作为hPPARα和/或hPPARγ激活剂的α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物的制作方法

xiaoxiao2020-6-23  307

专利名称:作为hPPARα和/或hPPARγ激活剂的α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物的制作方法
技术领域
本发明涉及α-哌嗪取代的苯丙酸衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,它们的制备方法,含有它们的药物组合物以及它们作为过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称PPAR)的激动剂、尤其是对PPARγ和PPARα显示出激动作用的双重激动剂用于治疗和/或预防糖尿病和高脂血症等代谢疾病的用途。
背景技术
过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称为PPAR)是与糖皮质激素受体、维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核内受体超家族的配体依赖型转录因子。迄今为止,人们已经发现三种PPAR亚型α、γ和δ(也称β和NUC1)。它们是被不同的基因编码的。而且,PPARγ还存在2种同工型PPARγ1和γ2。这2种蛋白质的区别在于它们的NH2-末端的30个氨基酸,它们是启动子的交替使用和nRNA的差异剪接的结果(Vidal-Puig,J.Clin.Invest.,972553-2561,1996)。
PPARα主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如棕色脂肪组织和肝脏中表达,其次是在肾、心脏、骨骼肌中。(Endocnnology,1995,137,354)。它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂肪酶)以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白(AI,AII,CIII)基因的表达。PPARγ主要存在于脂肪组织中,也少量存在于骨骼肌、肝脏、结肠、视网膜、免疫系统中。最近研究结果也提示其高度表达于巨噬细胞,包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。其中,PPARγ2主要是在脂肪组织中专一性表达的,而PPARγ1则在各种组织中均有发现,其中在肾、肠和心脏表达最高。PPARγ主要调节涉及脂肪细胞分化以及胰岛素敏感性基因的表达(J.Lipid.Res.,1996,37,907)。
PPARδ以神经细胞为中心在生物体内各组织中普遍表达。目前,关于PPARδ的生理学意义还不清楚。
噻唑烷二酮类药物如曲格列酮、罗格列酮在临床上显示可增强II型糖尿病患者的胰岛素作用,降低血清葡萄糖。已报道噻唑烷二酮为PPARγ的有效和选择性的激活剂,并直接结合到PPARγ受体(J.M.Lehmann等,J.Biol.Chem.12953-12956,270(1995))。
贝特类(fibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药,可降低血清甘油三酯(20-50%)、LDLc(10-15%),并增加HDLc(10-15%)。实验表明,fibrates对血清脂质的作用是通过PPARα的激活作用介导的,例如可参见,B.Staels等,Curr.Pharm.Des.,1-14,3(1),(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL产生/分泌减少)的酶的转录。此外,PPARα激活降低apoC-III的产生。apoC-III(LPL活性的抑制剂)产生的减少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等,Atherosclerosis,J59-S37,124(Suppl),(1996))。
现有技术的研究结果表明,具有对PPARγ和PPARα两者的双重激动作用的药物在降低糖尿病伴有的其他异常、尤其是升高甘油三酯中可具有附加的益处,例如可参见US5478852,WO98/05331。

发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有PPARγ和PPARα激动活性的小分子化合物,所述化合物可用来治疗hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症。本发明人经研究发现,下列通式I的化合物具有对PPARγ和PPARα激动活性,从而可用于预防和/或治疗与PPARγ和PPARα有关的疾病或症状,如糖尿病或高血糖症。本发明进一步发现,通式I化合物还具有良好的降血脂作用。
因此,本发明的一方面涉及式I的化合物,其消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物,
其中R1和R2各自独立地选自H,C1-C4的直链或支链烷基;R3选自Ar1,-SO2Ar1;Ar和Ar1各自独立地选自芳香碳环或杂环,其中的环为单环、双环或三环;每个环为5-6元环,杂环包含1-4个选自下面的杂原子O,S,N;环上无取代或被1-4个选自下面的取代基取代卤素,硝基,羟基,羟甲基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C6直链或支链烷基,C2-C6直链或支链烯基,C1-C4烷氧基,C2-C4链烯氧基,苯氧基,苄氧基,羧基或氨基;Y为H,卤素;n为1-4的整数。
本发明的另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物,其含有至少一种通式I化合物的消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一或多种药用载体或赋形剂。
本发明的另一方面涉及制备通式I化合物或者其药学上可接受盐或溶剂化物的方法。
本发明的另一方面涉及制备通式I化合物或者其药学上可接受盐或溶剂化物的中间体。
本发明的再一方面涉及本发明通式I化合物用于制备治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症的药物的用途。
所述的hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化以及患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
具体来说,在本发明的一个实施方案中,本发明涉及通式I化合物,其消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物, 其中R1和R2各自独立地选自H,C1-C4的直链或支链烷基;R3选自Ar1或-SO2Ar1;Ar和Ar1各自独立地选自芳香碳环或杂环,其中的环为单环、双环或三环;每个环为5-6元环,杂环包含1-4个选自下面的杂原子O,S,N;环上无取代或被1-4个选自下面的取代基取代卤素,硝基,羟基,羟甲基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C6直链或支链烷基,C2-C6直链或支链烯基,C1-C4烷氧基,C2-C4链烯氧基,苯氧基,苄氧基,羧基或氨基;Y为H,卤素;n为1-4的整数。
在本发明的一个优选实施方案中,通式I化合物为通式II所表示的S构型异构体,或其药学上可接受的盐或溶剂化物, 其中
连接于COOR1的碳原子为S构型;R1为氢,甲基;R3为Ar1或-SO2Ar1;Ar1为苯环,环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素,硝基,羟基,羟甲基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C6直链或支链烷基,C2-C6直链或支链烯基,C1-C4烷氧基,C2-C4链烯氧基,苯氧基,苄氧基,羧基或氨基;Y为H,Br。
优选的本发明化合物选自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸;(2S)-2-[4-(4-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
通式I化合物或者其药用盐或其溶剂化物可按以下方法制备方法一由下列式V化合物 其中Ar1的定义同通式I,与式III化合物反应, 其中Ar,R1,R2,Y和n的定义同通式I,得到R3=Ar1的通式I化合物, 其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定义同通式I。
所述的式V化合物有市售,或可按文献报道的方法(Palmer,B.D.等,Synth Commun 1987,17,601;GRAVATT,G.L.等,J.Med.Chem.1991,34(5),1552-1560;GRAVATT,G.L.等,J.Med.Chem.1991,34(5),1552-1560)由式IV化合物与对甲苯磺酰氯(TSC1)反应制得, 其中Ar1的定义同通式I。
方法二1)由上述式III化合物与二溴二乙胺氢溴酸盐反应,得到式VI化合物, 其中Ar,R1,R2,Y和n的定义同通式I;2)使式VI化合物再与Ar1SO2Cl反应,得到R3=芳磺酰基(-SO2Ar1)的通式I化合物。
其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定义同通式I。
如果需要,通式I的化合物可转化成另一种形式的通式I的化合物,如R1=C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物和碱金属氢氧化物进行反应,得到R1=H的通式I化合物。
本发明还涉及上述式III化合物的制备方法,其包括1)使市售或采用常规方法制备的芳基甲酰胺与式VII(R4为C1-C4烷基,R2定义同通式I)化合物反应,环合得到式VIII化合物,其中Ar和R2的定义同通式I,R4为C1-C4烷基。式VIII化合物再经四氢锂铝还原,得到式IX化合物,其中Ar和R2的定义同通式I。式VII化合物的制备可参见Chem.Pharm.Bull.(1986),34(7),2840-51;J.Med.Chem.(1992),35(14),2617-26。
2)使其中Y和n的定义同通式I的式X化合物,特别优选Y=H或者n=1、Y=Br并且Br位于羟基邻位的式X化合物先与R1OH(其中R1的定义同通式I,优选R1=CH3)和二氯亚砜反应,接着与BOC2O反应,得到XI化合物,其中R,Y和n的定义同通式I。n=1、Y=Br并且Br位于羟基邻位的式X化合物可由酪氨酸与溴素反应制得。
3)使步骤1)得到的IX化合物与步骤2)得到的XI化合物反应,得到式XII化合物, 其中R,R2,Ar,Y和n的定义同通式I,
式XII化合物再用三氟乙酸脱去保护基,得到式III化合物。
更具体地,通式I化合物的合成反应方案详见下列反应路线和描述反应路线一式III化合物的合成 反应步骤一 式VII化合物与芳基甲酰胺在甲苯中回流反应6-30小时。浓缩,柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统),得到棕色油状的式VIII化合物。式VIII化合物和四氢锂铝(LiAlH4,购自天津市环威精细化工有限公司)室温下于乙醚中,混合搅拌1-24小时。依次小心滴加水、氢氧化钠水溶液及硫酸镁搅拌0.1-1小时。过滤、浓缩、柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统),得到白色固体状式Ix化合物,其中R4为C1-C4烷基,Ar、R2同通式I的定义。
反应步骤二
使其中Y和n的定义同通式I的式X化合物、特别优选Y=H或n=1、Y=Br并且Br位于羟基邻位先与R1OH(优选R1=CH3)和二氯亚砜混合回流1-10小时,浓缩。得到的残留物与BOC2O在无水乙腈中三乙胺中催化下,室温搅拌1-8小时,浓缩。加二氯甲烷溶解,依次用硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸镁干燥。浓缩,乙醚重结晶,得到白色固体状式XI化合物,其中Y,R1和n的定义同通式I。n=1、Y=Br并且Br位于羟基邻位的式X化合物可由酪氨酸与溴素在冰醋酸中室温反应0.5-48小时制得。
反应步骤三 使式IX的化合物与式XI的化合物在PPh3和DIAD的催化下,于无水四氢呋喃中,室温反应1-30小时。浓缩,柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统),得到棕色的油状式XII化合物,其中,Ar,R1,R2,Y和n定义同通式I。式XII化合物再用三氟乙酸于二氯甲烷中室温反应1-10小时。反应液用0.5%NaOH水溶液调PH值为中性,分出有机层,干燥。浓缩,柱分离(洗脱剂氯仿/甲醇系统),得到棕色油状的式III化合物,其中,Ar,R1,R2,Y和n定义同通式I。
反应路线二其中R3=Ar1的式I化合物的合成 将由市售获得或按文献报道的方法(Palmer,B.D.等,SynthCommun 1987,17,601;GRAVATT,G.L.等,J.Med.Chem.1991,34(5),1552-1560;GRAVATT,G.L.等,J.Med.Chem.1991,34(5),1552-1560)制得的其中Ar1的定义同通式I的式IV化合物、对甲苯磺酰氯(TSC1)和三乙胺溶于无水二氯甲烷中,0℃反应1-20小时。反应液依次水、饱和氯化钠洗,干燥。浓缩,乙醇重结晶,得到其中Ar1的定义同通式I的式V化合物。将式V化合物与按照上述反应路线一制得的式III化合物溶于HMPA(六甲基磷酰胺),加入无水碳酸钠,130-140℃反应1-10小时。柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统),得到棕色油状式I化合物,其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定义同通式I。
反应路线三其中R3=SO2Ar1的式I化合物的合成 将二乙醇胺与48%HBr水溶液混合100-130℃反应6-12小时。反应过程中不断水泵减压蒸除水。浓缩,得到棕色油状的二溴二乙胺氢溴酸盐。二溴二乙胺氢溴酸盐接着与按照上述反应路线一制得的式III化合物在无水碳酸钠催化下于无水乙醇中,回流反应8-60小时。浓缩,二氯甲烷溶解,水洗,干燥、浓缩、柱分离(洗脱剂氯仿/甲醇系统),得到棕色粘稠状式I化合物,Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定义同通式I。
如果需要,通式I的化合物可转化成另一种形式的通式I的化合物,如R1=C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物和碱金属氢氧化物水溶液在有机溶剂如THF或乙醇中,室温或回流反应0.1-20小时,经处理得到R1=H的通式I化合物。
本领域技术人员应该认识到本发明式I化合物存在立体中心。当需要式I化合物为单一的对映体时,可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备,或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备,或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分,拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐,或者拆分与手性碱如番木鳖碱(bracine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的“Enantiomers,Racemates and Resolution”(WileyInterscience,1981)。更具体地,式I的化合物可以通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇进行处理而转化成非对映异构酰胺的1∶1的混合物;可以使用常规的反应条件将酸转化成酰胺;非对映异构体可以通过分级结晶或色谱法进行分离,式I化合物的立体异构体可以通过水解纯的非对映异构酰胺来制备。
根据本发明,通式I化合物可用于治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症。所述的hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括有高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化、患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。本发明化合物特别适用于治疗或预防高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的药学上可接收的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。其它的酸,如草酸,虽然其本身并非药学上可接受的,但可以用于制备用作中间体的盐,以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时,包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药,该前药一经给药,即在体内通过代谢过程进行化学转化,变成具有活性的药物。通常,这类前药是本发明化合物的功能性衍生物,其在体内容易转化成所需的式(1)的化合物。例如,在“Design Of Prodrugs”,H.Bund Saard,Elsevier编辑(1985)中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢产物。
本发明化合物既可单独也可以药物组合物的形式使用。本发明的药物组合物包含有效剂量的本发明式I化合物、其消旋体、旋光异构体、或其可药用盐或溶剂化物以及一种或多种适宜的可药用载体。本发明所述的药用载体包括但不限于离子交换剂,氧化铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白如人血白蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘油,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶态氧化硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素物质,聚乙二醇,羧甲基纤维素钠,聚丙烯酸酯,蜂蜡,羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服,喷雾吸入,直肠用药,鼻腔用药,颊部用药,局部用药,非肠道用药,如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时,本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式,包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中,片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉,另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要,以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时,特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官,如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时,可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式,具体说明如下当眼部局部施用时,本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式,所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水,其中可加入或不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用,也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时,本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式,其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油,液体凡士林,白凡士林,丙二醇,聚氧化乙烯,聚氧化丙烯,乳化蜡和水;洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油,脱水山梨糖醇单硬脂酸酯,吐温60,十六烷酯蜡,十六碳烯芳醇,2-辛基十二烷醇,苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药,包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中,可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质,如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出,本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01~100mg/kg体重/天,其中最优剂量在5mg/kg-10mg/kg体重/天。
具体实施例方式
下面的实施例是本发明优选的说明性优选方案,对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定,温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX 400型或US Varian Ulity Inova 600型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
制备实施例12-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙醇(中间体1)将4-溴-3-氧-戊酸甲酯(23.2g,0.11mol)和苯甲酰胺(20.1g,0.17mol)溶于160mL甲苯中,加热回流,用分水器除去反应生成的水,反应9小时。浓缩,将得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯=6∶1),得到5.6g浅棕色油状2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯,收率22%。
将2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(2.3g,10mmol)溶于16mL乙醚,0℃下滴加至LiAlH4(0.38g,10mmol)在乙醚中的混悬液4mL中。室温搅拌过夜。反应液依次小心加入0.4mL水、0.4mL的15%NaOH水溶液、1.2mL水及一勺无水硫酸镁。过滤,滤液浓缩,得到1.6g淡黄色固体的2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙醇,收率80%。
MS[M]+=231.2m/e;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.78(m,2H),7.43-7.42(m,3H),3.94(t,2H),2.74(t,2H),2.34(s,3H)。
制备实施例2A(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(中间体2)0℃下,将二氯亚砜(8mL,0.11mmol)滴加至含L-酪氨酸(17.9g,0.1mmol)的甲醇(100mL)溶液中。回流3小时。浓缩。加入三乙胺(15mL)、乙腈(150mL),再滴加BOC2O(23.3mL,0.11mmol)。室温搅拌1.5小时。浓缩,加二氯甲烷(200mL)溶解,依次用1M硫酸氢钠水溶液(200mL)、少量饱和碳酸钠水溶液及水洗,有机相无水硫酸镁干燥。浓缩,得白色固体状(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(26.0g,90%)。
MS[M]+=295.4m/e;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.90(m,2H),6.78-6.73(m,2H),4.60-4.50(m,1H),3.70(s,3H),3.08-2.93(m,2H),1.45(s,9H)。
制备实施例2B(2S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(中间体2B)0℃下,将含溴素(0.9g,5.5mmol)的冰醋酸溶液(8mL)滴加至L-酪氨酸(1.0g,5.5mmol)与冰醋酸的混浊液(10mL)中。室温过夜。过滤,烘干滤饼,得到1.7g黄色固体,直接用于下一步反应。
按照上述制备实施例2A所述方法进行反应,得到的粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1),得0.8g白色固体状(2S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯,收率38.6%。
MS[M]+=374.4m/e;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,1H),7.10-7.05(dd,2H),3.56(s,3H),3.52-2.50(m,1H),2.80-2.65(m,2H),1.45(s,9H)。
制备实施例3A(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体3A)将中间体1(10.1g,0.05mol)、中间体2A(14.7g,0.05mol)、三苯基磷(14.41g,0.055mol)溶于干燥的四氢呋喃(180mL),滴加含40%DIAD的甲苯溶液(74mL,0.14mmo l)。室温搅拌20小时。浓缩,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1),得16.8g浅黄色油状(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯,收率67%。
将(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(16.8g,0.035mol)、三氟乙酸(34mL)、二氯甲烷(340mL)混合室温搅拌过夜。用0.5%氢氧化钠水溶液调PH值至中性,有机层无水硫酸钠干燥。浓缩,残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇=80/1),得10.6g浅棕色油状(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯,收率80%。
MS[M]+=380.4m/e;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.89(m,2H),7.52-7.45(m,3H),7.07(d,2H),6.83(d,2H),4.17(t,2H),3.56(s,3H),3.51-3.42(m,1H),2.93(t,2H),2.80-2.67(m,2H),2.36(s,3H),1.75(s,2H)。
制备实施例3B(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体3B)按照与制备中间体3A相似的方法,将中间体2A替换为中间体2B,得到(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
MS[M]+=459.4m/e;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.89(m,2H),7.52-7.48(m,3H),7.37(d,1H),7.10-7.05(dd,2H),4.25(t,2H),3.56(s,3H),3.52-2.50(m,1H),2.94(t,2H),2.80-2.65(m,2H),2.38(s,3H),1.76(s,2H)。
制备实施例4(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-哌嗪-1-基-丙酸甲酯(中间体4)将二乙醇胺100g、40%氢溴酸水溶液1000mL混合,剧烈回流,同时水泵减压不断蒸出水,共反应10小时。浓缩,得297g浅棕色液体。
将上述浅棕色液体47.4g、中间体3A(4.5g,11.8mmol)、无水乙醇150mL混合回流过夜。冷却至室温,加碳酸钠1.3g(11.8mmol),再回流10小时。冷却至室温,过滤,蒸除乙醇。残留物加氯仿溶解,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩,柱分离(氯仿/甲醇=60/1),得1.0g棕色固体,收率19%。
MS[M]+=449.4m/e;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.96(m,2H),7.46-7.38(m,3H),7.06(d,2H),6.81(d,2H),2.70-2.61(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.36(s,3H).
实施例1(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸0℃、氮气保护下,将2-[(2-羟基-乙基)-间-甲苯基-氨基]-乙醇(1.0g,5.13mmol)、对甲苯磺酰氯(2.0g,10.53mmol)、三乙胺(1.1g,10.89mmol)混合溶于无水二氯甲烷中,搅拌30分钟。再置于冰箱中过夜。反应液用水、饱和氯化钠水溶液洗,无水硫酸钠干燥。浓缩,加适量乙醇,自然静置,析出白色固体0.9g。
将上述的白色固体、中间体3A(0.6g,1.58mmol)、碳酸氢钠(0.27g,3.21mmol)混合于4mL六甲基磷酰胺(HMPA)中,加热至134℃反应4小时。柱分离(正己烷/乙酸乙酯=5/1),浓缩得到无色粘稠状物质。将稠状物溶于四氢呋喃,滴加过量的1N氢氧化锂水溶液,室温搅拌过夜。加2N稀盐酸调PH值至2-3,氯仿提取三次。有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩,无水乙醇重结晶,得0.54g白色固体(20%),mp205-207℃。
MS[M]+=525.4m/e;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.90(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.20-7.04(m,3H),6.90-6.58(m,5H),4.18(t,2H,J=6.6Hz),3.45-3.44(m,1H),3.20-3.00(m,4H),2.90(t,2H),2.90-2.64(m,6H),2.35(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例2(2S)-2-[4-(4-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸将中间体4(0.31g,0.69mmol)、4-硝基-苯磺酰氯(0.19g,0.86mmol),三乙胺(0.21g,2.1mmol),溶于无水二氯甲烷6mL中,室温搅拌过夜。柱分离(石油醚/乙酸乙酯=3/1),浓缩得到0.15g棕色稠状物。将棕色稠状物溶于四氢呋喃,滴加过量的1N氢氧化锂水溶液,室温搅拌过夜。反应液用2N盐酸调PH值至2-3,氯仿提取三次。有机相用饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥。浓缩,四氢呋喃重结晶,得0.13g黄色固体(30%)。mp205-207℃。
MS[M]+=620.4m/e;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.41(m,2H),8.02-8.00(m,2H),7.88-7.86(m,2H),7.48-7.46(m,3H),7.08-7.06(d,2H),6.81-6.79(d,2H),4.17(t,2H),3.56(m,1H),3.10-2.86(m,12H),2.32(s,3H)。
实施例3(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例2相似的方法,将其中的4-硝基-苯磺酰氯替换为2-氟-苯磺酰氯,得白色固状的(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸,总收率28%。mp170-172℃。
MS[M+H]+=593.2m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.79(brs,1H),7.92-7.89(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.51-7.41(m,5H),7.07-7.05(d,2H,J=8.5Hz),6.80-6.78(d,2H,J=8.5Hz),4.17(t,2H,J=6.6Hz),3.35(m,1H),3.10-2.49(m,12H),2.33(s,3H)。
实施例4(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例2相似的方法,将其中的4-硝基-苯磺酰氯替换为4-氟-苯磺酰氯,得白色固体的(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸,总收率32%。mp198-200℃。
MS[M+H]+=594.2m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.80-7.95(m,4H),7.55-7.45(m,5H),7.10(d,2H),6.80(d,2H),4.80-4.70(m,1H),4.15(t,2H,J=6.6Hz),3.10-2.82(m,12H),2.30(s,3H)实施例5(2S)-2-[4-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例2相似的方法,将其中的4-硝基-苯磺酰氯替换为苯磺酰氯,得白色固体的(2S)-2-[4-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸,总收率23%。mp180-182℃。
MS[M+H]+=575.4m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.93-7.90(m,2H),7.60-7.59(m,2H),7.51-7.44(m,5H),7.06-7.04(d,2H,J=8.7Hz),6.80-6.77(d,2H,J=8.7Hz),4.14(t,2H,J=6.6Hz),3.50-3.40(m,1H),3.10-2.78(m,12H),2.40(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例6(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例2相似的方法,由2-硝基-苯磺酰氯制得白色固体的(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸,总收率24%。mp171-173℃。
MS[M+H]+=620.4m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.42(brs,1H),7.97-7.91(m,6H),7.50-7.48(m,3H),7.07(m,2H),6.81-6.79(m,2H),4.15(t,2H,J=6.6Hz),3.31(m,1H),3.12(m,4H),2.89-2.80(m,3H),2.72(m,3H),2.58(m,2H),2.33(s,3H)。
实施例7(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸按照与实施例1相似的方法,将其中的2-[(2-羟基-乙基)-间-甲苯基-氨基]-乙醇替换为2-[(2-羟基-乙基)-3-氯苯基-氨基]-乙醇,得白色固体的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸,总收率20%。mp138-139℃。
MS[M+H]+=546.2m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.91(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.26-7.15(m,3H),6.97(s,1H),6.93-6.83(m,5H),4.20(t,2H,J=6.6Hz),3.80(m,1H),3.34(m,4H),3.12(m,5H),2.98-2.90(m,3H),2.35(s,3H)。
实施例8(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸按照与实施例1相似的方法,将其中的2-[(2-羟基-乙基)-间-甲苯基-氨基]-乙醇替换为2-[(2-羟基-乙基)-苯基-氨基]-乙醇,得白色固体的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸,总收率27%。mp218-220℃。
MS[M+H]+=512.3m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.92-7.89(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.25-7.15(m,4H),6.95-6.81(m,5H),4.20(t,2H,J=6.6Hz),3.83-3.72(brs,1H),3.30-2.90(m,12H),2.36(s,3H)。
实施例9(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸按照与实施例1相似的方法,将其中的中间体3A替换为中间体3B、2-[(2-羟基-乙基)-间-甲苯基-氨基]-乙醇替换为2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲基-苯基)-氨基]-乙醇,得白色固体的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸,总收率24%。mp203-205℃。
MS[M+H]+=525.2m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.92-7.90(m,2H),7.49-7.48(m,3H),7.14-7.12(m,2H),7.01-6.99(m,2H),6.84-6.80(m,4H),4.18(t,2H,J=5.8Hz),3.36-3.34(m,1H),3.04-2.66(m,12H),2.35(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例10(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸按照与实施例1相似的方法,将其中的中间体3A替换为中间体3B、2-[(2-羟基-乙基)-间-甲苯基-氨基]-乙醇替换为2-[(2-羟基-乙基)-苯基-氨基]-乙醇,得白色固体的(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸,总收率30%。mp220-222℃。
MS[M+H]+=590.2m/e;1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.94-7.90(m,2H),7.51-7.47(m,4H),7.26-7.22(m,3H),7.10-6.82(m,4H),4.26(t,2H,J=6.4Hz),3.85(brs,1H),3.29-2.92(m,12H),2.35(s,3H)。
实施例11激活人PPARα和PPARγ的活性测定对化合物在293-T细胞中瞬时转染的功能效应进行筛选,以测定它们激活PPAR亚型的能力。采用预先建立嵌合受体系统比较受体亚型对相同的靶基因转录活性的影响。将人PPARα和PPARγ配体结合域各自与酵母转录因子GAL4 DNA结合域融合。再连接到哺乳动物的表达载体pM上,构建pM-hPPARα/GAL4和pM-PPARγ/GAL4两种质粒。把GAL4DNA结合区与pB4-tk-luc连接,构成pB4-RES-tk-luc(一个含有GAL4DNA结合位点的萤火虫荧光素酶的报告基因)。以pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源性影响。
将293-T细胞接种入48孔板,细胞密度为2-4×104个/孔,培养液为10%脱脂胎牛血清(FCS)的无酚红无抗生素的1640培养基。48小时后,将培养液更换为5%脱脂FCS的无酚红无抗生素的1640培养基,然后分别把两种亚型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三种质粒共转染到293-T细胞中,给药后24小时检测荧光素酶的强度。以0.2‰DMSO作为空白对照。
化合物对PPARα的激动作用(10μM)及其EC50

化合物对PPARγ的激动作用(10μM)及其EC50

权利要求
1.通式(I)化合物,其消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物, 其中R1和R2各自独立地选自H,C1-C4的直链或支链烷基;R3选自Ar1或-SO2Ar1;Ar和Ar1各自独立地选自芳香碳环或杂环,其中的环为单环、双环或三环;每个为5-6元环,杂环包含1-4个选自下面的杂原子O,S,N;环上无取代或被1-4个选自下面的取代基取代卤素,硝基,羟基,羟甲基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C6直链或支链烷基,C2-C6直链或支链烯基,C1-C4烷氧基,C2-C4链烯氧基,苯氧基,苄氧基,羧基或氨基;Y为H,卤素;n为1-4的整数。
2.权利要求1的化合物,其为通式II所代表的S构型异构体, II其中连接于COOR1的碳原子为S构型;R1为氢,甲基;R3为Ar1或-SO2Ar1;Ar1为苯环,环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素,硝基,羟基,羟甲基,三氟甲基,三氟甲氧基,C1-C6直链或支链烷基,C2-C6直链或支链烯基,C1-C4烷氧基,C2-C4链烯氧基,苯氧基,苄氧基,羧基或氨基;Y为H,Br,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求1或2的化合物,其选自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-基)-丙酸;(2S)-2-[4-(4-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-苯磺酰基-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-2-[4-(2-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-间-氯-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-(4-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙酸;(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-溴-苯基}-2-[4-苯基-哌嗪-1-基]-丙酸;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.药物组合物,其含有权利要求1的化合物,其消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。
5.制备权利要求1所述化合物的方法,其包括1)使式IV化合物和对甲苯磺酰氯反应,得到式V化合物, 其中Ar1的定义同权利要求1;2)使步骤1)得到的式V化合物 其中Ar1的定义同权利要求1,与式III化合物反应, 其中R1,R2,Ar,Y和n的定义同权利要求1,得到R3=Ar1的通式I化合物, 其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定义同权利要求1;或者1)使上述式III化合物与二溴二乙胺氢溴酸盐反应,得到式VI化合物, 其中Ar,R1,R2,Y,n的定义同权利要求1,2)使步骤1)得到的式VI化合物与Ar1SO2Cl反应,得到R3=-SO2Ar1的通式I化合物, 其中Ar1、Ar、R1、R2、Y、n的定义同权利要求1。
6.权利要求5所述化合物的方法,其进一步包括使其中R1=C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物和碱金属氢氧化物进行反应,得到R1=H的通式I化合物。
7.权利要求5的方法,其中的式III化合物可按以下方法制备,包括1)使芳基甲酰胺与其中R4为C1-C4烷基,R2定义同权利要求1的式VII化合物反应,环合得到式VIII化合物,其中,Ar和R2的定义同权利要求1,R4为C1-C4烷基,使式VIII化合物经四氢锂铝还原得到式IX化合物,其中R2、Ar的定义同权利要求1; 2)使其中Y和n的定义同权利要求1的式X化合物与其中R1定义同权利要求1的R1OH反应,得到XI化合物,其中R1,Y和n的定义同权利要求1; 3)使步骤1)得到的IX化合物与步骤2)得到的XI化合物反应,得到式XII化合物, 其中Ar,Y,R1,R2和n的定义同权利要求1,式XII化合物经三氟乙酸脱去保护基,得到式III化合物, 其中Ar、R1、R2、Y、n的定义同权利要求1。
8.权利要求1所述的化合物用于制备治疗hPPARα和hPPARγ介导的疾病、危险因子或病症的药物的用途。
9.权利要求8的用途,其中所述疾病、危险因子或病症为高血糖症、脂代谢障碍脂血症或II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
10.式III化合物, 其中Ar、R1、R2、Y、n的定义同权利要求1。
全文摘要
本发明涉及通式I化合物,其消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有所述化合物的药物组合物,通式I中各取代基的定义如权利要求书中所述,本发明还涉及通式I化合物的制备方法以及这些化合物用于制备治疗高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症的药物的用途。
文档编号A61K31/496GK1702069SQ20041004257
公开日2005年11月30日 申请日期2004年5月24日 优先权日2004年5月24日
发明者李松, 周辛波, 王莉莉, 徐成, 阮承迈, 林翠芳, 肖军海, 郑志兵, 刘洪英, 谢云德, 钟武, 崔浩 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所

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