包含妥布霉素和黄原胶的药物组合物的制作方法
专利名称：包含妥布霉素和黄原胶的药物组合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及适于对眼、耳或鼻局部给药的药物组合物。具体地讲，本发明涉及一种能使妥布霉素和黄原胶相容的药物组合物。
2.相关现有技术的描述黄原胶是一种多糖，已知可在眼用组合物中用作增粘剂。美国专利4,136,177公开了一种包含眼用药物和约0.01至2.5％(w/v)的黄原胶的眼用组合物。’177专利教导人们如果黄原胶的浓度为约0.02至约1.0％(w/v)，则该组合物适用于“滴”眼用。相反，当黄原胶的浓度高于约1.0％到高达约2.5％(w/v)时，会“得到一种类似凝胶的稠度”。因此，’177专利公开的组合物在滴注到眼睛中之前既可以是非凝胶状的液体也可以是凝胶。’177专利没有描述任何能够以液体形式给药并在与眼睛接触时凝胶化的包含黄原胶的组合物。根据’177专利，任何眼用药物都可以被添加到该包含黄原胶的组合物中。但在’177专利所列出的适宜抗菌药的实例中没有包括妥布霉素(见第3栏，第54-58行)。
WO 99/51273公开了能够形成凝胶的包含黄原胶的组合物，其中的黄原胶具有至少约4％的初始结合醋酸酯含量和至少约2.5％的初始结合丙酮酸酯含量。WO 99/51273的全部内容在此引入作为参考。WO 99/51273中所公开的黄原胶包括在本申请中。
妥布霉素是一种已知可用于药物组合物中的抗生素药物。例如，由Alcon Laboratories，Inc上市销售的商标为TOBREX的妥布霉素眼用溶液和软膏产品。
发明概述本发明涉及一种对眼、耳或鼻局部给药的妥布霉素和黄原胶的药物水溶液。根据本发明，为了减少或消除妥布霉素和黄原胶之间的相容性问题，该溶液组合物是在一定的pH值下进行制备的。该溶液组合物的pH值高于7.8。
连同其它因素一起，本发明是以0.3％的妥布霉素和0.6％的黄原胶在pH5-7.8之间不相容这一发现为基础的，尽管妥布霉素和黄原胶在水溶液中都具有足够的溶解度，可以分别给出0.3％和0.6％的溶液，但是在pH值高于7.8时二者才是相容的。本发明的详细描述若无另外说明，所有组分浓度都以％(w/v)列出。
黄原胶是一种众所周知的多糖，可以从各种来源买到。包含于本发明组合物中的黄原胶的量取决于希望最终的组合物所具有的性质和组合物中其它组分的特性和浓度，但是一般在约0.4至约0.8％的范围内，优选0.5-0.7％。首选黄原胶的浓度为约0.6％。
从一些供应商那里可以买到的黄原胶一般至少有两个等级，食品或工业级和药用级。即使是药用级的材料也应该进行精炼过滤以增加最终药品的澄清度。本领域技术人员可以理解，精炼过滤所用的适宜过滤器的大小取决于原材料中所包含的不想要的杂质的大小。例如，在溶液组合物的情况中，已经发现得自Rhone-Poulenc Inc.的Rhodigel Clear等级的黄原胶应当通过0.45μm的过滤器进行过滤以除去细胞碎屑和杂质。为了增加精炼过滤过程的整体效率，可以使用多级过滤器。
妥布霉素是一种公知的抗生素药物。参见例如Merck Index，第12版，第1619页。本发明溶液组合物中的妥布霉素的浓度一般为约0.5％或低于0.5％。在局部给药的眼用组合物中，优选妥布霉素的浓度为0.3％。
除黄原胶和妥布霉素外，本发明的溶液组合物还包含缓冲剂和pH调节剂以将pH调节至7.8以上。优选的，溶液组合物的pH值为约7.9-8.6，更优选7.9-8.2，并且最优选8.0。适宜的缓冲剂包括氨基丁三醇、磷酸盐和硼酸盐。最优选的缓冲剂是氨基丁三醇。适合的pH调节剂包括硫酸和盐酸。最优选的pH调节剂是硫酸。
本发明的溶液组合物可以包含其它的组分。例如，该组合物可以包含第二活性剂(不仅限于抗感染剂)。该组合物可以包含一种或多种可药用的赋形剂，包括但不仅限于防腐剂(包括防腐剂添加剂)、张力调节剂(包括含有一价阳离子的盐)、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、改善舒适性的物质、柔润剂和润滑剂。
用下面的实施例进一步对本发明的各个方面进行说明，但并不是要在任何方面对本发明的范围进行限定。
实施例表1
*在搅拌后白色细丝消失表1(续)
*在搅拌后白色细丝消失下面列出关于制剂8的代表性的混合方法。
1、称量适宜容器的皮重，然后向其中倒入所需量的纯净水并在水浴上将其加热至约70℃。
2、称取所需量的黄原胶，并在搅拌下将其缓慢加入到上述盛有水的容器中制得0.8％的储备液，用带有适宜叶片的高架搅拌器进行搅拌。
3、将温度维持在70℃，使黄原胶水化1小时。
4、用水调至所需体积并使该储备液澄清在1-1.5kg/cm2的压力下通过1.2μ的预滤器进行过滤，将未进行过滤的储备液和滤器以及接收容器维持在高温下。使其在约3kg/cm2的压力下通过0.45μ的终滤器进行过滤。建议分两步进行过滤，因为如果使用澄清过滤装备，在第二个过滤器上可能发生压力不足的情况，从而减慢了该过程。
5、称量适宜容器的皮重，并向其中称取适宜量的澄清的黄原胶储备溶液。
6、称取甘露醇并在剧烈搅拌下将其加入上述容器中。通过搅拌使其充分溶解。
7、另外称取硼酸并在剧烈搅拌下将其溶解于适宜量的纯净水中。通过搅拌使其完全溶解(磁力搅拌)。
8、称取氨基丁三醇并将其加入到前面(步骤7)的溶液中。通过搅拌使其完全溶解。
9、称取聚山梨醇酯80并将其加入到步骤8的溶液中。通过搅拌使其完全溶解。
10、称取苄基十二烷基二甲基溴化铵并将其加入到步骤9的溶液中。通过搅拌使其完全溶解。
11、将预先用精炼过滤器过滤过的步骤10所得的溶液加入到含有黄原胶和甘露醇混合物的容器中。通过搅拌(高架搅拌器)使之充分混合。
12、用纯净水调节至所需体积并将其转移到适宜的瓶子中(称量包括内部的磁力棒在内的整个皮重并封闭容器)。
13、在124℃高压灭菌45分钟，然后使之冷却至室温。
14、另外称取妥布霉素并将其加入到适宜量的纯净水中(2.5％储备液)。通过搅拌使之完全溶解。
15、通过缓慢加入硫酸将pH值调节至8.4。
16、在无菌过滤后，在搅拌下，在无菌条件下将步骤15所获得的妥布霉素溶液加入到制剂的第一部分中。搅拌直至其变得均匀。
17、用无菌纯净水将其调整至制剂的最终重量。
表2
表2中的所有三种制剂都被放置6个月进行稳定性研究(25±2℃/40％R.H.和40±2℃/15％R.H.)。所有这三种制剂都没有出现沉淀的迹象或妥布霉素/黄原胶相容性的问题。
在表3中所列的三种制剂中均没有观察到沉淀现象。将这三种制剂的澄清度分别对照欧洲药典(第3版；1997)的参考溶液进行评估，采用如下的等级RSI(最澄清)-RS IV(最不澄清)。制剂14与制剂15以及16之间的澄清度等级差异表明在以后可能会出现沉淀或妥布霉素/黄原胶相容性的问题。
表3
实施例4用实施例1所描述的方法制备制剂4和8，然后将其分为三部分。向各部分中加入硫酸，将pH值分别调节至约7.0、7.4和7.8。当加入硫酸时观察到白色细丝，但是在搅拌后这些细丝消失。将各制剂储存在4℃下。在11、18和35天后对样品的澄清度进行分析(浑浊度试验)。结果(NTU)见表4。
表4
由于较高的NTU值表明将来可能会出现沉淀，所以当最终的pH值降低时黄原胶和妥布霉素不相容的问题会变得更大。
表5
已经参照某些优选实施方案对本发明进行了描述；但是，应当明白它可以具体化为其它的特定形式或其变形而不会脱离本发明的实质或基本特性。因此，上述实施方案应当被看作是从所有的方面对本发明进行阐述而不是进行限制，本发明的范围将用所附的权利要求而不是前面的说明书来指明。
权利要求
1.一种可局部给药的含有妥布霉素、黄原胶、缓冲剂和pH调节剂的溶液组合物，其中所说的组合物具有高于7.8的pH值。
2.权利要求1所述的组合物，其中所说的组合物具有约7.9-8.6的pH值。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所说的组合物具有约7.9-8.2的pH值。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中所说的妥布霉素的存在量为约0.5％(w/v)或以下，并且所说黄原胶的存在量为约0.4-0.8％(w/V)。
5.如前面任意一项权利要求所述的组合物，其中所说的缓冲剂是氨基丁三醇且所说的pH调节剂是硫酸。
6.如前面任意一项权利要求所述的组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种其它组分，这些组分选自活性剂；防腐剂；张力调节剂；表面活性剂；增溶剂；稳定剂；改善舒适性的物质；柔润剂；以及润滑剂。
7.一种基本由妥布霉素、黄原胶、氨基丁三醇、硫酸、甘露醇、硼酸、聚山梨醇酯80、苄基十二烷基二甲基溴化铵以及纯净水所组成的可局部给药的溶液组合物，其中该组合物具有约7.9-8.2的pH值。
全文摘要
本发明公开了一种含有妥布霉素和黄原胶的可局部给药的水溶液组合物。为了减少或避免妥布霉素和黄原胶之间的相容性问题，该溶液组合物含有能将pH值调节至7.8以上的足够量的缓冲剂和pH调节剂。
文档编号A61K9/00GK1444482SQ01813528
公开日2003年9月24日 申请日期2001年6月26日 优先权日2000年7月28日
发明者N·卡雷拉斯·佩迪盖尔, J·A·瓦莱·马斯, G·托雷利亚·卡贝洛 申请人:爱尔康公司
背景技术：
1.发明领域本发明涉及适于对眼、耳或鼻局部给药的药物组合物。具体地讲，本发明涉及一种能使妥布霉素和黄原胶相容的药物组合物。
2.相关现有技术的描述黄原胶是一种多糖，已知可在眼用组合物中用作增粘剂。美国专利4,136,177公开了一种包含眼用药物和约0.01至2.5％(w/v)的黄原胶的眼用组合物。’177专利教导人们如果黄原胶的浓度为约0.02至约1.0％(w/v)，则该组合物适用于“滴”眼用。相反，当黄原胶的浓度高于约1.0％到高达约2.5％(w/v)时，会“得到一种类似凝胶的稠度”。因此，’177专利公开的组合物在滴注到眼睛中之前既可以是非凝胶状的液体也可以是凝胶。’177专利没有描述任何能够以液体形式给药并在与眼睛接触时凝胶化的包含黄原胶的组合物。根据’177专利，任何眼用药物都可以被添加到该包含黄原胶的组合物中。但在’177专利所列出的适宜抗菌药的实例中没有包括妥布霉素(见第3栏，第54-58行)。
WO 99/51273公开了能够形成凝胶的包含黄原胶的组合物，其中的黄原胶具有至少约4％的初始结合醋酸酯含量和至少约2.5％的初始结合丙酮酸酯含量。WO 99/51273的全部内容在此引入作为参考。WO 99/51273中所公开的黄原胶包括在本申请中。
妥布霉素是一种已知可用于药物组合物中的抗生素药物。例如，由Alcon Laboratories，Inc上市销售的商标为TOBREX的妥布霉素眼用溶液和软膏产品。
发明概述本发明涉及一种对眼、耳或鼻局部给药的妥布霉素和黄原胶的药物水溶液。根据本发明，为了减少或消除妥布霉素和黄原胶之间的相容性问题，该溶液组合物是在一定的pH值下进行制备的。该溶液组合物的pH值高于7.8。
连同其它因素一起，本发明是以0.3％的妥布霉素和0.6％的黄原胶在pH5-7.8之间不相容这一发现为基础的，尽管妥布霉素和黄原胶在水溶液中都具有足够的溶解度，可以分别给出0.3％和0.6％的溶液，但是在pH值高于7.8时二者才是相容的。本发明的详细描述若无另外说明，所有组分浓度都以％(w/v)列出。
黄原胶是一种众所周知的多糖，可以从各种来源买到。包含于本发明组合物中的黄原胶的量取决于希望最终的组合物所具有的性质和组合物中其它组分的特性和浓度，但是一般在约0.4至约0.8％的范围内，优选0.5-0.7％。首选黄原胶的浓度为约0.6％。
从一些供应商那里可以买到的黄原胶一般至少有两个等级，食品或工业级和药用级。即使是药用级的材料也应该进行精炼过滤以增加最终药品的澄清度。本领域技术人员可以理解，精炼过滤所用的适宜过滤器的大小取决于原材料中所包含的不想要的杂质的大小。例如，在溶液组合物的情况中，已经发现得自Rhone-Poulenc Inc.的Rhodigel Clear等级的黄原胶应当通过0.45μm的过滤器进行过滤以除去细胞碎屑和杂质。为了增加精炼过滤过程的整体效率，可以使用多级过滤器。
妥布霉素是一种公知的抗生素药物。参见例如Merck Index，第12版，第1619页。本发明溶液组合物中的妥布霉素的浓度一般为约0.5％或低于0.5％。在局部给药的眼用组合物中，优选妥布霉素的浓度为0.3％。
除黄原胶和妥布霉素外，本发明的溶液组合物还包含缓冲剂和pH调节剂以将pH调节至7.8以上。优选的，溶液组合物的pH值为约7.9-8.6，更优选7.9-8.2，并且最优选8.0。适宜的缓冲剂包括氨基丁三醇、磷酸盐和硼酸盐。最优选的缓冲剂是氨基丁三醇。适合的pH调节剂包括硫酸和盐酸。最优选的pH调节剂是硫酸。
本发明的溶液组合物可以包含其它的组分。例如，该组合物可以包含第二活性剂(不仅限于抗感染剂)。该组合物可以包含一种或多种可药用的赋形剂，包括但不仅限于防腐剂(包括防腐剂添加剂)、张力调节剂(包括含有一价阳离子的盐)、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、改善舒适性的物质、柔润剂和润滑剂。
用下面的实施例进一步对本发明的各个方面进行说明，但并不是要在任何方面对本发明的范围进行限定。
实施例表1
*在搅拌后白色细丝消失表1(续)
*在搅拌后白色细丝消失下面列出关于制剂8的代表性的混合方法。
1、称量适宜容器的皮重，然后向其中倒入所需量的纯净水并在水浴上将其加热至约70℃。
2、称取所需量的黄原胶，并在搅拌下将其缓慢加入到上述盛有水的容器中制得0.8％的储备液，用带有适宜叶片的高架搅拌器进行搅拌。
3、将温度维持在70℃，使黄原胶水化1小时。
4、用水调至所需体积并使该储备液澄清在1-1.5kg/cm2的压力下通过1.2μ的预滤器进行过滤，将未进行过滤的储备液和滤器以及接收容器维持在高温下。使其在约3kg/cm2的压力下通过0.45μ的终滤器进行过滤。建议分两步进行过滤，因为如果使用澄清过滤装备，在第二个过滤器上可能发生压力不足的情况，从而减慢了该过程。
5、称量适宜容器的皮重，并向其中称取适宜量的澄清的黄原胶储备溶液。
6、称取甘露醇并在剧烈搅拌下将其加入上述容器中。通过搅拌使其充分溶解。
7、另外称取硼酸并在剧烈搅拌下将其溶解于适宜量的纯净水中。通过搅拌使其完全溶解(磁力搅拌)。
8、称取氨基丁三醇并将其加入到前面(步骤7)的溶液中。通过搅拌使其完全溶解。
9、称取聚山梨醇酯80并将其加入到步骤8的溶液中。通过搅拌使其完全溶解。
10、称取苄基十二烷基二甲基溴化铵并将其加入到步骤9的溶液中。通过搅拌使其完全溶解。
11、将预先用精炼过滤器过滤过的步骤10所得的溶液加入到含有黄原胶和甘露醇混合物的容器中。通过搅拌(高架搅拌器)使之充分混合。
12、用纯净水调节至所需体积并将其转移到适宜的瓶子中(称量包括内部的磁力棒在内的整个皮重并封闭容器)。
13、在124℃高压灭菌45分钟，然后使之冷却至室温。
14、另外称取妥布霉素并将其加入到适宜量的纯净水中(2.5％储备液)。通过搅拌使之完全溶解。
15、通过缓慢加入硫酸将pH值调节至8.4。
16、在无菌过滤后，在搅拌下，在无菌条件下将步骤15所获得的妥布霉素溶液加入到制剂的第一部分中。搅拌直至其变得均匀。
17、用无菌纯净水将其调整至制剂的最终重量。
表2
表2中的所有三种制剂都被放置6个月进行稳定性研究(25±2℃/40％R.H.和40±2℃/15％R.H.)。所有这三种制剂都没有出现沉淀的迹象或妥布霉素/黄原胶相容性的问题。
在表3中所列的三种制剂中均没有观察到沉淀现象。将这三种制剂的澄清度分别对照欧洲药典(第3版；1997)的参考溶液进行评估，采用如下的等级RSI(最澄清)-RS IV(最不澄清)。制剂14与制剂15以及16之间的澄清度等级差异表明在以后可能会出现沉淀或妥布霉素/黄原胶相容性的问题。
表3
实施例4用实施例1所描述的方法制备制剂4和8，然后将其分为三部分。向各部分中加入硫酸，将pH值分别调节至约7.0、7.4和7.8。当加入硫酸时观察到白色细丝，但是在搅拌后这些细丝消失。将各制剂储存在4℃下。在11、18和35天后对样品的澄清度进行分析(浑浊度试验)。结果(NTU)见表4。
表4
由于较高的NTU值表明将来可能会出现沉淀，所以当最终的pH值降低时黄原胶和妥布霉素不相容的问题会变得更大。
表5
已经参照某些优选实施方案对本发明进行了描述；但是，应当明白它可以具体化为其它的特定形式或其变形而不会脱离本发明的实质或基本特性。因此，上述实施方案应当被看作是从所有的方面对本发明进行阐述而不是进行限制，本发明的范围将用所附的权利要求而不是前面的说明书来指明。
权利要求
1.一种可局部给药的含有妥布霉素、黄原胶、缓冲剂和pH调节剂的溶液组合物，其中所说的组合物具有高于7.8的pH值。
2.权利要求1所述的组合物，其中所说的组合物具有约7.9-8.6的pH值。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所说的组合物具有约7.9-8.2的pH值。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中所说的妥布霉素的存在量为约0.5％(w/v)或以下，并且所说黄原胶的存在量为约0.4-0.8％(w/V)。
5.如前面任意一项权利要求所述的组合物，其中所说的缓冲剂是氨基丁三醇且所说的pH调节剂是硫酸。
6.如前面任意一项权利要求所述的组合物，其中该组合物进一步包含一种或多种其它组分，这些组分选自活性剂；防腐剂；张力调节剂；表面活性剂；增溶剂；稳定剂；改善舒适性的物质；柔润剂；以及润滑剂。
7.一种基本由妥布霉素、黄原胶、氨基丁三醇、硫酸、甘露醇、硼酸、聚山梨醇酯80、苄基十二烷基二甲基溴化铵以及纯净水所组成的可局部给药的溶液组合物，其中该组合物具有约7.9-8.2的pH值。
全文摘要
本发明公开了一种含有妥布霉素和黄原胶的可局部给药的水溶液组合物。为了减少或避免妥布霉素和黄原胶之间的相容性问题，该溶液组合物含有能将pH值调节至7.8以上的足够量的缓冲剂和pH调节剂。
文档编号A61K9/00GK1444482SQ01813528
公开日2003年9月24日 申请日期2001年6月26日 优先权日2000年7月28日
发明者N·卡雷拉斯·佩迪盖尔, J·A·瓦莱·马斯, G·托雷利亚·卡贝洛 申请人:爱尔康公司
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