作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－苯丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物的制作方法
专利名称：作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－苯丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-苯丙烯酰基取代的酪氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们作为过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称PPAR)的激动剂、尤其是对PPARγ和PPARα显示出激动作用的双重激动剂用于治疗和/或预防糖尿病和高脂血症等代谢疾病的用途。
背景技术：
过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称为PPAR)是与糖皮质激素受体、维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核内受体超家族的配体依赖型转录因子。迄今为止，人们已经发现三种PPAR亚型α、γ和δ(也称β和NUC1)。它们是被不同的基因编码的。而且，PPARγ还存在2种同工型PPARγ1和γ2。这2种蛋白质的区别在于它们的NH2-末端的30个氨基酸，它们是启动子的交替使用和nRNA的差异剪接的结果(Vidal-Puig，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。
PPARα主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如棕色脂肪组织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏、骨骼肌中。(Endocnnology，1995，137，354)。它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂肪酶)以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表达。PPARγ主要存在于脂肪组织中，也少量存在于骨骼肌、肝脏、结肠、视网膜、免疫系统中。最近研究结果也提示其高度表达于巨噬细胞，包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。其中，PPARγ2主要是在脂肪组织中专一性表达的，而PPARγ1则在各种组织中均有发现，其中在肾、肠和心脏表达最高。PPARγ主要调节涉及脂肪细胞分化以及胰岛素敏感性基因的表达(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。
PPARδ以神经细胞为中心在生物体内各组织中普遍表达。目前，关于PPARδ的生理学意义还不清楚。
噻唑烷二酮类药物如曲格列酮、罗格列酮在临床上显示可增强II型糖尿病患者的胰岛素作用，降低血清葡萄糖。已报道噻唑烷二酮为PPARγ的有效和选择性的激活剂，并直接结合到PPARγ受体(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))。
贝特类(fibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药，可降低血清甘油三酯(20-50％)、LDLc(10-15％)，并增加HDLc(10-15％)。实验表明，fibrates对血清脂质的作用是通过PPARα的激活作用介导的，例如可参见，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL产生/分泌减少)的酶的转录。此外，PPARα激活降低apoC-III的产生。apoC-III(LPL活性的抑制剂)产生的减少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等，Atherosclerosis，J59-S37，124(Suppl)，(1996))。
现有技术的研究结果表明，具有对PPARγ和PPARα两者的双重激动作用的药物在降低糖尿病伴有的其他异常、尤其是升高甘油三酯中可具有附加的益处，例如可参见US5478852，WO98/05331。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有PPARγ和PPARα激动活性的小分子化合物，所述化合物可用来治疗hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症。本发明人经研究发现，下列通式I的化合物具有对PPARγ和PPARα激动活性，从而可用于预防和/或治疗与PPARγ和PPARα有关的疾病或症状，如糖尿病或高血糖症。本发明进一步发现，通式I化合物还具有良好的降血脂作用。
因此，本发明的一方面涉及通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1选自H，C1-C4的直链或支链的烷基；R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基；Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中含有1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，卤素；n为1-4的整数。
本发明的另一方面涉及含有本发明通式I化合物的药物组合物，其含有至少一种通式I化合物的消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明的另一方面涉及制备通式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
本发明的再一方面涉及本发明通式I化合物用于制备治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症的药物的用途。
所述的hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化以及患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
具体来说，在本发明的一个优选实施方案中，本发明涉及通式I化合物， 其中R1选自H，C1-C4的直链或支链的烷基；R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基；Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中含有1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，卤素；n是1-4的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的通式I化合物为通式II所表示的S构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中连接于COOR1的碳原子为S构型；
R1选自H，C1-C4的直链或支链烷基；R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基；Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中包含1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，Br；n为1-4的整数。
优选的本发明化合物选自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明通式I化合物或其药用盐或溶剂化物， 其中R1，R2，R3，Ar，Y，n的定义同通式I，可由式III化合物 其中Y，n，R1的定义同通式I，Ph为苯基；与式X化合物进行反应得到，
其中Ar，R2，R3的定义同通式I。
上述反应的原料之一式III化合物可按以下方法制备1)由市售可得的苯甲酰胺与式IV化合物进行反应，环合得到式V化合物。式V化合物再经四氢锂铝(LiAlH4)还原，得到式VI化合物。其中式IV化合物的制备可参见Chem.Phar.Bull.(1986)，34(7)，2840-51；J.Med.Chem.(1992)，35(14)，2617-26。
2)使其中Y和n的定义同通式I的式VII化合物，特别优选其中Y＝H或者n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位的式VII化合物先与R1OH(其中R1的定义同通式I，优选R1＝CH3)、二氯亚砜反应，接着与BOC2O反应，得到VIII的化合物，其中，R，Y和n的定义同通式I。所述的n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位的式VII化合物可由酪氨酸与溴素反应制得， 3)使步骤1)得到的式VI化合物与步骤2)得到的式VIII化合物反应，得到其中Y，n和R1的定义同通式I的式IX化合物，
接着使式IX化合物用三氟乙酸脱保护基，即得到其中Y，n和R1的定义同通式I的式III化合物， 另一个原料式X化合物除注明外，均购自美国Aldrich公司。
如果需要，通式I的化合物可转化成另一种形式的通式I化合物，如R1＝C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物在碱金属氢氧化物的作用下，得到R1＝H的通式I化合物。
更具体地，通式I化合物的合成反应方案详见下列反应路线及描述反应步骤一 式IV的化合物与苯甲酰胺(购自北京化学试剂公司)在甲苯中回流反应6-30小时。浓缩，柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到棕色油状的式V化合物。式V化合物和四氢锂铝(LiAlH4，购自天津市环威精细化工有限公司)室温下于乙醚中，混合搅拌1-24小时。依次小心滴加水、氢氧化钠水溶液及无水硫酸镁搅拌0.1-1小时。过滤，滤液浓缩，柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到白色固体的式VI的化合物。这里所使用的硅胶为常规柱层析用硅胶，颗粒度10-40μm。纯化后得到化合物VI。
反应步骤二
其中Y，n，R1的定义同通式I。
式VII的化合物，特别优选Y＝H或n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位，先与R1OH(优选R1＝CH3)、二氯亚砜混合回流1-10小时，浓缩。得到的残留物接着与BOC2O在无水乙腈中三乙胺中催化下，室温搅拌1-8小时，浓缩。加二氯甲烷溶解，依次用硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，干燥。浓缩，乙醚重结晶，得到白色固体的式VIII的化合物。其中n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位的式VII化合物，可由酪氨酸与溴素在冰醋酸中-20-110℃反应0.5-48小时制得。Y、n同通式I的定义。
反应步骤三 其中Y，n，R1的定义同通式I。
将化合物VI与式化合物VIII在有机溶剂如THF中，在-20℃-150℃(如20℃)温度下，在三苯膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯存在下，按Mitsunobu型方法反应1-40小时。浓缩，再经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到化合物IX。化合物IX与三氟乙酸在有机溶剂如二氯甲烷中-20℃-40℃反应1-40小时。反应液用氢氧化钠水溶液中和，有机层干燥。浓缩，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇系统)，得到化合物III。
反应步骤四 其中R1，R2，R3，Ar，Y和n的定义同通式I。
式X化合物与二氯亚砜0-80℃反应0.5-10小时。蒸除二氯亚砜。将残留物溶于无水二氯甲烷中，于-20-40℃下，滴加至式III化合物、三乙胺在无水二氯甲烷的溶液中。滴毕，室温搅拌0.1-20小时。将按上述方法反应得到的反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到式I的化合物。
如果需要，通式I的化合物可转化成另一种形式的通式I的化合物，如R1＝C1-C3直链或支链的烷基的通式I的化合物在碱金属氢氧化物的作用下室温或回流反应0.1-40小时，经后处理得到R1＝H的通式I的化合物。
本领域技术人员应该认识到本发明式I化合物存在立体中心。当需要式I化合物为单一的对映体时，可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱(bracine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的“Enantiomers，Racemates and Resolution”(WileyInterscience，1981)。更具体地，式I的化合物可以通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇进行处理而转化成非对映异构酰胺的1∶1的混合物；可以使用常规的反应条件将酸转化成酰胺；非对映异构体可以通过分级结晶或色谱法进行分离，式I化合物的立体异构体可以通过水解纯的非对映异构酰胺来制备。
根据本发明，通式I化合物可用于治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症。所述的hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括有高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化、患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。本发明化合物特别适用于治疗或预防高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的药学上可接收的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即在体内通过代谢过程进行化学转化，变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(1)的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H.Bund Saard，Elsevier编辑(1985)中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢产物。
本发明化合物既可单独也可以药物组合物的形式使用。本发明的药物组合物包含有效剂量的本发明式I化合物、其消旋体、旋光异构体、或其可药用盐或溶剂化物以及一种或多种适宜的可药用载体。本发明所述的药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入或不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在5mg/kg-10mg/kg体重/天。
具体实施例方式
下面的实施例是本发明优选的说明性优选方案，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX 400型或US Varian Ulity Inova 600型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
制备实施例12-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇(中间体1)将4-溴-3-氧-戊酸甲酯(23.2g，0.11mol)和苯甲酰胺(20.1g，0.17mol)溶于160mL甲苯中，加热回流20小时。浓缩，将得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到5.6g浅棕色油状2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯，收率22％。
将2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(2.3g，10mmol)溶于16mL乙醚，0℃下滴加至LiAlH4(0.38g，10mmol)在乙醚中的混悬液4mL中。室温搅拌过夜。反应液依次小心加入0.4mL水、0.4mL15％NaOH水溶液、1.2mL水及一勺无水硫酸镁。过滤，滤液浓缩，得到1.6g淡黄色固体状2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇，收率80％。
MS[M]+＝231.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.78(m，2H)，7.43-7.42(m，3H)，3.94(t，2H)，2.74(t，2H)，2.34(s，3H)。
制备实施例2A(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(中间体2A)0℃下，将二氯亚砜(8mL，0.11mmol)滴加至含L-酪氨酸(17.9g，0.1mmol)的甲醇(100mL)溶液中，回流3小时。浓缩，加入三乙胺(15mL)、乙腈(150mL)，再滴加BOC2O(23.3mL，0.11mmol)。滴毕，室温搅拌1.5小时。浓缩，加二氯甲烷(200mL)溶解，依次用1M硫酸氢钠水溶液(200mL)、少量饱和碳酸钠水溶液及水洗，有机相无水硫酸镁干燥。浓缩，得26.0g白色固体状(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，收率90％。
MS[M]+＝295.4m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-6.90(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，4.60-4.50(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08-2.93(m，2H)，1.45(s，9H)。
制备实施例2B(2S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(中间体2B)0℃下，将含溴素(0.9g，5.5mmol)的冰醋酸溶液(8mL)滴加至L-酪氨酸(1.0g，5.5mmol)与冰醋酸的混浊液(10mL)中。室温过夜。过滤，烘干滤饼，得到1.7g黄色固体，直接用于下一步反应。
按照上述制备实施例2A所述方法进行，得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得0.8g白色固体状(2S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯，收率38.6％。
MS[M]+＝374.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.45(s，9H)。
制备实施例3A(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体3A)将中间体1(10.1g，0.05mol)、中间体2A(14.7g，0.05mol)、三苯基磷(14.41g，0.055mol)溶于干燥的四氢呋喃(180mL)，滴加含40％DIAD的甲苯溶液(74mL，0.14mmol)。室温搅拌20小时。浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得16.8g浅黄色油状(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率67％。
将(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(16.8g，0.035mol)、三氟乙酸(34mL)、二氯甲烷(340mL)混合室温搅拌过夜。用0.5％氢氧化钠水溶液调PH值至中性，有机层无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝80/1)，得10.6g浅棕色油状(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率80％。
MS[M]+＝380.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.07(d，2H)，6.83(d，2H)，4.17(t，2H)，3.56(s，3H)，3.51-3.42(m，1H)，2.93(t，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.75(s，2H)。
制备实施例3B(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体3B)按照与制备中间体3A相似的方法，将中间体2A替换为中间体2B，得到(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
MS[M]+＝459.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，4.25(t，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.94(t，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，1.76(s，2H)。
实施例1(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸使肉桂酸(0.44g，3.0mmol，购自北京化学试剂公司公司)和二氯亚砜2mL混合回流3h。蒸除二氯亚砜，残留物用3mL无水二氯甲烷溶解。在另一反应瓶中，将中间体3A(1.20g，3.1mmol，自制)，三乙胺(0.30g，3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下滴加上述溶液。滴毕，室温搅拌过夜。浓缩，经硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得0.30g白色固体状3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸甲酯，收率20％。
将0.30g 3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸甲酯溶于5mLTHF中，加入2mL 1N氢氧化锂溶液。室温下搅拌3h。加2NHCl调PH值至酸性，CHCl3萃取，有机层干燥。浓缩，丙酮重结晶，得0.27g白色固体状(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，收率92％，mp207-209℃。
MS[M]+＝496.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.52-7.38(m，10H)，7.15-7.13(m，2H)，6.85-6.83(m，2H)，6.71(d，2H)，4.50(m，1H)，4.17(t，2H)，3.06-2.82(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例2(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为2-氟-3-苯基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率21％。mp174-176℃。
MS[M]+＝514.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(brs，1H)，8.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.88(m，2H)，7.64-7.62(m，2H)，7.52-7.36(m，6H)，7.19-7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，6.86-6.84(m，3H)，4.54-4.48(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.13-2.97(m，2H)，2.91-2.88(t，2H，J＝6.6Hz)，2.33(s，3H)。
实施例3(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为4-氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率20％。mp188-190℃。
MS[M]+＝514.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(1H，d)，7.90-7.88(m，2H)，7.75(m，4H)，7.49-7.42(m，4H)，7.15-7.13(d，2H)，6.85-6.82(m，3H)，4.52(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-2.84(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例4(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为邻三氟甲基肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，总收率29％。mp170-172℃。
MS[M]+＝564.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(brs，1H)，8.42(d，1H，J＝8.0)，7.89(m，2H)，7.81-7.44(m，8H)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86-6.75(m，3H)，4.54(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-2.82(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例5(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为间氯肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率30％。mp204-206℃。
MS[M]+＝530.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，1H，J＝8.2Hz)，7.89(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49-7.40(m，7H)，7.13-6.78(m，2H)，6.86(m，3H)，4.50(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.28(s，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，3H)，2.34(s，3H)实施例6(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为3-三氟甲基肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸，总收率24％。mp214-216℃。
MS[M]+＝564.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.29(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90-7.84(m，4H)，7.74-7.63m，4H)，7.54-7.42(m，4H)，7.20-7.10(m，2H)，6.90-6.80(m，3H)，4.50(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.10-2.82(m，4H)，2.35(s，3H)。
实施例7(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为3，4-二氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率34％。mp204-206℃。
MS[M]+＝532.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(brs，1H)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.88(m，2Hl)，7.65-7.60(m，1H)，7.50-7.33(m，6H)，7.15-7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85-6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.70-6.66(d，1H，J＝15.6Hz)，4.55-4.49(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.07-2.83(m，4H)，2.34(s，3H)。
实施例8(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为2，4-二氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率26％。mp199-201℃MS[M]+＝532.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(brs，1H)，8.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92-7.89(m，2H)，7.74-7.66(m，1H)，7.55-7.30(m，5H)，7.20-7.10(m，3H)，6.88-6.70(m，3H)，4.50(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.10-2.80(m，4H)，2.34(s，3H)。
实施例9(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为3-呋喃-2-基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率28％。mp199-201℃。
MS[M]+＝486.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(brs，1H)，8.37-8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.75(d，1H，J＝1.7Hz)，7.50-7.46(m，3H)，7.19-7.13(m，3H)，6.85-6.83(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75-6.74(m，1H，J＝3.3Hz)，6.57-6.56(m，1H)，6.49-6.45(d，1H，J＝14.7Hz)，4.49-4.48(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.04-3.00(m，1H)，2.91-2.88(t，2H，J＝6.4Hz)，2.86-2.82(q，1H)，2.34(s，3H)。
实施例10(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为对甲基肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸，总收率24％。mp243-245℃。
MS[M]+＝589.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(brs，1H)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90-7.88(m，2H)，7.77-7.76(m，4H)，7.50-7.43(m，5H)，7.20-7.17(m，1H)，7.07-7.05(d，1H，J＝16Hz)，4.55(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-3.03(m，1H)，2.94-2.84(m，3H)，2.35(s，3H)。
实施例11(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为2-氟-3-苯基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，总收率28％。mp243-245℃。
MS[M]+＝593.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(brs，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.49-7.35(m，7H)，7.21-7.19(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84-6.75(d，1H，J＝38.7Hz)，4.52-4.47(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，3.13-2.94(m，1H)，2.90(t，2H，J＝6.4Hz)，2.33(s，3H)。
实施例12(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为2，4-二氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸，总收率31％。mp221-223℃。
MS[M]+＝611.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(brs，1H)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.88(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.51-7.28(m，6H)，7.06-7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76-6.72(d，1H，J＝16Hz)，4.55-4.49(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.8Hz)，3.07-3.02，2.88-2.83(m，2H)，2.91(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)。
实施例13(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为2-氟-3-苯基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，总收率25％。mp243-245℃。
MS[M]+＝593.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(brs，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.49-7.35(m，7H)，7.21-7.19(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84-6.75(d，1H，J＝38.7Hz)，4.52-4.47(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，3.13-2.94(m，1H)，2.90(t，2H，J＝6.4Hz)，2.33(s，3H)。
实施例14激活人PPARα和PPARγ的活性测定对化合物在293-T细胞中瞬时转染的功能效应进行筛选，以测定它们激活PPAR亚型的能力。采用预先建立嵌合受体系统比较受体亚型对相同的靶基因转录活性的影响，以Rluc作为内标减少内源性影响。将人PPARα和PPARγ配体结合域各自与酵母转录因子GAL4DNA结合域融合。再连接到哺乳动物的表达载体pM上，构建pM-hPPARα/GAL4和pM-PPARγ/GAL4两种质粒。把GAL4DNA结合区与pB4-tk-luc连接，构成pB4-RES-tk-luc(一个含有GAL4DNA结合位点的萤火虫荧光素酶的报告基因)。以pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源性影响。
将293-T细胞接种入48孔板，细胞密度为2-4×104个/孔，培养液为10％脱脂胎牛血清(FCS)的无酚红无抗生素的1640培养基。48小时后，将培养液更换为5％脱脂FCS的无酚红无抗生素的1640培养基，然后分别把两种亚型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三种质粒共转染到293-T细胞中，24小时后给药，给药后24小时检测荧光素酶的强度。以0.2‰DMSO作为空白对照。
部分本发明化合物对PPARα的激动作用(10μM)及其EC50
部分本发明化合物对PPARγ的激动作用(10μM)及其EC50
权利要求
1.通式(I)化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐和溶剂化物， 其中R1选自H，C1-C4的直链或支链的烷基，R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中含有1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，卤素；n是1-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其为通式II所表示的S构型异构体， II其中连接于COOR1的碳原子为S构型；R1选自H，C1-C4直链或支链烷基，R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中包含1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，Br；n是1-4的整数；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求1或2的化合物，其选自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；或药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.药物组合物，其含有权利要求1的化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。
5.制备权利要求1所述化合物的方法，其包括使式III化合物 其中Y，n，R1的定义同通式I；与式X化合物进行反应， 其中Ar，R2，R3的定义同权利要求1，得到通式I化合物， 其中R1，R2，R3，Ar，Y，n的定义同权利要求1。
6.权利要求5的方法，其中的式III化合物可按以下方法制备1)使式IV化合物与苯甲酰胺进行反应，环合得到式V化合物，式V化合物再经四氢锂铝还原，得到式VI化合物； 2)使其中Y和n的定义同权利要求1的式VII化合物先与其中R1定义同通式I的R1OH和二氯亚砜反应，接着与BOC2O反应，得到VIII的化合物，其中Y，n和R1的定义同权利要求1； 3)使步骤1)得到的式VI化合物与步骤2)得到的式VIII化合物反应，得到其中Y，n和R1定义同权利要求1的式IX化合物， 接着使式IX化合物用三氟乙酸脱保护基，得到其中Y，n和R1的定义同权利要求1的式III化合物，
7.权利要求5所述的方法，其进一步包括使其中R1＝C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物与碱金属氢氧化物反应，得到R1＝H的通式I化合物。
8.权利要求1的化合物用于制备治疗hPPARα和hPPARγ介导的疾病、危险因子或病症的药物的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病、危险因子或病症为高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
全文摘要
本发明涉及通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有所述化合物的药物组合物，通式I中各取代基的定义如权利要求书中所述。本发明还涉及通式I化合物的制备方法以及这些化合物用于制备治疗高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症的药物的用途。
文档编号A61K31/421GK1702070SQ20041004257
公开日2005年11月30日 申请日期2004年5月24日 优先权日2004年5月24日
发明者李松, 周辛波, 王莉莉, 徐成, 阮承迈, 林翠芳, 肖军海, 郑志兵, 刘洪英, 谢云德, 钟武, 崔浩 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及N-苯丙烯酰基取代的酪氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们作为过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称PPAR)的激动剂、尤其是对PPARγ和PPARα显示出激动作用的双重激动剂用于治疗和/或预防糖尿病和高脂血症等代谢疾病的用途。
背景技术：
过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称为PPAR)是与糖皮质激素受体、维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核内受体超家族的配体依赖型转录因子。迄今为止，人们已经发现三种PPAR亚型α、γ和δ(也称β和NUC1)。它们是被不同的基因编码的。而且，PPARγ还存在2种同工型PPARγ1和γ2。这2种蛋白质的区别在于它们的NH2-末端的30个氨基酸，它们是启动子的交替使用和nRNA的差异剪接的结果(Vidal-Puig，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。
PPARα主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如棕色脂肪组织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏、骨骼肌中。(Endocnnology，1995，137，354)。它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂肪酶)以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表达。PPARγ主要存在于脂肪组织中，也少量存在于骨骼肌、肝脏、结肠、视网膜、免疫系统中。最近研究结果也提示其高度表达于巨噬细胞，包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。其中，PPARγ2主要是在脂肪组织中专一性表达的，而PPARγ1则在各种组织中均有发现，其中在肾、肠和心脏表达最高。PPARγ主要调节涉及脂肪细胞分化以及胰岛素敏感性基因的表达(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。
PPARδ以神经细胞为中心在生物体内各组织中普遍表达。目前，关于PPARδ的生理学意义还不清楚。
噻唑烷二酮类药物如曲格列酮、罗格列酮在临床上显示可增强II型糖尿病患者的胰岛素作用，降低血清葡萄糖。已报道噻唑烷二酮为PPARγ的有效和选择性的激活剂，并直接结合到PPARγ受体(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))。
贝特类(fibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药，可降低血清甘油三酯(20-50％)、LDLc(10-15％)，并增加HDLc(10-15％)。实验表明，fibrates对血清脂质的作用是通过PPARα的激活作用介导的，例如可参见，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL产生/分泌减少)的酶的转录。此外，PPARα激活降低apoC-III的产生。apoC-III(LPL活性的抑制剂)产生的减少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等，Atherosclerosis，J59-S37，124(Suppl)，(1996))。
现有技术的研究结果表明，具有对PPARγ和PPARα两者的双重激动作用的药物在降低糖尿病伴有的其他异常、尤其是升高甘油三酯中可具有附加的益处，例如可参见US5478852，WO98/05331。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有PPARγ和PPARα激动活性的小分子化合物，所述化合物可用来治疗hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症。本发明人经研究发现，下列通式I的化合物具有对PPARγ和PPARα激动活性，从而可用于预防和/或治疗与PPARγ和PPARα有关的疾病或症状，如糖尿病或高血糖症。本发明进一步发现，通式I化合物还具有良好的降血脂作用。
因此，本发明的一方面涉及通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1选自H，C1-C4的直链或支链的烷基；R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基；Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中含有1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，卤素；n为1-4的整数。
本发明的另一方面涉及含有本发明通式I化合物的药物组合物，其含有至少一种通式I化合物的消旋体、旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明的另一方面涉及制备通式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
本发明的再一方面涉及本发明通式I化合物用于制备治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症的药物的用途。
所述的hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化以及患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
具体来说，在本发明的一个优选实施方案中，本发明涉及通式I化合物， 其中R1选自H，C1-C4的直链或支链的烷基；R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基；Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中含有1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，卤素；n是1-4的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的通式I化合物为通式II所表示的S构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中连接于COOR1的碳原子为S构型；
R1选自H，C1-C4的直链或支链烷基；R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基；Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中包含1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，Br；n为1-4的整数。
优选的本发明化合物选自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明通式I化合物或其药用盐或溶剂化物， 其中R1，R2，R3，Ar，Y，n的定义同通式I，可由式III化合物 其中Y，n，R1的定义同通式I，Ph为苯基；与式X化合物进行反应得到，
其中Ar，R2，R3的定义同通式I。
上述反应的原料之一式III化合物可按以下方法制备1)由市售可得的苯甲酰胺与式IV化合物进行反应，环合得到式V化合物。式V化合物再经四氢锂铝(LiAlH4)还原，得到式VI化合物。其中式IV化合物的制备可参见Chem.Phar.Bull.(1986)，34(7)，2840-51；J.Med.Chem.(1992)，35(14)，2617-26。
2)使其中Y和n的定义同通式I的式VII化合物，特别优选其中Y＝H或者n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位的式VII化合物先与R1OH(其中R1的定义同通式I，优选R1＝CH3)、二氯亚砜反应，接着与BOC2O反应，得到VIII的化合物，其中，R，Y和n的定义同通式I。所述的n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位的式VII化合物可由酪氨酸与溴素反应制得， 3)使步骤1)得到的式VI化合物与步骤2)得到的式VIII化合物反应，得到其中Y，n和R1的定义同通式I的式IX化合物，
接着使式IX化合物用三氟乙酸脱保护基，即得到其中Y，n和R1的定义同通式I的式III化合物， 另一个原料式X化合物除注明外，均购自美国Aldrich公司。
如果需要，通式I的化合物可转化成另一种形式的通式I化合物，如R1＝C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物在碱金属氢氧化物的作用下，得到R1＝H的通式I化合物。
更具体地，通式I化合物的合成反应方案详见下列反应路线及描述反应步骤一 式IV的化合物与苯甲酰胺(购自北京化学试剂公司)在甲苯中回流反应6-30小时。浓缩，柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到棕色油状的式V化合物。式V化合物和四氢锂铝(LiAlH4，购自天津市环威精细化工有限公司)室温下于乙醚中，混合搅拌1-24小时。依次小心滴加水、氢氧化钠水溶液及无水硫酸镁搅拌0.1-1小时。过滤，滤液浓缩，柱分离(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到白色固体的式VI的化合物。这里所使用的硅胶为常规柱层析用硅胶，颗粒度10-40μm。纯化后得到化合物VI。
反应步骤二
其中Y，n，R1的定义同通式I。
式VII的化合物，特别优选Y＝H或n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位，先与R1OH(优选R1＝CH3)、二氯亚砜混合回流1-10小时，浓缩。得到的残留物接着与BOC2O在无水乙腈中三乙胺中催化下，室温搅拌1-8小时，浓缩。加二氯甲烷溶解，依次用硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，干燥。浓缩，乙醚重结晶，得到白色固体的式VIII的化合物。其中n＝1、Y＝Br并且Br位于羟基邻位的式VII化合物，可由酪氨酸与溴素在冰醋酸中-20-110℃反应0.5-48小时制得。Y、n同通式I的定义。
反应步骤三 其中Y，n，R1的定义同通式I。
将化合物VI与式化合物VIII在有机溶剂如THF中，在-20℃-150℃(如20℃)温度下，在三苯膦和偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯存在下，按Mitsunobu型方法反应1-40小时。浓缩，再经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到化合物IX。化合物IX与三氟乙酸在有机溶剂如二氯甲烷中-20℃-40℃反应1-40小时。反应液用氢氧化钠水溶液中和，有机层干燥。浓缩，得到的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇系统)，得到化合物III。
反应步骤四 其中R1，R2，R3，Ar，Y和n的定义同通式I。
式X化合物与二氯亚砜0-80℃反应0.5-10小时。蒸除二氯亚砜。将残留物溶于无水二氯甲烷中，于-20-40℃下，滴加至式III化合物、三乙胺在无水二氯甲烷的溶液中。滴毕，室温搅拌0.1-20小时。将按上述方法反应得到的反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂正己烷/乙酸乙酯系统)，得到式I的化合物。
如果需要，通式I的化合物可转化成另一种形式的通式I的化合物，如R1＝C1-C3直链或支链的烷基的通式I的化合物在碱金属氢氧化物的作用下室温或回流反应0.1-40小时，经后处理得到R1＝H的通式I的化合物。
本领域技术人员应该认识到本发明式I化合物存在立体中心。当需要式I化合物为单一的对映体时，可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱(bracine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的“Enantiomers，Racemates and Resolution”(WileyInterscience，1981)。更具体地，式I的化合物可以通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇进行处理而转化成非对映异构酰胺的1∶1的混合物；可以使用常规的反应条件将酸转化成酰胺；非对映异构体可以通过分级结晶或色谱法进行分离，式I化合物的立体异构体可以通过水解纯的非对映异构酰胺来制备。
根据本发明，通式I化合物可用于治疗或预防hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症。所述的hPPARγ和/或hPPARα介导的疾病、危险因子或病症包括有高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症、I型糖尿病、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素抗性、心力衰竭、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、心血管疾病包括动脉粥样硬化、患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。本发明化合物特别适用于治疗或预防高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的药学上可接收的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即在体内通过代谢过程进行化学转化，变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(1)的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H.Bund Saard，Elsevier编辑(1985)中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢产物。
本发明化合物既可单独也可以药物组合物的形式使用。本发明的药物组合物包含有效剂量的本发明式I化合物、其消旋体、旋光异构体、或其可药用盐或溶剂化物以及一种或多种适宜的可药用载体。本发明所述的药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入或不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在5mg/kg-10mg/kg体重/天。
具体实施例方式
下面的实施例是本发明优选的说明性优选方案，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX 400型或US Varian Ulity Inova 600型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
制备实施例12-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇(中间体1)将4-溴-3-氧-戊酸甲酯(23.2g，0.11mol)和苯甲酰胺(20.1g，0.17mol)溶于160mL甲苯中，加热回流20小时。浓缩，将得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到5.6g浅棕色油状2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯，收率22％。
将2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(2.3g，10mmol)溶于16mL乙醚，0℃下滴加至LiAlH4(0.38g，10mmol)在乙醚中的混悬液4mL中。室温搅拌过夜。反应液依次小心加入0.4mL水、0.4mL15％NaOH水溶液、1.2mL水及一勺无水硫酸镁。过滤，滤液浓缩，得到1.6g淡黄色固体状2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇，收率80％。
MS[M]+＝231.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.78(m，2H)，7.43-7.42(m，3H)，3.94(t，2H)，2.74(t，2H)，2.34(s，3H)。
制备实施例2A(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(中间体2A)0℃下，将二氯亚砜(8mL，0.11mmol)滴加至含L-酪氨酸(17.9g，0.1mmol)的甲醇(100mL)溶液中，回流3小时。浓缩，加入三乙胺(15mL)、乙腈(150mL)，再滴加BOC2O(23.3mL，0.11mmol)。滴毕，室温搅拌1.5小时。浓缩，加二氯甲烷(200mL)溶解，依次用1M硫酸氢钠水溶液(200mL)、少量饱和碳酸钠水溶液及水洗，有机相无水硫酸镁干燥。浓缩，得26.0g白色固体状(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，收率90％。
MS[M]+＝295.4m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98-6.90(m，2H)，6.78-6.73(m，2H)，4.60-4.50(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08-2.93(m，2H)，1.45(s，9H)。
制备实施例2B(2S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(中间体2B)0℃下，将含溴素(0.9g，5.5mmol)的冰醋酸溶液(8mL)滴加至L-酪氨酸(1.0g，5.5mmol)与冰醋酸的混浊液(10mL)中。室温过夜。过滤，烘干滤饼，得到1.7g黄色固体，直接用于下一步反应。
按照上述制备实施例2A所述方法进行，得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得0.8g白色固体状(2S)-3-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯，收率38.6％。
MS[M]+＝374.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.45(s，9H)。
制备实施例3A(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体3A)将中间体1(10.1g，0.05mol)、中间体2A(14.7g，0.05mol)、三苯基磷(14.41g，0.055mol)溶于干燥的四氢呋喃(180mL)，滴加含40％DIAD的甲苯溶液(74mL，0.14mmol)。室温搅拌20小时。浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得16.8g浅黄色油状(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率67％。
将(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(16.8g，0.035mol)、三氟乙酸(34mL)、二氯甲烷(340mL)混合室温搅拌过夜。用0.5％氢氧化钠水溶液调PH值至中性，有机层无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝80/1)，得10.6g浅棕色油状(2S)-2-氨基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，收率80％。
MS[M]+＝380.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.07(d，2H)，6.83(d，2H)，4.17(t，2H)，3.56(s，3H)，3.51-3.42(m，1H)，2.93(t，2H)，2.80-2.67(m，2H)，2.36(s，3H)，1.75(s，2H)。
制备实施例3B(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体3B)按照与制备中间体3A相似的方法，将中间体2A替换为中间体2B，得到(2S)-2-氨基-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯。
MS[M]+＝459.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.37(d，1H)，7.10-7.05(dd，2H)，4.25(t，2H)，3.56(s，3H)，3.52-2.50(m，1H)，2.94(t，2H)，2.80-2.65(m，2H)，2.38(s，3H)，1.76(s，2H)。
实施例1(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸使肉桂酸(0.44g，3.0mmol，购自北京化学试剂公司公司)和二氯亚砜2mL混合回流3h。蒸除二氯亚砜，残留物用3mL无水二氯甲烷溶解。在另一反应瓶中，将中间体3A(1.20g，3.1mmol，自制)，三乙胺(0.30g，3mmol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃下滴加上述溶液。滴毕，室温搅拌过夜。浓缩，经硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得0.30g白色固体状3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸甲酯，收率20％。
将0.30g 3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸甲酯溶于5mLTHF中，加入2mL 1N氢氧化锂溶液。室温下搅拌3h。加2NHCl调PH值至酸性，CHCl3萃取，有机层干燥。浓缩，丙酮重结晶，得0.27g白色固体状(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，收率92％，mp207-209℃。
MS[M]+＝496.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.52-7.38(m，10H)，7.15-7.13(m，2H)，6.85-6.83(m，2H)，6.71(d，2H)，4.50(m，1H)，4.17(t，2H)，3.06-2.82(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例2(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为2-氟-3-苯基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率21％。mp174-176℃。
MS[M]+＝514.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(brs，1H)，8.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.88(m，2H)，7.64-7.62(m，2H)，7.52-7.36(m，6H)，7.19-7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，6.86-6.84(m，3H)，4.54-4.48(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.13-2.97(m，2H)，2.91-2.88(t，2H，J＝6.6Hz)，2.33(s，3H)。
实施例3(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为4-氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率20％。mp188-190℃。
MS[M]+＝514.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(1H，d)，7.90-7.88(m，2H)，7.75(m，4H)，7.49-7.42(m，4H)，7.15-7.13(d，2H)，6.85-6.82(m，3H)，4.52(m，1H)，4.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-2.84(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例4(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为邻三氟甲基肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，总收率29％。mp170-172℃。
MS[M]+＝564.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(brs，1H)，8.42(d，1H，J＝8.0)，7.89(m，2H)，7.81-7.44(m，8H)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86-6.75(m，3H)，4.54(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-2.82(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例5(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为间氯肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率30％。mp204-206℃。
MS[M]+＝530.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，1H，J＝8.2Hz)，7.89(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49-7.40(m，7H)，7.13-6.78(m，2H)，6.86(m，3H)，4.50(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.28(s，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，3H)，2.34(s，3H)实施例6(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为3-三氟甲基肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸，总收率24％。mp214-216℃。
MS[M]+＝564.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.29(d，1H，J＝8.2Hz)，7.90-7.84(m，4H)，7.74-7.63m，4H)，7.54-7.42(m，4H)，7.20-7.10(m，2H)，6.90-6.80(m，3H)，4.50(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.10-2.82(m，4H)，2.35(s，3H)。
实施例7(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为3，4-二氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率34％。mp204-206℃。
MS[M]+＝532.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(brs，1H)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.88(m，2Hl)，7.65-7.60(m，1H)，7.50-7.33(m，6H)，7.15-7.13(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85-6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.70-6.66(d，1H，J＝15.6Hz)，4.55-4.49(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.07-2.83(m，4H)，2.34(s，3H)。
实施例8(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为2，4-二氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率26％。mp199-201℃MS[M]+＝532.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(brs，1H)，8.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92-7.89(m，2H)，7.74-7.66(m，1H)，7.55-7.30(m，5H)，7.20-7.10(m，3H)，6.88-6.70(m，3H)，4.50(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.10-2.80(m，4H)，2.34(s，3H)。
实施例9(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的肉桂酸替换为3-呋喃-2-基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，总收率28％。mp199-201℃。
MS[M]+＝486.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(brs，1H)，8.37-8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.89(m，2H)，7.75(d，1H，J＝1.7Hz)，7.50-7.46(m，3H)，7.19-7.13(m，3H)，6.85-6.83(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75-6.74(m，1H，J＝3.3Hz)，6.57-6.56(m，1H)，6.49-6.45(d，1H，J＝14.7Hz)，4.49-4.48(m，1H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.04-3.00(m，1H)，2.91-2.88(t，2H，J＝6.4Hz)，2.86-2.82(q，1H)，2.34(s，3H)。
实施例10(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为对甲基肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸，总收率24％。mp243-245℃。
MS[M]+＝589.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.77(brs，1H)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90-7.88(m，2H)，7.77-7.76(m，4H)，7.50-7.43(m，5H)，7.20-7.17(m，1H)，7.07-7.05(d，1H，J＝16Hz)，4.55(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，3.08-3.03(m，1H)，2.94-2.84(m，3H)，2.35(s，3H)。
实施例11(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为2-氟-3-苯基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，总收率28％。mp243-245℃。
MS[M]+＝593.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(brs，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.49-7.35(m，7H)，7.21-7.19(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84-6.75(d，1H，J＝38.7Hz)，4.52-4.47(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，3.13-2.94(m，1H)，2.90(t，2H，J＝6.4Hz)，2.33(s，3H)。
实施例12(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为2，4-二氟肉桂酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸，总收率31％。mp221-223℃。
MS[M]+＝611.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76(brs，1H)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.88(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.51-7.28(m，6H)，7.06-7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.76-6.72(d，1H，J＝16Hz)，4.55-4.49(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.8Hz)，3.07-3.02，2.88-2.83(m，2H)，2.91(t，2H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)。
实施例13(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸按照与实施例1类似的方法，将其中的中间体3A替换为中间体3B，肉桂酸替换为2-氟-3-苯基-丙烯酸，得白色固体状(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸，总收率25％。mp243-245℃。
MS[M]+＝593.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.84(brs，1H)，8.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.49-7.35(m，7H)，7.21-7.19(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝2.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84-6.75(d，1H，J＝38.7Hz)，4.52-4.47(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，3.13-2.94(m，1H)，2.90(t，2H，J＝6.4Hz)，2.33(s，3H)。
实施例14激活人PPARα和PPARγ的活性测定对化合物在293-T细胞中瞬时转染的功能效应进行筛选，以测定它们激活PPAR亚型的能力。采用预先建立嵌合受体系统比较受体亚型对相同的靶基因转录活性的影响，以Rluc作为内标减少内源性影响。将人PPARα和PPARγ配体结合域各自与酵母转录因子GAL4DNA结合域融合。再连接到哺乳动物的表达载体pM上，构建pM-hPPARα/GAL4和pM-PPARγ/GAL4两种质粒。把GAL4DNA结合区与pB4-tk-luc连接，构成pB4-RES-tk-luc(一个含有GAL4DNA结合位点的萤火虫荧光素酶的报告基因)。以pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源性影响。
将293-T细胞接种入48孔板，细胞密度为2-4×104个/孔，培养液为10％脱脂胎牛血清(FCS)的无酚红无抗生素的1640培养基。48小时后，将培养液更换为5％脱脂FCS的无酚红无抗生素的1640培养基，然后分别把两种亚型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三种质粒共转染到293-T细胞中，24小时后给药，给药后24小时检测荧光素酶的强度。以0.2‰DMSO作为空白对照。
部分本发明化合物对PPARα的激动作用(10μM)及其EC50
部分本发明化合物对PPARγ的激动作用(10μM)及其EC50
权利要求
1.通式(I)化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐和溶剂化物， 其中R1选自H，C1-C4的直链或支链的烷基，R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中含有1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，卤素；n是1-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其为通式II所表示的S构型异构体， II其中连接于COOR1的碳原子为S构型；R1选自H，C1-C4直链或支链烷基，R2和R3各自独立地选自H，卤素，C1-C4直链或支链烷基，Ar选自芳香碳环或杂环，其中的环为单环、双环或三环；每个环为5-6元环，杂环中包含1-4个选自下面的杂原子O，S，N；环上无取代或被1-5个选自下面的取代基取代卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4链烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；Y为H，Br；n是1-4的整数；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.权利要求1或2的化合物，其选自(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(4-氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-邻三氟甲基苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-2-[3-(3-氯-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-2-[3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-(3-呋喃-2-基-丙烯酰氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(4-甲基-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙烯酰氨基]-丙酸；(2S)-3-{3-溴-4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟-3-苯基-丙烯酰氨基)-丙酸；或药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.药物组合物，其含有权利要求1的化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的载体。
5.制备权利要求1所述化合物的方法，其包括使式III化合物 其中Y，n，R1的定义同通式I；与式X化合物进行反应， 其中Ar，R2，R3的定义同权利要求1，得到通式I化合物， 其中R1，R2，R3，Ar，Y，n的定义同权利要求1。
6.权利要求5的方法，其中的式III化合物可按以下方法制备1)使式IV化合物与苯甲酰胺进行反应，环合得到式V化合物，式V化合物再经四氢锂铝还原，得到式VI化合物； 2)使其中Y和n的定义同权利要求1的式VII化合物先与其中R1定义同通式I的R1OH和二氯亚砜反应，接着与BOC2O反应，得到VIII的化合物，其中Y，n和R1的定义同权利要求1； 3)使步骤1)得到的式VI化合物与步骤2)得到的式VIII化合物反应，得到其中Y，n和R1定义同权利要求1的式IX化合物， 接着使式IX化合物用三氟乙酸脱保护基，得到其中Y，n和R1的定义同权利要求1的式III化合物，
7.权利要求5所述的方法，其进一步包括使其中R1＝C1-C4直链或支链烷基的通式I化合物与碱金属氢氧化物反应，得到R1＝H的通式I化合物。
8.权利要求1的化合物用于制备治疗hPPARα和hPPARγ介导的疾病、危险因子或病症的药物的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病、危险因子或病症为高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症。
全文摘要
本发明涉及通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及含有所述化合物的药物组合物，通式I中各取代基的定义如权利要求书中所述。本发明还涉及通式I化合物的制备方法以及这些化合物用于制备治疗高血糖症、脂代谢障碍脂血症、II型糖尿病包括相关的糖尿病性脂代谢障碍脂血症的药物的用途。
文档编号A61K31/421GK1702070SQ20041004257
公开日2005年11月30日 申请日期2004年5月24日 优先权日2004年5月24日
发明者李松, 周辛波, 王莉莉, 徐成, 阮承迈, 林翠芳, 肖军海, 郑志兵, 刘洪英, 谢云德, 钟武, 崔浩 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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