具有光学活性的美他沙酮的合成的制作方法
专利名称：具有光学活性的美他沙酮的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及光学活性化合物的5(R)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式 I)和5(S)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式II)的合成技术。本发明是通过间二甲基苯酚和具有光学活性的3-氯-1，2-丙二醇反应，再和尿素 反应制备光学活性的5-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的方法。本发明创新了一条 生产具有光学活性的5-(3，5- 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的合成路径。
背景技术：
众所周知，5-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(美沙他酮)具有作为神经元 间阻断剂，或中枢突触传导抑制剂的活性的化合物，其化学结构结构如式(III)所示美沙他酮是一种肌肉松弛剂，其作用于中枢神经系统(CNS)而产生肌肉松弛效^ ο美沙他酮已于1962年获FDA批准在美国上市，其商品名为SKELAXIN(目前上市 的口服片规格为SOOmg/片)。根据SKELAXIN包装内附的说明书，美沙他酮于人类的作用机 制尚未确定，但可能是经由普遍抑制中枢神经系统而达成。其对于纹状肌的收缩机制、运动 原末端板或神经纤维并无直接作用。SKELAXIN经指示可作为用以协调休眠、物理治疗及其 他为松解与急性、疼痛性肌肉骨骼病况相关的不适所进行处置的辅助剂。美他沙酮中噁唑烷酮的5位碳是一个具有手性的碳原子，文献Journal of Chemical Information and Modeling, 47 (1)，76-84 (English)已经报道R构型的光学活性 单体，美国专利US 20080262240A1对其R、S构型单体进行了报道。
发明内容
本发明是揭示一种通过化学合成的方法制备具有光学活性的美沙他酮单体的制 备方法。其特点在于通过间二甲基苯酚和具有光学活性的3-氯-1，2-丙二醇反应，引入 手性中心；再和尿素反应，制备光学活性的5-(3，5- 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的方 法。本发明创新了一条生产具有光学活性的5-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮，进 而构建5位具有光学活性的噁唑烷酮。本发明的目的是提供一种R构型⑴和S构型(II)的5-(3，5-二甲基)苯氧甲 基-2-噁唑烷酮的制备方法，本发明的制备方法可以得到药用纯度的单体美沙他酮，而且 可以达到工业化生产的目的。
具体实施方案1. (2幻-3-(3，5-二甲基苯氧基)-1，2-丙二醇往IOOOmL三颈瓶中加入12. 5g(0. Imo 1)间二甲基苯酚，DMF300mL，搅拌溶解，加入 无水碳酸钾20. 7g(0. 15mol)和R_3_氯代甘油13. 5g(0. 12mol)，加热至65°C反应8小时， 冷却至室温，加入水900mL，搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，每次300mL，合并，用水300mL洗涤， 然后用饱和盐水300mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸干溶剂，得浅黄色产品15. 5g.2. 5R-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基_2_噁唑烷酮往500mL三颈瓶中加入(2R) _3_ (3，5_ 二甲基苯氧基)_1，2_丙二醇15g，尿素15g， 加热至150度反应1小时，195度反应5小时，冷却至室温，加入水200mL，乙酸乙酯400mL， 搅拌分液，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，重结晶得产品10g。
权利要求
一种光学活性的5 苯氧甲基 2 噁唑烷酮的制备方法，其特征是通过具有光学活性的3 氯 1，2 丙二醇或光学活性的环氧氯丙烷和未经取代或一取代或二取代的苯酚反应，引入手性中心，然后和尿素反应，制备具有光学活性的通式(I)、(II)的5 苯氧甲基 2 噁唑烷酮，其通式为其中，该R1和R2为氢、卤素、烷烃或烷氧基，该烷基或烷氧基为含有1～3个碳的直链或支链。F2009101419666C0000011.tif
2.根据权力要求1所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-噁唑烷酮为间噁酮。
3.根据权力要求1所述的方法，其特征是通过间苯酚和光学活性的3-氯-1，2-丙二 醇或光学活性的环氧氯丙烷反应引入手性中心。
4.根据权力要求1所述的方法，其特征是在无溶剂或高沸点的芳香烷做溶剂，3-间苯 氧基-1，2-丙二醇和尿素反应制备光学活性的5-苯氧甲基-2-噁唑烷酮。
全文摘要
本发明涉及光学活性化合物的5(R)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式I)和5(S)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式II)的合成技术。本发明是通过间二甲基苯酚和具有光学活性的3-氯-1，2-丙二醇反应，再和尿素反应制备具有光学活性的5-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的方法。
文档编号A61P21/02GK101921241SQ20091014196
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者王德平 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司
技术领域：
本发明涉及光学活性化合物的5(R)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式 I)和5(S)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式II)的合成技术。本发明是通过间二甲基苯酚和具有光学活性的3-氯-1，2-丙二醇反应，再和尿素 反应制备光学活性的5-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的方法。本发明创新了一条 生产具有光学活性的5-(3，5- 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的合成路径。
背景技术：
众所周知，5-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(美沙他酮)具有作为神经元 间阻断剂，或中枢突触传导抑制剂的活性的化合物，其化学结构结构如式(III)所示美沙他酮是一种肌肉松弛剂，其作用于中枢神经系统(CNS)而产生肌肉松弛效^ ο美沙他酮已于1962年获FDA批准在美国上市，其商品名为SKELAXIN(目前上市 的口服片规格为SOOmg/片)。根据SKELAXIN包装内附的说明书，美沙他酮于人类的作用机 制尚未确定，但可能是经由普遍抑制中枢神经系统而达成。其对于纹状肌的收缩机制、运动 原末端板或神经纤维并无直接作用。SKELAXIN经指示可作为用以协调休眠、物理治疗及其 他为松解与急性、疼痛性肌肉骨骼病况相关的不适所进行处置的辅助剂。美他沙酮中噁唑烷酮的5位碳是一个具有手性的碳原子，文献Journal of Chemical Information and Modeling, 47 (1)，76-84 (English)已经报道R构型的光学活性 单体，美国专利US 20080262240A1对其R、S构型单体进行了报道。
发明内容
本发明是揭示一种通过化学合成的方法制备具有光学活性的美沙他酮单体的制 备方法。其特点在于通过间二甲基苯酚和具有光学活性的3-氯-1，2-丙二醇反应，引入 手性中心；再和尿素反应，制备光学活性的5-(3，5- 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的方 法。本发明创新了一条生产具有光学活性的5-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮，进 而构建5位具有光学活性的噁唑烷酮。本发明的目的是提供一种R构型⑴和S构型(II)的5-(3，5-二甲基)苯氧甲 基-2-噁唑烷酮的制备方法，本发明的制备方法可以得到药用纯度的单体美沙他酮，而且 可以达到工业化生产的目的。
具体实施方案1. (2幻-3-(3，5-二甲基苯氧基)-1，2-丙二醇往IOOOmL三颈瓶中加入12. 5g(0. Imo 1)间二甲基苯酚，DMF300mL，搅拌溶解，加入 无水碳酸钾20. 7g(0. 15mol)和R_3_氯代甘油13. 5g(0. 12mol)，加热至65°C反应8小时， 冷却至室温，加入水900mL，搅拌，用乙酸乙酯萃取三遍，每次300mL，合并，用水300mL洗涤， 然后用饱和盐水300mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸干溶剂，得浅黄色产品15. 5g.2. 5R-(3，5_ 二甲基)苯氧甲基_2_噁唑烷酮往500mL三颈瓶中加入(2R) _3_ (3，5_ 二甲基苯氧基)_1，2_丙二醇15g，尿素15g， 加热至150度反应1小时，195度反应5小时，冷却至室温，加入水200mL，乙酸乙酯400mL， 搅拌分液，有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，重结晶得产品10g。
权利要求
一种光学活性的5 苯氧甲基 2 噁唑烷酮的制备方法，其特征是通过具有光学活性的3 氯 1，2 丙二醇或光学活性的环氧氯丙烷和未经取代或一取代或二取代的苯酚反应，引入手性中心，然后和尿素反应，制备具有光学活性的通式(I)、(II)的5 苯氧甲基 2 噁唑烷酮，其通式为其中，该R1和R2为氢、卤素、烷烃或烷氧基，该烷基或烷氧基为含有1～3个碳的直链或支链。F2009101419666C0000011.tif
2.根据权力要求1所述的方法，其特征是该5-苯氧甲基-2-噁唑烷酮为间噁酮。
3.根据权力要求1所述的方法，其特征是通过间苯酚和光学活性的3-氯-1，2-丙二 醇或光学活性的环氧氯丙烷反应引入手性中心。
4.根据权力要求1所述的方法，其特征是在无溶剂或高沸点的芳香烷做溶剂，3-间苯 氧基-1，2-丙二醇和尿素反应制备光学活性的5-苯氧甲基-2-噁唑烷酮。
全文摘要
本发明涉及光学活性化合物的5(R)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式I)和5(S)-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮(式II)的合成技术。本发明是通过间二甲基苯酚和具有光学活性的3-氯-1，2-丙二醇反应，再和尿素反应制备具有光学活性的5-(3，5-二甲基)苯氧甲基-2-噁唑烷酮的方法。
文档编号A61P21/02GK101921241SQ20091014196
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者王德平 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司
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