6H)，7.62(d，2H)，7.68(d，2H)4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯7.6g(36mmol)2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)丙腈在250ml甲苯中的溶液在-70℃下与57ml(68mmol)的1.2M二异丁基氢化铝-甲苯溶液混合。在-70℃下1小时后，向其中滴加10％酒石酸，并在室温下搅拌15分钟。反应物用乙醚稀释，分离有机相，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)、真空蒸发浓缩7.96g的粗2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)丙醛。将2.05g(9.25mmol)的该物质溶解在6ml的DME中，然后滴加至由3.10g(13.9mmol)膦酰基乙酸三乙基酯和0.55g(13.9mmol)60％氢化钠在12ml DME中制得的溶液中。室温下1小时后，反应物与饱和氯化铵溶液混合，然后用乙酸乙酯及水稀释。分离各相，其中的水相用乙酸乙酯萃取，而合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行纯制1.72g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.30(t，3H)，1.49(s，6H)，4.21(q，2H)，5.82(d，1H)，7.10(d，1H)，7.43(d，2H)，7.59(d，2H)2-羟基-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯在0.17g的10％钯/活性炭催化剂存在下，在氢气氛(1大气压)中搅拌1.72g(6.0mmol)的4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯。反应物在Celite上过滤，然后真空蒸发浓缩1.72g的4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯。将0.57g(2.0mmol)的该物质溶解在7ml的THF中，然后在-78℃下用5.6ml(2.8mmol)的六甲基二硅氮化钾-甲苯溶液处理。25分钟后，向其中滴加0.73g(2.8mmol)3-苯基-2-苯基磺酰基oxaziridin(F.A.Davis，S.Chattopadhyay，J.C.Towson，S.Lai，T.Reddy J.Org.Chem.1988，53，2087)在7ml THF中的溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。反应物与饱和氯化铵溶液混合，然后在1小时内温热至室温。真空除去THF，残留物用乙醚处理，过滤除去固体物质，分离各相，其中的水相用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到0.14g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.26(t，3H)，1.42(s，3H)，1.50(s，3H)，1.90(dd，1H)，2.10(br，1H)，2.24(dd，1H)，3.94(dd，1H)，4.15(m，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)6-[4-甲基-2-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.53(s，6H)，2.58(s，3H)，3.47(s，2H)，7.50(d，2H)，7.58(d，2H)，7.78(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.35(d，1H)，8.98(br，1H)MS(CI)m/z＝433(MH+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.50(s，3H)，2.53(d，1H)，2.58(s，3H)，2.91(s，1H)，2.95(d，1H)，7.55(s，4H)，7.62(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.33(d，1H)，8.73(br s，1H)MS(ES+)m/z＝503(MH+)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，3H)，1.64(s，3H)，2.58(s，3H)，3.00(d，1H)，3.22(d，1H)，3.3 1(br s，1H)，6.58(td，1H)，6.97(dt，1H)，7.64(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.34(d，1H)，8.43(br s，1H)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，2.44(d，1H)，2.60(s，3H)，2.80(br s，1H)，2.89(d，1H)，6.53(tt，1H)，6.92(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.35(d，1H)，8.70(br s，1H)
熔点41-42℃2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，得到油状的2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈，沸点90℃/0.04hPa。2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醛类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到油状的2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醛，沸点80C/0.04hPa。4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到粘稠油状的4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的方法，合成6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3+DMSO)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，2.44(s，3H)，3.59(s，2H)，6.92(dt，1H)，7.33(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.30(d，1H)，10.34(bs，1H)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮
按照类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的方法，合成6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.56(d，1H)，2.57(s，3H)，2.91(d，1H)，3.28(bs，1H)，6.85(dt，1H)，7.32(dd，1H)，7.56-7.66(m，2H)，8.13(d，1H)，8.34(d，1H)，8.51(bs，1H)MS(EI)m/z＝520(M+)由实施例14分离对映体实施例14中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(19∶1，vv)进行色谱分离。由100mg的外消旋体得到(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第一馏分40mg，熔点162-165℃，αD＝-45.5°(c＝0.5，在四氢呋喃中)，以及(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分38mg，熔点160-165℃。
类似于实施例14制备表4中所示的化合物。三氟甲基化合物
表4
实施例156-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮2-甲基-2-(1-萘基)-丙腈16.7g(100mmol)1-萘基乙腈在200ml DMF和15ml(240mmol)碘甲烷中的溶液在0℃下与10.4g(260mmol)氢化钠(在2.5小时内添加)混合。反应物在0℃下搅拌3小时，然后在25℃下搅拌18小时。与冰和乙酸乙酯混合。有机相用10％硫酸进行酸化，用水洗涤三次，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在油泵真空中通过旋转蒸馏(沸腾范围60-130℃)进行粗的纯制，产率18.8g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝2.00(s，6H)，7.41-7.60(m，3H)，7.64(ddd，1H)，7.87(d br，1H)，7.93(dd，1H)，8.55(d，1H)4-甲基-4-(1-萘基)-2-戊烯酸乙酯类似于实施例11中4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯的制备方法，由8.81g(45.1mmol)的2-甲基-2-(1-萘基)-丙腈得到7.62g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.70(s，6H)，4.16(q，2H)，5.73(d，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.81-7.89(m，1H)，8.00-8.08(m，1H)2-羟基-4-甲基-4-(1-萘基)-戊酸乙酯类似于实施例11中2-羟基-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯的制备方法，由7.62g(28.4mmol)的4-甲基-4-(1-萘基)-2-戊烯酸乙酯得到0.52g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.14(t，3H)，1.72(s，3H)，1.74(s，3H)，2.27(dd，1H)，2.52(dd，1H)，2.76(dd，1H)，3.95-4.08(m，3H)，7.38-7.51(m，3H)，7.57(d，1H)，7.75(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.40(d，1H)6-[4-甲基-2-氧代-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照类似于实施例11的方法制备。得到861mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.59(s，3H)，1.78(s，6H)，2.57(s，3H)，3.88(s，2H)，7.44(m，2H)，7.54(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.75(d br，1H)，7.87(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.32(d，1H)，8.46(d br，1H)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 按照类似于实施例11的方法制备。得到77.1mg的产物1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.57(s，3H)，1.67(s，3H)，1.78(s，3H)，2.45(s，2H)，3.10(d，1H)，3.23(d，1H)，5.30(s，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.60(m，2H)，7.76(d，1H)，7.97(d br，1H)，8.24(d，1H)，8.42(d，1H)实施例166-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮预备步骤1-(2-氯苯基)-环丙烷-腈13.1g的2-氯苯基乙腈和20.3g的1，2-二溴丙烷在142ml的DMF中的溶液与9g的氢化钠(55-65％，在油中)在室温下混合。搅拌数小时，然后小心加入水中。用乙酸乙酯萃取并用硅藻土过滤后，得到所希望的产物13.1g。
MS(ei)M(+)＝1771-(2-氯苯基)-1-环丙烷甲醛13.1g的1-(2-氯苯基)-环丙烷-腈在116ml甲苯中的溶液于-70℃下逐滴地与64.5ml的二异丁基氢化铝混合。-70℃下4小时后，与343ml的乙酸乙酯混合。在室温下放置过夜。加入水和乙酸乙酯，在硅藻土上过滤，乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(8∶2)进行快速色谱分离后得到产物9.7g。
MS(ei)M(+)＝1802-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸乙酯14.3g膦酸酯在40ml四氢呋喃中于0℃下与29ml的二异丙基酰胺锂混合。在0℃下搅拌20分钟。向其中滴加9.7g的1-(2-氯苯基)-1-环丙烷甲醛在40ml四氢呋喃中的溶液。室温下24小时后，与水混合，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。蒸发浓缩后得到产物15.5g。
MS(ei)M(+)＝2942-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸15.4g的2-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸乙酯在350ml的1M氢氧化钠溶液(乙醇-水2∶1)中于室温下搅拌24小时。蒸馏掉溶剂，残留物在水和乙醚之间分配，水溶液用2N盐酸进行酸化，用乙醚萃取。有机相用水洗涤后，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩，得到产物11.2g。
MS(ei)M(+)＝2663-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-2-氧代-丙酸11.2g的2-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸在230ml的1M硫酸和42ml的浓乙酸中于110℃下搅拌24小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤。干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩后得到产物10.7g。
MS(ei)M(+)＝2381H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.98(m，4H)，3.28(s，3H)，7.13-7.22(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)6-{3-[1-(2-氯苯基)-环丙基]-2-氧代丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮10.7g的3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-2-氧代-丙酸在175ml二甲基乙酰胺中于-5℃下与4.1ml的亚硫酰氯混合，然后搅拌20分钟。添加5.0g的MBO固体。室温下20小时后，添加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0％-30％)进行色谱分离后，得到产物9.6g。
MS(ei)M(+)＝3976-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基l-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮9.5g的6-{3-[1-(2-氯苯基)-环丙基]-2-氧代丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮在140ml二甲基甲酰胺中于0℃下与16.9ml的三氟甲基-三甲基硅烷和9.65g的碳酸铯混合。室温下24小时后，添加一刮勺的四丁基氟化铵水合物，然后搅拌30分钟。与水和乙酸乙酯混合，乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0％-30％)进行色谱分离后，得到产物2.98g。
熔点195-196℃由实施例16分离对映体实施例16中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(19∶1，vv)进行色谱分离。由2.68g的外消旋体得到(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第一馏分1.3g，熔点233-235℃，αD＝-81.4°(c＝0.5，在氯仿中)，以及(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分1.25g，熔点238-240C。
类似于实施例16制备表5-8中所示的化合物。氯化合物
表5
三氟甲基化合物
表6
氟化合物
表7
溴化合物
表8
实施例176-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮预备步骤2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙腈类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，合成2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙腈，沸点140℃/0.05hPa。2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙醛类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙醛，沸点140℃/0.05hPa。4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到油状的4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸。6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照类似于5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮的方法，由4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸和6-氨基-2，3-苯并恶嗪-1-酮得到标题化合物，熔点184-187℃。6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例1，由6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮得到标题化合物，熔点201-203℃。
使9.4mg的6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮和0.04m1的乙酸酐在0.5ml四氢呋喃中于室温下搅拌2天，与乙酸乙酯及碳酸氢钠溶液混合。乙酸乙酯溶液进行干燥及蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后，得到8mg的6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。MS(ei)M(+)＝510。
2-甲基-2-(2，3-二氟苯基)丁腈1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.88(t，3H)，1.81(s，3H)，1.95-2.1(m，1H)，2.1-2.25(m，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，1H)2-甲基-2-(2，6-二氟苯基)丁腈1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.06(t，3H)，1.89(t，3H)，1.95-2.1(m，1H)，2.15-2.3(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丁醛 类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到无色油状的2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丁醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.79(t，3H)，1.41(s，3H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.15(m，1H)，7.0-7.3(m，3H)，9.68(d，1H)4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸 类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的制备方法，制得4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.71(t，3H)，1.47(s，3H)，1.7(m，1H)，2.0(m，1H)，3.26(d，1H)，3.74(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)6-[4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，制得6-[4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.73(t，3H)，1.5(s，3H)，1.7(m，1H)，2.05(m，1H)，2.58(s，3H)，3.37(d，1H)，3.84(d，1H)，7.0(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.33(d，1H)，9.0(bs，1H)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氰甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，得到6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。在硅胶上用20-100％乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到非对映异构体混合物。
非对映异构体11H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.66(t，3H)，1.39(s，3H)，1.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.61(s，3H)，2.7(m，2H)，6.9-7.2(m，3H)，7.67(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.37(d，1H)，8.8(s，1H)非对映异构体21H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.62(t，3H)，1.59(s，3H)，1.6(m，1H)，2.15(m，1H)，2.23(d，1H)，2.55(s，3H)，3.07(d，1H)，6.58(m，1H)，6.71(m，1H)，6.92(m，1H)，7.46(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.27(d，1H)，8.3(s，1H)实施例276-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基1-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮预备步骤2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丁醛 类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到无色油状的2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丁醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.83(t，3H)，1.49(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，9.69(t，1H)4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸 类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的制备方法，制得4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.76(t，3H)，1.62(t，3H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，3.0(dt，1H)，4.0(d，1H)，6.8(m，2H)，7.13(m，1H)6-[4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，制得6-[4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.81(t，3H)，1.64(t，3H)，1.77(m，1H)，1.96(m，1H)，2.5(s，3H)，3.12(dt，1H)，4.09(d，1H)，6.8(m，2H)，7.15(m，1H)，7.77(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.34(d，1H)，9.1(bs，1H)6-[4-(2,6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，以非对映异构体混合物的形式得到6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.7(m，3H)，1.4(m，1H)，1.5，1.7，(2t，3H)，2.0-3.2(m，6H)，6.4-7.3(m，3H)，7.4-8.4(m，3H)，8.5，8.9(2bs，1H)
表10IL-8值
实施例31式I化合物的抗炎作用在巴豆油诱发的大鼠和小鼠炎症的动物模型中进行测试(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。在动物的耳部局部施用巴豆油的乙醇溶液。测试物质在巴豆油之前2小时进行全身给药。16-24小时后，测量耳重作为炎性水肿的量度。在此，式I的化合物可以与标准物(泼尼松龙)相媲美，而且还部分地表现出对巴豆油诱发的炎症具有更高的抑制作用(见表11)。
表11水肿形成的抑制作用
实施例32光度测量肝匀浆中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的酶活性，作为甾体药物诱发的异化新陈代谢副作用的参数。该活性是糖皮质激素之非所希望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导作用，在给药测试物质后8小时杀死动物，取出肝脏，并测量匀浆中的TAT活性。与甾体药物相比，通式I的化合物在具有抗炎作用的剂量时在本实验中没有或者仅是非常小地诱发酪氨酸氨基转移酶(表12)。
表12酪氨酸氨基转移酶活性的诱导
*诱导因数定义为在经过处理的动物中酪氨酸氨基转移酶的酶活性与未经过处理的动物中的酶活性相比提高的相应倍数n。
权利要求
1.通式I的化合物以及外消旋体或经分离的立体异构体、和任选生理相容的盐在制备用于治疗炎症的药物中的应用 其中R1和R2相同或不同，并代表氢原子、C1-C5烷基，或者与链中的碳原子一起代表总共有3-7个环原子的环，R3代表直链或支链C1-C5烷基，或者直链或支链、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，A代表以下基团 虚线代表连接部位，其中R4-R8相同或不同，并代表氢原子，卤原子，氰基，硝基，COOR9-基团，其中R9代表氢原子、直链或支链C1-C5烷基或苄基，CONR10-基团，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-C5烷基，NHR11-基团，其中R11代表氢原子、直链或支链C1-C5烷基、部分或者完全氟化的直链或支链C1-C5烷基、C1-C5酰基、-SO2-(C1-C5)烷基或者任选被卤素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C2-C5烯基，直链或支链C2-C5炔基，直链或支链、部分或者完全被氟原子取代的C1-C5烷基，C1-C5酰基，芳基或者杂芳基，或者R4和R5与环A中的两个碳原子一起形成总共具有5-7个环原子的饱和或不饱和碳环，Ar代表选自于以下部分通式1或2中的环系 其中基团X3a、X3b、X4、X6、X7(部分式1中)和Y4、Y5、Y7、Y8(部分式2中)可相同或不同，并代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，或者直链或支链、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，基团X4、X6、X7(部分式1中)或Y5、Y7、Y8(部分式2中)还可相同或不同，并代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或者C1-C5烷酰氧基。
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其是6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氰基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙烯基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-苯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-{5-氟-2-(呋喃-2′-基)苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
3.如权利要求2所述的2，3-苯并恶嗪-1-酮。
4.如权利要求2所述的通式I化合物在制备药物中的应用。
5.如权利要求2所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用。
6.药物组合物，其包含至少一种如权利要求2所述的化合物以及药物学上可接受的载体。
7.至少一种如权利要求1所述的通式I化合物在制备用于治疗至少一种以下伴随炎性、过敏和/或增殖性过程的疾病的药物中的应用(i)肺病(ii)风湿病/自体免疫病/关节病(iii)过敏(iv)血管炎症(血管疾病)(v)皮肤疾病(vi)肾病(vii)肝病(viii)胃肠道疾病(ix)直肠疾病(x)眼病(xi)颈-鼻-耳区域的疾病(xii)神经疾病(xiii)血液病(xiv)肿瘤疾病(xv)内分泌疾病(xvi)移植(xvii)严重的休克状态(xviii)肾上腺机能不全时的替代疗法(xix)呕吐(xx)炎症中的疼痛(如腰痛)
8.制备如权利要求1或2所述的通式I化合物的方法，其特征在于，通式II的α-羰基羧酸 式中A、R1和R2与通式I中的定义相同，在催化剂如氟化物-盐或者碱性化合物如碱金属碳酸盐存在下任选地用式(R12)3SiR3(III)的化合物进行酯化，式中R3与通式I中的定义相同，R12为C1-C5烷基，或者与烷基金属化合物反应，例如格氏试剂或者烷基锂，形成式IV的化合物 该酯还可任选地裂开，然后与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后可断裂基团R13，或者任选地通过转化为酰氯对酸官能团进行活化后直接与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后按照任意的顺序断裂基团R13，然后在催化剂如氟化物-盐或者碱性化合物如碱金属碳酸盐存在下与式(R12)3SiR3(III)的化合物反应，式中R3和R12与上述定义相同，或者与烷基金属化合物反应，例如格氏试剂或者烷基锂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物作为非甾体炎症抑制剂的应用、该化合物的制备方法以及所选择的化合物。
文档编号A61P1/00GK1444570SQ01813490
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月23日 优先权日2000年7月28日
发明者斯特凡·雅罗赫, 曼弗雷德·莱曼, 诺贝特·施梅斯, 贝恩特·布赫曼, 哈特穆特·雷温克尔, 彼得·德勒舍尔, 维尔纳·斯库巴拉, 康拉德·克鲁利凯维奇, 哈特维·亨内克斯, 海克·舍克, 阿恩特·塑特柳斯 申请人:舍林股份公司
技术领域：
本发明涉及非甾体化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用、所选的化合物及其制备方法。
WO 98/54159公开了具有非常高的孕激素活性的非甾体化合物。该文献中声称，所要求保护的化合物部分地对糖皮质激素和/或盐皮质激素受体具有作用。在此方面，既没有具体地公开化合物，也没有公开实验结果。也就是说，由WO 98/54159总的要求保护的化合物范围中没有公开更为具体的化合物，这些化合物既具有高的孕激素活性又对糖皮质激素受体具有作用。但是，对已知作用具有选择性的化合物在商业应用性方面是有优势的。
WO 00/32584公开了作为非甾体炎症抑制剂的苯酚衍生物，该衍生物在抗炎作用和非所希望的代谢副作用之间具有作用不相关性。
现有技术中公开的化合物尚没有在抗炎作用与非所希望的副作用之间具有更为令人满意的作用不相关性。
因此，本发明的目的是提供一种新型的非甾体炎症抑制剂，其与现有技术中的化合物相比具有至少相当或者更好的作用不相关性。
现在发现一种非甾体化合物，其可良好地与糖皮质激素受体相结合，而且通过该结合作用产生炎症抑制作用。该化合物在实验中表现出明显更好或者至少相同良好的抗炎作用与非所希望的作用之间的作用不相关性，而且优于目前已知的非甾体糖皮质激素或者具有至少相同良好的作用。
分式2中)可相同或不同，并代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，或者直链或支链、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，基团X4、X6、X7(部分式1中)或Y5、Y7、Y8(部分式2中)还可相同或不同，并代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或者C1-C5烷酰氧基。
根据本发明的通式I化合物由于存在不对称中心，可以各种立体异构体的形式存在。另外，外消旋体以及分离的立体异构体也属于本发明的主题。
本发明的特别主题还在于偏振光平面旋转表示为(+)-化合物的异构体。
在通式I的化合物中，各取代基中定义的基团都具有如下的含意。
R1、R2、R3、R4、R5、R12、Xn、Yo中的C1-C5烷基可以是直链或支链的，并可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选为甲基或乙基。
当R1和R2与链中的碳原子一起形成3-7元环时，则环原子可任选地被1-2个氧原子替代，并例如可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
部分或者完全氟化的C1-C5烷基可考虑部分或者完全氟化的上述烷基。它们中优选的为三氟甲基或五氟乙基，以及部分氟化的烷基如5，5，5，4，4-五氟戊基或者5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。优选为三氟甲基或五氟乙基。
苯基环A中的取代基可相互独立地如权利要求中所限定的定义，如氢原子，卤原子，氰基，硝基，NHR11-基团(其中R11可代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链的部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，-SO2-(C1-C5)烷基，或者任选被卤素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基)，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C2-C5烯基，直链或支链C2-C5炔基，直链或支链、部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，芳基或杂芳基。苯环A优选为1-3个氢原子带有不同的取代基。
另外，R4和R5可与环A中的两个碳原子一起形成饱和或者不饱和的5-7元碳环，例如茚满、萘、四氢萘、苯并环庚烷。
本发明的主题是通式I的化合物的应用，其中R4-R8可相互相同或者不同并代表氢原子，卤原子，氰基，硝基，COOR9-基团(其中R9代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基或者苄基)，CONR10-基团(其中R10代表氢原子或者直链或支链C1-C5烷基)，NHR11-基团(其中R11代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链的部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，-SO2-(C1-C5)烷基，或者任选被卤素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基)，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C2-C5烯基，直链或支链C2-C5炔基，直链或支链、部分或完全氟化的C1-C5烷基，C1-C5酰基，芳基或杂芳基。
卤原子或者卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选为氟、氯或溴原子。
C2-C5烯基例如可以是乙烯基、2-取代的乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-或3-取代的2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基。优选的烯基是在1-或2-位具有双键。甲基或乙基可特别地作为乙烯基或丙烯基的取代基。
C2-C5炔基例如是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-甲基-1-丁炔基或者1-戊炔基。优选的炔基是在1-或2-位具有叁键。
C1-C5酰基例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、正戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基或者新戊酰基。
R11中的磺酰基(C1-C5)烷基例如是甲磺酰基或者乙磺酰基。R11中任选被卤素或者C1-C5烷基取代的磺酰基苯基可以是2-氯(苯基磺酰基)、3-氯(苯基磺酰基)、4-氯(苯基磺酰基)、2-甲基(苯基磺酰基)、3-甲基(苯基磺酰基)、4-甲基(苯基磺酰基)。该磺酰基通过其自由价键结合在NHR11-基团的氮原子上。
芳基代表苯基或取代苯基。
芳基上的取代基可考虑为卤原子、氰基、硝基、C1-C5烷氧基、氨基、羟基、羧基和C1-C5烷酰基、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链并部分或完全氟化的C1-C5烷基。
杂芳基包括芳香性杂环5-和6-元环，在环中可包含1-3个选自于氧、氮或硫原子的其他杂原子。优选为5元杂环。特别优选为呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、恶唑基、恶二唑基、咪唑基。
杂芳基可任选地被以下基团取代直链或支链C1-C5烷基、直链或支链并可被氟化的C1-C5烷基和/或卤原子。
对于基团Xn、Yo有可能的羟基可任选地以醚或者酯的形式存在，其定义如下用于羟基醚化的C1-C5烷基可以是如上所述的烷基，特别是甲基或乙基。
用于羟基酯化的C1-C5烷酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或者异戊酰基或者新戊酰基，优选为乙酰基。
用于羟基酯化的C1-C5酰基可以是例如上述的烷酰基，仍优选为乙酰基，或者是苯甲酰基、甲苯酰基、苯乙酰基、丙烯酰基、肉桂酰基或者环己基羰基。
X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8中的C1-C5烷酰基氧基例如是甲酰基氧基、乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基或者异戊酰基氧基，优选为乙酰基氧基。
优选的化合物是，其中Ar代表部分式2，而Y4代表甲基。
特别优选的化合物是，其中Ar代表部分式2，Y4代表甲基，而其余的取代基Y5、Y7和Y8代表氢原子。
以不同的形式具有孕激素和雄激素活性的混合作用的非甾体化合物是WO 98/54159的主题。根据本专利申请制备具有炎症抑制作用的药物所用的根据权利要求1的通式I化合物，虽然落入WO 98/54159所包括的通式的范围，但在该文献中不是优选的，或者并没有直接作为化合物具体公开。因此，其是新的，而且基于炎症抑制作用与非所希望的代谢或其他作用不相关，也具备专利所需要的创造性。
在本发明的范围内非所希望的作用/影响是指代谢作用或者与其他甾体受体的结合性。
以下具体的通式I化合物虽然落在WO 98/54159之通式的范围内，但在该专利中没有被具体地提出。因此，它们也是新的，而且基于炎症抑制作用与非所希望的代谢或其他作用不相关，满足专利所需要的创造性。这些化合物也属于本发明的主题，并如下所列。本发明化合物的命名参考以下例子将更为清楚 6-[4-(2-氯-3-R5-4-R6-5-R7-6-R8-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
本发明的主题在于以下化合物5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(茚满-4c-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氰基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙烯基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-苯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-{5-氟-2-(呋喃-2′-基)苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮本发明具体的方面是如上所述的2，3-苯并恶嗪-1-酮。
本发明的再一个方面是如上所述的化合物，其中2，3-苯并恶嗪-1-酮在3位携带甲基。
如果通式I的化合物以盐的形式存在，其可例如是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或者琥珀酸盐的形式。
当本发明的化合物以外消旋混合物存在时，其可通过本领域技术人员已知的外消旋体分离方法分离成纯的旋光体形式。例如，外消旋混合物可在本身为旋光性的载体材料(CHIRALPAK AD)上通过色谱法分离为纯的异构体。另外也可如下进行分离通式I的外消旋化合物中的游离羟基用旋光性的酸进行酯化，所得的非对映异构体形式的酯通过分级结晶或者色谱法分离，然后所分离的酯再皂化为光学纯的异构体。上述旋光性酸例如可使用扁桃酸、樟脑磺酸或者酒石酸。制备本发明化合物的方法根据本发明的化合物可如下制备由可市售得到或者通过已知方法得到的苯基化合物，构建C(R1)(R2)-CH2-C(OH)(R3)-B-NH-Ar链，其中在最后的步骤中引入基团R3或者通过形成酰胺键B-NH-Ar，引入式(1)或(2)的环系(＝Ar)。
如果需要，化合物可通过以下所述的方法制备，而且其中A是取代芳香环，根据已知的方法在该芳香基团上进行选择地取代。这些方法例如是催化氢化多重键、硝化和卤化。此外，卤素和硝基取代提供了其他修饰的可能性。因此，按照本领域技术人员已知的方法，在钯催化剂存在下，用硼、锡或锌试剂可得到芳基溴化物。硝基化合物可被还原为苯胺衍生物，例如氢解，或者用金属如铁或锌。苯胺化合物可按照已知的方法再进行重氮化反应，例如根据Sandmeyer反应。(A)通式II的α-羰基羧酸 式中A、R1和R2与通式I中的定义相同，或者在催化剂存在下任选地用式(R12)3SiR3(III)的化合物进行酯化，式中R3与通式I中的定义相同，R12为C1-C5烷基，或者与烷基金属化合物反应，例如格氏试剂或者烷基锂，形成式IV的化合物 催化剂可以是氟化物-盐或者碱性化合物如碱金属碳酸盐(J.Am.Chem.Soc.111，393(1989))。
上述酯还可任选地裂开，然后与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后可断裂基团R13，形成通式I的化合物，或者任选地通过转化为酰氯对酸官能团进行活化后直接与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后按照任意的顺序断裂基团R13，然后与式(R12)3SiR3(III)的化合物反应，式中R3和R12与上述定义相同，形成通式I的化合物。(B)通式VI的化合物 式中A、B、R1、R2和R3与通式I中的定义相同，而LG代表离去基团，与式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后可断裂基团R13，形成通式I的化合物。
通式VI的化合物可仅以中间产物的形式形成，在需要时进行分离，或者可原位产生。例如，其可以是由相应的羧酸形成的酰氯中间体。对于离去基团，例如可以是氟、氯或者溴原子，或者在不形成酰氯中间体时，可以是甲磺酸基或者甲苯磺酸基。
物质在糖皮质激素受体(GR)上的结合借助重组受体进行检验。在结合研究中使用Sf9细胞的胞溶胶(cytosol)制剂，该细胞用编码GR的重组杆状病毒感染。与作为参考物质的[3H]-地塞米松相比，本发明的物质对GR表现出高-非常高的亲和性。
另外，使用Sf9细胞的胞溶胶制剂，该细胞用编码GR的重组杆状病毒感染，进行盐皮质激素受体(MR)的结合测试，与作为参考物质的[3H]-醛甾酮相比表现出对MR的亲和性。
糖皮质激素抗炎作用的基本的分子机理是，其通过GR介导抑制细胞因子、粘连分子、酶以及其他炎性因子的转录。该抑制作用可通过GR与其他转录因子如AP-1和NF-kappa-B的相互作用来实现(参见Cato，ACB和Wade E，BioEssays 18，371-378，1996)。
在人单核细胞系THP-1中，本发明的通式I化合物抑制通过脂多糖(LPS)诱发的细胞因子IL-8的分泌。细胞因子的浓度通常可通过市售的ELISA试剂盒来测定。
本发明通式I化合物的抗炎作用在动物实验中通过巴豆油诱发的大鼠和小鼠炎症进行测试(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。在此，在动物的耳朵上局部施用巴豆油的乙醇溶液。测试物质在施用巴豆油的同时或者之前2小时进行局部或者全身给药。16-24小时后，测量耳部的重量作为炎症水肿的量度，过氧化酶活性作为粒细胞移入的量度，以及弹性酶活性作为嗜中性粒细胞移入的量度。在该实验中，本发明的通式I化合物在局部以及全身给药后都抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素疗法中最常见的副作用是所谓的“甾体糖尿病”(参见Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。其原因是通过诱发对此负责的酶以及由蛋白质分解产生的游离氨基酸(糖皮质激素的分解代谢作用)在肝脏刺激葡糖异生。肝脏中异化的新陈代谢的密码酶(Schluesselenzym)是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。该酶的活性可通过光度测量肝匀浆来测定，并可作为糖皮质激素之非所希望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导作用，在给药测试物质后8小时杀死动物，取出肝脏，并测量匀浆中的TAT活性。通式I的化合物在具有抗炎作用的剂量时在本实验中没有或者仅是非常小地诱发酪氨酸氨基转移酶。
总之，通式I的新化合物与目前使用的甾体糖皮质激素相比具有以下性质-非甾体结构(也就是说，本发明的物质在以下患者中仍是有作用的，这些患者由于对常规糖皮质激素的甾体基本结构具有过敏反应而不再适合用这些激素进行治疗(参见Lutz，ME，el-Azhary RA，Mayo Clin.Proc.72，1141-1144，1997))-类似良好的抗炎作用，但代谢作用小由于其抗炎以及另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，根据本发明的通式I化合物可用作治疗或者预防哺乳动物和人中以下病症的药物(在此术语“病症”是指以下适应症)(i)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肺病-各种原因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘-各种原因的支气管炎-所有形式的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎-所有形式的肺水肿，特别是毒性肺水肿-肉样瘤病和肉芽肿病，特别是伯克肉样瘤(ii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的风湿病/自体免疫病/关节病-所有形式的风湿病，特别是类风湿关节炎、急性风湿发热、风湿性多肌痛-反应性关节炎-其他原因的炎性软组织病-变性关节炎病(关节痛)中的关节炎症状-创伤性关节病-各种原因的胶原性疾病，如全身性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦(sjoegren)综合症、斯提尔(Still)综合症、费耳提(Felty)综合症(iii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的过敏-所有形式的过敏反应，如昆克(Quincke)水肿、枯草热(Heuschnupfen)、昆虫叮咬、由药物、血液衍生物、造影剂等产生的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎(iv)血管炎症(血管疾病)-结节性全动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑(v)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的皮肤疾病-特异反应性皮炎(特别是儿童时期)-牛皮癣-毛发红糠疹-由不同病因如辐射、化学品、灼烧等诱发的红斑病-大泡皮肤病-形成苔癣样环的疾病-搔痒(如过敏性的)-皮脂溢性湿疹-红斑痤疮-寻常大疱疮-多形渗出性红斑
-龟头炎-女阴炎-脱发如斑秃-皮肤T细胞淋巴瘤(vi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肾病-肾病综合症-所有的肾炎(vii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的的肝病-急性肝细胞衰变-不同病因如病毒、毒素、药物诱发的急性肝炎-慢性攻击性和/或慢性间隙性肝炎(viii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的胃肠道疾病-节段性回肠炎(克罗恩病)-溃疡性结肠炎-胃炎-回流性食管炎-其他病因的胃肠疾病，如地方口炎性腹泻(ix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的直肠疾病-肛门湿疹-肛裂-痔疮-自发性直肠炎(x)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的眼病-过敏性角膜炎、色素层炎、虹膜炎-结膜炎-睑炎
-视神经炎-脉络膜炎-交感性眼炎(xi)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的颈-鼻-耳区域的疾病-过敏性鼻炎、枯草热-外耳炎，例如由接触、感染等引发的-中耳炎(xii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的神经疾病-脑水肿，特别是肿瘤引发的脑水肿-多发性硬化-急性脑脊髓炎-脑膜炎-不同形式的痉挛发作，如NBS痉挛(xiii)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的血液病-获得性溶血性贫血-自发性血小板减少症(xiv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的肿瘤疾病-急性淋巴性白血病-恶性淋巴瘤-淋巴肉芽肿-淋巴肉瘤-特别是乳腺癌、支气管癌和前列腺癌的扩大转移(xv)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的内分泌疾病-内分泌眶部疾病-甲状腺毒性危象-奎尔万氏(de Quervain)甲状腺炎
-桥本氏(Hashimoto)甲状腺炎-巴塞多(Basedow)病(xvi)器官和组织移植，移植物对抗宿主疾病(xvii)严重的休克状态，如变应性休克、全身炎性反应综合症(SIRS)(xviii)以下情况中的替代疗法-先天性原发性肾上腺机能不全，如先天性肾上腺生殖器综合症-获得性原发性肾上腺机能不全，如艾狄生(Addison)病、自身免疫性肾上腺炎、后感染(postinfektioes)、肿瘤、转移等-先天性并发性肾上腺机能不全，如垂体机能不全-获得性并发性肾上腺机能不全，如后感染、肿瘤等(xix)伴随炎症、过敏和/或增殖性过程的呕吐-例如在与5-HT3拮抗剂组合时，在细胞损伤毒素(cytostica)诱发的呕吐中(xx)炎症中的疼痛，如腰痛此外，根据本发明的通式I化合物还可用于治疗和预防目前使用合成糖皮质激素的其他疾病(参见Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有上述适应症(i)-(xx)都详细描述于以下文献中Hatz，HJ，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschafiiche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998。
在上述病症的治疗中，合适的剂量是不同的并取决于例如通式I化合物的作用强度、宿主、给药类型、以及待治疗病症的类型和严重程度，还有就是用于治疗或者预防目的。
本发明还涉及以下方面(i)根据本发明的通式I化合物或其混合物在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用；(ii)治疗上述疾病的方法，该方法包括给药一定量根据本发明的化合物，其中所述量可抑制所述疾病，并将所述量的化合物给予需要该药物的患者；(iii)治疗上述疾病的药物组合物，其包括根据本发明的化合物或其混合物以及至少一种药学辅剂和/或载体物质。
通常情况下，当日剂量为1μg-100000μg本发明化合物/kg体重时，可预期在动物中产生满意的结果。在更大的哺乳动物如人中，推荐的日剂量为1μg-100000μg/kg体重。优选的剂量为10-30000μg/kg体重，更优选的剂量为10-10000μg/kg体重。例如，该剂量可适当地每日给药多次。在治疗急性休克(例如过敏性休克)时，可给药单个剂量，该剂量可明显地超出上述剂量。
本发明的新化合物可按照已知的方式配制出各种制剂，其中活性物质与制剂中常用的载体物质、填料、崩解剂、粘合剂、保湿剂、润滑剂、吸附剂、稀释剂、调味剂、颜料等一起加工，然后转化为所希望的剂型。对此可参考以下文献Remington′s Pharmaceutical Science，15thed.MackPublishing Company，East Pennsylvania(1980)。
对于口服给药，可特别考虑片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。
对于关节内注射，可使用相应配制的晶体混悬剂。
对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮库制剂。
在直肠给药时，本发明的新化合物可为栓剂、胶囊、溶液(如灌肠液)和软膏的形式用于全身给药，也可用于局部治疗。
在用于肺部给药时，本发明的新化合物可为气雾剂和吸入剂的形式。
在眼、外听道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部给药时，本发明的新化合物可以滴剂、软膏和甘香酒剂等相应的药物制剂使用。
在局部给药时，可使用凝胶剂、软膏、脂软膏、乳膏、糊剂、粉剂、乳剂和甘香酒剂等剂型。通式I化合物的剂量在这些制剂中的剂量应为0.001-20％，以达到足够的药理作用。
本发明可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物。另外，本发明还可包括作为治疗活性物质的根据本发明的通式I化合物以及药物学上可接受的辅剂和载体物质。本发明还可包括药物组合物，该组合物包含药物活性的本发明化物之一或其混合物和药物学上可接受的盐或者药物学上可接受的辅剂和载体物质。
类似于实施例1的方法，由5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮得到标题化合物，熔点165-168℃。由实施例1分离对映体实施例1中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(9∶1，vv)进行色谱分离。由140mg的外消旋体得到(-)6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第-馏分57mg，熔点203-204℃，αD＝-92.7°(c＝0.5，在四氢呋喃中)，以及(+)6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分56mg，熔点202-203℃。
类似于实施例3制备以下表1-3中所示的化合物。氯化合物
表1
氟化合物
表2
溴化合物
表3
实施例45-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮预备步骤2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，合成2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈，沸点102-103℃/0.029hPa。2-(3-氟苯基)-2-甲基丙醛类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到2-(3-氟苯基)-2-甲基丙醛，沸点120℃/0.04hPa。4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到油状的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯5.6g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸和0.197ml的硫酸在150ml的乙醇中加热回流3小时。蒸馏除去溶剂。残留物放入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。旋转蒸馏后，得到5.6g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯，其沸点为130℃/0.04hPa。4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯5.3g的4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯在60ml二甲基甲酰胺中于0℃下与3.25g的碳酸铯和4.63ml的三氟甲基(三甲基)硅烷混合。在0℃下1小时以及室温下16小时后，重新冷却至0℃，并与20ml的1M四丁基氟化铵之四氢呋喃溶液混合。在0℃下30分钟后，添加2N硫酸和乙酸乙酯，其中乙酸乙酯相用水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(20∶1)进行色谱分离并旋转蒸馏后，得到4.45g的4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯(沸点100℃/0.04hPa)。4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯将3.3g的4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯溶解在20ml的三氟乙酸中，然后在0℃下与0.84ml的100％硝酸混合。在0℃下3小时以及室温下16小时后，在冰上析出沉淀，抽出该结晶体，用水洗涤并干燥。用己烷重结晶，得到2.5g的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯，熔点为66-67℃。用己烷-乙酸乙酯(8∶1)在硅胶上进行色谱分离，由母液得到作为第一流出物的另外500mg的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯以及作为第二流出物的800mg油状的4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸将2.4g的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯溶解在30ml乙醇中，然后与60ml的1M氢氧化钠溶液混合。在室温下2天后，蒸发浓缩，将残留物溶解在水中，在0℃下酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗涤至中性，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。用异丙基醚结晶后，得到4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸，熔点为130-131℃。5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]2-苯并[c]呋喃酮 255mg的4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸在3ml的二甲基甲酰胺中于0℃下与0.105ml的亚硫酰氯混合，在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟，接着与300mg的5-氨基2-苯并[c]呋喃酮混合。在室温下16小时后，与2M盐酸和乙酸乙酯混合，有机相用水洗涤至中性，干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(3∶2)进行色谱分离并用二异丙基醚重结晶后，得到80mg的5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]2-苯并[c]呋喃酮，熔点为200-201C。5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟里基戊酰基氧基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例4，由4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸和6-氨基-2，3-苯并恶嗪-1-酮得到标题化合物，熔点208-210℃。
按照类似于实施例4的方法由4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸和5-氨基2-苯并[c]呋喃酮制得标题化合物，熔点188-190℃。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.92(d，3H)，2.25(d，3H)，5.71(sept，1H)，7.02(t，2H)，7.13(br.，1H)，7.50(br.，2H)3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮将9.4g(48.7mmol)的3-甲基-2-丁烯酸-(4-氟苯基)酰胺加热至130-140℃，并分批地与9.6g(73.5mmol)的三氯化铝混合。在添加完成后，温度在80℃保持30分钟。冷却至室温，然后用60ml冰水小心地处理。添加150ml的氯仿后，反应物搅拌15分钟，用稀盐酸进行酸化，并用氯仿萃取(3×150ml)。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到6.0g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.34(s，6H)，2.48(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.88(td，1H)，7.02(dd，1H)，9.02(br.，1H)1-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮6.0g(30.9mmol)的3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮在200ml THF中的溶液与8.8g(40.2mmol)的碳酸二叔丁基酯和4.9g(40.2mmol)DMAP混合。在室温下24小时后，蒸发浓缩，残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制。产率9.0g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.34(s，6H)，1.61(s，9H)，2.50(s，2H)，6.91(m，2H)，7.03(dd，1H)3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1-丁醇向44g(0.15mol)1-叔丁氧基羰基-3，4-二氢-4，4-二甲基-6-氟-2-喹诺酮在1L THF中的溶液内添加375ml(0.75mol)的2M氢氧化锂水溶液。在室温下24小时后，蒸发浓缩反应物，用10％柠檬酸使pH为4，然后用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯对残留物进行柱色谱分离，得到34.0g的3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基丁酸[1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.62(br s，15H)，2.77(s，2H)，6.41(br.1H)，6.93(td，1H)，7.07(dd，1H)，7.20(br.1H)]，将该酸溶解在1L的THF中，然后在0℃下与17ml(121mmol)的三乙胺和11.5ml(121mmol)的氯甲酸乙酯混合。在0℃下10分钟后，向其中添加20.7g(546mmol)的硼氢化钠，然后缓慢滴加1L的甲醇。反应物在0℃下搅拌30分钟后，蒸发浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制。产率6.7g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.40(s，6H)，1.51(s，9H)，2.06(t，2H)，3.49(q，2H)，6.32(br s，1H)，6.91(ddd，1H)，7.05(dd，1H)，7.28(br，1H)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯6.7g(22.7mmol)3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基-1-丁醇在200ml吡啶中的溶液在0℃下与5.6ml的戊酰氯混合。室温下24小时后，向其中添加水，然后在室温下搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到9.0g的2，2-二甲基丙酸-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯。将6.1g(16mmol)的上述物质溶解在100ml的二氯甲烷中，然后与30ml的三氟乙酸混合。在室温下30分钟后，反应物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到4.0g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.15(s，9H)，1.46(s，6H)，2.15(t，2H)，3.67(br，2H)，3.92(t，2H)，6.57(dd，1H)，6.75(ddd，1H)，6.92(dd，1H)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯将1.9g(8.5mmol)溴化铜(II)和1.4ml(7.0mmol)叔丁基亚硝酸酯在10ml乙腈中的溶液加热至65℃，然后在10分钟内与2.0g(7.1mmol)的2，2-二甲基丙酸-[3-(2-氨基-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯在10ml乙腈中的溶液混合。在65℃下5分钟后，冷却至室温，蒸发浓缩，并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯对残留物进行柱色谱纯制产率1.6g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.12(s，9H)，1.52(s，6H)，2.41(t，2H)，3.88(t，2H)，6.79(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.53(dd，1H)3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁醇在-20℃下，使1.97g(5.7mmol)2，2-二甲基丙酸-[3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基]丁基酯在20ml甲苯中的溶液与11.9ml(14.3mmol)的1.2M二异丁基氢化铝-甲苯溶液混合。在-20℃下30分钟后，将反应物冷却至-70℃，然后与4ml异丙醇及6ml水混合。室温下2小时后，过滤反应物，并真空蒸发浓缩滤液。用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到1.25g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，6H)，2.37(t，2H)，3.45(q，2H)，6.80(ddd，1H)，7.12(dd，1H)，7.54(dd，1H)2-[1-苯甲酰基-3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁基]呋喃1.0g(3.8mmol)3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁醇在24ml二氯甲烷中的溶液用8.5ml的DMSO、2.66ml(19.2mmol)的三乙胺和1.23g(7.7mmol)吡啶-三氧化硫复合物处理。室温下1小时后，反应物与30ml的饱和氯化铵溶液混合，并在15分钟后用400ml的乙醚萃取。萃取液用饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物(1.1g)溶解在8ml的THF中，并在-70℃下于30分钟内添加至2-呋喃基锂在38ml THF中的溶液内，该物质是由0.85ml呋喃(11.5mmol)和7.7ml(123mmol)的1.6M正丁基锂-己烷溶液根据A.Dondoni等人，J.Org.Chem.1997，62，5484的方法制得的。在-70℃下1.5小时后，反应物加至50ml饱和氯化铵溶液中，并用400ml的MTBE萃取。有机相干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。残留物(1.1g)溶解在40ml的吡啶中，然后在0℃下与0.9ml(7.7mmol)苯甲酰氯反应。在0℃下2小时以及室温下2小时后，向其中加入30mg的DMAP，并在室温下继续2小时后，再添加0.9ml(7.7mmol)的苯甲酰氯。室温下18小时后，反应物与3ml的水混合，然后真空蒸发浓缩。残留物放入400ml的MTBE中，所得溶液用10％柠檬酸及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯继续柱色谱分离，得到1.46g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，3H)，1.58(s，3H)，2.53(dd，1H)，3.33(dd，1H)，6.10(dd，1H)，6.26(m，2H)，6.49(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，7.34(m，4H)，7.48(m，1H)，7.81(m，2H)2-苯甲酰基-4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基戊酸甲酯10.9g(50.8mmol)高碘酸钠在140ml水-乙腈-四氯甲烷(4∶2∶1)中的悬浮液与45mg(0.34mmol)的水合氧化钌(IV)混合。10分钟后，向其中添加2-[1-苯甲酰基-3-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基丁基]呋喃在40ml乙腈中的溶液，再搅拌10分钟，并将反应物添加至400ml饱和亚硫酸钠溶液中。用10％柠檬酸将pH调节至5，并用乙酸乙酯萃取反应物。合并的萃取液干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在8ml的DMF中处理，然后用0.42ml(6.8mmol)的碘甲烷和2.21g(6.8mmol)的碳酸铯处理。室温下5小时后，反应物用600ml的MTBE稀释，用10％硫酸及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到0.9g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.58(s，3H)，1.62(s，3H)，2.55(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.72(s，3H)，5.21(dd，1H)，6.58(ddd，1H)，7.03(dd，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.55(m，1H)，7.83(m，2H)4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯0.9g(2.13mmol)的2-苯甲酰基-4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基戊酸甲酯在50ml甲醇中的溶液与1.47g(10.6mmol)碳酸钾混合，然后在室温下搅拌3小时。反应物用10％硫酸进行酸化(pH3)，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物放入8ml的DMF中，然后与1.92g(5.9mmol)碳酸铯和0.38ml(5.9mmol)碘甲烷在室温下搅拌3小时。反应物与10％柠檬酸混合，并用MTBE萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到250mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，2.10(dd，1H)，2.51(d，1H)，2.82(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.96(ddd，1H)，6.81(ddd，1H)，7.22(dd，1H)，7.55(dd，2H)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮向250mg(0.78mmol)4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯在10ml二氯甲烷中的溶液内添加663mg(1.56mmol)的1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin-Periodinan，参见D.B.Dess，J.C.Martin，J.Am.Chem.Soc.1991，113，7277)。室温下1.5小时后，反应物用150ml的MTBE稀释，用1.2g碳酸氢钠和4.0g亚硫酸钠在50ml水中的溶液、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物(250mg)用16ml的THF-乙醇(1∶1)处理，然后与3.9ml(3.9mmol)的1M氢氧化钠溶液混合。30分钟后，反应物真空浓缩，用20ml水稀释，然后用MTBE洗涤。水相用10％硫酸进行酸化(pH2)，然后用100ml乙酸乙酯及100ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液干燥(硫酸钠)并真空蒸发浓缩。将残留物(230mg)溶解在5ml二甲基乙酰胺中，然后于-6℃下向该溶液中滴加0.06ml(0.92mmol)亚硫酰氯。-60℃下20分钟后，向其中添加201mg(1.14mmol)的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。反应物在室温下搅拌15小时，用50ml的10％柠檬酸进行酸化，然后用150ml的TMBE振摇萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到290mg的产物。
1H-NMR([D]6-DMSO)，δ(ppm)＝1.57(s，6H)，2.5(s，3H；DMSO信号)，3.89(s，2H)，7.03(ddd，1H)，7.34(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.33(m，2H)，11.03(br.，1H)MS(CI)m/z＝461，463(M+)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 在0℃下向290mg(0.63mmol)6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮在7ml DMF中的溶液内添加0.23ml(1.25mmol)三氟甲基(三甲基)硅烷和256mg(0.79mmol)的碳酸铯。24小时后，再加入相同量的硅烷和碱，并在室温下继续搅拌24小时。反应物用150ml的乙酸乙酯稀释，用水及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上进行柱色谱纯制，得到230mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.55(s，3H)，1.63(s，3H)，2.58(s，3H)，3.10(br.s，1H)，6.63(ddd，1H)，7.11(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.33(d，1H)，8.52(br s，1H)MS(CI)m/z＝531，533(M+)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.64(s，6H)，1.74(s，1H)，2.07(pent，2H)，2.90(t，2H)，3.16(t，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.29(m，1H)4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酸0.63g(3.4mmol)4-(1-羟基-1-甲基乙基)茚满与0.96g(5.1mmol)的2-三甲基甲硅烷氧基丙烯酸乙酯(H.Sugimura，K.Yoshida，Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，3209)在20ml二氯甲烷混合，然后在-70℃下用0.31ml(2.6mmol)氯化锡(IV)处理。在-70℃下20分钟后，反应物添加至半浓缩的碳酸钾溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。得到0.89g的油状物，将其溶解在30ml的乙醇-THF(2∶1)中，并与12.8ml(12.8mmol)的1M氢氧化钠溶液进行反应。室温下2小时后，反应物进行真空蒸发浓缩，残留物在30ml水中处理。水相用乙醚洗涤，然后用50ml的1M盐酸进行酸化。用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩，得到0.64g的酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.52(s，6H)，2.07(pent，2H)，2.85(t，2H)，3.08(t，2H)，3.42(s，2H)，5.02(br.)，7.04-7.17(m，3H)6-[4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照实施例1的方法，由0.63g(2.6mmol)的4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酸和0.69g(3.9mmol)的6-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮制备标题化合物，得到0.31g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，6H)，2.08(pent，2H)，2.59(s，3H)，2.83(t，2H)，3.12(t，2H)，3.52(s，2H)，7.07-7.17(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.36(d，1H)，8.87(br s，1H)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]二4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 按照实施例1中的预备步骤，使0.31g(0.77mmol)的6-[4-(茚满-4′-基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮与0.56ml(3.1mmol)的三氟甲基(三甲基)硅烷和626mg(1.9mmol)的碳酸铯在9ml的DMF中反应。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制后，得到90mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.49(s，3H)，2.11(m，2H)，2.62(s，3H)，2.76-2.92(m，4H)，2.96(s，1H)，3.17(t，2H)，7.14(m，4H)，7.63(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.35(d，1H)，8.88(br s，1H)MS(CI)m/z＝475(M+)由实施例9分离对映体实施例9中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(95∶5，vv)进行色谱分离。由830mg的外消旋体得到(-)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第-馏分310mg，MS(CI)m/z＝475(MH+)，αD＝-55.7°(c＝0.5，在四氢呋喃中)，以及(+)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分280mg，熔点196-197℃，αD＝+55.7°(c＝0.5，在四氢呋喃中)。
1H-NMR(CDC13)，δ(ppm)＝1.51(s，3H)，1.55(s，3H)，2.44(dd，1H)，2.66(dd，1H)，3.70(s，3H)，5.14(dd，1H)，5.33(dd，1H)，5.43(dd，1H)，6.77(td，1H)，6.97(dd，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.48(m，2H)，7.55(m，1H)，7.80(d，2H)4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.48(s，3H)，1.53(s，3H)，1.98(dd，1H)，2.46(dd，1H)，2.50(d，1H)，3.70(s，3H)，3.96(ddd，1H)，5.28(dd，1H)，5.41(dd，1H)，6.90(td，1H)，7.12(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.33(dd，1H)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，6H)，2.58(s，3H)，3.65(s，2H)，5.28(dd，1H)，5.34(dd，1H)，6.91(td，1H)，7.13(dd，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.78(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.35(d，1H)，8.98(br，1H)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.54(s，3H)，2.60(s，3H)，2.87(m，3H)，5.45(dd，1H)，5.50(dd，1H)，6.85(td，1H)，7.06(dd，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.67(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.34(d，1H)，8.73(br s，1H)MS(ES+)m/z＝479(MH+)
6.80g(41.4mmol)的4-氟三氟甲苯在250ml甲苯中的溶液在0℃下与124ml(62mmol)的0.5M六甲基二硅氮化钾-THF溶液和9.44g(137mmol)异丁基酸腈混合。反应物在60℃下搅拌4小时，冷却后，用水和乙酸乙酯稀释。分离有机相，用10％硫酸及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到7.68g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.76(s，6H)，7.62(d，2H)，7.68(d，2H)4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯7.6g(36mmol)2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)丙腈在250ml甲苯中的溶液在-70℃下与57ml(68mmol)的1.2M二异丁基氢化铝-甲苯溶液混合。在-70℃下1小时后，向其中滴加10％酒石酸，并在室温下搅拌15分钟。反应物用乙醚稀释，分离有机相，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)、真空蒸发浓缩7.96g的粗2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)丙醛。将2.05g(9.25mmol)的该物质溶解在6ml的DME中，然后滴加至由3.10g(13.9mmol)膦酰基乙酸三乙基酯和0.55g(13.9mmol)60％氢化钠在12ml DME中制得的溶液中。室温下1小时后，反应物与饱和氯化铵溶液混合，然后用乙酸乙酯及水稀释。分离各相，其中的水相用乙酸乙酯萃取，而合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行纯制1.72g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.30(t，3H)，1.49(s，6H)，4.21(q，2H)，5.82(d，1H)，7.10(d，1H)，7.43(d，2H)，7.59(d，2H)2-羟基-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯在0.17g的10％钯/活性炭催化剂存在下，在氢气氛(1大气压)中搅拌1.72g(6.0mmol)的4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯。反应物在Celite上过滤，然后真空蒸发浓缩1.72g的4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯。将0.57g(2.0mmol)的该物质溶解在7ml的THF中，然后在-78℃下用5.6ml(2.8mmol)的六甲基二硅氮化钾-甲苯溶液处理。25分钟后，向其中滴加0.73g(2.8mmol)3-苯基-2-苯基磺酰基oxaziridin(F.A.Davis，S.Chattopadhyay，J.C.Towson，S.Lai，T.Reddy J.Org.Chem.1988，53，2087)在7ml THF中的溶液，并在-78℃下搅拌30分钟。反应物与饱和氯化铵溶液混合，然后在1小时内温热至室温。真空除去THF，残留物用乙醚处理，过滤除去固体物质，分离各相，其中的水相用乙醚萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯进行柱色谱纯制，得到0.14g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.26(t，3H)，1.42(s，3H)，1.50(s，3H)，1.90(dd，1H)，2.10(br，1H)，2.24(dd，1H)，3.94(dd，1H)，4.15(m，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2H)6-[4-甲基-2-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.53(s，6H)，2.58(s，3H)，3.47(s，2H)，7.50(d，2H)，7.58(d，2H)，7.78(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.35(d，1H)，8.98(br，1H)MS(CI)m/z＝433(MH+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例8进行制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.47(s，3H)，1.50(s，3H)，2.53(d，1H)，2.58(s，3H)，2.91(s，1H)，2.95(d，1H)，7.55(s，4H)，7.62(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.33(d，1H)，8.73(br s，1H)MS(ES+)m/z＝503(MH+)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.56(s，3H)，1.64(s，3H)，2.58(s，3H)，3.00(d，1H)，3.22(d，1H)，3.3 1(br s，1H)，6.58(td，1H)，6.97(dt，1H)，7.64(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.34(d，1H)，8.43(br s，1H)
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，2.44(d，1H)，2.60(s，3H)，2.80(br s，1H)，2.89(d，1H)，6.53(tt，1H)，6.92(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.35(d，1H)，8.70(br s，1H)
熔点41-42℃2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，得到油状的2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈，沸点90℃/0.04hPa。2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醛类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到油状的2-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-甲基丙醛，沸点80C/0.04hPa。4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到粘稠油状的4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸。6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的方法，合成6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3+DMSO)，δ(ppm)＝1.47(s，6H)，2.44(s，3H)，3.59(s，2H)，6.92(dt，1H)，7.33(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.16(d，1H)，8.30(d，1H)，10.34(bs，1H)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮
按照类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的方法，合成6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.42(s，3H)，1.55(s，3H)，2.56(d，1H)，2.57(s，3H)，2.91(d，1H)，3.28(bs，1H)，6.85(dt，1H)，7.32(dd，1H)，7.56-7.66(m，2H)，8.13(d，1H)，8.34(d，1H)，8.51(bs，1H)MS(EI)m/z＝520(M+)由实施例14分离对映体实施例14中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(19∶1，vv)进行色谱分离。由100mg的外消旋体得到(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第一馏分40mg，熔点162-165℃，αD＝-45.5°(c＝0.5，在四氢呋喃中)，以及(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分38mg，熔点160-165℃。
类似于实施例14制备表4中所示的化合物。三氟甲基化合物
表4
实施例156-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮2-甲基-2-(1-萘基)-丙腈16.7g(100mmol)1-萘基乙腈在200ml DMF和15ml(240mmol)碘甲烷中的溶液在0℃下与10.4g(260mmol)氢化钠(在2.5小时内添加)混合。反应物在0℃下搅拌3小时，然后在25℃下搅拌18小时。与冰和乙酸乙酯混合。有机相用10％硫酸进行酸化，用水洗涤三次，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸发浓缩。在油泵真空中通过旋转蒸馏(沸腾范围60-130℃)进行粗的纯制，产率18.8g。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝2.00(s，6H)，7.41-7.60(m，3H)，7.64(ddd，1H)，7.87(d br，1H)，7.93(dd，1H)，8.55(d，1H)4-甲基-4-(1-萘基)-2-戊烯酸乙酯类似于实施例11中4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-2-戊烯酸乙酯的制备方法，由8.81g(45.1mmol)的2-甲基-2-(1-萘基)-丙腈得到7.62g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.70(s，6H)，4.16(q，2H)，5.73(d，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.81-7.89(m，1H)，8.00-8.08(m，1H)2-羟基-4-甲基-4-(1-萘基)-戊酸乙酯类似于实施例11中2-羟基-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊酸乙酯的制备方法，由7.62g(28.4mmol)的4-甲基-4-(1-萘基)-2-戊烯酸乙酯得到0.52g的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.14(t，3H)，1.72(s，3H)，1.74(s，3H)，2.27(dd，1H)，2.52(dd，1H)，2.76(dd，1H)，3.95-4.08(m，3H)，7.38-7.51(m，3H)，7.57(d，1H)，7.75(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.40(d，1H)6-[4-甲基-2-氧代-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照类似于实施例11的方法制备。得到861mg的产物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.59(s，3H)，1.78(s，6H)，2.57(s，3H)，3.88(s，2H)，7.44(m，2H)，7.54(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.75(d br，1H)，7.87(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.32(d，1H)，8.46(d br，1H)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 按照类似于实施例11的方法制备。得到77.1mg的产物1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.57(s，3H)，1.67(s，3H)，1.78(s，3H)，2.45(s，2H)，3.10(d，1H)，3.23(d，1H)，5.30(s，2H)，7.25-7.38(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.60(m，2H)，7.76(d，1H)，7.97(d br，1H)，8.24(d，1H)，8.42(d，1H)实施例166-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮预备步骤1-(2-氯苯基)-环丙烷-腈13.1g的2-氯苯基乙腈和20.3g的1，2-二溴丙烷在142ml的DMF中的溶液与9g的氢化钠(55-65％，在油中)在室温下混合。搅拌数小时，然后小心加入水中。用乙酸乙酯萃取并用硅藻土过滤后，得到所希望的产物13.1g。
MS(ei)M(+)＝1771-(2-氯苯基)-1-环丙烷甲醛13.1g的1-(2-氯苯基)-环丙烷-腈在116ml甲苯中的溶液于-70℃下逐滴地与64.5ml的二异丁基氢化铝混合。-70℃下4小时后，与343ml的乙酸乙酯混合。在室温下放置过夜。加入水和乙酸乙酯，在硅藻土上过滤，乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(8∶2)进行快速色谱分离后得到产物9.7g。
MS(ei)M(+)＝1802-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸乙酯14.3g膦酸酯在40ml四氢呋喃中于0℃下与29ml的二异丙基酰胺锂混合。在0℃下搅拌20分钟。向其中滴加9.7g的1-(2-氯苯基)-1-环丙烷甲醛在40ml四氢呋喃中的溶液。室温下24小时后，与水混合，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。蒸发浓缩后得到产物15.5g。
MS(ei)M(+)＝2942-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸15.4g的2-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸乙酯在350ml的1M氢氧化钠溶液(乙醇-水2∶1)中于室温下搅拌24小时。蒸馏掉溶剂，残留物在水和乙醚之间分配，水溶液用2N盐酸进行酸化，用乙醚萃取。有机相用水洗涤后，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩，得到产物11.2g。
MS(ei)M(+)＝2663-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-2-氧代-丙酸11.2g的2-乙氧基-3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-丙烯酸在230ml的1M硫酸和42ml的浓乙酸中于110℃下搅拌24小时。添加水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用水洗涤。干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩后得到产物10.7g。
MS(ei)M(+)＝2381H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.98(m，4H)，3.28(s，3H)，7.13-7.22(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)6-{3-[1-(2-氯苯基)-环丙基]-2-氧代丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮10.7g的3-[1-(2-氯苯基)-1-环丙基]-2-氧代-丙酸在175ml二甲基乙酰胺中于-5℃下与4.1ml的亚硫酰氯混合，然后搅拌20分钟。添加5.0g的MBO固体。室温下20小时后，添加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0％-30％)进行色谱分离后，得到产物9.6g。
MS(ei)M(+)＝3976-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基l-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮9.5g的6-{3-[1-(2-氯苯基)-环丙基]-2-氧代丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮在140ml二甲基甲酰胺中于0℃下与16.9ml的三氟甲基-三甲基硅烷和9.65g的碳酸铯混合。室温下24小时后，添加一刮勺的四丁基氟化铵水合物，然后搅拌30分钟。与水和乙酸乙酯混合，乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后蒸发浓缩。在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(0％-30％)进行色谱分离后，得到产物2.98g。
熔点195-196℃由实施例16分离对映体实施例16中得到的对映体混合物在手性载体材料上(CHIRALPAKAD，DAICEL公司)用己烷/乙醇(19∶1，vv)进行色谱分离。由2.68g的外消旋体得到(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第一馏分1.3g，熔点233-235℃，αD＝-81.4°(c＝0.5，在氯仿中)，以及(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮，第二馏分1.25g，熔点238-240C。
类似于实施例16制备表5-8中所示的化合物。氯化合物
表5
三氟甲基化合物
表6
氟化合物
表7
溴化合物
表8
实施例176-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮预备步骤2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙腈类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，合成2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙腈，沸点140℃/0.05hPa。2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙醛类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到2-甲基-2-(3-甲基-2-硝基苯基)-丙醛，沸点140℃/0.05hPa。4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的方法，得到油状的4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸。6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮按照类似于5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮的方法，由4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-氧代戊酸和6-氨基-2，3-苯并恶嗪-1-酮得到标题化合物，熔点184-187℃。6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于实施例1，由6-[4-(3-甲基-2-硝基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮得到标题化合物，熔点201-203℃。
使9.4mg的6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮和0.04m1的乙酸酐在0.5ml四氢呋喃中于室温下搅拌2天，与乙酸乙酯及碳酸氢钠溶液混合。乙酸乙酯溶液进行干燥及蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后，得到8mg的6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。MS(ei)M(+)＝510。
2-甲基-2-(2，3-二氟苯基)丁腈1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.88(t，3H)，1.81(s，3H)，1.95-2.1(m，1H)，2.1-2.25(m，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，1H)2-甲基-2-(2，6-二氟苯基)丁腈1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝1.06(t，3H)，1.89(t，3H)，1.95-2.1(m，1H)，2.15-2.3(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丁醛 类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到无色油状的2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丁醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.79(t，3H)，1.41(s，3H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.15(m，1H)，7.0-7.3(m，3H)，9.68(d，1H)4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸 类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的制备方法，制得4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.71(t，3H)，1.47(s，3H)，1.7(m，1H)，2.0(m，1H)，3.26(d，1H)，3.74(d，1H)，6.9-7.1(m，3H)6-[4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，制得6-[4-(2，3-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.73(t，3H)，1.5(s，3H)，1.7(m，1H)，2.05(m，1H)，2.58(s，3H)，3.37(d，1H)，3.84(d，1H)，7.0(m，3H)，7.72(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.33(d，1H)，9.0(bs，1H)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氰甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，得到6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。在硅胶上用20-100％乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到非对映异构体混合物。
非对映异构体11H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.66(t，3H)，1.39(s，3H)，1.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.61(s，3H)，2.7(m，2H)，6.9-7.2(m，3H)，7.67(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.37(d，1H)，8.8(s，1H)非对映异构体21H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.62(t，3H)，1.59(s，3H)，1.6(m，1H)，2.15(m，1H)，2.23(d，1H)，2.55(s，3H)，3.07(d，1H)，6.58(m，1H)，6.71(m，1H)，6.92(m，1H)，7.46(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.27(d，1H)，8.3(s，1H)实施例276-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基1-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮预备步骤2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丁醛 类似于2-(5-氟-2-甲基苯基)-2-甲基丙醛的制备方法，得到无色油状的2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丁醛。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.83(t，3H)，1.49(t，3H)，1.9-2.1(m，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，9.69(t，1H)4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸 类似于4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酸的制备方法，制得4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.76(t，3H)，1.62(t，3H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，3.0(dt，1H)，4.0(d，1H)，6.8(m，2H)，7.13(m，1H)6-[4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，制得6-[4-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.81(t，3H)，1.64(t，3H)，1.77(m，1H)，1.96(m，1H)，2.5(s，3H)，3.12(dt，1H)，4.09(d，1H)，6.8(m，2H)，7.15(m，1H)，7.77(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.34(d，1H)，9.1(bs，1H)6-[4-(2,6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮 类似于6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮的制备方法，以非对映异构体混合物的形式得到6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)＝0.7(m，3H)，1.4(m，1H)，1.5，1.7，(2t，3H)，2.0-3.2(m，6H)，6.4-7.3(m，3H)，7.4-8.4(m，3H)，8.5，8.9(2bs，1H)
表10IL-8值
实施例31式I化合物的抗炎作用在巴豆油诱发的大鼠和小鼠炎症的动物模型中进行测试(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。在动物的耳部局部施用巴豆油的乙醇溶液。测试物质在巴豆油之前2小时进行全身给药。16-24小时后，测量耳重作为炎性水肿的量度。在此，式I的化合物可以与标准物(泼尼松龙)相媲美，而且还部分地表现出对巴豆油诱发的炎症具有更高的抑制作用(见表11)。
表11水肿形成的抑制作用
实施例32光度测量肝匀浆中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的酶活性，作为甾体药物诱发的异化新陈代谢副作用的参数。该活性是糖皮质激素之非所希望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导作用，在给药测试物质后8小时杀死动物，取出肝脏，并测量匀浆中的TAT活性。与甾体药物相比，通式I的化合物在具有抗炎作用的剂量时在本实验中没有或者仅是非常小地诱发酪氨酸氨基转移酶(表12)。
表12酪氨酸氨基转移酶活性的诱导
*诱导因数定义为在经过处理的动物中酪氨酸氨基转移酶的酶活性与未经过处理的动物中的酶活性相比提高的相应倍数n。
权利要求
1.通式I的化合物以及外消旋体或经分离的立体异构体、和任选生理相容的盐在制备用于治疗炎症的药物中的应用 其中R1和R2相同或不同，并代表氢原子、C1-C5烷基，或者与链中的碳原子一起代表总共有3-7个环原子的环，R3代表直链或支链C1-C5烷基，或者直链或支链、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，A代表以下基团 虚线代表连接部位，其中R4-R8相同或不同，并代表氢原子，卤原子，氰基，硝基，COOR9-基团，其中R9代表氢原子、直链或支链C1-C5烷基或苄基，CONR10-基团，其中R10代表氢原子、直链或支链C1-C5烷基，NHR11-基团，其中R11代表氢原子、直链或支链C1-C5烷基、部分或者完全氟化的直链或支链C1-C5烷基、C1-C5酰基、-SO2-(C1-C5)烷基或者任选被卤素或C1-C5烷基取代的-SO2-苯基，直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C2-C5烯基，直链或支链C2-C5炔基，直链或支链、部分或者完全被氟原子取代的C1-C5烷基，C1-C5酰基，芳基或者杂芳基，或者R4和R5与环A中的两个碳原子一起形成总共具有5-7个环原子的饱和或不饱和碳环，Ar代表选自于以下部分通式1或2中的环系 其中基团X3a、X3b、X4、X6、X7(部分式1中)和Y4、Y5、Y7、Y8(部分式2中)可相同或不同，并代表氢原子，直链或支链C1-C5烷基，或者直链或支链、部分或者完全氟化的C1-C5烷基，基团X4、X6、X7(部分式1中)或Y5、Y7、Y8(部分式2中)还可相同或不同，并代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或者C1-C5烷酰氧基。
2.如权利要求1所述的通式I化合物，其是6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(5-氟-2-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(3-氟-4-硝基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(茚满-4′-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-乙烯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氰基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙烯基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-苯基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-{5-氟-2-(呋喃-2′-基)苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-4-(1-萘基)-戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-溴-2-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氯-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，5-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3，4-三氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-4-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氯-5-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，4-二氯苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-三氟甲基-苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基]-氨基-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环戊基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-氟苯基)-环己基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3-二氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，5-二氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2，3，5-三氟苯基)-环丁基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[3-{1-(2-溴苯基)-环丙基}-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[2-羟基-4-甲基-4-(3-甲基-2-硝基苯基)-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(2-乙酰基氨基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(-)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮(+)5-[4-(5-氟-2-甲磺酰基氨基-苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-2-苯并[c]呋喃酮6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2-溴-3-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，3-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-[4-(2，6-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-4-三氟甲基己酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(-)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮(+)6-{3-[4-(2-氯-5-氟苯基)-四氢吡喃-4-基]-2-羟基-2-三氟甲基丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并恶嗪-1-酮。
3.如权利要求2所述的2，3-苯并恶嗪-1-酮。
4.如权利要求2所述的通式I化合物在制备药物中的应用。
5.如权利要求2所述的化合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用。
6.药物组合物，其包含至少一种如权利要求2所述的化合物以及药物学上可接受的载体。
7.至少一种如权利要求1所述的通式I化合物在制备用于治疗至少一种以下伴随炎性、过敏和/或增殖性过程的疾病的药物中的应用(i)肺病(ii)风湿病/自体免疫病/关节病(iii)过敏(iv)血管炎症(血管疾病)(v)皮肤疾病(vi)肾病(vii)肝病(viii)胃肠道疾病(ix)直肠疾病(x)眼病(xi)颈-鼻-耳区域的疾病(xii)神经疾病(xiii)血液病(xiv)肿瘤疾病(xv)内分泌疾病(xvi)移植(xvii)严重的休克状态(xviii)肾上腺机能不全时的替代疗法(xix)呕吐(xx)炎症中的疼痛(如腰痛)
8.制备如权利要求1或2所述的通式I化合物的方法，其特征在于，通式II的α-羰基羧酸 式中A、R1和R2与通式I中的定义相同，在催化剂如氟化物-盐或者碱性化合物如碱金属碳酸盐存在下任选地用式(R12)3SiR3(III)的化合物进行酯化，式中R3与通式I中的定义相同，R12为C1-C5烷基，或者与烷基金属化合物反应，例如格氏试剂或者烷基锂，形成式IV的化合物 该酯还可任选地裂开，然后与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后可断裂基团R13，或者任选地通过转化为酰氯对酸官能团进行活化后直接与通式Ar-NH-R13(V)的化合物反应，式中R13代表氢原子或者C1-C5酰基，而Ar与通式I中的定义相同，其中随后按照任意的顺序断裂基团R13，然后在催化剂如氟化物-盐或者碱性化合物如碱金属碳酸盐存在下与式(R12)3SiR3(III)的化合物反应，式中R3和R12与上述定义相同，或者与烷基金属化合物反应，例如格氏试剂或者烷基锂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物作为非甾体炎症抑制剂的应用、该化合物的制备方法以及所选择的化合物。
文档编号A61P1/00GK1444570SQ01813490
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月23日 优先权日2000年7月28日
发明者斯特凡·雅罗赫, 曼弗雷德·莱曼, 诺贝特·施梅斯, 贝恩特·布赫曼, 哈特穆特·雷温克尔, 彼得·德勒舍尔, 维尔纳·斯库巴拉, 康拉德·克鲁利凯维奇, 哈特维·亨内克斯, 海克·舍克, 阿恩特·塑特柳斯 申请人:舍林股份公司
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