甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途的制作方法
专利名称：甲酰胺化合物及其作为人11cby受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用人11CBy受体拮抗剂的治疗方法、一类对人11CBy受体具有拮抗性的甲酰胺化合物的新治疗用途，还涉及所述化合物类中的新化合物、以及制备所述化合物的方法。
国际专利申请公布号WO 01/21577(Takeda Chemical IndustriesLtd.)公开了作为黑素浓缩激素拮抗剂的某种双芳基化合物。
WO 98/00401(Merck & Co.Inc.)公开了作为纤维蛋白原受体拮抗剂前药的苯甲酰胺衍生物。
欧洲专利EP 0 358 118(Boehringer Mannheim GmbH)公开了作为红细胞聚集抑制剂并可用于治疗心脏和循环疾病的某种双芳基化合物。
欧洲专利申请EP 0 968 999(Mitsui Chemical Inc.)公开了可用于治疗心律不齐的某种酰替苯胺衍生物。
WO 99/01127(SmithKline Beecham)公开了具有作为CCR5受体配体活性的某些N-[(氨基烷氧基)苯基]苯甲酰胺，包括化合物N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺和N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]-乙氧基]-苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺。WO99/06146(SmithKline Beecham)也公开了作为CCR5受体拮抗剂的某些被取代的酰替苯胺，包括化合物联苯基-4-羧酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺、
4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
本发明基于这样一个发现，即一类采用上述苯甲酰胺和酰替苯胺重叠的甲酰胺令人吃惊地对Nature，400，261-265(1999)中所公开的人11CBy受体具有拮抗性。
因此这些化合物被认为具有预防、改善或医治机能障碍或疾病的作用，包括但不限于各种感染如细菌感染、真菌感染、原生动物感染和病毒感染，特别是由HIV-1或HIV-2所引起的感染；疼痛；癌症；糖尿病；肥胖；饮食异常如食欲缺乏和食欲过盛；哮喘；帕金森病；急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；溃疡；变应性；良性前列腺肥大；精神病和神经病学上的疾病，包括焦虑、精神分裂症、躁狂性抑郁症；妄想；痴呆或严重精神发育迟缓；以及运动障碍如亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征以及其它疾病，下文称为″所述疾病(the Disorders)″。
本发明提供了一种治疗所述疾病的方法，该方法包括给予患有一种或多种所述疾病的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 各A独立为氢、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基或C1-6酰基或者卤素原子或羟基、CN或CF3基团；R3为氢、甲基或乙基。
优选R3为甲基。
R4为任选被取代的芳族碳环或杂环。
Z为位于R4的相对于羰基的3或4位上的O或S原子、或者NH或CH2基团、或者单键。
优选Z为键。
更优选Z为位于R4的相对于羰基的4位上的键。
R5为任选被取代的芳族碳环或杂环、或者任选被取代的饱和或不饱和碳环或杂环。
优选R5为苯环。
并且Q为 (a)其中X为O或S原子，优选为O原子，Y为线性或支化C2-4亚烷基，优选为C3亚烷基，任选被羟基取代，或者为C5-6亚环烷基，R1和R2独立为线性或支化C1-6烷基，优选乙基，苯基C1-6烷基；或者(b)其中X为O或S原子，Y为线性或支化C2-4亚烷基，任选被羟基取代，R1和R2连接形成5、6或7元环，优选为5元环，任选包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，其中N或C环原子任选被Ra、-CO-Ra、-CO-NH-Ra或CO-O-Ra取代，其中Ra为线性或支化C1-6烷基或芳基，并且所述5、6或7元环任选稠合成任选被取代的苯环，或者所述5、6或7元环的环原子任选通过单键或亚甲基与Y相连；或者(c)其中X为O或S原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与Y相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基；或者(d)其中X为N原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与X相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基。
烷基(包括作为烷氧基的一部分的烷基)、酰基等基团通常包含1-6个碳原子，可以是线性或支化的，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基，并且任选被羟基取代。芳基一般为苯基，但可以包括双环基团如萘基。环烷基一般包含3-7个碳原子。杂环基团可以是包含最多3个杂原子的5-7元单环，如吡啶基或咪唑基，或者可以是双环，特别是与苯环稠合的杂环，如苯并噁唑或苯并咪唑。芳基、环烷基和杂环基团可以任选被最多三个取代基取代，所述取代基可适当选自芳基、烷基、烷氧基、卤素、羟基和氰基，或者被相连取代基如二氧化亚甲基(dioxymethylene)取代。
用作R4的适当芳环包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡唑基。R4的适当的任选取代基包括卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基。R4可以具有2或3个取代基，但是优选除Z外只有1个取代基，或者更优选除Z之外没有取代基。R4的特别适当的取代基包括氯、氟、三氟甲基、甲基、甲氧基。
R5可以为单环，例如噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁二唑基、苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基；或者为稠合双环系，例如萘基、3，4-二氧化亚甲基苯基、苯并呋喃基、吲哚基；或者为其中单环具有环状取代基例如噁二唑基、苄氧基的双环系。R5的适当的任选取代基包括卤素、CF3、CF3O、CHF2O、CN、氨基、一或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO2-、C1-6链烯基、苯基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基。R5可以具有2或3个取代基，但是优选只有1个取代基，特别是在Z的对位上。R5的特别适当的取代基包括氯、氟、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙酰基、甲酰基、甲硫基、甲磺酰基、乙烯基、苄基、苄氧基、氢。
对于环状取代基A而言，所有的A取代基都可以为氢，但较好的情况是不超过3个取代基为氢。适当的A取代基包括卤素、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基和C1-6链烯基。特别适合的A取代基包括C1-2烷氧基、C1-2烷基、C1-2酰基。优选的A取代基包括氯、氟、甲基、乙基、羟基乙基、甲氧基、甲酰基、乙酰基、乙烯基和烯丙基。更优选的A取代基包括甲氧基。A取代基与基团Q相邻是合适的。
在体系Q的构型(a)中，R1和R2的特别适当的取代基包括甲基、乙基、异丙基、苄基、苯乙基。Y可以特别是为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-。当Y被羟基取代时，它可以是例如-CH2-CH(OH)-CH2-。
在体系Q的构型(b)中，由R1和R2连接形成的环可以为吡咯烷基、哌啶基、azepanyl或咪唑基。稠环包括二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并氮杂基。当存在第二个杂原子时，适当的环包括噻嗪基、噁嗪基和哌嗪基。第二个N原子可以被例如苯基、甲基、乙基、异丙基或乙酰基取代。Y通常为-(CH2)2-。该环可以回过来与Y相连形成奎宁环基。
在体系Q的构型(c)中，由R1与Y相连形成的环可以为吡咯烷环或哌啶环。与Y的连接可以是这样的，即形成一个通过环碳原子上的单键直接与X相连或者经由亚甲基或亚乙基连接基团相连的环。R2通常为甲基，从而环的N原子被甲基取代。
在体系Q的构型(d)中，由R1与N相连形成的环适合为5或6元环，如二嗪基或哌嗪基。Y通常为-(CH2)2-。R2通常为甲基，从而环的第二个N原子(不同于X)被甲基取代。
式(I)范围内的是一类通式(II)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为O，Y为CH2CH2，Z为键，R4为Ph，R5在R4上间位或对位取代，R1、R2和R5与式(I)中的定义相同。
也在式(I)范围内的是一类通式(III)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2或NH，并且在R4上间位或对位取代，R4为Ph，R5为Ph，R1和R2与式(I)中的定义相同。
也在式(I)范围内的是一类通式(IV)的化合物， 其中A为H和OMe，R1和R2为异丙基，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，并且R4和R5为被取代的苯基或杂环，如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(V)的化合物， 其中R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2、NH或键，R4为Ph，R5为Ph或环己基(Cy)，Z在R4上间位或对位取代，A(R6、R7)和R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(VI)的化合物， 其中X为O，Y为CH2-CH2，R4为苯基，R5为苯基或环己基(Cy)，Z为O、CH2或键，A(R8、R9)、R3和R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(VII)的化合物， 其中A为H和OMe，X为O，R3为H，R4为3-吡啶基(相对于羰基)，R5为苯基，Z为对位键，R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(VIII)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为O，R4为苯基，Z为O、CH2或键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y为任选被羟基取代的3或4个碳原子的链，R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(IX)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为N，R4为苯基，Z为对位取代键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y和R2在X和N之间形成一个哌嗪环，R1如式(I)中的定义。
用于本发明治疗方法中的一小类优选的化合物是其中R3为甲基的式(I)化合物。
在式(I)中的是其中R3为甲基或乙基的新的一组化合物。所述新化合物或其盐或溶剂合物形成本发明的另一方面。
特定的一组新化合物是通式(VI)的一类化合物。 其中R8和R9如式(I)中对A的定义，R1、R2和R5如式(I)中的定义，R3为甲基或乙基。
R5适合为任选被卤素、卤代烷基、烷基或烷氧基取代的苯基或环己基，Z为O、CH2或单键，R8和R9独立选自氢、卤素、烷基和烷氧基，R1和R2为烷基或者连接在一起形成环，R3为乙基或甲基。
本发明的另一方面为一类新化合物或其盐或溶剂合物，它们是除下列化合物之外的式(I)化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，
4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一方面是本文实施例中的那些新化合物。
式(I)至(IX)的化合物或其盐或溶剂合物优选为药学上可接受的或基本上纯的形态。药学上可接受的形态特别是指除标准药用添加剂如稀释剂和载体外的药学上可接受的纯度水平，包括在标准剂量水平下没有物质被认为是有毒的。
适当的盐和溶剂合物包括药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
适当的药学上可接受的盐包括金属盐例如铝；碱金属盐例如锂、钠或钾；碱土金属盐例如钙或镁；以及铵或取代铵盐例如那些与低级烷基胺如三乙胺、羟基烷基胺如2-羟基乙胺、二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺、环烷基胺如二环己基胺形成的盐，或者那些与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶型碱如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉所形成的盐。
适当的药学上可接受的盐还包括药学上可接受的酸加成盐，如那些与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐。
与药学上可接受的无机酸所形成的药学上可接受的适当的酸加成盐包括硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐及氢碘酸盐。
与药学上可接受的有机酸所形成的药学上可接受的适当的酸加成盐包括乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。
适当的药学上可接受的溶剂合物包括水合物。
基本上纯的形态通常包含至少50％(除开标准药用添加剂)，优选75％，更优选90％，还更优选95％的式(I)至(IX)的化合物或其盐或溶剂合物。
一种优选的药学上可接受的形态是晶体，包括在药用组合物中的这种形态。在盐和溶剂合物的情况下，加添的离子和溶剂部分也必须是无毒的。
式(I)至(IX)化合物的药学上可接受的盐的例子包括与常规药用酸例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸和甲磺酸所形成的酸加成盐。
式(I)至(IX)的化合物可以存在超过一种的立体异构形态，并且本发明延及所有这些形态和它们的混合物，包括外消旋体。
通过下面通用反应图解中所例举的方法或者其修改后的方法，使用易于获得的原料、试剂和常规合成步骤可以制备式(I)至(IX)的化合物或其盐或溶剂合物。如果需要本发明化合物的一种特定的对映异构体，则可以由所需原料的对映异构体开始并进行不包括外消旋处理的反应来合成，或者可以通过手性合成来制备，或者通过具有手性辅助物的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，与适当的光活性酸或碱形成非对映体盐，然后通过分步结晶进行非对映体盐的分离，随后回收纯的对映异构体。
式(I)至(IX)的化合物可以通过缩合被适当取代的芳基或杂芳基羧酸和被适当取代的苯胺来制备，所述物质易于购得或者可通过本领域技术人员已知的方法由可买到的原料使用已知方法合成。例如，在适当的温度如回流温度下，用活化剂如亚硫酰氯处理被适当取代的芳基或杂芳基羧酸，得到芳基或杂芳基碳酰氯，在适当碱如二异丙基乙胺的存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷中，使所述芳基或杂芳基碳酰氯与被适当取代的苯胺缩合，得到式(I)的化合物。
具体地说，其中R3为H的某些式(I)甲酰胺的制备公开在上述WO 99/01127和WO 99/06146中，并且本发明可以使用类似的制备方法。将羧酸转化成酰胺的许多其它方法是已知的，可在标准参考书如″Compendium of Organic Synthetic Methods″，卷I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到。
例如，式(I)的化合物可以通过使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应来制备，R5-Z-R4-COL (X)其中L为离去基团如卤素，特别是氯或溴 其中A、Z、R3、R4、R5和Q如式(I)的定义。
该过程中，可转化成R1、R2、R3、R4和R5的基团可在偶合期间存在，并在偶合之后转化成R1、R2、R3、R4和R5。在偶合之后，将一个R1、R2、R3、R4和R5转化成另一个R1、R2、R3、R4和R5也是合适的。具体地说，可在偶合之后在基团R1、X、Y、R2之间形成环或者加入用R1、X、Y、R2具体表示的适当的环基。
从而，提供了一种用于制备其中R3为甲基或乙基的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括使如上定义的式(X)化合物与式(XI)化合物反应，其中A和Q如上定义，R3为甲基或乙基。
因此，也提供了一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，条件是不包括下列化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
该方法包括如上定义的式(X)化合物与如上定义的式(XI)化合物的反应。
式(XI)的化合物可以通过许多途径制备，例如当X为O或S时，使被适当取代的硝基苯化合物与二烷基氨基醇或硫醇偶合，在钯催化剂(或者与氯化铁/氯化铵)存在下，通过氢化将NO2基团转化成NH2基团，然后与酰基氯偶合，例如如下所述 步骤A51式(X)的酰基氯可由易获取的或文献中所记载的相应酸制备，或者可通过类似于文献中所记载方法的方法进行制备。
或者式(X)的酸可通过将分别含R5和R4的部分经Z结合来制备。
这也可以通过首先将R4-CO-L的化合物与式(XI)的化合物偶合，然后与化合物R5-Z-L(或L-R4-CO-L与R5-Z)反应来方便地实现。例如，可以使式(XI)的胺与被适当取代的溴代苯甲酰氯反应，然后它可与例如被适当取代的具有离去基团的苯基部分或环状胺反应，如下述图解所述 BINAP＝(S)-(+)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘建立式(I)结构的类似反应可以由式(X)化合物开始，并分段加入等量的式(XI)，如下述图解所示，其中Q上的N-保护基团(此处为哌嗪环)可以在式(I)组分偶合之后被除去，并且可被所取需的取代基替换 在用于偶合前建立式(XI)化合物，从而在Y中引进一个羟基的另一备选方案中，将被适当取代的硝基苯酚连接到环氧化合物上，然后所得化合物与胺反应形成基团Q，其为-O-Y(OH)-NR1R2，之后与R5-Z-R4-CO-L偶合，如下所示 Nos＝对硝基苯磺酰基其中酰胺氮被烷基化的新式(I)化合物(R3为甲基或乙基)的制备可以通过将式(XI)的酰替苯胺烷基化，然后与式(X)的酰基氯偶合来进行，例如通过利用下述还原胺化步骤来进行 步骤E1通过与适当的有机酸或无机酸反应，可以将式(I)化合物转化成它们的药学上可接受的盐。
式(I)化合物的溶剂合物可以通过从适当的溶剂中结晶或重结晶来形成。例如，水合物可以通过从含水溶液或者有机溶剂的含水溶液中结晶或重结晶来形成。
式(I)化合物的不是药学上可接受的盐或溶剂合物也可在药学上可接受的盐或溶剂合物的制备中用作中间体。对应的这类盐或溶剂合物也形成本发明的一部分。
上列化合物及其药学上可接受的盐特别是盐酸盐和药学上可接受的溶剂合物特别是水合物形成本发明的优选方面。
凭藉这些化合物作为人11CBy受体拮抗剂的活性，上述式(I)化合物被认为具有预防、改善或医治机能障碍疾病的作用，包括但不限于先前的“所述疾病”。
还认为通过人11CBy受体拮抗剂对上述某些疾病进行的治疗是新的。因此，本发明还提供用于治疗人或非人类哺乳动物的下述疾病的方法糖尿病、重性抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑、精神分裂症和睡眠紊乱，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的重性抑郁症的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的躁狂性抑郁症的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的焦虑的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的精神分裂症的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的睡眠紊乱的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。
将这些化合物给予哺乳动物可以通过口服(包括舌下)、非肠道给药、经鼻给药、直肠给药或经皮给药。
治疗上述疾病的有效量取决于惯常因素如待治疗疾病的性质和严重性以及哺乳动物的重量。但是，单元剂量通常含有1-1000mg，适当的为1-500mg，例如为2-400mg如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg量的活性化合物。通常一天给予单元剂量一次或多次，例如一天1、2、3、4、5或6次，更经常是一天1-4次，从而总日剂量通常是相对于70kg成人为1000mg，例如1-500mg，该范围即是大约0.01-15mg/kg/日，更通常是0.1-6mg/kg/日，例如1-6mg/kg/日。
非常优选将式(I)化合物以单元剂量组合物如单元剂量口服(包括舌下)、经鼻、直肠、局部或非肠道(尤其是静脉内)组合物的形式进行给药。
通过掺混来制备这些组合物，并适当制备成适于口服或非肠道给药的形式，如片剂、胶囊、口服液制剂、粉剂、颗粒、锭剂、可重新组合的粉剂、可注射的和可灌注的溶液或悬浮液或者栓剂。优选口服给药组合物，特别是制成一定形状的口服给药组合物，因为它们更便于通常用途。
用于口服给药的片剂和胶囊通常存在于单元剂量中，并且包含常规赋形剂如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。所述片剂可以通过本领域已知的方法进行包衣。
可用的适当填料包括纤维素、甘露糖醇、乳糖其它类似的试剂。适当的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。适当的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适当的药学上可接受的润湿剂包括月桂基硫酸钠。
这些固体口服组合物可以通过掺混、填充、压片等常规方法进行制备。反复的掺混操作可以用于将活性剂分散到使用大量填料的整个组合物中。当然这些操作在本领域内是常规的。
口服液制剂可以为例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以作为使用前与水或其它适当赋形剂重新组合的干产物存在。这些液体制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、一油酸脱水山梨糖醇酯或阿拉伯胶；不含水赋形剂(可包括食用油)，例如杏仁油、精馏椰子油、含油酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果需要还可以含有常规调味剂或着色剂。
口服制剂还包括常规缓释制剂，如具有肠溶衣片剂或颗粒。
对于非肠道给药而言，制备含有化合物和无菌赋形剂的流动单元剂型。化合物根据赋形剂和浓度可以被悬浮或溶解。通常可以通过将化合物溶解于赋形剂中并过滤杀菌，随后填装进适当的管形瓶或安瓿并密封来制备非肠道溶液。将辅药如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶解于赋形剂中是较为有利的。为了提高稳定性，可将组合物在填装进管形瓶中后进行冷冻并真空除去水。
以基本上相同的方法制备非肠道悬浮液，不同之处在于将化合物悬浮于赋形剂中而不是溶解于赋形剂中，并在悬浮于无菌赋形剂中之前通过暴露于氧化乙烯中来杀菌。在组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进本发明化合物的均匀分布是较为有利的。
通常和组合物一起的有书写或打印的说明，用于指导所涉及的药物治疗。
本发明的化合物可以单独使用或者与其它化合物如治疗性化合物联合使用。
当按照本发明进行给药时，希望本发明化合物没有不利的毒性作用。
因此，在另一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药用组合物，该组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种治疗和/或预防一种或多种所述疾病的方法，该方法包括将有效量或预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予需要该治疗和/或预防的患者。
本发明的再一方面提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药物中的用途。
在还一方面，本发明提供了本发明的新化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗剂，特别是用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的用途。
用于本发明的化合物及其制备例举在下面的实施例和表格中。
这些实施例举例说明了用于制备其结构如实施例后表中数据所示的化合物的常规步骤和化学药品来源。在按照各成对排列组进行制备的实施例的情况中，所述排列的所有起始组分的合成来源均示意于各实施例中。与其详细描述各种情况下的实验步骤，不如通过参考相关实施例将用于制备实验的各个组成部分的方法列在表中。所有实施例的质谱特征都给出在数据表格中。给出其它特征用于选择具有全部实验步骤的代表性实施例。
实施例A1[WO-00/06146]利用实施例A7的步骤，用4-联苯基羧酸[Aldrich]代替2′-甲基-4-联苯基羧酸。
实施例A2对应于实施例A7，用4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸[J.Org.Chem.50；8；1985；1182]。
实施例A3对应于实施例A7，用4-吡唑-1-基-苯甲酸[Can.J.Chem.；41；1963；1540]。
实施例A4对应于实施例A7，用3-联苯基羧酸[Med.Chem.Res.；6；2；1996]。
实施例A5对应于实施例A7，用4-(2-吡啶基)-苯甲酸[J.Chem.Soc.；1940；355，356]。
实施例A6对应于实施例A7，用3′-乙酰基-联苯基-4-羧酸[专利WO9743262]。
实施例A72-甲基苯基-4-苯基羧酸[3-甲氧基-4-(2-二(2-甲基乙基)氨基)乙氧基)-苯基酰胺向酸(2′-甲基-联苯基-4-羧酸)[专利WO-9901127](55mg，0.26mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[Aldrich](50mg，0.26mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑[Aldrich](35mg，0.26mmol)，之后加入二异丙基乙胺(0.04ml，0.25mmol)和苯胺(4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺)(69mg，0.22mmol)[利用实施例A51中形成3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺的方法进行制备，但是用2-二异丙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷]。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(10ml)中，经SAX[Varian]柱(2g)过滤，然后用PS-异氰酸酯树脂[Argonaut Technologies](100mg，0.38mmol)将滤液搅拌16小时。过滤混合物，蒸发，将残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(12H，d)，2.28(3H，s)，2.90(2H，t)，3.05(2H，m)，3.91(3H，s)，3.95(2H，t)，6.88(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.27-7.32(4H，m)，7.44，(2H，d)，7.53(1H，d)，7.94(2H，d)和8.01(1H，bs)；MS(AP+ve)m/z 461[M+H]+。
实施例A8利用实施例A7的步骤，用环己基-4-苯甲酸[Aldrich]代替(2′-甲基-联苯基-4-羧酸)。
实施例A9对应于实施例A7，用4-(2-噻吩基)-苯甲酸[J.Chem.Soc.PerkinTrans.1；17；1992；2203]。
实施例A10对应于实施例A7，用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸[专利WO-9906409]。
实施例A11对应于实施例A7，用4′-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-联苯基-4-羧酸[专利WO-9743262]。
实施例A12对应于实施例A7，用4-苄基-羧酸[Apin]。
实施例A13对应于实施例A7，用3′-氰基-联苯基-3-羧酸[J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；1；1984；35-38]。
实施例A14对应于实施例A7，用3′-甲磺酰基-联苯基-4-羧酸[Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.Nauk；11；1966；62]。
实施例A15对应于实施例A7，用3-噻吩-2-基-苯甲酸[Tetrahedron Lett.；39；24；1998；4175]。
实施例A16对应于实施例A7，用3-噻吩-3-基-苯甲酸[J.Chem.Soc.B；1970；1595]。
实施例A17对应于实施例A7，用4-乙酰基-4-联苯基羧酸[Aldrich]。
实施例A18对应于实施例A7，用4′-氰基-3′-甲基联苯基-4-羧酸[WO-9850358]。
实施例A19对应于实施例A7，用4′-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-联苯基-4羧酸[专利WO-9743262]。
实施例A20对应于实施例A7，用4-噻吩-3-基-苯甲酸[J.Chem.Soc.B；1970；1595]。
实施例A21对应于实施例A7，用4-吡嗪-2-基-苯甲酸[专利WO-9854164]。
实施例A22利用实施例A93的步骤，用2-甲氧基苯基硼酸[Aldrich]代替4-甲基苯基硼酸，以及利用实施例A51中的步骤，并用2-(二异丙基氨基)乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例A23利用实施例A22的步骤，用4-三氟甲基苯基硼酸[Aldrich]代替2-甲氧基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A24对应于实施例A23，用3-氨基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A25对应于实施例A23，用4-苄氧基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A26对应于实施例A23，用2-萘基硼酸[Lancaster]。
实施例A27对应于实施例A23，用3-萘基硼酸[Lancaster]。
实施例A28对应于实施例A23，用4-甲基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A29对应于实施例A23，用4-甲硫基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A30对应于实施例A23，用3-三氟甲基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A31对应于实施例A23，用4-羰基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A32对应于实施例A23，用3，4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A33对应于实施例A23，用4-乙烯基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A34对应于实施例A23，用3-甲氧基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A35利用实施例A51的步骤，用1-(2-羟乙基)吗啉[Aldrich]代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A36利用实施例A35的步骤，用4-环己基苯甲酸[Aldrich]代替4-联苯基羧酸。
实施例A37利用实施例A51的步骤，用2-二甲基氨基乙醇[Aldricll]代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A39对应于实施例A51，用(R-(+)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(专利WO-9932480)。
实施例A41对应于实施例A51，用3-羟基-1-甲基哌啶[Aldrich]。
实施例A43对应于实施例A51，用2-二甲基氨基-1-丙醇[ICN-RF]。
实施例A45对应于实施例A51，用2-(二乙基氨基)-乙醇[Aldrich]。
实施例A47对应于实施例A51，用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇[Aldrich]。
实施例A49对应于实施例A51，用N-苄基-N-甲基乙醇胺[Aldrich]。
实施例A51联苯基-4-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基酰胺向羟基胺(1-(2-羟乙基)-吡咯烷)[Aldrich](1.87ml，16mmol)的二甲基甲酰胺溶液中分批加入氢化钠[油中的60％分散体，(544mg，16mmol)]。在室温下搅拌10分钟后，滴加卤代硝基苯(1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯)[Avocado](3g，16mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并用水(3×50ml)进行洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，蒸发，并使残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到棕色油状的1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，3.01(2H，t)，3.94(3H，s)，4.24(2H，t)，6.92(1H，d)，7.74(1H，d)和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z 267[M+H]+。
向胺，1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(2.3g，8.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。将该混合物在室温、氢气气氛、大气压下搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到对应的苯胺3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.89(2H，t)，3.80(3H，s)，4.06(2h，t)，6.20(1H，dd)，6.29(1H，d)和6.75(1H，d)；MS(AP+ve)nz/z237[M+H]+。
向悬浮于二氯甲烷(1ml)中的羧酸，(4-联苯基羧酸)[Aldrich](47.5mg，0.24mmol)中加入草酰氯[Aldrich](0.06ml，0.72mmol)，之后加入一滴二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，然后与二氯甲烷共蒸发3次，得到4-苯基苯甲酰氯。将其溶解于二氯甲烷(1ml)中，并加入到含有胺、(3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺)(47mg，0.2mmol)、三乙胺(0.14ml，1mmol)和二氯甲烷(1ml)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，再溶解于二氯甲烷(10ml)中，经SAX柱[Varian](2g)过滤，用PS-异氰酸酯树脂[Argonaut Technologies](100mg，0.38mmol)搅拌16小时。过滤混合物，蒸发，然后经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(4H，m)，2.90(4H，m)，3.08(2H，t)，3.84(3H，s)，4.21(2H，t)，6.83(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.27-7.70(8H，m)和8.01(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 417[M+H]+。
实施例A54利用实施例A51的步骤，用1-二甲基氨基-2-丙醇[Aldrich]代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例A56对应于实施例A51，用1-(2-羟乙基)-哌啶[Aldrich]。
实施例A58对应于实施例A51，用2-(六亚甲基氨基)-乙醇[Lancaster]。
实施例A60利用实施例A93的步骤，用3-氨基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，以及利用实施例51的步骤，用2-二甲基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A63利用实施例A60的步骤，用4-羧基苯基硼酸[Aldrich]代替3-氨基苯基硼酸。
实施例A70对应于实施例A63，用(3，4-亚甲基二氧基苯基)硼酸[Aldrich]。
实施例A72利用实施例51的步骤，用N-(2-苯基)-乙基-N-甲基-乙醇胺[J.Org.Chem.1985，50(22)，4359]代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例A74对应于实施例51，用2-二甲基氨基环己醇[J.Chem.Soc.C(1969)，(2)，248-52]。
实施例A76对应于实施例51，用2-(1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-基)-乙醇[专利US-394682]。
实施例A78对应于实施例51，用2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙醇[专利WO-9719926].
实施例A80对应于实施例51，用2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇[J.Med.Chem.1994，37(13)，1964]。
实施例A82对应于实施例51，用1-甲基-3吡咯烷酚(pyrrolidinol)[Aldrich]。
实施例A84利用实施例A93的步骤，用4-甲氧基-苯基硼酸[Aldrich]代替2-甲氧基苯基硼酸，利用实施例A51的步骤，用2-二乙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A88利用实施例A84的步骤，用4-甲氧基-3-吡啶基硼酸[专利WO-9924440]代替4-甲氧基-苯基硼酸。
实施例A89对应于实施例A88，用2-甲氧基-3-吡啶基硼酸[专利WO9910331]。
实施例A90对应于实施例A88，用苯并-[b]-呋喃-2-硼酸[Aldrich]。
实施例A91对应于实施例A88，用噻吩-3-硼酸[Aldrich]。
实施例A92对应于实施例A88，用吲哚-5-硼酸[Frontier]。
实施例A934′-甲基-联苯基-4-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺用4-溴代苯甲酰氯[Aldrich]的二氯甲烷(20ml)溶液处理3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺[实施例A51](4.7mM 1.1g)和三乙胺(14mmol)的混合物，并在室温下保持16小时。将溶剂蒸发，将粗产品经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇-氨水作洗脱液，得到白色固体的4-溴-N-[3-甲氧基-4(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，收率72％。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(2H，dd)，7.73(2H，dd)，7.50(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.94(1H，d)，4.02(2H，t)，3.76(3H，s)，2.77(2H，t)，2.51(4H，m在DMSO-d-5信号下)和1.67(4H，m)；MS(ES+ve)m/z419，421[M+H]+在四-(三苯膦基)-钯
(5mg)存在下，在氩气气氛下，将酰胺、4-溴-N-[3-甲氧基-4(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(0.1mM 42mg)和4-甲基-苯硼酸[Aldrich](0.1mM 14mg)在苯(8ml)、乙醇(2ml)和2M碳酸钠水溶液(2ml)的混合物中回流16小时。将该混合物冷却，滗析掉上层，并将该溶液经硅胶层析提纯，先用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作洗脱液，之后用乙腈∶饱和氨水(25∶1)作洗脱液，得到白色固体化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(2H，dd)，7.68(2H，dd)，7.50(2H，dd)，7.26(3H，dddd)，6.96(1H，dd)，6.88(1H，d)，4.13(1H，t)，3.87(3H，s)，2.92(2H，t)，2.60(4H，m)，2.41(3H，s)和1.80(4H，m)；MS(AP-ve)m/z429[M-H]-；(AP+ve)m/z 431[M+H]+。
实施例A100利用实施例A93的步骤，用4-(2，6-二甲氧基嘧啶基)-硼酸[Frontier]代替4-甲基-苯硼酸。
实施例A103对应于实施例A93，用呋喃-3-硼酸[Frontier]。
实施例A104对应于实施例A93，用基-硼酸[Frontier]。
实施例A105利用实施例A51的步骤，不同之处在于用氯仿代替二氯甲烷作为溶剂和洗脱剂，并使用3-奎宁环酚(quinuclidinol)[Aldrich]代替1-(2-羟乙基吡咯烷)。
实施例A107利用实施例B37的步骤，但是用哌啶代替苯胺。
实施例B1利用实施例A7的步骤，用3-苯氧基苯甲酸[Aldrich]代替2′-甲基-联苯基-4-羧酸。
实施例B2对应于实施例B1，使用4-苄基苯甲酸[Apin]。
实施例B34对应于实施例B1，使用3-苄基苯甲酸[专利WO-9828268]。
实施例B35对应于实施例B1，使用4-苯氧基苯甲酸[Aldrich]。
实施例B37N-[-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-4-苯基氨基-苯甲酰胺在氩气气氛下，将无水碳酸铯(0.15mM，49mg)、(S)-BINAP[Aldich](0.015mM，9mg)和乙酸钯(0.0075mM，2mg)在无水乙二醇二甲醚(15ml)声波振荡40分钟。用4-溴-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺[实施例A93](0.1mM，42mg)和苯胺(0.11mM，10mg)处理该悬浮液，然后回流40分钟。将该悬浮液经疏水性膜过滤，浓缩，然后用乙腈水经C18R.P.硅石提纯，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.96(2H，dd)7.92(1H，d)，3.1(2H，dd)，7.20(1H，dd)，7.04(1H，d)，4.28(2H，t)，3.92(3H，s)，3.78(2H，m)，3.60(2H，t)，3.58-3.13(6H，m)和2.26-1.47(10H，m)；
MS(ES+ve)m/z 424[M+H]+实施例C1利用实施例A7的步骤，用2-甲基联苯基-4-羧酸[专利WO-9606079]代替2′-甲基-联苯基-4-羧酸。
实施例C2对应于实施例C1，利用3-甲氧基联苯基-4-羧酸[专利WO-9534540]。
实施例C3对应于实施例C1，利用3-甲基联苯基-4-羧酸[专利WO-9534540]。
实施例C4对应于实施例C1，利用4-苯基噻吩-2-羧酸[Specs]。
实施例C5对应于实施例C1，利用4-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-羧酸[Maybridge]。
实施例C6对应于实施例C1，利用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸[Maybridge]。
实施例C7对应于实施例C1，利用6-苯基-烟酸[WO-0006085]。
实施例C8对应于实施例C1，利用3-氯-联苯基-4-羧酸[专利 JP-09221476]。
实施例C9对应于实施例C1，利用5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸[Maybridge]。
实施例C10对应于实施例C1，利用2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸[Maybridge]。
实施例C11对应于实施例C1，利用5-(2-吡啶基)-噻吩-2-羧酸[Maybridge]。
实施例C12对应于实施例C1，利用5-(甲基-三氟甲基-2-H-吡唑-3-基)噻吩-2-羧酸[Maybridge]。
实施例D1利用实施例D5的步骤，用3，4-二氯硝基苯[Aldrich]代替2，4-二氯硝基苯。
实施例D5联苯基-4-羧酸[2-氯-4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺在10分钟内，向装有与氯化铵(28mmol)的水(28ml)溶液混合的铁粉(938mg，16.8mmol)的三颈烧瓶(装有冷凝器、滴液漏斗和温度计)中滴加胺[2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二异丙基-胺[通过实施例A51中用于形成1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的方法制备，不同之处在于用2，4-二氯硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，并用2-二异丙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷]。使反应混合物温和地回流，直至t.l.c.分析显示无原料为止。趁热过滤该混合物，并用甲醇洗涤无机残余物。使合并后的滤液在水(5ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之间分配，干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)处理水相，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，干燥(MgSO4)，并蒸发。将两次萃取所得的残余物合并，并经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-甲醇-氨水作洗脱液，得到棕色油状的2-氯-4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(12H，d)，2.77(2H，t)，3.03(2H，七重峰)，3.72(2H，bs)，3.80(2H，t)，6.68(2H，m)和6.85(1H，m)；MS(AP+ve)m/z271，273[M+H]+。
在实施例A51的步骤中，用该原料代替3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺，得到透明油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(12H，d)，3.07(2H，m)，3.35(2H，m)，4.22(2H，m)，6.89(1H，dd)，7.01(1H，m)，7.44(3H，q)，7.62(2H，d)，7.71(2H，d)，7.97(2H，d)和8.34(1H，d)；MS(AP+ve)m/z 452，454[M+H]+。
实施例D9利用实施例A51的步骤，用2，4-二氟硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D12[WO-00/06146]利用实施例A51的步骤，用3，4-二氟硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D16利用实施例A51的步骤，用2-甲基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D20利用实施例A51的步骤，用3-甲基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D24利用实施例A51的步骤，用3-乙酰基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D25联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-2-甲酰基-5-甲氧基苯基]-酰胺用乙醛酸三水合物(1ml)、二氯甲烷(5ml)和甲磺酸(0.5ml)处理联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺[专利WO-9901127](223mg，0.5mmol)。将该混合物剧烈搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)进行处理，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，然后经硅胶快速层析[氯仿-甲醇-含水乙酸]得到乙酸盐形式的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(12H，d)，2.04(3H，s)，3.02(2H，t)，3.20(2H，七重峰)，4.05(3H，s)，4.10(2H，t)，5.0(1H，bs)，7.22(1H，s)，7.40(1H，t)，7.48(2H，d)，7.65(2H，d)，7.76(2H，d)，8.14(2H，d)，8.72(1H，s)和9.34(1H，s)；MS(AP+ve)m/z 475[M+H+]。
实施例D26联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-酰胺向溶解于四氢呋喃/乙醇的1∶1混合物(3ml)中的联苯基-4-羧酸[3-乙酰基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺[实施例D24](20mg，0.05mmol)中加入硼氢化钠[Aldrich](6mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作为洗脱液，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(6H，t)，1.49(3H，d)，2.75(4H，q)，2.95(2H，t)，4.15(2H，t)，5.01(1H，q)，6.84(1H，d)，7.45-7.67(9H，m)和7.95(2H，d)MS(AP+ve)m/z433 [M+H+]。
实施例D27联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-乙基-苯基]-酰胺向溶解于二氯甲烷(1.5ml)的联苯基-4-羧酸[3-乙酰基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺[实施例D24](25mg，0.06mmol)中加入三乙基硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.25ml)。将所得黄色溶液在室温下搅拌120小时。蒸发溶剂，将残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，m)，2.64(2H，q)，2.8(4H，q)，3.06(2H，t)，4.15(2H，t)，6.82(1H，d)，7.35-7.71(9H，m)和7.96(2H，d)MS(AP+ve)m/z 417[M+H]+实施例D28[WO9901127]利用实施例A51的步骤，用4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用2-二异丙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例D30[WO9901127]利用实施例D28的步骤，用2-二甲基氨基乙醇[Aldrich]代替2-二异丙基氨基乙醇。
实施例D32[WO9901127]利用实施例D28的步骤，用2-二乙基氨基乙醇[Aldrich]代替2-二异丙基氨基乙醇。
实施例D38[WO9901127]利用实施例A22的步骤，用4-氟代硝基苯[Aldich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用4-乙基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
实施例D39[WO9901127]利用实施例A84的步骤，用4-氟代硝基苯[Aldich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用4-乙基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
实施例E1联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺向4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺(1mmol)[实施例A7]中加入原甲酸三乙酯(8ml)和三氟乙酸(0.15ml)。将所得溶液加热至90℃保持4小时。蒸发溶液，然后再溶解于乙醇中，并冷却至大约-10℃。在10分钟内滴加硼氢化钠(190mg，5mmol)。然后将该混合物加热至室温。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后用2M盐酸酸化至pH1。将混合物浓缩至大约10ml，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用2M氢氧化钠水溶液将水相调节至pH14，用二氯甲烷萃取(×3)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(12H，d)，2.80(3H，s)，2.85(2H，t)，3.02(2H，q)，3.80(3H，s)，3.86(2H，t)，6.13(1H，dd)，6.23(1H，d)和6.80(1H，d)；MS(AP+ve)m/z 281[M+H]+。
向悬浮于二氯甲烷的4-苯基苯甲酸(0.2mmol)中加入草酰氯(0.6mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(1滴)。将该反应混合物搅拌1小时，蒸发，与二氯甲烷共蒸发(×3)，然后再溶解于二氯甲烷(1ml)中。加入溶解于二氯甲烷(1ml)中的含有胺[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺(0.2mmol)和三乙胺(140mg，1mmol)的溶液。将该溶液在室温下搅拌14小时，蒸发，溶解于二氯甲烷(1ml)并用PS-异氰酸酯树脂[Argonaut Technologies](150mg)进行处理。再在室温下振荡18小时后，过滤该混合物，使其通过SAX柱[Varian](1g)，蒸发，并将残余物通过硅胶层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(12H，bd)，2.88-3.24(4H，m)，3.32(3H，s)，3.87(3H，s)，4.11(2H，m)，6.82-6.91(3H，m)和7.26-7.56(9H，m)；MS(AP+ve)m/z 476[M+H]+。
实施例E5利用实施例E1的步骤，用原乙酸三乙酯[Aldrich]代替原甲酸三乙酯。
实施例E12联苯基-4-羧酸[2-氯-4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-酰胺将联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺[实施例E9](45mg，0.1mmol)溶解于氯仿(1ml)中，并用苯并三唑[Aldrich](12mg，0.1mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(13mg，0.11mmol)进行处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发，并经硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(6H，t)，2.63(4H，q)，2.90(2H，t)，3.39(3H，s)，3.67(3H，s)，4.03(2H，t)，6.57(1H，s)，6.84(1H，s)和7.31-7.53(9H，m)；MS(AP+ve)m/z 467，469[M+H]+。
实施例E13利用实施例A93的步骤，用[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺[实施例E9]代替4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基苯胺，用2-氟代甲基苯基硼酸[Aldrich]代替4-甲氧基苯基硼酸，以及利用实施例51的步骤，用(N-二乙基)乙醇胺代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例E14利用实施例E13的步骤，用2-甲基苯基硼酸[Aldrich]代替4-氯苯基硼酸。
实施例E16对应于实施例E14，用2-氯甲基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E17对应于实施例E14，用4-氟甲基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E21对应于实施例E14，用4-氯甲基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E22对应于实施例E14，用4-乙基苯基硼酸[Aldich]。
实施例E23对应于实施例E14，用4-叔丁基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E24将4-联苯基羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺[实施例E9](45mg，0.1mmol)溶解于乙腈(1ml)中，并用N-氟代-N′-氯代甲基-三亚乙基二胺-二(四氟硼酸盐)(43mg，0.12mmol)进行处理，加热至80℃保持6小时。将该溶剂蒸发，并将残余物经硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到油状标题化合物。
MS(AP+ve)m/z 451[M+H]+。
实施例E25利用实施例E1的步骤，用4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯胺[实施例D20]代替4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基苯胺，并用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。
实施例F1利用实施例A7的步骤，用6-苯基烟酸(专利WO-0006085)代替2′-甲基-4-联苯基羧酸，并用N-二甲基乙醇胺代替2-(二异丙基氨基)乙醇。
实施例G1联苯基-4-羧酸[4-(R)-二乙基氨基-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺将4-硝基-2-甲氧基苯酚[Aldrich](845mg，5mmol)溶解于DMF(25ml)中并用氢化钠(60％油分散体，200mg)进行处理。当泡腾停止时，用(R)-对硝基苯基磺酰基缩水甘油[Aldrich]处理该混合物，并在搅拌下加热至50℃。16小时后，使该混合物冷却，蒸发，并在水(20ml)和二氯甲烷(3×25ml)之间分配，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速层析(己烷-乙醚)提纯，得到淡棕色固体的(R)-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-环氧乙烷，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ2.79(1H，dd)，2.95(1H，dd)，3.41(1H，dddd)，3.96(3H，s)，4.06(1H，dd)，4.43(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.75(1H，d)和7.87(1H，dd)。
将二氯甲烷(3ml)中的(R)-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-环氧乙烷(0.5mmol，113mg)用胺(二乙胺)[Aldrich](1.5mmol，110mg)和四异丙醇钛[Aldrich](50μl)进行处理。将该溶液在室温下搅拌24小时，并用水(1ml)处理，剧烈摇荡10分钟。使所得悬浮液通过用二氯甲烷(10ml)洗脱的hydromatrix柱[Varian ChemElut](5ml)，得到黄色油状的(R)-二乙基氨基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(6H，t)，2.55-2.72(7H，m)，3.94(3H，s)，4.09-4.13(3H，m)，6.97(1H，d)，7.74(1H，d)和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z 299[M+H+]。
将该物质溶解于乙醇(5ml)中，用0.1ml氯化氢(2M，二乙醚中)处理，然后用10％披钯木炭(20mg)处理，并在大气压下氢化24小时。用氩气净化该溶液，然后经硅藻土过滤，蒸发，得到白色结晶固体(R)-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-二乙基氨基-丙-2-醇盐酸盐。
1H NMR(CD3OD)δ1.19(6H，t)，3.36-3.45(6H，m)，3.88(s，3H)，4.02-4.11(2H，m)，4.03(1H，m)，6.95-7.03(2H，m)和7.13(1H，d)。
将该物质在二氯甲烷(2ml)中的溶液用三乙胺(2mmol，280μl)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1mmol，264mg)进行处理。30分钟后，将4-联苯基羧酸氯化物[实施例1](1mmol，217mg)引进该混合物中并将混合物搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于甲醇(100ml)中，并用碳酸钾(2g)进行处理。搅拌6小时后，将悬浮液蒸发，与二氯甲烷(20ml)形成淤浆，过滤，蒸发滤液，将残余物通过快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(6H，t)，2.61-2.78(6H，m，)，3.88(3H，s)，3.5-4.5(1H，vbs)，3.99-4.13(3H，m)，6.92(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.41-7.49(3H，m)，7.56(1H，d)，7.63(2H，d)，7.69(2H，d)和7.97(3H，d)；MS(AP+ve)m/z 449[M+H+]。
实施例G5利用制备(R)-二乙基氨基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇[实施例G1]的步骤，但是用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷，用二异丙胺代替二乙胺。此外，将胺与环氧化物的混合物在80℃加热12小时，而不是在室温下保持24小时。
实施例G8利用实施例G1的步骤，但是用(S)-对硝基苯基磺酰基-缩水甘油代替(R)-对硝基苯基磺酰基-缩水甘油，并用吡咯烷代替二乙胺。
实施例G22利用实施例A51的步骤，但是用4-二甲基氨基-1-丁醇[ICN-RF]代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例H14-环己基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯甲酰胺在搅拌条件下，用二碳酸二叔丁酯(10mmol，2.18g)处理1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪(专利WO-9906382)(10mmol，2.37g)的二氯甲烷(50ml)溶液。剧烈地放出气体，1小时后停止。然后蒸发该溶液，得到黄色固体4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.16(4H，t)，3.61(4H，t)，3.96(3H，s)，6.88(1H，d)，7.72(1H，d)和7.86(1H，dd)。
将该物质溶解于乙醇(50ml)中并用10％披钯碳(100mg)处理。将该悬浮液在1个大气压下氢化2小时，然后经硅藻土过滤，蒸发，得到棕色油状的4-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.86-2.91(4H，t)，3.52-3.60(4H，t)，3.81(3H，s)，6.22-6.27(2H，m)和6.73(1H，d)。
将该苯胺(0.2mmol，61mg)溶解于二氯甲烷(1ml)中并按顺序用DIEA树脂[Argonaut Technologies](0.5g)和4-环己基苯甲酰氯[实施例A36]进行处理。将该混合物轻柔地摇荡12小时，然后过滤，蒸发，并将残余物用硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到白色结晶固体4-(4-{[1-(4-环己基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.47(5H，m)，1.54(9H，s)，1.75-1.88(5H，m)，2.56(1H，m)，2.98(4H，t)，3.61(4H，t)，3.91(3H，s)，6.87(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.32(2H，d)，7.54(1H，s)，7.77，(1H，s)和7.78(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 493[M+H+]。
将该物质溶解于二氯甲烷(5ml)中并用茴香醚(1ml)和三氟乙酸(5ml)进行处理。2小时后，蒸发该溶液，然后从甲苯中共蒸发2次。将该残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中，并用饱和碳酸氢钠(2ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发，得到棕色油状的4-环己基-N-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.87(10，m)，2.57(1，m)，3.04-3.12(8H，m)，3.91(3H，s)，6.95(2H，bs)，7.32(2H，d)，7.54(1H，m)，7.77(1H，s)和7.78(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 394[M+H+]。
将该胺(0.1mmol，39mg)溶解于乙醇(3ml)中并用变甲醛(100mg)、大孔树脂氰基氢硼化物树脂[Novabiochem](100mg)和乙酸(50μl)进行处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤，蒸发，并将残余物通过硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到淡棕色油状标题化合物。使其从稀释乙酸中蒸发，得到单乙酸盐水合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.45(5H，m)，1.76-1.87(5H，m)，2.02(6H，2xs)，2.56(1H，m)，3.22-3.23(4H，t)，3.29-3.30(4H，t)，3.88(3H，s)，6.86(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.59(1H，d)，7.79(2H，d)，7.98(1H，s)和8.54(4H，bs)；MS(AP+ve)m/z 408[M+H+]。
下面的表格给出示例性的实施例，并非以任何方式对本发明进行限制。
表A包括通式(II)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R3为H，X为O，Y为CH2CH2，Z为键，R4为Ph，R5在R4上间位或对位取代。
表B包括通式(III)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R1和R2均为Me2，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2或NH；R4为Ph，R5为Ph，Z在R4上间位或对位取代。
表C包括通式(IV)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R1和R2均为Me2，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2；R4和R5为被取代的苯基或杂环。
表D包括通式(V)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2、NH或键；R4为Ph，R5为Ph或环己基(Cy)，Z在R4上间位或对位取代。
表E包括通式(VI)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H、Cl、F和OMe，X为O，Y为CH2-CH2；R4为苯基，R5为苯基或环己基(Cy)，Z为O、CH2或键。
表F包括通式(VII)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，X为O，R4为3-吡啶基，R5为苯基，Z对位键。
表G包括通式(VIII)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R3为H，X为O；R4为苯基，Z为O、CH2或键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y为任选被羟基取代的3或4个碳原子的链。
表H包括通式(IX)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R3为H，X为N；R4为苯基，Z为对位取代的键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y和R2在X和N之间形成哌嗪环。
用于本发明的化合物的活性可以通过对11CBy受体的竞争性结合实验进行评价，如下所述放射配体结合研究在仔细洗涤过的膜上由稳定表达11CBy受体的HEK293细胞进行放射配体结合实验。将膜(5-15mg蛋白质)与[125I]-黑素浓缩激素(0.22nM)(得自NEN)在存在和不存在竞争性试验化合物的情况下，在37℃、含有50mM Tris和0.2％BSA的缓冲液(pH7.4)中孵育45分钟。用0.1mM黑素浓缩激素(得自Bachem)定义非特异性结合。在10个浓缩步骤中，将试验化合物以介于10 M-10pM之间的浓度加入。孵育之后，通过滤过GF/B过滤器使反应停止，并用4×1ml冰冷却的50mM Tris缓冲液进行洗涤。向过滤器中加入microscint 20(Packard)，并用Packard TopCount测定放射性。
将存在试验化合物时的结合cpm表示为不存在试验化合物时的结合cpm的函数，并相对于化合物浓度制图。由其确定IC50，再由IC50值计算pKi。
本发明的最有效的化合物的pKi值在7.1-7.8范围内，例如
权利要求
1.一种治疗所述疾病的方法，该方法包括给予患有一种或多种所述疾病的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 各A独立为氢、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基或C1-6酰基或者卤素原子或羟基、CN或CF3基团；R3为氢、甲基或乙基；R4为任选被取代的芳族碳环或杂环；Z为位于R4的相对于羰基的3或4位上的O或S原子、或者NH或CH2基团、或者单键；R5为任选被取代的芳族碳环或杂环、或者任选被取代的饱和或不饱和碳环或杂环；并且Q为 (a)其中X为O或S原子；Y为线性或支化C2-4亚烷基，任选被羟基取代，或者为C5-6亚环烷基，R1和R2独立为线性或支化C1-6烷基、苯基C1-6烷基；或者(b)其中X为O或S原子；Y为线性或支化C2-4亚烷基，任选被羟基取代，R1和R2连接形成5、6或7元环，任选包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，其中N或C环原子任选被Ra、-CO-Ra、-CO-NH-Ra或CO-O-Ra取代，其中Ra为线性或支化C1-6烷基或芳基，并且所述5、6或7元环任选稠合成被任选取代的苯环，或者所述5、6或7元环的环原子任选通过单键或亚甲基与Y相连；或者(c)其中X为O或S原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与Y相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基；或者(d)其中X为N原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与X相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基。
2.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物，其中R3为甲基或乙基。
3.权利要求2的化合物，该化合物为本文表E中发表的任何一种化合物。
4.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物，但不包括下列化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
5.一种制备权利要求2的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括式(X)化合物与式(XI)化合物的反应，R5-Z-R4-COL (X)其中R5、Z和R4如权利要求1中式(I)的定义，L为离去基团， 其中Q和A如权利要求1中式(I)的定义，R3为甲基或乙基。
6.一种制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括式(X)化合物与式(XI)化合物的反应，式(X)中R5、Z和R4如权利要求1中式(I)的定义，式(XI)中Q、A和R3如权利要求1中的定义，条件是该方法不包括制备下列化合物的方法N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
7.一种用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药用组合物，该组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
8.一种治疗和/或预防一种或多种所述疾病的方法，该方法包括给予需要所述治疗和/或预防的患者有效量的或预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药物中的用途。
10.本发明的新化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗剂，特别是用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的用途。
11.一种治疗人或非人类哺乳动物的糖尿病、重性抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑、精神分裂症和睡眠紊乱的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。
全文摘要
式(I)化合物是人11CBy受体的拮抗剂，其中各A独立为氢、任选被羟基取代的C
文档编号A61K31/4436GK1444573SQ01813601
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月26日 优先权日2000年7月31日
发明者C·N·约翰逊, M·琼斯, C·A·奥托勒, G·斯特姆普, K·M·图利斯, D·维蒂 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
技术领域：
本发明涉及使用人11CBy受体拮抗剂的治疗方法、一类对人11CBy受体具有拮抗性的甲酰胺化合物的新治疗用途，还涉及所述化合物类中的新化合物、以及制备所述化合物的方法。
国际专利申请公布号WO 01/21577(Takeda Chemical IndustriesLtd.)公开了作为黑素浓缩激素拮抗剂的某种双芳基化合物。
WO 98/00401(Merck & Co.Inc.)公开了作为纤维蛋白原受体拮抗剂前药的苯甲酰胺衍生物。
欧洲专利EP 0 358 118(Boehringer Mannheim GmbH)公开了作为红细胞聚集抑制剂并可用于治疗心脏和循环疾病的某种双芳基化合物。
欧洲专利申请EP 0 968 999(Mitsui Chemical Inc.)公开了可用于治疗心律不齐的某种酰替苯胺衍生物。
WO 99/01127(SmithKline Beecham)公开了具有作为CCR5受体配体活性的某些N-[(氨基烷氧基)苯基]苯甲酰胺，包括化合物N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺和N-[4-[2-[双(1-甲基乙基)氨基]-乙氧基]-苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺。WO99/06146(SmithKline Beecham)也公开了作为CCR5受体拮抗剂的某些被取代的酰替苯胺，包括化合物联苯基-4-羧酸[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺、N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺、
4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺、4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺、和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
本发明基于这样一个发现，即一类采用上述苯甲酰胺和酰替苯胺重叠的甲酰胺令人吃惊地对Nature，400，261-265(1999)中所公开的人11CBy受体具有拮抗性。
因此这些化合物被认为具有预防、改善或医治机能障碍或疾病的作用，包括但不限于各种感染如细菌感染、真菌感染、原生动物感染和病毒感染，特别是由HIV-1或HIV-2所引起的感染；疼痛；癌症；糖尿病；肥胖；饮食异常如食欲缺乏和食欲过盛；哮喘；帕金森病；急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；溃疡；变应性；良性前列腺肥大；精神病和神经病学上的疾病，包括焦虑、精神分裂症、躁狂性抑郁症；妄想；痴呆或严重精神发育迟缓；以及运动障碍如亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征以及其它疾病，下文称为″所述疾病(the Disorders)″。
本发明提供了一种治疗所述疾病的方法，该方法包括给予患有一种或多种所述疾病的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 各A独立为氢、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基或C1-6酰基或者卤素原子或羟基、CN或CF3基团；R3为氢、甲基或乙基。
优选R3为甲基。
R4为任选被取代的芳族碳环或杂环。
Z为位于R4的相对于羰基的3或4位上的O或S原子、或者NH或CH2基团、或者单键。
优选Z为键。
更优选Z为位于R4的相对于羰基的4位上的键。
R5为任选被取代的芳族碳环或杂环、或者任选被取代的饱和或不饱和碳环或杂环。
优选R5为苯环。
并且Q为 (a)其中X为O或S原子，优选为O原子，Y为线性或支化C2-4亚烷基，优选为C3亚烷基，任选被羟基取代，或者为C5-6亚环烷基，R1和R2独立为线性或支化C1-6烷基，优选乙基，苯基C1-6烷基；或者(b)其中X为O或S原子，Y为线性或支化C2-4亚烷基，任选被羟基取代，R1和R2连接形成5、6或7元环，优选为5元环，任选包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，其中N或C环原子任选被Ra、-CO-Ra、-CO-NH-Ra或CO-O-Ra取代，其中Ra为线性或支化C1-6烷基或芳基，并且所述5、6或7元环任选稠合成任选被取代的苯环，或者所述5、6或7元环的环原子任选通过单键或亚甲基与Y相连；或者(c)其中X为O或S原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与Y相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基；或者(d)其中X为N原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与X相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基。
烷基(包括作为烷氧基的一部分的烷基)、酰基等基团通常包含1-6个碳原子，可以是线性或支化的，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基，并且任选被羟基取代。芳基一般为苯基，但可以包括双环基团如萘基。环烷基一般包含3-7个碳原子。杂环基团可以是包含最多3个杂原子的5-7元单环，如吡啶基或咪唑基，或者可以是双环，特别是与苯环稠合的杂环，如苯并噁唑或苯并咪唑。芳基、环烷基和杂环基团可以任选被最多三个取代基取代，所述取代基可适当选自芳基、烷基、烷氧基、卤素、羟基和氰基，或者被相连取代基如二氧化亚甲基(dioxymethylene)取代。
用作R4的适当芳环包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡唑基。R4的适当的任选取代基包括卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基。R4可以具有2或3个取代基，但是优选除Z外只有1个取代基，或者更优选除Z之外没有取代基。R4的特别适当的取代基包括氯、氟、三氟甲基、甲基、甲氧基。
R5可以为单环，例如噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁二唑基、苯基、吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、嘧啶基；或者为稠合双环系，例如萘基、3，4-二氧化亚甲基苯基、苯并呋喃基、吲哚基；或者为其中单环具有环状取代基例如噁二唑基、苄氧基的双环系。R5的适当的任选取代基包括卤素、CF3、CF3O、CHF2O、CN、氨基、一或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-SO2-、C1-6链烯基、苯基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基。R5可以具有2或3个取代基，但是优选只有1个取代基，特别是在Z的对位上。R5的特别适当的取代基包括氯、氟、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙酰基、甲酰基、甲硫基、甲磺酰基、乙烯基、苄基、苄氧基、氢。
对于环状取代基A而言，所有的A取代基都可以为氢，但较好的情况是不超过3个取代基为氢。适当的A取代基包括卤素、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基和C1-6链烯基。特别适合的A取代基包括C1-2烷氧基、C1-2烷基、C1-2酰基。优选的A取代基包括氯、氟、甲基、乙基、羟基乙基、甲氧基、甲酰基、乙酰基、乙烯基和烯丙基。更优选的A取代基包括甲氧基。A取代基与基团Q相邻是合适的。
在体系Q的构型(a)中，R1和R2的特别适当的取代基包括甲基、乙基、异丙基、苄基、苯乙基。Y可以特别是为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-CH2-。当Y被羟基取代时，它可以是例如-CH2-CH(OH)-CH2-。
在体系Q的构型(b)中，由R1和R2连接形成的环可以为吡咯烷基、哌啶基、azepanyl或咪唑基。稠环包括二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并氮杂基。当存在第二个杂原子时，适当的环包括噻嗪基、噁嗪基和哌嗪基。第二个N原子可以被例如苯基、甲基、乙基、异丙基或乙酰基取代。Y通常为-(CH2)2-。该环可以回过来与Y相连形成奎宁环基。
在体系Q的构型(c)中，由R1与Y相连形成的环可以为吡咯烷环或哌啶环。与Y的连接可以是这样的，即形成一个通过环碳原子上的单键直接与X相连或者经由亚甲基或亚乙基连接基团相连的环。R2通常为甲基，从而环的N原子被甲基取代。
在体系Q的构型(d)中，由R1与N相连形成的环适合为5或6元环，如二嗪基或哌嗪基。Y通常为-(CH2)2-。R2通常为甲基，从而环的第二个N原子(不同于X)被甲基取代。
式(I)范围内的是一类通式(II)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为O，Y为CH2CH2，Z为键，R4为Ph，R5在R4上间位或对位取代，R1、R2和R5与式(I)中的定义相同。
也在式(I)范围内的是一类通式(III)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2或NH，并且在R4上间位或对位取代，R4为Ph，R5为Ph，R1和R2与式(I)中的定义相同。
也在式(I)范围内的是一类通式(IV)的化合物， 其中A为H和OMe，R1和R2为异丙基，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，并且R4和R5为被取代的苯基或杂环，如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(V)的化合物， 其中R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2、NH或键，R4为Ph，R5为Ph或环己基(Cy)，Z在R4上间位或对位取代，A(R6、R7)和R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(VI)的化合物， 其中X为O，Y为CH2-CH2，R4为苯基，R5为苯基或环己基(Cy)，Z为O、CH2或键，A(R8、R9)、R3和R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(VII)的化合物， 其中A为H和OMe，X为O，R3为H，R4为3-吡啶基(相对于羰基)，R5为苯基，Z为对位键，R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(VIII)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为O，R4为苯基，Z为O、CH2或键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y为任选被羟基取代的3或4个碳原子的链，R1、R2如式(I)中的定义。
也在式(I)范围内的是一类通式(IX)的化合物， 其中A为H和OMe，R3为H，X为N，R4为苯基，Z为对位取代键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y和R2在X和N之间形成一个哌嗪环，R1如式(I)中的定义。
用于本发明治疗方法中的一小类优选的化合物是其中R3为甲基的式(I)化合物。
在式(I)中的是其中R3为甲基或乙基的新的一组化合物。所述新化合物或其盐或溶剂合物形成本发明的另一方面。
特定的一组新化合物是通式(VI)的一类化合物。 其中R8和R9如式(I)中对A的定义，R1、R2和R5如式(I)中的定义，R3为甲基或乙基。
R5适合为任选被卤素、卤代烷基、烷基或烷氧基取代的苯基或环己基，Z为O、CH2或单键，R8和R9独立选自氢、卤素、烷基和烷氧基，R1和R2为烷基或者连接在一起形成环，R3为乙基或甲基。
本发明的另一方面为一类新化合物或其盐或溶剂合物，它们是除下列化合物之外的式(I)化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，
4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
本发明的另一方面是本文实施例中的那些新化合物。
式(I)至(IX)的化合物或其盐或溶剂合物优选为药学上可接受的或基本上纯的形态。药学上可接受的形态特别是指除标准药用添加剂如稀释剂和载体外的药学上可接受的纯度水平，包括在标准剂量水平下没有物质被认为是有毒的。
适当的盐和溶剂合物包括药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物。
适当的药学上可接受的盐包括金属盐例如铝；碱金属盐例如锂、钠或钾；碱土金属盐例如钙或镁；以及铵或取代铵盐例如那些与低级烷基胺如三乙胺、羟基烷基胺如2-羟基乙胺、二-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺、环烷基胺如二环己基胺形成的盐，或者那些与普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶型碱如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉所形成的盐。
适当的药学上可接受的盐还包括药学上可接受的酸加成盐，如那些与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐。
与药学上可接受的无机酸所形成的药学上可接受的适当的酸加成盐包括硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐及氢碘酸盐。
与药学上可接受的有机酸所形成的药学上可接受的适当的酸加成盐包括乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。
适当的药学上可接受的溶剂合物包括水合物。
基本上纯的形态通常包含至少50％(除开标准药用添加剂)，优选75％，更优选90％，还更优选95％的式(I)至(IX)的化合物或其盐或溶剂合物。
一种优选的药学上可接受的形态是晶体，包括在药用组合物中的这种形态。在盐和溶剂合物的情况下，加添的离子和溶剂部分也必须是无毒的。
式(I)至(IX)化合物的药学上可接受的盐的例子包括与常规药用酸例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸和甲磺酸所形成的酸加成盐。
式(I)至(IX)的化合物可以存在超过一种的立体异构形态，并且本发明延及所有这些形态和它们的混合物，包括外消旋体。
通过下面通用反应图解中所例举的方法或者其修改后的方法，使用易于获得的原料、试剂和常规合成步骤可以制备式(I)至(IX)的化合物或其盐或溶剂合物。如果需要本发明化合物的一种特定的对映异构体，则可以由所需原料的对映异构体开始并进行不包括外消旋处理的反应来合成，或者可以通过手性合成来制备，或者通过具有手性辅助物的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基或酸性官能团如羧基时，与适当的光活性酸或碱形成非对映体盐，然后通过分步结晶进行非对映体盐的分离，随后回收纯的对映异构体。
式(I)至(IX)的化合物可以通过缩合被适当取代的芳基或杂芳基羧酸和被适当取代的苯胺来制备，所述物质易于购得或者可通过本领域技术人员已知的方法由可买到的原料使用已知方法合成。例如，在适当的温度如回流温度下，用活化剂如亚硫酰氯处理被适当取代的芳基或杂芳基羧酸，得到芳基或杂芳基碳酰氯，在适当碱如二异丙基乙胺的存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷中，使所述芳基或杂芳基碳酰氯与被适当取代的苯胺缩合，得到式(I)的化合物。
具体地说，其中R3为H的某些式(I)甲酰胺的制备公开在上述WO 99/01127和WO 99/06146中，并且本发明可以使用类似的制备方法。将羧酸转化成酰胺的许多其它方法是已知的，可在标准参考书如″Compendium of Organic Synthetic Methods″，卷I-VI(Wiley-Interscience出版)中找到。
例如，式(I)的化合物可以通过使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应来制备，R5-Z-R4-COL (X)其中L为离去基团如卤素，特别是氯或溴 其中A、Z、R3、R4、R5和Q如式(I)的定义。
该过程中，可转化成R1、R2、R3、R4和R5的基团可在偶合期间存在，并在偶合之后转化成R1、R2、R3、R4和R5。在偶合之后，将一个R1、R2、R3、R4和R5转化成另一个R1、R2、R3、R4和R5也是合适的。具体地说，可在偶合之后在基团R1、X、Y、R2之间形成环或者加入用R1、X、Y、R2具体表示的适当的环基。
从而，提供了一种用于制备其中R3为甲基或乙基的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括使如上定义的式(X)化合物与式(XI)化合物反应，其中A和Q如上定义，R3为甲基或乙基。
因此，也提供了一种用于制备式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，条件是不包括下列化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，
N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
该方法包括如上定义的式(X)化合物与如上定义的式(XI)化合物的反应。
式(XI)的化合物可以通过许多途径制备，例如当X为O或S时，使被适当取代的硝基苯化合物与二烷基氨基醇或硫醇偶合，在钯催化剂(或者与氯化铁/氯化铵)存在下，通过氢化将NO2基团转化成NH2基团，然后与酰基氯偶合，例如如下所述 步骤A51式(X)的酰基氯可由易获取的或文献中所记载的相应酸制备，或者可通过类似于文献中所记载方法的方法进行制备。
或者式(X)的酸可通过将分别含R5和R4的部分经Z结合来制备。
这也可以通过首先将R4-CO-L的化合物与式(XI)的化合物偶合，然后与化合物R5-Z-L(或L-R4-CO-L与R5-Z)反应来方便地实现。例如，可以使式(XI)的胺与被适当取代的溴代苯甲酰氯反应，然后它可与例如被适当取代的具有离去基团的苯基部分或环状胺反应，如下述图解所述 BINAP＝(S)-(+)-2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘建立式(I)结构的类似反应可以由式(X)化合物开始，并分段加入等量的式(XI)，如下述图解所示，其中Q上的N-保护基团(此处为哌嗪环)可以在式(I)组分偶合之后被除去，并且可被所取需的取代基替换 在用于偶合前建立式(XI)化合物，从而在Y中引进一个羟基的另一备选方案中，将被适当取代的硝基苯酚连接到环氧化合物上，然后所得化合物与胺反应形成基团Q，其为-O-Y(OH)-NR1R2，之后与R5-Z-R4-CO-L偶合，如下所示 Nos＝对硝基苯磺酰基其中酰胺氮被烷基化的新式(I)化合物(R3为甲基或乙基)的制备可以通过将式(XI)的酰替苯胺烷基化，然后与式(X)的酰基氯偶合来进行，例如通过利用下述还原胺化步骤来进行 步骤E1通过与适当的有机酸或无机酸反应，可以将式(I)化合物转化成它们的药学上可接受的盐。
式(I)化合物的溶剂合物可以通过从适当的溶剂中结晶或重结晶来形成。例如，水合物可以通过从含水溶液或者有机溶剂的含水溶液中结晶或重结晶来形成。
式(I)化合物的不是药学上可接受的盐或溶剂合物也可在药学上可接受的盐或溶剂合物的制备中用作中间体。对应的这类盐或溶剂合物也形成本发明的一部分。
上列化合物及其药学上可接受的盐特别是盐酸盐和药学上可接受的溶剂合物特别是水合物形成本发明的优选方面。
凭藉这些化合物作为人11CBy受体拮抗剂的活性，上述式(I)化合物被认为具有预防、改善或医治机能障碍疾病的作用，包括但不限于先前的“所述疾病”。
还认为通过人11CBy受体拮抗剂对上述某些疾病进行的治疗是新的。因此，本发明还提供用于治疗人或非人类哺乳动物的下述疾病的方法糖尿病、重性抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑、精神分裂症和睡眠紊乱，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的重性抑郁症的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的躁狂性抑郁症的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的焦虑的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的精神分裂症的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。具体而言，本发明提供一种治疗人或非人类哺乳动物的睡眠紊乱的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。
将这些化合物给予哺乳动物可以通过口服(包括舌下)、非肠道给药、经鼻给药、直肠给药或经皮给药。
治疗上述疾病的有效量取决于惯常因素如待治疗疾病的性质和严重性以及哺乳动物的重量。但是，单元剂量通常含有1-1000mg，适当的为1-500mg，例如为2-400mg如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg量的活性化合物。通常一天给予单元剂量一次或多次，例如一天1、2、3、4、5或6次，更经常是一天1-4次，从而总日剂量通常是相对于70kg成人为1000mg，例如1-500mg，该范围即是大约0.01-15mg/kg/日，更通常是0.1-6mg/kg/日，例如1-6mg/kg/日。
非常优选将式(I)化合物以单元剂量组合物如单元剂量口服(包括舌下)、经鼻、直肠、局部或非肠道(尤其是静脉内)组合物的形式进行给药。
通过掺混来制备这些组合物，并适当制备成适于口服或非肠道给药的形式，如片剂、胶囊、口服液制剂、粉剂、颗粒、锭剂、可重新组合的粉剂、可注射的和可灌注的溶液或悬浮液或者栓剂。优选口服给药组合物，特别是制成一定形状的口服给药组合物，因为它们更便于通常用途。
用于口服给药的片剂和胶囊通常存在于单元剂量中，并且包含常规赋形剂如粘合剂、填料、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。所述片剂可以通过本领域已知的方法进行包衣。
可用的适当填料包括纤维素、甘露糖醇、乳糖其它类似的试剂。适当的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。适当的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适当的药学上可接受的润湿剂包括月桂基硫酸钠。
这些固体口服组合物可以通过掺混、填充、压片等常规方法进行制备。反复的掺混操作可以用于将活性剂分散到使用大量填料的整个组合物中。当然这些操作在本领域内是常规的。
口服液制剂可以为例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以作为使用前与水或其它适当赋形剂重新组合的干产物存在。这些液体制剂可以含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、一油酸脱水山梨糖醇酯或阿拉伯胶；不含水赋形剂(可包括食用油)，例如杏仁油、精馏椰子油、含油酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果需要还可以含有常规调味剂或着色剂。
口服制剂还包括常规缓释制剂，如具有肠溶衣片剂或颗粒。
对于非肠道给药而言，制备含有化合物和无菌赋形剂的流动单元剂型。化合物根据赋形剂和浓度可以被悬浮或溶解。通常可以通过将化合物溶解于赋形剂中并过滤杀菌，随后填装进适当的管形瓶或安瓿并密封来制备非肠道溶液。将辅药如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶解于赋形剂中是较为有利的。为了提高稳定性，可将组合物在填装进管形瓶中后进行冷冻并真空除去水。
以基本上相同的方法制备非肠道悬浮液，不同之处在于将化合物悬浮于赋形剂中而不是溶解于赋形剂中，并在悬浮于无菌赋形剂中之前通过暴露于氧化乙烯中来杀菌。在组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进本发明化合物的均匀分布是较为有利的。
通常和组合物一起的有书写或打印的说明，用于指导所涉及的药物治疗。
本发明的化合物可以单独使用或者与其它化合物如治疗性化合物联合使用。
当按照本发明进行给药时，希望本发明化合物没有不利的毒性作用。
因此，在另一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药用组合物，该组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种治疗和/或预防一种或多种所述疾病的方法，该方法包括将有效量或预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予需要该治疗和/或预防的患者。
本发明的再一方面提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药物中的用途。
在还一方面，本发明提供了本发明的新化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗剂，特别是用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的用途。
用于本发明的化合物及其制备例举在下面的实施例和表格中。
这些实施例举例说明了用于制备其结构如实施例后表中数据所示的化合物的常规步骤和化学药品来源。在按照各成对排列组进行制备的实施例的情况中，所述排列的所有起始组分的合成来源均示意于各实施例中。与其详细描述各种情况下的实验步骤，不如通过参考相关实施例将用于制备实验的各个组成部分的方法列在表中。所有实施例的质谱特征都给出在数据表格中。给出其它特征用于选择具有全部实验步骤的代表性实施例。
实施例A1[WO-00/06146]利用实施例A7的步骤，用4-联苯基羧酸[Aldrich]代替2′-甲基-4-联苯基羧酸。
实施例A2对应于实施例A7，用4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸[J.Org.Chem.50；8；1985；1182]。
实施例A3对应于实施例A7，用4-吡唑-1-基-苯甲酸[Can.J.Chem.；41；1963；1540]。
实施例A4对应于实施例A7，用3-联苯基羧酸[Med.Chem.Res.；6；2；1996]。
实施例A5对应于实施例A7，用4-(2-吡啶基)-苯甲酸[J.Chem.Soc.；1940；355，356]。
实施例A6对应于实施例A7，用3′-乙酰基-联苯基-4-羧酸[专利WO9743262]。
实施例A72-甲基苯基-4-苯基羧酸[3-甲氧基-4-(2-二(2-甲基乙基)氨基)乙氧基)-苯基酰胺向酸(2′-甲基-联苯基-4-羧酸)[专利WO-9901127](55mg，0.26mmol)的二甲基甲酰胺溶液中加入(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[Aldrich](50mg，0.26mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑[Aldrich](35mg，0.26mmol)，之后加入二异丙基乙胺(0.04ml，0.25mmol)和苯胺(4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺)(69mg，0.22mmol)[利用实施例A51中形成3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺的方法进行制备，但是用2-二异丙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷]。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷(10ml)中，经SAX[Varian]柱(2g)过滤，然后用PS-异氰酸酯树脂[Argonaut Technologies](100mg，0.38mmol)将滤液搅拌16小时。过滤混合物，蒸发，将残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(12H，d)，2.28(3H，s)，2.90(2H，t)，3.05(2H，m)，3.91(3H，s)，3.95(2H，t)，6.88(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.27-7.32(4H，m)，7.44，(2H，d)，7.53(1H，d)，7.94(2H，d)和8.01(1H，bs)；MS(AP+ve)m/z 461[M+H]+。
实施例A8利用实施例A7的步骤，用环己基-4-苯甲酸[Aldrich]代替(2′-甲基-联苯基-4-羧酸)。
实施例A9对应于实施例A7，用4-(2-噻吩基)-苯甲酸[J.Chem.Soc.PerkinTrans.1；17；1992；2203]。
实施例A10对应于实施例A7，用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酸[专利WO-9906409]。
实施例A11对应于实施例A7，用4′-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-联苯基-4-羧酸[专利WO-9743262]。
实施例A12对应于实施例A7，用4-苄基-羧酸[Apin]。
实施例A13对应于实施例A7，用3′-氰基-联苯基-3-羧酸[J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；1；1984；35-38]。
实施例A14对应于实施例A7，用3′-甲磺酰基-联苯基-4-羧酸[Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR Ser.Khim.Nauk；11；1966；62]。
实施例A15对应于实施例A7，用3-噻吩-2-基-苯甲酸[Tetrahedron Lett.；39；24；1998；4175]。
实施例A16对应于实施例A7，用3-噻吩-3-基-苯甲酸[J.Chem.Soc.B；1970；1595]。
实施例A17对应于实施例A7，用4-乙酰基-4-联苯基羧酸[Aldrich]。
实施例A18对应于实施例A7，用4′-氰基-3′-甲基联苯基-4-羧酸[WO-9850358]。
实施例A19对应于实施例A7，用4′-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-联苯基-4羧酸[专利WO-9743262]。
实施例A20对应于实施例A7，用4-噻吩-3-基-苯甲酸[J.Chem.Soc.B；1970；1595]。
实施例A21对应于实施例A7，用4-吡嗪-2-基-苯甲酸[专利WO-9854164]。
实施例A22利用实施例A93的步骤，用2-甲氧基苯基硼酸[Aldrich]代替4-甲基苯基硼酸，以及利用实施例A51中的步骤，并用2-(二异丙基氨基)乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例A23利用实施例A22的步骤，用4-三氟甲基苯基硼酸[Aldrich]代替2-甲氧基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A24对应于实施例A23，用3-氨基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A25对应于实施例A23，用4-苄氧基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A26对应于实施例A23，用2-萘基硼酸[Lancaster]。
实施例A27对应于实施例A23，用3-萘基硼酸[Lancaster]。
实施例A28对应于实施例A23，用4-甲基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A29对应于实施例A23，用4-甲硫基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A30对应于实施例A23，用3-三氟甲基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A31对应于实施例A23，用4-羰基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A32对应于实施例A23，用3，4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A33对应于实施例A23，用4-乙烯基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例A34对应于实施例A23，用3-甲氧基苯基硼酸[Lancaster]。
实施例A35利用实施例A51的步骤，用1-(2-羟乙基)吗啉[Aldrich]代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A36利用实施例A35的步骤，用4-环己基苯甲酸[Aldrich]代替4-联苯基羧酸。
实施例A37利用实施例A51的步骤，用2-二甲基氨基乙醇[Aldricll]代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A39对应于实施例A51，用(R-(+)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(专利WO-9932480)。
实施例A41对应于实施例A51，用3-羟基-1-甲基哌啶[Aldrich]。
实施例A43对应于实施例A51，用2-二甲基氨基-1-丙醇[ICN-RF]。
实施例A45对应于实施例A51，用2-(二乙基氨基)-乙醇[Aldrich]。
实施例A47对应于实施例A51，用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇[Aldrich]。
实施例A49对应于实施例A51，用N-苄基-N-甲基乙醇胺[Aldrich]。
实施例A51联苯基-4-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基酰胺向羟基胺(1-(2-羟乙基)-吡咯烷)[Aldrich](1.87ml，16mmol)的二甲基甲酰胺溶液中分批加入氢化钠[油中的60％分散体，(544mg，16mmol)]。在室温下搅拌10分钟后，滴加卤代硝基苯(1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯)[Avocado](3g，16mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中，并用水(3×50ml)进行洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，蒸发，并使残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到棕色油状的1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，3.01(2H，t)，3.94(3H，s)，4.24(2H，t)，6.92(1H，d)，7.74(1H，d)和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z 267[M+H]+。
向胺，1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(2.3g，8.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。将该混合物在室温、氢气气氛、大气压下搅拌16小时，然后经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到对应的苯胺3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.89(2H，t)，3.80(3H，s)，4.06(2h，t)，6.20(1H，dd)，6.29(1H，d)和6.75(1H，d)；MS(AP+ve)nz/z237[M+H]+。
向悬浮于二氯甲烷(1ml)中的羧酸，(4-联苯基羧酸)[Aldrich](47.5mg，0.24mmol)中加入草酰氯[Aldrich](0.06ml，0.72mmol)，之后加入一滴二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，然后与二氯甲烷共蒸发3次，得到4-苯基苯甲酰氯。将其溶解于二氯甲烷(1ml)中，并加入到含有胺、(3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺)(47mg，0.2mmol)、三乙胺(0.14ml，1mmol)和二氯甲烷(1ml)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，再溶解于二氯甲烷(10ml)中，经SAX柱[Varian](2g)过滤，用PS-异氰酸酯树脂[Argonaut Technologies](100mg，0.38mmol)搅拌16小时。过滤混合物，蒸发，然后经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.88(4H，m)，2.90(4H，m)，3.08(2H，t)，3.84(3H，s)，4.21(2H，t)，6.83(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.27-7.70(8H，m)和8.01(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 417[M+H]+。
实施例A54利用实施例A51的步骤，用1-二甲基氨基-2-丙醇[Aldrich]代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例A56对应于实施例A51，用1-(2-羟乙基)-哌啶[Aldrich]。
实施例A58对应于实施例A51，用2-(六亚甲基氨基)-乙醇[Lancaster]。
实施例A60利用实施例A93的步骤，用3-氨基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸，以及利用实施例51的步骤，用2-二甲基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A63利用实施例A60的步骤，用4-羧基苯基硼酸[Aldrich]代替3-氨基苯基硼酸。
实施例A70对应于实施例A63，用(3，4-亚甲基二氧基苯基)硼酸[Aldrich]。
实施例A72利用实施例51的步骤，用N-(2-苯基)-乙基-N-甲基-乙醇胺[J.Org.Chem.1985，50(22)，4359]代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例A74对应于实施例51，用2-二甲基氨基环己醇[J.Chem.Soc.C(1969)，(2)，248-52]。
实施例A76对应于实施例51，用2-(1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-基)-乙醇[专利US-394682]。
实施例A78对应于实施例51，用2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙醇[专利WO-9719926].
实施例A80对应于实施例51，用2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇[J.Med.Chem.1994，37(13)，1964]。
实施例A82对应于实施例51，用1-甲基-3吡咯烷酚(pyrrolidinol)[Aldrich]。
实施例A84利用实施例A93的步骤，用4-甲氧基-苯基硼酸[Aldrich]代替2-甲氧基苯基硼酸，利用实施例A51的步骤，用2-二乙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例A88利用实施例A84的步骤，用4-甲氧基-3-吡啶基硼酸[专利WO-9924440]代替4-甲氧基-苯基硼酸。
实施例A89对应于实施例A88，用2-甲氧基-3-吡啶基硼酸[专利WO9910331]。
实施例A90对应于实施例A88，用苯并-[b]-呋喃-2-硼酸[Aldrich]。
实施例A91对应于实施例A88，用噻吩-3-硼酸[Aldrich]。
实施例A92对应于实施例A88，用吲哚-5-硼酸[Frontier]。
实施例A934′-甲基-联苯基-4-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-酰胺用4-溴代苯甲酰氯[Aldrich]的二氯甲烷(20ml)溶液处理3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺[实施例A51](4.7mM 1.1g)和三乙胺(14mmol)的混合物，并在室温下保持16小时。将溶剂蒸发，将粗产品经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇-氨水作洗脱液，得到白色固体的4-溴-N-[3-甲氧基-4(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，收率72％。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(2H，dd)，7.73(2H，dd)，7.50(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.94(1H，d)，4.02(2H，t)，3.76(3H，s)，2.77(2H，t)，2.51(4H，m在DMSO-d-5信号下)和1.67(4H，m)；MS(ES+ve)m/z419，421[M+H]+在四-(三苯膦基)-钯
(5mg)存在下，在氩气气氛下，将酰胺、4-溴-N-[3-甲氧基-4(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺(0.1mM 42mg)和4-甲基-苯硼酸[Aldrich](0.1mM 14mg)在苯(8ml)、乙醇(2ml)和2M碳酸钠水溶液(2ml)的混合物中回流16小时。将该混合物冷却，滗析掉上层，并将该溶液经硅胶层析提纯，先用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作洗脱液，之后用乙腈∶饱和氨水(25∶1)作洗脱液，得到白色固体化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.92(2H，dd)，7.68(2H，dd)，7.50(2H，dd)，7.26(3H，dddd)，6.96(1H，dd)，6.88(1H，d)，4.13(1H，t)，3.87(3H，s)，2.92(2H，t)，2.60(4H，m)，2.41(3H，s)和1.80(4H，m)；MS(AP-ve)m/z429[M-H]-；(AP+ve)m/z 431[M+H]+。
实施例A100利用实施例A93的步骤，用4-(2，6-二甲氧基嘧啶基)-硼酸[Frontier]代替4-甲基-苯硼酸。
实施例A103对应于实施例A93，用呋喃-3-硼酸[Frontier]。
实施例A104对应于实施例A93，用基-硼酸[Frontier]。
实施例A105利用实施例A51的步骤，不同之处在于用氯仿代替二氯甲烷作为溶剂和洗脱剂，并使用3-奎宁环酚(quinuclidinol)[Aldrich]代替1-(2-羟乙基吡咯烷)。
实施例A107利用实施例B37的步骤，但是用哌啶代替苯胺。
实施例B1利用实施例A7的步骤，用3-苯氧基苯甲酸[Aldrich]代替2′-甲基-联苯基-4-羧酸。
实施例B2对应于实施例B1，使用4-苄基苯甲酸[Apin]。
实施例B34对应于实施例B1，使用3-苄基苯甲酸[专利WO-9828268]。
实施例B35对应于实施例B1，使用4-苯氧基苯甲酸[Aldrich]。
实施例B37N-[-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-4-苯基氨基-苯甲酰胺在氩气气氛下，将无水碳酸铯(0.15mM，49mg)、(S)-BINAP[Aldich](0.015mM，9mg)和乙酸钯(0.0075mM，2mg)在无水乙二醇二甲醚(15ml)声波振荡40分钟。用4-溴-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺[实施例A93](0.1mM，42mg)和苯胺(0.11mM，10mg)处理该悬浮液，然后回流40分钟。将该悬浮液经疏水性膜过滤，浓缩，然后用乙腈水经C18R.P.硅石提纯，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ7.96(2H，dd)7.92(1H，d)，3.1(2H，dd)，7.20(1H，dd)，7.04(1H，d)，4.28(2H，t)，3.92(3H，s)，3.78(2H，m)，3.60(2H，t)，3.58-3.13(6H，m)和2.26-1.47(10H，m)；
MS(ES+ve)m/z 424[M+H]+实施例C1利用实施例A7的步骤，用2-甲基联苯基-4-羧酸[专利WO-9606079]代替2′-甲基-联苯基-4-羧酸。
实施例C2对应于实施例C1，利用3-甲氧基联苯基-4-羧酸[专利WO-9534540]。
实施例C3对应于实施例C1，利用3-甲基联苯基-4-羧酸[专利WO-9534540]。
实施例C4对应于实施例C1，利用4-苯基噻吩-2-羧酸[Specs]。
实施例C5对应于实施例C1，利用4-(3，5-二氯苯氧基)-呋喃-2-羧酸[Maybridge]。
实施例C6对应于实施例C1，利用5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸[Maybridge]。
实施例C7对应于实施例C1，利用6-苯基-烟酸[WO-0006085]。
实施例C8对应于实施例C1，利用3-氯-联苯基-4-羧酸[专利 JP-09221476]。
实施例C9对应于实施例C1，利用5-(4-氯苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羧酸[Maybridge]。
实施例C10对应于实施例C1，利用2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸[Maybridge]。
实施例C11对应于实施例C1，利用5-(2-吡啶基)-噻吩-2-羧酸[Maybridge]。
实施例C12对应于实施例C1，利用5-(甲基-三氟甲基-2-H-吡唑-3-基)噻吩-2-羧酸[Maybridge]。
实施例D1利用实施例D5的步骤，用3，4-二氯硝基苯[Aldrich]代替2，4-二氯硝基苯。
实施例D5联苯基-4-羧酸[2-氯-4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺在10分钟内，向装有与氯化铵(28mmol)的水(28ml)溶液混合的铁粉(938mg，16.8mmol)的三颈烧瓶(装有冷凝器、滴液漏斗和温度计)中滴加胺[2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二异丙基-胺[通过实施例A51中用于形成1-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷的方法制备，不同之处在于用2，4-二氯硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，并用2-二异丙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷]。使反应混合物温和地回流，直至t.l.c.分析显示无原料为止。趁热过滤该混合物，并用甲醇洗涤无机残余物。使合并后的滤液在水(5ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之间分配，干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)处理水相，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，干燥(MgSO4)，并蒸发。将两次萃取所得的残余物合并，并经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-甲醇-氨水作洗脱液，得到棕色油状的2-氯-4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(12H，d)，2.77(2H，t)，3.03(2H，七重峰)，3.72(2H，bs)，3.80(2H，t)，6.68(2H，m)和6.85(1H，m)；MS(AP+ve)m/z271，273[M+H]+。
在实施例A51的步骤中，用该原料代替3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯胺，得到透明油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(12H，d)，3.07(2H，m)，3.35(2H，m)，4.22(2H，m)，6.89(1H，dd)，7.01(1H，m)，7.44(3H，q)，7.62(2H，d)，7.71(2H，d)，7.97(2H，d)和8.34(1H，d)；MS(AP+ve)m/z 452，454[M+H]+。
实施例D9利用实施例A51的步骤，用2，4-二氟硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D12[WO-00/06146]利用实施例A51的步骤，用3，4-二氟硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D16利用实施例A51的步骤，用2-甲基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D20利用实施例A51的步骤，用3-甲基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D24利用实施例A51的步骤，用3-乙酰基-4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯。
实施例D25联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-2-甲酰基-5-甲氧基苯基]-酰胺用乙醛酸三水合物(1ml)、二氯甲烷(5ml)和甲磺酸(0.5ml)处理联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺[专利WO-9901127](223mg，0.5mmol)。将该混合物剧烈搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)进行处理，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并后的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，然后经硅胶快速层析[氯仿-甲醇-含水乙酸]得到乙酸盐形式的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(12H，d)，2.04(3H，s)，3.02(2H，t)，3.20(2H，七重峰)，4.05(3H，s)，4.10(2H，t)，5.0(1H，bs)，7.22(1H，s)，7.40(1H，t)，7.48(2H，d)，7.65(2H，d)，7.76(2H，d)，8.14(2H，d)，8.72(1H，s)和9.34(1H，s)；MS(AP+ve)m/z 475[M+H+]。
实施例D26联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-(1-羟基-乙基)-苯基]-酰胺向溶解于四氢呋喃/乙醇的1∶1混合物(3ml)中的联苯基-4-羧酸[3-乙酰基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺[实施例D24](20mg，0.05mmol)中加入硼氢化钠[Aldrich](6mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作为洗脱液，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(6H，t)，1.49(3H，d)，2.75(4H，q)，2.95(2H，t)，4.15(2H，t)，5.01(1H，q)，6.84(1H，d)，7.45-7.67(9H，m)和7.95(2H，d)MS(AP+ve)m/z433 [M+H+]。
实施例D27联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-乙基-苯基]-酰胺向溶解于二氯甲烷(1.5ml)的联苯基-4-羧酸[3-乙酰基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺[实施例D24](25mg，0.06mmol)中加入三乙基硅烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.25ml)。将所得黄色溶液在室温下搅拌120小时。蒸发溶剂，将残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，m)，2.64(2H，q)，2.8(4H，q)，3.06(2H，t)，4.15(2H，t)，6.82(1H，d)，7.35-7.71(9H，m)和7.96(2H，d)MS(AP+ve)m/z 417[M+H]+实施例D28[WO9901127]利用实施例A51的步骤，用4-氟代硝基苯[Aldrich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用2-二异丙基氨基乙醇代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例D30[WO9901127]利用实施例D28的步骤，用2-二甲基氨基乙醇[Aldrich]代替2-二异丙基氨基乙醇。
实施例D32[WO9901127]利用实施例D28的步骤，用2-二乙基氨基乙醇[Aldrich]代替2-二异丙基氨基乙醇。
实施例D38[WO9901127]利用实施例A22的步骤，用4-氟代硝基苯[Aldich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用4-乙基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
实施例D39[WO9901127]利用实施例A84的步骤，用4-氟代硝基苯[Aldich]代替4-氯-3-甲氧基硝基苯，用4-乙基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
实施例E1联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺向4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺(1mmol)[实施例A7]中加入原甲酸三乙酯(8ml)和三氟乙酸(0.15ml)。将所得溶液加热至90℃保持4小时。蒸发溶液，然后再溶解于乙醇中，并冷却至大约-10℃。在10分钟内滴加硼氢化钠(190mg，5mmol)。然后将该混合物加热至室温。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后用2M盐酸酸化至pH1。将混合物浓缩至大约10ml，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用2M氢氧化钠水溶液将水相调节至pH14，用二氯甲烷萃取(×3)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经硅胶快速层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(12H，d)，2.80(3H，s)，2.85(2H，t)，3.02(2H，q)，3.80(3H，s)，3.86(2H，t)，6.13(1H，dd)，6.23(1H，d)和6.80(1H，d)；MS(AP+ve)m/z 281[M+H]+。
向悬浮于二氯甲烷的4-苯基苯甲酸(0.2mmol)中加入草酰氯(0.6mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(1滴)。将该反应混合物搅拌1小时，蒸发，与二氯甲烷共蒸发(×3)，然后再溶解于二氯甲烷(1ml)中。加入溶解于二氯甲烷(1ml)中的含有胺[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺(0.2mmol)和三乙胺(140mg，1mmol)的溶液。将该溶液在室温下搅拌14小时，蒸发，溶解于二氯甲烷(1ml)并用PS-异氰酸酯树脂[Argonaut Technologies](150mg)进行处理。再在室温下振荡18小时后，过滤该混合物，使其通过SAX柱[Varian](1g)，蒸发，并将残余物通过硅胶层析提纯，用二氯甲烷-氨水-甲醇作洗脱液，得到油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(12H，bd)，2.88-3.24(4H，m)，3.32(3H，s)，3.87(3H，s)，4.11(2H，m)，6.82-6.91(3H，m)和7.26-7.56(9H，m)；MS(AP+ve)m/z 476[M+H]+。
实施例E5利用实施例E1的步骤，用原乙酸三乙酯[Aldrich]代替原甲酸三乙酯。
实施例E12联苯基-4-羧酸[2-氯-4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-酰胺将联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺[实施例E9](45mg，0.1mmol)溶解于氯仿(1ml)中，并用苯并三唑[Aldrich](12mg，0.1mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(13mg，0.11mmol)进行处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发，并经硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(6H，t)，2.63(4H，q)，2.90(2H，t)，3.39(3H，s)，3.67(3H，s)，4.03(2H，t)，6.57(1H，s)，6.84(1H，s)和7.31-7.53(9H，m)；MS(AP+ve)m/z 467，469[M+H]+。
实施例E13利用实施例A93的步骤，用[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-胺[实施例E9]代替4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基苯胺，用2-氟代甲基苯基硼酸[Aldrich]代替4-甲氧基苯基硼酸，以及利用实施例51的步骤，用(N-二乙基)乙醇胺代替1-(2-羟乙基)吡咯烷。
实施例E14利用实施例E13的步骤，用2-甲基苯基硼酸[Aldrich]代替4-氯苯基硼酸。
实施例E16对应于实施例E14，用2-氯甲基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E17对应于实施例E14，用4-氟甲基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E21对应于实施例E14，用4-氯甲基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E22对应于实施例E14，用4-乙基苯基硼酸[Aldich]。
实施例E23对应于实施例E14，用4-叔丁基苯基硼酸[Aldrich]。
实施例E24将4-联苯基羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-甲基-酰胺[实施例E9](45mg，0.1mmol)溶解于乙腈(1ml)中，并用N-氟代-N′-氯代甲基-三亚乙基二胺-二(四氟硼酸盐)(43mg，0.12mmol)进行处理，加热至80℃保持6小时。将该溶剂蒸发，并将残余物经硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到油状标题化合物。
MS(AP+ve)m/z 451[M+H]+。
实施例E25利用实施例E1的步骤，用4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯胺[实施例D20]代替4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基苯胺，并用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。
实施例F1利用实施例A7的步骤，用6-苯基烟酸(专利WO-0006085)代替2′-甲基-4-联苯基羧酸，并用N-二甲基乙醇胺代替2-(二异丙基氨基)乙醇。
实施例G1联苯基-4-羧酸[4-(R)-二乙基氨基-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺将4-硝基-2-甲氧基苯酚[Aldrich](845mg，5mmol)溶解于DMF(25ml)中并用氢化钠(60％油分散体，200mg)进行处理。当泡腾停止时，用(R)-对硝基苯基磺酰基缩水甘油[Aldrich]处理该混合物，并在搅拌下加热至50℃。16小时后，使该混合物冷却，蒸发，并在水(20ml)和二氯甲烷(3×25ml)之间分配，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速层析(己烷-乙醚)提纯，得到淡棕色固体的(R)-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-环氧乙烷，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ2.79(1H，dd)，2.95(1H，dd)，3.41(1H，dddd)，3.96(3H，s)，4.06(1H，dd)，4.43(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.75(1H，d)和7.87(1H，dd)。
将二氯甲烷(3ml)中的(R)-2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基甲基)-环氧乙烷(0.5mmol，113mg)用胺(二乙胺)[Aldrich](1.5mmol，110mg)和四异丙醇钛[Aldrich](50μl)进行处理。将该溶液在室温下搅拌24小时，并用水(1ml)处理，剧烈摇荡10分钟。使所得悬浮液通过用二氯甲烷(10ml)洗脱的hydromatrix柱[Varian ChemElut](5ml)，得到黄色油状的(R)-二乙基氨基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(6H，t)，2.55-2.72(7H，m)，3.94(3H，s)，4.09-4.13(3H，m)，6.97(1H，d)，7.74(1H，d)和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z 299[M+H+]。
将该物质溶解于乙醇(5ml)中，用0.1ml氯化氢(2M，二乙醚中)处理，然后用10％披钯木炭(20mg)处理，并在大气压下氢化24小时。用氩气净化该溶液，然后经硅藻土过滤，蒸发，得到白色结晶固体(R)-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-二乙基氨基-丙-2-醇盐酸盐。
1H NMR(CD3OD)δ1.19(6H，t)，3.36-3.45(6H，m)，3.88(s，3H)，4.02-4.11(2H，m)，4.03(1H，m)，6.95-7.03(2H，m)和7.13(1H，d)。
将该物质在二氯甲烷(2ml)中的溶液用三乙胺(2mmol，280μl)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1mmol，264mg)进行处理。30分钟后，将4-联苯基羧酸氯化物[实施例1](1mmol，217mg)引进该混合物中并将混合物搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于甲醇(100ml)中，并用碳酸钾(2g)进行处理。搅拌6小时后，将悬浮液蒸发，与二氯甲烷(20ml)形成淤浆，过滤，蒸发滤液，将残余物通过快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到白色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(6H，t)，2.61-2.78(6H，m，)，3.88(3H，s)，3.5-4.5(1H，vbs)，3.99-4.13(3H，m)，6.92(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.41-7.49(3H，m)，7.56(1H，d)，7.63(2H，d)，7.69(2H，d)和7.97(3H，d)；MS(AP+ve)m/z 449[M+H+]。
实施例G5利用制备(R)-二乙基氨基-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙-2-醇[实施例G1]的步骤，但是用1，2-二氯乙烷代替二氯甲烷，用二异丙胺代替二乙胺。此外，将胺与环氧化物的混合物在80℃加热12小时，而不是在室温下保持24小时。
实施例G8利用实施例G1的步骤，但是用(S)-对硝基苯基磺酰基-缩水甘油代替(R)-对硝基苯基磺酰基-缩水甘油，并用吡咯烷代替二乙胺。
实施例G22利用实施例A51的步骤，但是用4-二甲基氨基-1-丁醇[ICN-RF]代替1-(2-羟乙基)-吡咯烷。
实施例H14-环己基-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯甲酰胺在搅拌条件下，用二碳酸二叔丁酯(10mmol，2.18g)处理1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪(专利WO-9906382)(10mmol，2.37g)的二氯甲烷(50ml)溶液。剧烈地放出气体，1小时后停止。然后蒸发该溶液，得到黄色固体4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.16(4H，t)，3.61(4H，t)，3.96(3H，s)，6.88(1H，d)，7.72(1H，d)和7.86(1H，dd)。
将该物质溶解于乙醇(50ml)中并用10％披钯碳(100mg)处理。将该悬浮液在1个大气压下氢化2小时，然后经硅藻土过滤，蒸发，得到棕色油状的4-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.86-2.91(4H，t)，3.52-3.60(4H，t)，3.81(3H，s)，6.22-6.27(2H，m)和6.73(1H，d)。
将该苯胺(0.2mmol，61mg)溶解于二氯甲烷(1ml)中并按顺序用DIEA树脂[Argonaut Technologies](0.5g)和4-环己基苯甲酰氯[实施例A36]进行处理。将该混合物轻柔地摇荡12小时，然后过滤，蒸发，并将残余物用硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到白色结晶固体4-(4-{[1-(4-环己基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.47(5H，m)，1.54(9H，s)，1.75-1.88(5H，m)，2.56(1H，m)，2.98(4H，t)，3.61(4H，t)，3.91(3H，s)，6.87(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.32(2H，d)，7.54(1H，s)，7.77，(1H，s)和7.78(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 493[M+H+]。
将该物质溶解于二氯甲烷(5ml)中并用茴香醚(1ml)和三氟乙酸(5ml)进行处理。2小时后，蒸发该溶液，然后从甲苯中共蒸发2次。将该残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中，并用饱和碳酸氢钠(2ml)洗涤，干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发，得到棕色油状的4-环己基-N-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-苯甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.87(10，m)，2.57(1，m)，3.04-3.12(8H，m)，3.91(3H，s)，6.95(2H，bs)，7.32(2H，d)，7.54(1H，m)，7.77(1H，s)和7.78(2H，d)；MS(AP+ve)m/z 394[M+H+]。
将该胺(0.1mmol，39mg)溶解于乙醇(3ml)中并用变甲醛(100mg)、大孔树脂氰基氢硼化物树脂[Novabiochem](100mg)和乙酸(50μl)进行处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤，蒸发，并将残余物通过硅胶快速层析(二氯甲烷-甲醇-氨水)提纯，得到淡棕色油状标题化合物。使其从稀释乙酸中蒸发，得到单乙酸盐水合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.45(5H，m)，1.76-1.87(5H，m)，2.02(6H，2xs)，2.56(1H，m)，3.22-3.23(4H，t)，3.29-3.30(4H，t)，3.88(3H，s)，6.86(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.59(1H，d)，7.79(2H，d)，7.98(1H，s)和8.54(4H，bs)；MS(AP+ve)m/z 408[M+H+]。
下面的表格给出示例性的实施例，并非以任何方式对本发明进行限制。
表A包括通式(II)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R3为H，X为O，Y为CH2CH2，Z为键，R4为Ph，R5在R4上间位或对位取代。
表B包括通式(III)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R1和R2均为Me2，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2或NH；R4为Ph，R5为Ph，Z在R4上间位或对位取代。
表C包括通式(IV)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R1和R2均为Me2，R3为H，X为O，Y为CH2-CH2；R4和R5为被取代的苯基或杂环。
表D包括通式(V)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中R3为H，X为O，Y为CH2-CH2，Z为O、CH2、NH或键；R4为Ph，R5为Ph或环己基(Cy)，Z在R4上间位或对位取代。
表E包括通式(VI)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H、Cl、F和OMe，X为O，Y为CH2-CH2；R4为苯基，R5为苯基或环己基(Cy)，Z为O、CH2或键。
表F包括通式(VII)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，X为O，R4为3-吡啶基，R5为苯基，Z对位键。
表G包括通式(VIII)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R3为H，X为O；R4为苯基，Z为O、CH2或键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y为任选被羟基取代的3或4个碳原子的链。
表H包括通式(IX)的化合物，其为通式(I)的一部分，其中A为H和OMe，R3为H，X为N；R4为苯基，Z为对位取代的键，R5为Ph或环己基(Cy)，Y和R2在X和N之间形成哌嗪环。
用于本发明的化合物的活性可以通过对11CBy受体的竞争性结合实验进行评价，如下所述放射配体结合研究在仔细洗涤过的膜上由稳定表达11CBy受体的HEK293细胞进行放射配体结合实验。将膜(5-15mg蛋白质)与[125I]-黑素浓缩激素(0.22nM)(得自NEN)在存在和不存在竞争性试验化合物的情况下，在37℃、含有50mM Tris和0.2％BSA的缓冲液(pH7.4)中孵育45分钟。用0.1mM黑素浓缩激素(得自Bachem)定义非特异性结合。在10个浓缩步骤中，将试验化合物以介于10 M-10pM之间的浓度加入。孵育之后，通过滤过GF/B过滤器使反应停止，并用4×1ml冰冷却的50mM Tris缓冲液进行洗涤。向过滤器中加入microscint 20(Packard)，并用Packard TopCount测定放射性。
将存在试验化合物时的结合cpm表示为不存在试验化合物时的结合cpm的函数，并相对于化合物浓度制图。由其确定IC50，再由IC50值计算pKi。
本发明的最有效的化合物的pKi值在7.1-7.8范围内，例如
权利要求
1.一种治疗所述疾病的方法，该方法包括给予患有一种或多种所述疾病的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 各A独立为氢、任选被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基或C1-6酰基或者卤素原子或羟基、CN或CF3基团；R3为氢、甲基或乙基；R4为任选被取代的芳族碳环或杂环；Z为位于R4的相对于羰基的3或4位上的O或S原子、或者NH或CH2基团、或者单键；R5为任选被取代的芳族碳环或杂环、或者任选被取代的饱和或不饱和碳环或杂环；并且Q为 (a)其中X为O或S原子；Y为线性或支化C2-4亚烷基，任选被羟基取代，或者为C5-6亚环烷基，R1和R2独立为线性或支化C1-6烷基、苯基C1-6烷基；或者(b)其中X为O或S原子；Y为线性或支化C2-4亚烷基，任选被羟基取代，R1和R2连接形成5、6或7元环，任选包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，其中N或C环原子任选被Ra、-CO-Ra、-CO-NH-Ra或CO-O-Ra取代，其中Ra为线性或支化C1-6烷基或芳基，并且所述5、6或7元环任选稠合成被任选取代的苯环，或者所述5、6或7元环的环原子任选通过单键或亚甲基与Y相连；或者(c)其中X为O或S原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与Y相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基；或者(d)其中X为N原子，Y为C2-4亚烷基，R1为与X相连形成5或6元环的C2-4亚烷基，并且R2为线性或支化C1-6烷基。
2.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物，其中R3为甲基或乙基。
3.权利要求2的化合物，该化合物为本文表E中发表的任何一种化合物。
4.如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物，但不包括下列化合物N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
5.一种制备权利要求2的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括式(X)化合物与式(XI)化合物的反应，R5-Z-R4-COL (X)其中R5、Z和R4如权利要求1中式(I)的定义，L为离去基团， 其中Q和A如权利要求1中式(I)的定义，R3为甲基或乙基。
6.一种制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法，该方法包括式(X)化合物与式(XI)化合物的反应，式(X)中R5、Z和R4如权利要求1中式(I)的定义，式(XI)中Q、A和R3如权利要求1中的定义，条件是该方法不包括制备下列化合物的方法N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]-2-氟代苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，N-[4-[2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-[1，1′-联苯基]-4-甲酰胺，联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯氧基-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-环己基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4-苄基-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲酰胺，4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺，和4′-乙基-联苯基-4-羧酸[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-酰胺。
7.一种用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药用组合物，该组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
8.一种治疗和/或预防一种或多种所述疾病的方法，该方法包括给予需要所述治疗和/或预防的患者有效量的或预防量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的药物中的用途。
10.本发明的新化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗剂，特别是用于治疗和/或预防一种或多种所述疾病的用途。
11.一种治疗人或非人类哺乳动物的糖尿病、重性抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑、精神分裂症和睡眠紊乱的方法，该方法包括给予治疗有效量的人11CBy受体拮抗剂。
全文摘要
式(I)化合物是人11CBy受体的拮抗剂，其中各A独立为氢、任选被羟基取代的C
文档编号A61K31/4436GK1444573SQ01813601
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月26日 优先权日2000年7月31日
发明者C·N·约翰逊, M·琼斯, C·A·奥托勒, G·斯特姆普, K·M·图利斯, D·维蒂 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
最新回复(0)