用于提高心血管功能的组合物和方法
专利名称：用于提高心血管功能的组合物和方法
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营养治疗通常应用于病人以增强身体能力和从因内科疾病(medicalconditions)的应激中恢复。很多次，建议只是包括关于碳水化合物，蛋白质，和脂肪在总体饮食中的分布的饮食忠告。更先进的方案是推荐补充有助于愈合和增强个体身体状态的关键营养素。这些营养制剂可称作“膳食增补剂”，“功能食品”或“医疗食品(medical food)”。为了配制有效的膳食增补剂或功能或医疗食品，必需理解在这些关键成分后面的科学基础理论。一旦对膳食改进作出打下良好基础的建议，它可对健康欠佳的个体的复原速率产生有力的影响。
通常，认为自身身体健康且营养状况良好的个人实际上在这两个参数上或多或少都不是最佳的，使得它们有发展这类内科疾病的风险。所开发的用于提高心血管功能的膳食增补剂，功能或者医疗食品也可作为保心剂(cardioprotector)而让这些人受益。
在医学推荐的增补剂领域中，人工饮食多年来起着重要作用。手术后，病人的胃肠道通常在几天内典型地不能适当地消化食品。在此情况下，不经肠道的营养是必需的，其中病人被给予葡萄糖或盐，碳水化合物，氨基酸，脂肪酸，和维生素的精心配制的混合物。即使在病人离开不经肠道的营养之后，具有类似组成的经肠的营养可通过口服或通过人工哺乳器而确立，或可将医疗食品肠增补剂加入他或她的饮食中以优化病人需要和接受的营养物的种类和数量。
心血管疾病是世界范围内死亡的主要原因，最迫切地要求改进预防、康复和保养生活制度。已经发现，五分之一的美国人具有心血管疾病。在该领域内，心肌梗死每年死亡50万以上。另外，幸存者面临一定的发病率和随后的劳动能力丧失，影响它们的医疗，社会，和同样重要的经济状态。因此，最初急性心肌梗死的存活给病人带来各种挑战。这些病人可处于受损的心血管功能如慢性缺血性疾病，充血性心力衰竭或减少的周围血液流动的状态。
充血性心力衰竭也许比下述的心肌梗死具有更多的起病隐袭。动脉粥样硬化可逐渐减少向心脏的血液循环或不受控制的高血压可削弱心肌。另一疾病(心肌病)可因各种原因发生，包括局部缺血，高血压或慢性感染。无论什么原因，这些种类的心血管疾病可存在类似的临床症象并提出如同心肌梗死所需相同的治疗和保养问题。周围性血管疾病与心血管疾病密切相关之处在于相同的下列原因，动脉粥样硬化可损害向骨骼肌，脑或肾的血液循环，干扰它们的功能。对具有心血管疾病的患者有益的营养增补剂也对这些患者有益。
在过去的二十年中，心脏康复已赋予存活者提高的生命质量。心脏康复计划已不断改变以满足这些受折磨的个体的需要和期望。成功康复的一个重要方面是逐渐有计划地增加练习训练，注意要改变现有的心脏危险度。任何一种心脏康复计划的最终目标是提高功能容量(functionalcapacity)，减小对活动产生的症状的觉知，降低劳动能力丧失和改变已知的冠状危险度以防随后的心血管的发作，即，提供心脏保护。许多病人强烈感到，良好的生命质量包括恢复其疾病前活动的能力(如果完全可能的话)。
尽管一般的营养增补剂是作为疾病处理程序一部分的标准治疗模式，更受关注的营养程序可具有更特定和强大的益处。例如，谷氨酰胺可用于治疗肝脏疾病，因为它能够增加血液流向肝脏(美国专利号6,001,878)。谷氨酰胺还有效地维持免疫系统。这在一项研究中表现出，即在骨髓移植之后的病人中，当他们的不经肠的营养程序补充以谷氨酰胺时，病人的感染水平较低感染水平低(Calder和Yapoob 1999)。其它的实例是牛磺酸，它对心脏具有增强收缩力的作用并可在充血性心力衰竭中作为一种疗法使用。在临床试验中，4周的牛磺酸增补导致在呼吸困难，心悸，皲裂(crackles)，浮肿，和纽约心脏缔合功能分类(Heart Associationfuntional class)上有非常明显的改善(Azuma等人1983)。
已知几种维生素有助于修复组织损伤和促进康复。个体病人在饮食和生理需求上并因此在增补剂的需求上是不同的。理想地，针对每个病人评估大多数在饮食中未达最佳标准或存在超过预期的需求的那些增补剂。但针对每个病人细调增补剂是不切实际的，因此有用的增补剂应包含足够的维生素以提供适合多数预期的病人的足够的日常摄取量。
心血管疾病的最佳治疗是预防。高血压是心血管疾病的普遍成因。持续的高血压伴随左心室肥大和心肌僵硬。这些因素导致左心室舒张机能障碍。市场上的许多药物能够降低血压，且目前的理论提出，组合治疗优于单一药物治疗。需要一种引起血压下降的营养增补剂。
因此，仍需要选择营养物的最佳选项和这些营养物的平衡，这将有助于大多数患者心血管疾病的复原和保护心脏以防心血管疾病发作或复发。
根据本发明的方法，D-核糖(在其后其可被称作″核糖″)至少一天一次以2-10克的单位剂量对病人给药。优选的方法是一天2或3次以2-8克核糖的单位剂量给药。最优选的方法是一天3次以5克核糖的单位剂量给药。单位剂量可溶解在适量的水中或可作为粉末摄取。
提供了包含血管舒张药和核糖的组合物。1-20克单位剂量的核糖与有效量的血管舒张药一起给药。核糖的更优选的剂量是2-10克。核糖的最优选的剂量是5克。血管舒张药可以是L-精氨酸，硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，罂粟碱，异丙肾上腺素，苄丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普盐，腺苷，黄嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，长压定，二氮嗪或前者的类似物。最优选的血管舒张药是L-精氨酸。组分可以粉末的形式混合在一起同时给药。如果血管舒张药是硝基甘油，硝酸盐或亚硝酸盐，优选在口腔，舌下或经皮给药血管舒张药约15分钟之前口服给药核糖。该组合物每天给药1-4次。
提供了包含核糖和维生素的组合物。单位剂量1-20克的核糖与一种或多种维生素C，B6，B12和/或叶酸一起给药。以磨碎的粉末形式制备核糖和维生素是最方便的。核糖与维生素一起给药的更优选的单位剂量是2-10克核糖。与维生素一起给药的核糖的最优选的单位剂量是5克核糖。
提供了包含核糖，血管舒张药和维生素的组合物。单位剂量1-20克的核糖与血管舒张药和一种或多种维生素C，B6，B12和/或叶酸一起给药。以磨碎的粉末形式制备核糖，血管舒张药和维生素是最方便的。与血管舒张药和维生素一起给药的核糖的更优选的单位剂量是2-10克核糖。与维生素一起给药的核糖的最优选的单位剂量是5克核糖。最优选的组合物包含核糖，L-精氨酸，和/或叶酸。
可在上述每种组合物中加入谷氨酰胺。如果需要消除潜在的低血糖，可以与核糖相同的量在上述每种组合物中加入葡萄糖。可在上述每种组合物中加入L-肉碱。可在上述每种组合物中加入牛磺酸。可在上述每种组合物中加入肌酸。可在上述每种组合物中加入丙酮酸盐可加入以上的每种组合物。可在上述每种组合物中加入辅酶Q。
提供了一种最优选的组合物，其包含核糖，L-精氨酸，谷氨酰胺，叶酸，葡萄糖，维生素B12，B6和C的。除了L-精氨酸，可加入鸟氨酸，瓜氨酸或其它口服给药的血管舒张药或用它们替代L-精氨酸。可在上述组合物中加入L-肉碱，牛磺酸，肌酸，丙酮酸盐的任何一种或它们的组合。
本发明的所有组合物优选溶解在约8盎司水中并作为溶液摄取。可加入调味品和其它添加剂以使溶液更可口。在本发明的每种组合物中，单位剂量1-20克的D-核糖每天给药2-4次。其它成分可根据推荐的日常供给量而变化。发明详述本发明包含组合物，其包括单独或与血管舒张药结合使用的D-核糖。还提供了提高心血管功能，愈合，或具有其它有益于健康的特性的营养素。所选的这些营养物对不同于核糖的代谢途径或生理功能有影响并因此具有超过单独的核糖的基本益处的增加的益处。心血管功能的改善自然地导致患者身体能力的提高并因此增加患者的生命质量。因此，在本发明中，当使用术语″心血管功能”时，它被理解为包括身体能力的改善和生命质量的增加。与D-核糖结合用于本发明的营养素包括，但不限于可通过作用于一氧化氮释放而增加内皮-依赖性血管舒张的那些营养素，包括抗坏血酸，L-精氨酸，鸟氨酸，瓜氨酸，谷氨酰胺，叶酸，维生素B6和维生素B12。还包括其它能量增强化合物如L-肉碱，丙酮酸盐，牛磺酸，和辅酶Q10。
D-核糖(也称作核糖)是一种存在于人体每个细胞中的天然5-碳糖。它构成遗传物质核糖核酸和脱氧核糖核酸的骨架的一部分以及人体主要能量携带分子腺苷三磷酸(ATP)的基本结构的一部分。
在疾病或应激反应过程中，人体的能量资源被消耗。尤其是，ATP的细胞内水平可被明显下降。因为细胞和器官需要适当的能量以保持整体性和功能，ATP需要在其消耗之后不久就被补充。这在氧存在下，通过呼吸代谢路径可在短时间内实现。但如果氧因为减少的循环甚至短暂的减少而供给不足，能量代谢被削弱且ATP分子不能足够快地再生以满足人体的能量需求。
例如，如果心肌因狭窄的和/或闭塞的动脉，心脏病发作，心脏手术，心脏移植或需要一般麻醉的其它手术导致的局部出血(有限的血液流向心脏)而变得缺氧，ATP的心肌水平会急剧下降并可需要最高10天才能复原(Ward等1984)。在这些能量消耗的状态下，心肌功能受到损害下降且增加了心肌组织永久损害的危险。
由于核糖能够增加ATP复原和合成，其可增加病人和健康人的运动能力。一项研究发现，口服给药高剂量的核糖增加绞痛病人的踏车能力(Pliml等1992)。另一项研究发现，在练习自行车的运动员中，摄取补充核糖的运动员体力输出较大(美国专利号6,159,942)。
核糖是本文所述组合物中的关键成分。可以包括其它能量增强剂以增加核糖的作用。通过其它机理起作用的营养素可以是优化营养组合物的能量增强剂。例如，增加血管的直径能够使血液到达远离中心的肌肉组织并因此将核糖和营养素传输至该组织。除能量之外的其它生理功能的增加会配合该营养组合物的作用。
一氧化氮(NO)是血管舒张的主要诱导剂之一，并在人体的许多组织中产生。它可迅速扩散穿过膜，因此作用于稍微远离产生部位的成分。NO由L-精氨酸(也称作精氨酸)通过NO合酶(NOS)的作用而合成，这样产生L-瓜氨酸。L-瓜氨酸随后通过精氨琥珀酸合成酶和精氨琥珀酸酶再循环至L-精氨酸。鸟氨酸可用作L-精氨酸的前体。许多生理过程通过NO调节，包括调节血压必不可少的内皮血管舒张的紧张性，通过用作神经递质而形成或记忆，通过调解某些形式的神经性血管舒张而调节各种胃肠的，呼吸的，和泌尿生殖道的功能，和对心肌收缩力的贡献和调节。
另外，其中涉及NO的生理过程的数目迅速增加。除了上述提及的，NO也可通过调节葡萄糖摄取，线粒体的氧新陈代谢，肌肉的血液供给和收缩性而用于调节肌功能。在大多数情况下，肌NO可视为一种积极的肌功能调节剂，因为实验已经表明它能够促进葡萄糖运输和可能通过其血管舒张能力而增加肌肉的血液供给。Tidball等(1998)发现，肌肉的机械活动可在短期内，通过调节NO效能和在长期内通过调节NO表达而影响肌肉产生NO。由该研究可以推断，NO在增加葡萄糖运输和产生赋予肌肉血管的舒张中起着显著作用。
几种营养素对NO的产生具有积极影响。本文所述的那些与本发明组合物有关并包括抗坏血酸，L-精氨酸，鸟氨酸，谷氨酰胺，和叶酸。
也称作维生素C的抗坏血酸是一种水溶性维生素，是一种基本的营养素。它在潜在破坏自由基的解毒过程中发挥作用，而且可能是人体的水样胞外环境中最重要的抗氧化剂(Kanter，等，1995)。伴随运动和急性期炎症反应的氧消耗，体温，和儿茶酚胺水平可导致促进自由基的产生。维生素C能够减轻该氧化应激，因为它能够解单态氧和过氧化物阴离子以及能够稳定羟基基团。
由于它能够用作抗氧化剂，维生素C可通过两种机理抑制动脉粥样化形成和提高血管的功能1)通过低密度脂蛋白-特定抗氧化剂作用抑制低密度脂蛋白氧化，和2)存在于血管的壁细胞中的抗氧化剂降低细胞内生产并释放内皮衍生的一氧化氮。抗坏血酸最可能的机理是，它能够增加四氢生物蝶呤(用于一氧化氮合成酶反应的辅因子)的可用性或它能够增加四氢生物蝶呤对内皮衍生的一氧化氮合成酶的亲合性。
抗坏血酸已经表现出能够增加动脉粥样硬化病人的受损的内皮衍生的血管舒张。一氧化氮具有几种血管保护效能，如平滑肌舒张，抑制血小板效能，和调节内皮细胞渗透性和粘着性。缺少一氧化氮可实际上促进动脉粥样硬化的发展。充满抗坏血酸的组织提供了在内皮细胞中用于足够一氧化氮合成的最佳条件。细胞中抗坏血酸的减少可导致或加剧内皮机能障碍的发展。临床试验表明，抗坏血酸的膳食增补剂防止发生硝酸盐耐受性，因此保持了内皮血管舒张能力(Watanabe等1998)。
血浆抗坏血酸酸水平被认为与冠状动脉疾病的死亡率有关。抗坏血酸的急性应用增加了具有糖尿病冠状动脉病，高血压，血胆甾醇过多，高半胱氨酸过多(hyperhomocysteinemia)，或慢性心力衰竭的病人，和吸烟者的内皮依赖性血管舒张(Frei，1999；Heller1999)。
尽管维生素C的建议每日定量(RDA)仅是60mg每天，许多上述研究表明，明显较高的每日剂量的维生素C是有益的。目前的证据表明，心脏病患者受益于500-1000mg/每天。
L-精氨酸(精氨酸)是一种由于其含胺的侧链而通常存在于蛋白质和酶的活性(或催化)部位的复合氨基酸。与其它氨基酸相比，基于每摩尔的量，它在蛋白质中的加入量是约4.7％。它在成人中是一种非必需氨基酸，但在孩子中是必需的。精氨酸的天然来源包括糙米，坚果，爆花用玉米，葡萄干，和全麦产品。
作为一氧化氮生产的前体，精氨酸对包括内皮血管舒张的许多临界生理过程是重要的。在临床试验中，5.6-12.6g/天的补充精氨酸有益于患心力衰竭的病人，包括增加血液流动，增加6-分钟步行试验中的距离，和提高动脉的顺应性(Rector等1996)。他人已使用精氨酸用于治疗高血管耐性疾病如高血压，绞痛，脑缺血和哮喘(美国专利号5,217,997)。例如，一项研究发现，口服精氨酸6g/天，治疗3天，可提高绞痛病人的运动能力(Ceremuzynski等1997)。
谷氨酰胺可以是精氨酸的前体并因此增加精氨酸作用。另外，谷氨酰胺用于在运动之后和临床背景(clinical settings)中增强免疫系统，而牛磺酸也表现出一种益处。
L-肉碱已经表现出能够增加运动员和绞痛病人的运动能力，可能是通过增加用于氧化代谢的脂肪酸的可用性来实现。丙酮酸盐和肌酸也是常用于增强运动的增补剂。
叶酸(或叶酸盐)由于叶酸辅酶在核酸合成，蛋氨酸再生(来自高半胱氨酸的再甲基化)，和正常新陈代谢和调节所需的一个碳单元的往返运送，氧化，和还原中的基本作用而对细胞分裂和体内平衡是至关重要的。叶酸盐不足被认为是最常见的维生素缺乏症之一。血浆叶酸盐水平的降低已与血浆高半胱氨酸水平的增加有关，已知这是血管病的一个成因因素。Brouwer等(1999)发现，通过补充饮食以500pg/d或250pg/d，可显著降低血浆高半胱氨酸的水平和显著增加血浆和血红细胞叶酸盐的水平。血浆高半胱氨酸水平在500pg/d剂量时降低约22％和在250pg/d剂量时降低约11％。与单独补充叶酸相比，叶酸与维生素B6和B12的结合补充已经表现出能够更有效地降低高半胱氨酸水平(Mansoor等1999)。Mansoor指出，在健康个体中超过5周补充300pg/d可减少血浆高半胱氨酸水平20％，而300I～pg/d加上120毫克/天的维生素B6减少血浆高半胱氨酸约32％。维生素B12同样能够增加叶酸盐的作用。
通常，有益健康的饮食被认为是提供足够量的这些有营养的元素。通常补充以现有的多种维生素。但需要提高心血管功能或周围性血管功能的病人通常不能或不愿制备或选择满足它们对这些有营养的元素增加需求的饮食，也不制作通常的维生素增补剂向这类病人提供足够的水平。因此，向本发明的组合物中添加至少这些维生素是具有增加的益处的。
以下提供实施例仅用于说明目的且不限定所附权利要求的范围。
研究由两个持续3周的治疗期组成。首先，将核糖或安慰剂(葡萄糖)每天三次进餐给药。就在给药之前不久将5克和核糖或安慰剂溶解在约8盎司的流体中。在起始治疗期之后，对病人进行核糖或安慰剂治疗达一周作为清除期。对于研究的交叉阶段，随后对病人进行交替治疗达三周。
用经胸廓心回波描记术评估收缩和舒张功能的测定的目标参数。主观上，评估利用SF36形式的生命质量，和身体功能(运动耐性)。对所有上述参数在该研究的这两个分支中在治疗前后进行评估。B.心回波描记术研究每种心回波描记术评估通过相同的临床个体进行，且通过两个心病学家以不加思考的方式(blinded manner)对累积数据分析，一致确定一个最终的结果。所有的研究使用市售仪器(System V，GE，Norway)进行。为了对心回波描记术数据进行离线定量分析，研究结果记录在录相磁带上，同时将所选的cine-loops和速度光谱以数字方式转移至Macintosh G4计算机(Apple Computers，CA)进行随后的分析。使用制造商(Echopac，GE，Norway)提供的软件进行数据评估。
每种心回波描记术评估经胸廓地进行并使用1.7/3.4MHZ谐波转换器，将病人在左侧卧位位置上检查。在心回波描记术评估过程中连续记录单导程心电图。M-模式左心房尺寸在胸骨旁长轴视图中在心脏收缩结束时测定，并根据北美心回波描记术协会的建议确定左心室射血分数。此外，使用Simpson’s规则在4室视图中确定左心房容积。传输多普勒流入速度由尖端4室视图记录，其中样品容积在平静呼吸过程中位于二尖瓣小叶的末端之间。
由传输速度光谱得出的参数是早(E)和心房充盈(A)波的峰速度，相应的速度时间积分(VTIE和VTIA)和心房贡献占总左心室充盈的百分数。另外测定E波的减速斜率。心房贡献占总左心室充盈的百分数通过将VTIA除以总舒张速度时间积分而确定。对于每个病人，将5个连续心脏周期的结果平均以得到合理值。C.生命质量和身体功能性能利用SF36形式评估每个病人的生命质量。这些评估在该研究的每个分支中在基线上和在完成增补剂给药时进行。
半直立自行车运动试验使用测力计装置(Blitz，德国)以标准方式进行，其中工作负荷进行递增式增加(25瓦/2分钟)。所有的试验包括症状有限的峰运动(peak exercise)性能，其具有至少由一种运动诱发的80-85％的年龄相关的最大心率，即使大多数病人进行β-阻断剂药疗。上肢血压在每2分钟和在峰运动时得到。速率压强乘积(RPP)使用收缩血压乘以心率来计算并以RPP单位表示。D.统计分析对重复测量的差异的分析(ANOVA)用于分析连续参数在随机化，指定治疗分支，即核糖对安慰剂内和之间的系列变化。将进一步比较结果进行Bonferroni校正。在所有情况下，p值≤0.05被认为具有统计意义。E.结论对12个成年CHF病人进行主观和客观评估，包括生命质量，身体功能，E波的减速速率，E和A波的峰速度，E和A两者的速度时间积分，心房贡献占总左心室充盈的百分数，左心房容积，(表I)，左心室射血分数，左心室容积，和心博量。所有的病人在整个研究中是配合的且均完成该研究的两个分支。病人接受没有任何包括全身性和肺心血管现象的副作用的增补剂。表I
*(p≤.005，#p＜.01)ECHO表明E波的减速时间(以毫秒表示的Edc)，心博量指数(SVI，ml/体重指数)射血分数(EF，％)，心房贡献(Ac，&)，和左心室收缩容积(LVVs，ml)在核糖治疗时的明显改进。对反映舒张功能的参数的分析揭示了有意义的发现。与使用安慰剂治疗的病人相比，核糖表现出明显较短的E波减速时间，以及明显较小的左心房容积和对左心室充盈的较高的心房贡献。
所有的病人没有任何副作用地完成运动试验。治疗期的开始值对结束值，平均最大实现的运动水平在任何治疗时没有变化。另一方面，在药征之间观察到生命质量和身体功能的明显差异。接受口服核糖的病人表现出生命质量指数的总体得分上的明显提高。这种增加伴随身体功能的明显提高。
在相对短的期间内，口服D-核糖治疗明显提高具有严重冠状动脉疾病和充血心力衰竭的病人的舒张心脏功能。核糖给药导致生命质量的提高。对核糖增补剂的较长期研究和对不太严重的病人的研究如期地表现出在舒张和收缩功能上的较大改进。在不存在副作用的情况下，建议病人坚持每天至少1个剂量核糖的保养方法。实施例2.核糖与其它组分的组合物其它研究已经表明，核糖的有益作用在循环不好的患者中通过伴随给药血管舒张药而增强，后者松弛血管，使得循环更好并因此核糖更好地到达组织。在实施例1中可以看出，这些严重的病人都摄取至少一种血管舒张药。硝酸盐，尤其硝化甘油由于它们起效快而最常使用。发生绞痛的病人口腔，舌下或经皮自给药硝酸盐，因为口服给药的硝酸盐在通过肝脏时迅速清除。即使以这种方式给药，硝酸盐在体内具有非常短的半衰期。硝酸盐不是令人舒适的疗法，通常造成严重的头痛。将血管舒张药与核糖一起给药是有益的，适宜改善循环，从而使得核糖更易为组织所利用。口服给药核糖是最方便的。因此，为了在不能口服给药血管舒张药的患者中产生最大益处，建议在给药血管舒张药之前约15分钟时摄取核糖。如果所选的血管舒张药可口服给药，可以消除这种微小的不便。因此，以下组合物加入L-精氨酸或其等同物作为血管舒张药。其它有用的口服给药的血管舒张药包括L-精氨酸，硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，罂粟碱，异丙肾上腺素，苄丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普盐，腺苷，黄嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，长压定，二氮嗪或前者的类似物。
患者还可具有次最佳循环或处于次最佳营养状态。因此，已制备下述组合物向心脏病人，尤其正进行康复的病人，和需要心脏保护的患者提供附加的益处。
下述组合物每天摄取1-4次组合物A优选的剂量可接受的范围D-核糖5g 1-20gL-精氨酸 2g 0*-8g*精氨酸可替换为瓜氨酸或鸟氨酸或其它口服给药的血管舒张药组合物B优选的剂量可接受的范围D-核糖 5g1-20g葡萄糖 5g0-20g(等于核糖量)L-精氨酸 2g0*-8g谷氨酰胺 500mg 40-1000mg维生素C 500mg 100-1000mg叶酸 0.2mg 0.1-1.0mg维生素B120.25mg0.1-1.0mg维生素B6 6mg 1-50mg*精氨酸可替换为瓜氨酸或鸟氨酸或其它口服给药的血管舒张药将各成分粉碎成干粉。粉末可适宜地溶解在任何载体，优选包含愉悦气味和颜色的载体。许多病人偏爱较甜的组合物。甜味剂如蔗糖或玉米糖浆或类似物可容易地加入到味道中。制备浓缩液体溶液是最方便的，病人可用水或其它液体稀释。实施例4.其它的有用成分任何上述组合物，或单独的核糖可与L-肉碱，牛磺酸，肌酸，辅酶Q10，和/或丙酮酸盐之一或任何组合一起补充。补充以任何或所有的这些化合物递增地提高心血管或周围性血管功能并为心血管或周围性血管疾病的发作或复发提供心脏保护。
根据这些准入标准选择从最近的心肌梗塞中康复的病人≥21岁的成人(男人/女人)在≥8周的心脏康复计划中登记或在医务监督之下排除具有射血分数≤30％或IV类心力衰竭的病人无慢性阻塞性肺疾病症状无周围性血管疾病症状无不受控的高血压无TIAs或CVAs历史无禁止踏车或自行车运动的疾病病人必须在二种(2)基线踏车试验中不合格II型糖尿病病人是合格的。
将在持续时间≥8周的心脏康复计划中登记的100个病人(每5个场所20个病人)在一项研究中登记。一旦得到明确的允诺，病人会进行两种基线运动(踏车或骑自行车)评估，以及基线生命质量调查表。病人无论开始何种运动评估，病人必须在整个协议期内坚持这种运动。因此出现盲目随机化。
在基线评估和随机化之后，作为一项试验性质的研究，4个病人在每个场所开始用组合物B口服增补。4个病人在每个场所被提供由5g葡萄糖组成的安慰剂。增补剂一天2次，在进餐时间左右。所有的病人在8周之后中断增补。在增补剂过程中，在第8周和中断运动评估之后的2周的每周，病人进行由运动评估和生命质量调查表组成的评估。另外，所有的非胰岛素依赖性糖尿病患者从口服增补开始之后的第一周起具有日常的血清葡萄糖水平。
运动评估包括运动试验的种类(踏车或骑自行车)，运动的持续时间(时间)，运动的等级或水平(耐力)，和在每次运动回合时或之后不久的身体约束或症状。进行EKG跟踪以监控心血管或绞痛变化。为了比较，针对特定病人使用相同种类的运动试验进行分别评估。另外，针对每个制定的测试时间点，评估在心脏康复中活动(运动)/时间的可能增加速率。
按照预期，被提供以本发明组合物的病人与接受安慰剂的那些病人相比能够以较高水平运动较长时间而没有约束或心脏症状。进一步预期，所报道的接受本发明组合物的病人比接受安慰剂的那些病人在生命质量上更加良好。实施例6.高血压的治疗。
如实施例1所示，核糖治疗提高了舒张心脏功能。因为高血压伴随左心室机能障碍，预期对经历高血压病人给药核糖会产生一项益处。已经检验了一个患者。已检测她的血压为边界值130/90。在每天5-10克进行日常核糖给药之后，她的血压下降，低至108/78。对单独或与组合物A结合的核糖的进一步研究期望能够确认核糖给药的这种降压作用。
其中引用的所有的参考文献在此作为参考并入本发明。本领域熟练技术人员可以理解，可对本发明进行变化和替代而不背离本发明的主旨和范围。
权利要求
1.-种用于改善患者心血管功能的方法，包括每天1-4次向患者给药2-10克D-核糖。
2.权利要求1的方法，其中每天1-4次向患者给药3-5克D-核糖。
3.权利要求1或2的方法，其中每天1-4次向患者给药D-核糖至少一周。
4.一种用于改善患者心血管功能的组合物，包含将有效量的D-核糖与血管舒张药结合对患者给药。
5.权利要求4的组合物，其中有效量的D-核糖是1-30克，且血管舒张药是L-精氨酸，硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，罂粟碱，异丙肾上腺素，苄丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普盐，腺苷，黄嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，长压定或二氮嗪。
6.权利要求4的组合物，其中D-核糖的有效量是2-10克。
7.权利要求4的组合物，其中D-核糖的有效量是3-8克。
8.权利要求4的组合物，进一步包含葡萄糖，谷氨酰胺，维生素C，维生素B6，维生素B12，叶酸中的至少一种。
9.权利要求4或8的组合物，进一步包含L-肉碱，牛磺酸，肌酸，辅酶Q10或丙酮酸盐中的至少一种。
10.一种用于改善患者的心脏功能的方法，包括每天1-4次将权利要求4，5，6，7，8或9的组合物的任何一种向患者给药。
11.一种用于改善患者的心脏功能的组合物，包含1-20克D-核糖；0-20克葡萄糖；1-8克L-精氨酸；100-1000毫克维生素C；0.1-1毫克叶酸；0.1-1毫克维生素；和1-50毫克维生素B6。
12.一种用于改善患者的心脏功能的组合物，包含5克D-核糖；5克葡萄糖；2克L精氨酸；500毫克维生素C；0.2毫克叶酸；0.25毫克维生素B12；和6毫克维生素B6。
13.一种用于改善患者的心脏功能的组合物，包括每天1-4次将权利要求11和12的组合物的任何一种对患者给药。
14.一种用于减缓患者的周围性血管疾病症状的方法，包含每天1-4次将权利要求5，6，7，8，9，11或12的组合物的任何一种向患者给药。
15.权利要求4，10或13的方法，其中血管舒张药是硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，或硝普盐，且D-核糖在口腔，舌下或经皮给药血管舒张药15分钟之前被口服给药。
16.一种降低患者的血压的方法，包含将D-核糖向患者给药。
17.权利要求16的方法，其中每天1-4次将D-核糖或权利要求5，6，7，8，9，10，11或12的组合物的任何一种向患者给药。
全文摘要
本发明涉及用于补充患心血管或周围性血管疾病的患者或易于患这些疾病的患者的饮食的组合物。核糖单独或与血管舒张药，营养素和维生素的一种或与其结合给药。优选的维生素包括维生素C，B6，B12和叶酸。优选的营养素包括谷氨酰胺和葡萄糖。
文档编号A61K45/06GK1454090SQ01813522
公开日2003年11月5日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年7月28日
发明者特尔·L·巴特勒, 约翰·圣西尔, 克拉伦斯·A·约翰逊 申请人:生物能量公司
背景技术：
营养治疗通常应用于病人以增强身体能力和从因内科疾病(medicalconditions)的应激中恢复。很多次，建议只是包括关于碳水化合物，蛋白质，和脂肪在总体饮食中的分布的饮食忠告。更先进的方案是推荐补充有助于愈合和增强个体身体状态的关键营养素。这些营养制剂可称作“膳食增补剂”，“功能食品”或“医疗食品(medical food)”。为了配制有效的膳食增补剂或功能或医疗食品，必需理解在这些关键成分后面的科学基础理论。一旦对膳食改进作出打下良好基础的建议，它可对健康欠佳的个体的复原速率产生有力的影响。
通常，认为自身身体健康且营养状况良好的个人实际上在这两个参数上或多或少都不是最佳的，使得它们有发展这类内科疾病的风险。所开发的用于提高心血管功能的膳食增补剂，功能或者医疗食品也可作为保心剂(cardioprotector)而让这些人受益。
在医学推荐的增补剂领域中，人工饮食多年来起着重要作用。手术后，病人的胃肠道通常在几天内典型地不能适当地消化食品。在此情况下，不经肠道的营养是必需的，其中病人被给予葡萄糖或盐，碳水化合物，氨基酸，脂肪酸，和维生素的精心配制的混合物。即使在病人离开不经肠道的营养之后，具有类似组成的经肠的营养可通过口服或通过人工哺乳器而确立，或可将医疗食品肠增补剂加入他或她的饮食中以优化病人需要和接受的营养物的种类和数量。
心血管疾病是世界范围内死亡的主要原因，最迫切地要求改进预防、康复和保养生活制度。已经发现，五分之一的美国人具有心血管疾病。在该领域内，心肌梗死每年死亡50万以上。另外，幸存者面临一定的发病率和随后的劳动能力丧失，影响它们的医疗，社会，和同样重要的经济状态。因此，最初急性心肌梗死的存活给病人带来各种挑战。这些病人可处于受损的心血管功能如慢性缺血性疾病，充血性心力衰竭或减少的周围血液流动的状态。
充血性心力衰竭也许比下述的心肌梗死具有更多的起病隐袭。动脉粥样硬化可逐渐减少向心脏的血液循环或不受控制的高血压可削弱心肌。另一疾病(心肌病)可因各种原因发生，包括局部缺血，高血压或慢性感染。无论什么原因，这些种类的心血管疾病可存在类似的临床症象并提出如同心肌梗死所需相同的治疗和保养问题。周围性血管疾病与心血管疾病密切相关之处在于相同的下列原因，动脉粥样硬化可损害向骨骼肌，脑或肾的血液循环，干扰它们的功能。对具有心血管疾病的患者有益的营养增补剂也对这些患者有益。
在过去的二十年中，心脏康复已赋予存活者提高的生命质量。心脏康复计划已不断改变以满足这些受折磨的个体的需要和期望。成功康复的一个重要方面是逐渐有计划地增加练习训练，注意要改变现有的心脏危险度。任何一种心脏康复计划的最终目标是提高功能容量(functionalcapacity)，减小对活动产生的症状的觉知，降低劳动能力丧失和改变已知的冠状危险度以防随后的心血管的发作，即，提供心脏保护。许多病人强烈感到，良好的生命质量包括恢复其疾病前活动的能力(如果完全可能的话)。
尽管一般的营养增补剂是作为疾病处理程序一部分的标准治疗模式，更受关注的营养程序可具有更特定和强大的益处。例如，谷氨酰胺可用于治疗肝脏疾病，因为它能够增加血液流向肝脏(美国专利号6,001,878)。谷氨酰胺还有效地维持免疫系统。这在一项研究中表现出，即在骨髓移植之后的病人中，当他们的不经肠的营养程序补充以谷氨酰胺时，病人的感染水平较低感染水平低(Calder和Yapoob 1999)。其它的实例是牛磺酸，它对心脏具有增强收缩力的作用并可在充血性心力衰竭中作为一种疗法使用。在临床试验中，4周的牛磺酸增补导致在呼吸困难，心悸，皲裂(crackles)，浮肿，和纽约心脏缔合功能分类(Heart Associationfuntional class)上有非常明显的改善(Azuma等人1983)。
已知几种维生素有助于修复组织损伤和促进康复。个体病人在饮食和生理需求上并因此在增补剂的需求上是不同的。理想地，针对每个病人评估大多数在饮食中未达最佳标准或存在超过预期的需求的那些增补剂。但针对每个病人细调增补剂是不切实际的，因此有用的增补剂应包含足够的维生素以提供适合多数预期的病人的足够的日常摄取量。
心血管疾病的最佳治疗是预防。高血压是心血管疾病的普遍成因。持续的高血压伴随左心室肥大和心肌僵硬。这些因素导致左心室舒张机能障碍。市场上的许多药物能够降低血压，且目前的理论提出，组合治疗优于单一药物治疗。需要一种引起血压下降的营养增补剂。
因此，仍需要选择营养物的最佳选项和这些营养物的平衡，这将有助于大多数患者心血管疾病的复原和保护心脏以防心血管疾病发作或复发。
根据本发明的方法，D-核糖(在其后其可被称作″核糖″)至少一天一次以2-10克的单位剂量对病人给药。优选的方法是一天2或3次以2-8克核糖的单位剂量给药。最优选的方法是一天3次以5克核糖的单位剂量给药。单位剂量可溶解在适量的水中或可作为粉末摄取。
提供了包含血管舒张药和核糖的组合物。1-20克单位剂量的核糖与有效量的血管舒张药一起给药。核糖的更优选的剂量是2-10克。核糖的最优选的剂量是5克。血管舒张药可以是L-精氨酸，硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，罂粟碱，异丙肾上腺素，苄丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普盐，腺苷，黄嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，长压定，二氮嗪或前者的类似物。最优选的血管舒张药是L-精氨酸。组分可以粉末的形式混合在一起同时给药。如果血管舒张药是硝基甘油，硝酸盐或亚硝酸盐，优选在口腔，舌下或经皮给药血管舒张药约15分钟之前口服给药核糖。该组合物每天给药1-4次。
提供了包含核糖和维生素的组合物。单位剂量1-20克的核糖与一种或多种维生素C，B6，B12和/或叶酸一起给药。以磨碎的粉末形式制备核糖和维生素是最方便的。核糖与维生素一起给药的更优选的单位剂量是2-10克核糖。与维生素一起给药的核糖的最优选的单位剂量是5克核糖。
提供了包含核糖，血管舒张药和维生素的组合物。单位剂量1-20克的核糖与血管舒张药和一种或多种维生素C，B6，B12和/或叶酸一起给药。以磨碎的粉末形式制备核糖，血管舒张药和维生素是最方便的。与血管舒张药和维生素一起给药的核糖的更优选的单位剂量是2-10克核糖。与维生素一起给药的核糖的最优选的单位剂量是5克核糖。最优选的组合物包含核糖，L-精氨酸，和/或叶酸。
可在上述每种组合物中加入谷氨酰胺。如果需要消除潜在的低血糖，可以与核糖相同的量在上述每种组合物中加入葡萄糖。可在上述每种组合物中加入L-肉碱。可在上述每种组合物中加入牛磺酸。可在上述每种组合物中加入肌酸。可在上述每种组合物中加入丙酮酸盐可加入以上的每种组合物。可在上述每种组合物中加入辅酶Q。
提供了一种最优选的组合物，其包含核糖，L-精氨酸，谷氨酰胺，叶酸，葡萄糖，维生素B12，B6和C的。除了L-精氨酸，可加入鸟氨酸，瓜氨酸或其它口服给药的血管舒张药或用它们替代L-精氨酸。可在上述组合物中加入L-肉碱，牛磺酸，肌酸，丙酮酸盐的任何一种或它们的组合。
本发明的所有组合物优选溶解在约8盎司水中并作为溶液摄取。可加入调味品和其它添加剂以使溶液更可口。在本发明的每种组合物中，单位剂量1-20克的D-核糖每天给药2-4次。其它成分可根据推荐的日常供给量而变化。发明详述本发明包含组合物，其包括单独或与血管舒张药结合使用的D-核糖。还提供了提高心血管功能，愈合，或具有其它有益于健康的特性的营养素。所选的这些营养物对不同于核糖的代谢途径或生理功能有影响并因此具有超过单独的核糖的基本益处的增加的益处。心血管功能的改善自然地导致患者身体能力的提高并因此增加患者的生命质量。因此，在本发明中，当使用术语″心血管功能”时，它被理解为包括身体能力的改善和生命质量的增加。与D-核糖结合用于本发明的营养素包括，但不限于可通过作用于一氧化氮释放而增加内皮-依赖性血管舒张的那些营养素，包括抗坏血酸，L-精氨酸，鸟氨酸，瓜氨酸，谷氨酰胺，叶酸，维生素B6和维生素B12。还包括其它能量增强化合物如L-肉碱，丙酮酸盐，牛磺酸，和辅酶Q10。
D-核糖(也称作核糖)是一种存在于人体每个细胞中的天然5-碳糖。它构成遗传物质核糖核酸和脱氧核糖核酸的骨架的一部分以及人体主要能量携带分子腺苷三磷酸(ATP)的基本结构的一部分。
在疾病或应激反应过程中，人体的能量资源被消耗。尤其是，ATP的细胞内水平可被明显下降。因为细胞和器官需要适当的能量以保持整体性和功能，ATP需要在其消耗之后不久就被补充。这在氧存在下，通过呼吸代谢路径可在短时间内实现。但如果氧因为减少的循环甚至短暂的减少而供给不足，能量代谢被削弱且ATP分子不能足够快地再生以满足人体的能量需求。
例如，如果心肌因狭窄的和/或闭塞的动脉，心脏病发作，心脏手术，心脏移植或需要一般麻醉的其它手术导致的局部出血(有限的血液流向心脏)而变得缺氧，ATP的心肌水平会急剧下降并可需要最高10天才能复原(Ward等1984)。在这些能量消耗的状态下，心肌功能受到损害下降且增加了心肌组织永久损害的危险。
由于核糖能够增加ATP复原和合成，其可增加病人和健康人的运动能力。一项研究发现，口服给药高剂量的核糖增加绞痛病人的踏车能力(Pliml等1992)。另一项研究发现，在练习自行车的运动员中，摄取补充核糖的运动员体力输出较大(美国专利号6,159,942)。
核糖是本文所述组合物中的关键成分。可以包括其它能量增强剂以增加核糖的作用。通过其它机理起作用的营养素可以是优化营养组合物的能量增强剂。例如，增加血管的直径能够使血液到达远离中心的肌肉组织并因此将核糖和营养素传输至该组织。除能量之外的其它生理功能的增加会配合该营养组合物的作用。
一氧化氮(NO)是血管舒张的主要诱导剂之一，并在人体的许多组织中产生。它可迅速扩散穿过膜，因此作用于稍微远离产生部位的成分。NO由L-精氨酸(也称作精氨酸)通过NO合酶(NOS)的作用而合成，这样产生L-瓜氨酸。L-瓜氨酸随后通过精氨琥珀酸合成酶和精氨琥珀酸酶再循环至L-精氨酸。鸟氨酸可用作L-精氨酸的前体。许多生理过程通过NO调节，包括调节血压必不可少的内皮血管舒张的紧张性，通过用作神经递质而形成或记忆，通过调解某些形式的神经性血管舒张而调节各种胃肠的，呼吸的，和泌尿生殖道的功能，和对心肌收缩力的贡献和调节。
另外，其中涉及NO的生理过程的数目迅速增加。除了上述提及的，NO也可通过调节葡萄糖摄取，线粒体的氧新陈代谢，肌肉的血液供给和收缩性而用于调节肌功能。在大多数情况下，肌NO可视为一种积极的肌功能调节剂，因为实验已经表明它能够促进葡萄糖运输和可能通过其血管舒张能力而增加肌肉的血液供给。Tidball等(1998)发现，肌肉的机械活动可在短期内，通过调节NO效能和在长期内通过调节NO表达而影响肌肉产生NO。由该研究可以推断，NO在增加葡萄糖运输和产生赋予肌肉血管的舒张中起着显著作用。
几种营养素对NO的产生具有积极影响。本文所述的那些与本发明组合物有关并包括抗坏血酸，L-精氨酸，鸟氨酸，谷氨酰胺，和叶酸。
也称作维生素C的抗坏血酸是一种水溶性维生素，是一种基本的营养素。它在潜在破坏自由基的解毒过程中发挥作用，而且可能是人体的水样胞外环境中最重要的抗氧化剂(Kanter，等，1995)。伴随运动和急性期炎症反应的氧消耗，体温，和儿茶酚胺水平可导致促进自由基的产生。维生素C能够减轻该氧化应激，因为它能够解单态氧和过氧化物阴离子以及能够稳定羟基基团。
由于它能够用作抗氧化剂，维生素C可通过两种机理抑制动脉粥样化形成和提高血管的功能1)通过低密度脂蛋白-特定抗氧化剂作用抑制低密度脂蛋白氧化，和2)存在于血管的壁细胞中的抗氧化剂降低细胞内生产并释放内皮衍生的一氧化氮。抗坏血酸最可能的机理是，它能够增加四氢生物蝶呤(用于一氧化氮合成酶反应的辅因子)的可用性或它能够增加四氢生物蝶呤对内皮衍生的一氧化氮合成酶的亲合性。
抗坏血酸已经表现出能够增加动脉粥样硬化病人的受损的内皮衍生的血管舒张。一氧化氮具有几种血管保护效能，如平滑肌舒张，抑制血小板效能，和调节内皮细胞渗透性和粘着性。缺少一氧化氮可实际上促进动脉粥样硬化的发展。充满抗坏血酸的组织提供了在内皮细胞中用于足够一氧化氮合成的最佳条件。细胞中抗坏血酸的减少可导致或加剧内皮机能障碍的发展。临床试验表明，抗坏血酸的膳食增补剂防止发生硝酸盐耐受性，因此保持了内皮血管舒张能力(Watanabe等1998)。
血浆抗坏血酸酸水平被认为与冠状动脉疾病的死亡率有关。抗坏血酸的急性应用增加了具有糖尿病冠状动脉病，高血压，血胆甾醇过多，高半胱氨酸过多(hyperhomocysteinemia)，或慢性心力衰竭的病人，和吸烟者的内皮依赖性血管舒张(Frei，1999；Heller1999)。
尽管维生素C的建议每日定量(RDA)仅是60mg每天，许多上述研究表明，明显较高的每日剂量的维生素C是有益的。目前的证据表明，心脏病患者受益于500-1000mg/每天。
L-精氨酸(精氨酸)是一种由于其含胺的侧链而通常存在于蛋白质和酶的活性(或催化)部位的复合氨基酸。与其它氨基酸相比，基于每摩尔的量，它在蛋白质中的加入量是约4.7％。它在成人中是一种非必需氨基酸，但在孩子中是必需的。精氨酸的天然来源包括糙米，坚果，爆花用玉米，葡萄干，和全麦产品。
作为一氧化氮生产的前体，精氨酸对包括内皮血管舒张的许多临界生理过程是重要的。在临床试验中，5.6-12.6g/天的补充精氨酸有益于患心力衰竭的病人，包括增加血液流动，增加6-分钟步行试验中的距离，和提高动脉的顺应性(Rector等1996)。他人已使用精氨酸用于治疗高血管耐性疾病如高血压，绞痛，脑缺血和哮喘(美国专利号5,217,997)。例如，一项研究发现，口服精氨酸6g/天，治疗3天，可提高绞痛病人的运动能力(Ceremuzynski等1997)。
谷氨酰胺可以是精氨酸的前体并因此增加精氨酸作用。另外，谷氨酰胺用于在运动之后和临床背景(clinical settings)中增强免疫系统，而牛磺酸也表现出一种益处。
L-肉碱已经表现出能够增加运动员和绞痛病人的运动能力，可能是通过增加用于氧化代谢的脂肪酸的可用性来实现。丙酮酸盐和肌酸也是常用于增强运动的增补剂。
叶酸(或叶酸盐)由于叶酸辅酶在核酸合成，蛋氨酸再生(来自高半胱氨酸的再甲基化)，和正常新陈代谢和调节所需的一个碳单元的往返运送，氧化，和还原中的基本作用而对细胞分裂和体内平衡是至关重要的。叶酸盐不足被认为是最常见的维生素缺乏症之一。血浆叶酸盐水平的降低已与血浆高半胱氨酸水平的增加有关，已知这是血管病的一个成因因素。Brouwer等(1999)发现，通过补充饮食以500pg/d或250pg/d，可显著降低血浆高半胱氨酸的水平和显著增加血浆和血红细胞叶酸盐的水平。血浆高半胱氨酸水平在500pg/d剂量时降低约22％和在250pg/d剂量时降低约11％。与单独补充叶酸相比，叶酸与维生素B6和B12的结合补充已经表现出能够更有效地降低高半胱氨酸水平(Mansoor等1999)。Mansoor指出，在健康个体中超过5周补充300pg/d可减少血浆高半胱氨酸水平20％，而300I～pg/d加上120毫克/天的维生素B6减少血浆高半胱氨酸约32％。维生素B12同样能够增加叶酸盐的作用。
通常，有益健康的饮食被认为是提供足够量的这些有营养的元素。通常补充以现有的多种维生素。但需要提高心血管功能或周围性血管功能的病人通常不能或不愿制备或选择满足它们对这些有营养的元素增加需求的饮食，也不制作通常的维生素增补剂向这类病人提供足够的水平。因此，向本发明的组合物中添加至少这些维生素是具有增加的益处的。
以下提供实施例仅用于说明目的且不限定所附权利要求的范围。
研究由两个持续3周的治疗期组成。首先，将核糖或安慰剂(葡萄糖)每天三次进餐给药。就在给药之前不久将5克和核糖或安慰剂溶解在约8盎司的流体中。在起始治疗期之后，对病人进行核糖或安慰剂治疗达一周作为清除期。对于研究的交叉阶段，随后对病人进行交替治疗达三周。
用经胸廓心回波描记术评估收缩和舒张功能的测定的目标参数。主观上，评估利用SF36形式的生命质量，和身体功能(运动耐性)。对所有上述参数在该研究的这两个分支中在治疗前后进行评估。B.心回波描记术研究每种心回波描记术评估通过相同的临床个体进行，且通过两个心病学家以不加思考的方式(blinded manner)对累积数据分析，一致确定一个最终的结果。所有的研究使用市售仪器(System V，GE，Norway)进行。为了对心回波描记术数据进行离线定量分析，研究结果记录在录相磁带上，同时将所选的cine-loops和速度光谱以数字方式转移至Macintosh G4计算机(Apple Computers，CA)进行随后的分析。使用制造商(Echopac，GE，Norway)提供的软件进行数据评估。
每种心回波描记术评估经胸廓地进行并使用1.7/3.4MHZ谐波转换器，将病人在左侧卧位位置上检查。在心回波描记术评估过程中连续记录单导程心电图。M-模式左心房尺寸在胸骨旁长轴视图中在心脏收缩结束时测定，并根据北美心回波描记术协会的建议确定左心室射血分数。此外，使用Simpson’s规则在4室视图中确定左心房容积。传输多普勒流入速度由尖端4室视图记录，其中样品容积在平静呼吸过程中位于二尖瓣小叶的末端之间。
由传输速度光谱得出的参数是早(E)和心房充盈(A)波的峰速度，相应的速度时间积分(VTIE和VTIA)和心房贡献占总左心室充盈的百分数。另外测定E波的减速斜率。心房贡献占总左心室充盈的百分数通过将VTIA除以总舒张速度时间积分而确定。对于每个病人，将5个连续心脏周期的结果平均以得到合理值。C.生命质量和身体功能性能利用SF36形式评估每个病人的生命质量。这些评估在该研究的每个分支中在基线上和在完成增补剂给药时进行。
半直立自行车运动试验使用测力计装置(Blitz，德国)以标准方式进行，其中工作负荷进行递增式增加(25瓦/2分钟)。所有的试验包括症状有限的峰运动(peak exercise)性能，其具有至少由一种运动诱发的80-85％的年龄相关的最大心率，即使大多数病人进行β-阻断剂药疗。上肢血压在每2分钟和在峰运动时得到。速率压强乘积(RPP)使用收缩血压乘以心率来计算并以RPP单位表示。D.统计分析对重复测量的差异的分析(ANOVA)用于分析连续参数在随机化，指定治疗分支，即核糖对安慰剂内和之间的系列变化。将进一步比较结果进行Bonferroni校正。在所有情况下，p值≤0.05被认为具有统计意义。E.结论对12个成年CHF病人进行主观和客观评估，包括生命质量，身体功能，E波的减速速率，E和A波的峰速度，E和A两者的速度时间积分，心房贡献占总左心室充盈的百分数，左心房容积，(表I)，左心室射血分数，左心室容积，和心博量。所有的病人在整个研究中是配合的且均完成该研究的两个分支。病人接受没有任何包括全身性和肺心血管现象的副作用的增补剂。表I
*(p≤.005，#p＜.01)ECHO表明E波的减速时间(以毫秒表示的Edc)，心博量指数(SVI，ml/体重指数)射血分数(EF，％)，心房贡献(Ac，&)，和左心室收缩容积(LVVs，ml)在核糖治疗时的明显改进。对反映舒张功能的参数的分析揭示了有意义的发现。与使用安慰剂治疗的病人相比，核糖表现出明显较短的E波减速时间，以及明显较小的左心房容积和对左心室充盈的较高的心房贡献。
所有的病人没有任何副作用地完成运动试验。治疗期的开始值对结束值，平均最大实现的运动水平在任何治疗时没有变化。另一方面，在药征之间观察到生命质量和身体功能的明显差异。接受口服核糖的病人表现出生命质量指数的总体得分上的明显提高。这种增加伴随身体功能的明显提高。
在相对短的期间内，口服D-核糖治疗明显提高具有严重冠状动脉疾病和充血心力衰竭的病人的舒张心脏功能。核糖给药导致生命质量的提高。对核糖增补剂的较长期研究和对不太严重的病人的研究如期地表现出在舒张和收缩功能上的较大改进。在不存在副作用的情况下，建议病人坚持每天至少1个剂量核糖的保养方法。实施例2.核糖与其它组分的组合物其它研究已经表明，核糖的有益作用在循环不好的患者中通过伴随给药血管舒张药而增强，后者松弛血管，使得循环更好并因此核糖更好地到达组织。在实施例1中可以看出，这些严重的病人都摄取至少一种血管舒张药。硝酸盐，尤其硝化甘油由于它们起效快而最常使用。发生绞痛的病人口腔，舌下或经皮自给药硝酸盐，因为口服给药的硝酸盐在通过肝脏时迅速清除。即使以这种方式给药，硝酸盐在体内具有非常短的半衰期。硝酸盐不是令人舒适的疗法，通常造成严重的头痛。将血管舒张药与核糖一起给药是有益的，适宜改善循环，从而使得核糖更易为组织所利用。口服给药核糖是最方便的。因此，为了在不能口服给药血管舒张药的患者中产生最大益处，建议在给药血管舒张药之前约15分钟时摄取核糖。如果所选的血管舒张药可口服给药，可以消除这种微小的不便。因此，以下组合物加入L-精氨酸或其等同物作为血管舒张药。其它有用的口服给药的血管舒张药包括L-精氨酸，硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，罂粟碱，异丙肾上腺素，苄丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普盐，腺苷，黄嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，长压定，二氮嗪或前者的类似物。
患者还可具有次最佳循环或处于次最佳营养状态。因此，已制备下述组合物向心脏病人，尤其正进行康复的病人，和需要心脏保护的患者提供附加的益处。
下述组合物每天摄取1-4次组合物A优选的剂量可接受的范围D-核糖5g 1-20gL-精氨酸 2g 0*-8g*精氨酸可替换为瓜氨酸或鸟氨酸或其它口服给药的血管舒张药组合物B优选的剂量可接受的范围D-核糖 5g1-20g葡萄糖 5g0-20g(等于核糖量)L-精氨酸 2g0*-8g谷氨酰胺 500mg 40-1000mg维生素C 500mg 100-1000mg叶酸 0.2mg 0.1-1.0mg维生素B120.25mg0.1-1.0mg维生素B6 6mg 1-50mg*精氨酸可替换为瓜氨酸或鸟氨酸或其它口服给药的血管舒张药将各成分粉碎成干粉。粉末可适宜地溶解在任何载体，优选包含愉悦气味和颜色的载体。许多病人偏爱较甜的组合物。甜味剂如蔗糖或玉米糖浆或类似物可容易地加入到味道中。制备浓缩液体溶液是最方便的，病人可用水或其它液体稀释。实施例4.其它的有用成分任何上述组合物，或单独的核糖可与L-肉碱，牛磺酸，肌酸，辅酶Q10，和/或丙酮酸盐之一或任何组合一起补充。补充以任何或所有的这些化合物递增地提高心血管或周围性血管功能并为心血管或周围性血管疾病的发作或复发提供心脏保护。
根据这些准入标准选择从最近的心肌梗塞中康复的病人≥21岁的成人(男人/女人)在≥8周的心脏康复计划中登记或在医务监督之下排除具有射血分数≤30％或IV类心力衰竭的病人无慢性阻塞性肺疾病症状无周围性血管疾病症状无不受控的高血压无TIAs或CVAs历史无禁止踏车或自行车运动的疾病病人必须在二种(2)基线踏车试验中不合格II型糖尿病病人是合格的。
将在持续时间≥8周的心脏康复计划中登记的100个病人(每5个场所20个病人)在一项研究中登记。一旦得到明确的允诺，病人会进行两种基线运动(踏车或骑自行车)评估，以及基线生命质量调查表。病人无论开始何种运动评估，病人必须在整个协议期内坚持这种运动。因此出现盲目随机化。
在基线评估和随机化之后，作为一项试验性质的研究，4个病人在每个场所开始用组合物B口服增补。4个病人在每个场所被提供由5g葡萄糖组成的安慰剂。增补剂一天2次，在进餐时间左右。所有的病人在8周之后中断增补。在增补剂过程中，在第8周和中断运动评估之后的2周的每周，病人进行由运动评估和生命质量调查表组成的评估。另外，所有的非胰岛素依赖性糖尿病患者从口服增补开始之后的第一周起具有日常的血清葡萄糖水平。
运动评估包括运动试验的种类(踏车或骑自行车)，运动的持续时间(时间)，运动的等级或水平(耐力)，和在每次运动回合时或之后不久的身体约束或症状。进行EKG跟踪以监控心血管或绞痛变化。为了比较，针对特定病人使用相同种类的运动试验进行分别评估。另外，针对每个制定的测试时间点，评估在心脏康复中活动(运动)/时间的可能增加速率。
按照预期，被提供以本发明组合物的病人与接受安慰剂的那些病人相比能够以较高水平运动较长时间而没有约束或心脏症状。进一步预期，所报道的接受本发明组合物的病人比接受安慰剂的那些病人在生命质量上更加良好。实施例6.高血压的治疗。
如实施例1所示，核糖治疗提高了舒张心脏功能。因为高血压伴随左心室机能障碍，预期对经历高血压病人给药核糖会产生一项益处。已经检验了一个患者。已检测她的血压为边界值130/90。在每天5-10克进行日常核糖给药之后，她的血压下降，低至108/78。对单独或与组合物A结合的核糖的进一步研究期望能够确认核糖给药的这种降压作用。
其中引用的所有的参考文献在此作为参考并入本发明。本领域熟练技术人员可以理解，可对本发明进行变化和替代而不背离本发明的主旨和范围。
权利要求
1.-种用于改善患者心血管功能的方法，包括每天1-4次向患者给药2-10克D-核糖。
2.权利要求1的方法，其中每天1-4次向患者给药3-5克D-核糖。
3.权利要求1或2的方法，其中每天1-4次向患者给药D-核糖至少一周。
4.一种用于改善患者心血管功能的组合物，包含将有效量的D-核糖与血管舒张药结合对患者给药。
5.权利要求4的组合物，其中有效量的D-核糖是1-30克，且血管舒张药是L-精氨酸，硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，罂粟碱，异丙肾上腺素，苄丙酚胺，苯氧丙酚氨，硝普盐，腺苷，黄嘌呤，乙醇，dipyramide，hydrazaline，长压定或二氮嗪。
6.权利要求4的组合物，其中D-核糖的有效量是2-10克。
7.权利要求4的组合物，其中D-核糖的有效量是3-8克。
8.权利要求4的组合物，进一步包含葡萄糖，谷氨酰胺，维生素C，维生素B6，维生素B12，叶酸中的至少一种。
9.权利要求4或8的组合物，进一步包含L-肉碱，牛磺酸，肌酸，辅酶Q10或丙酮酸盐中的至少一种。
10.一种用于改善患者的心脏功能的方法，包括每天1-4次将权利要求4，5，6，7，8或9的组合物的任何一种向患者给药。
11.一种用于改善患者的心脏功能的组合物，包含1-20克D-核糖；0-20克葡萄糖；1-8克L-精氨酸；100-1000毫克维生素C；0.1-1毫克叶酸；0.1-1毫克维生素；和1-50毫克维生素B6。
12.一种用于改善患者的心脏功能的组合物，包含5克D-核糖；5克葡萄糖；2克L精氨酸；500毫克维生素C；0.2毫克叶酸；0.25毫克维生素B12；和6毫克维生素B6。
13.一种用于改善患者的心脏功能的组合物，包括每天1-4次将权利要求11和12的组合物的任何一种对患者给药。
14.一种用于减缓患者的周围性血管疾病症状的方法，包含每天1-4次将权利要求5，6，7，8，9，11或12的组合物的任何一种向患者给药。
15.权利要求4，10或13的方法，其中血管舒张药是硝化甘油，硝酸盐，亚硝酸盐，或硝普盐，且D-核糖在口腔，舌下或经皮给药血管舒张药15分钟之前被口服给药。
16.一种降低患者的血压的方法，包含将D-核糖向患者给药。
17.权利要求16的方法，其中每天1-4次将D-核糖或权利要求5，6，7，8，9，10，11或12的组合物的任何一种向患者给药。
全文摘要
本发明涉及用于补充患心血管或周围性血管疾病的患者或易于患这些疾病的患者的饮食的组合物。核糖单独或与血管舒张药，营养素和维生素的一种或与其结合给药。优选的维生素包括维生素C，B6，B12和叶酸。优选的营养素包括谷氨酰胺和葡萄糖。
文档编号A61K45/06GK1454090SQ01813522
公开日2003年11月5日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年7月28日
发明者特尔·L·巴特勒, 约翰·圣西尔, 克拉伦斯·A·约翰逊 申请人:生物能量公司
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