一种玉米寡肽制剂在制备降血压药物、保健食品中的用途的制作方法
专利名称：一种玉米寡肽制剂在制备降血压药物、保健食品中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种玉米寡肽制剂及其新用途，具体来说是从玉米蛋白中经复合偶联 酶解获得的玉米寡肽在制降血压药物、保健食品中的用途。属医药、食品保健领域。
背景技术：
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是常见的心血管疾病。 高血压可分为原发性及继发性两大类，绝大数患者是原发性高血压，占总高血压患者的 95%以上，长期高血压还可以成为多种心血管疾病的重要危险因素，并影响重要脏器如心、 脑、肾等的功能，最终可导致这些器官的功能衰竭，严重危害人类健康。我国是高血压病高发的国家。近年来，随着国家经济发展、人均寿命的延长、人民 生活水平的提高，生活节奏的加快和生活方式的改变，高血压及其引发的冠心病、脑卒中等 高致残、致命性疾病发病率日益攀升。研究表明，年龄在40 70岁之间，收缩压每增加 20mmHg或舒张压每增加IOmmHg,心血管突发事件的危险性就增加一倍。根据2004年10 月国家卫生部等联合发布的“中国居民营养与健康现状”调查报告显示，我国18岁及以上 居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数为1.6亿多。与1991年相比，患病率上升 了 31%，患病人数增加了 7000多万。最新的调查结果显示，我国人群高血压的知晓率为 30. 2%，治疗率为24. 7%，控制率仅为6. 1%，仍处于较差水平。高血压不仅是一种常见的 心血管疾病，而且也是其他心血管病的主要危险因素，目前已成为全球范围内的重要公共 卫生问题。因此提高对高血压病的认识，针对病因进行早期预防、及时治疗具有极其重要的
眉、ο血管紧张素转换酶抑制剂(AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor, ACEI) 是国内外最常用的一线抗高血压药物之一。2007年2月公布的《血管紧张素转换酶抑制剂 在心血管病中应用中国专家共识》建议，ACEI用于高血压患者的I类推荐包括(1)控制血 压(证据水平A) ； (2)高血压合并心力衰竭、左室收缩功能异常、糖尿病、慢性肾病、心肌梗 死或脑卒中病史、或冠心病高危患者(证据水平A)。不过，ACEI药物具有非常明显的副作 用，主要分为两类。第一类副作用有(1)咳嗽。咳嗽是ACEI常见的副作用，其发病率在白 人中约为10%，但在亚洲人中可高达44%，女性高于男性。其原因可能与ACEI造成缓激肽 堆积有关。(2)血管水肿。其发病机率为0.1% 0.2%，并且可能有生命危险。(3)低血 压、高血钾。在低钠饮食和利尿剂应用等肾素依赖状态，ACEI引起低血压的机会较高；ACEI 由于能减少醛固酮，可引起高血钾；肾功能受损的病人应用ACEI，容易发生高血钾。(4)孕 妇使用ACEI可致胎儿畸形。另一类副作用与疏基有关，包括中性白细胞减少症(0. 05% )、 肾病综合和皮症(1% )o随着科学技术的发展和人们物质生活水平的提高，人们对ACEI药物的疗效、安 全性及耐受性提出了更高要求。近年来，为了寻找更理想的ACEI，研究者们开始把目标 转向了天然产物，尤其是那些安全性高、副作用少的食物及天然药物资源。ACE抑制肽 (AngiotensinConverting Enzyme Inhibitory Peptide,ACEIP)是一类能降低血压的生物活性肽。它通过抑制血管紧张素转化酶的活性，使收缩血管物质血管紧张素II浓度降低和 舒张血管物质缓激肽浓度升高，从而达到降低血压的效果。Ferreira首次在南美茅头蝮蛇 (Bothrops jararaca)毒液中发现了 ACE抑制肽，随后多种ACE抑制肽应运而生。ACE抑制 肽具有以下结构特点①分子量比较低，一般低于1000，Hyim采用超滤的方法，确证了这一 点。而且分子量小利于肽在体内的吸收利用。②疏水性的氨基酸残基占60%以上。研究发 现C末端的两个氨基酸种类在结合血管紧张素转化酶的过程中起着关键作用，如果是芳香 族氨基酸或疏水性氨基酸残基，则与ACE的结合能力强，降压活性高。③Pro的含量高，含 Pro的降压肽的活性要高于不含Pro的降压肽。降压肽中的Pro还可以抑制体内蛋白酶对 其的水解，在体内起到更好的降压效果。近年来研究发现，一些食源性蛋白包括乳清蛋白、 玉米蛋白、鱼类蛋白等，经过酶解后，其水解物表现出降血压活性，并从中分离出明确结构 和功能的肽段。天然来源的ACE抑制肽具有安全性高，毒副作用小，易吸收等特点，有着合 成化学药物不可比拟的优越性，成为降血压创新药物研究的热点之。根据我们前期的研究，玉米蛋白的Pro含量较高，占整个氨基酸组成的10%左右。 且玉米蛋白中的疏水性氨基酸非常高，达到40%左右。玉米蛋白中如此之高的Pro和疏水 性氨基酸含量是其他食源性蛋白所不常见的。鉴于已发现的ACE抑制肽的结构特点以及玉 米蛋白高Pro高疏水性氨基酸的组成特点，我们采用改良的多重酶偶联技术，针对不同反 应底物进行偶联组合，制备出了一种分子量集中200 900范围内玉米寡肽制剂，具有容易 吸收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点，并通过安全性评价证实了其食用安全性。鉴于但目 前对于来源于玉米的降血压肽的研究还很少，如果能将其开发为降血压药物或保健食品， 将为高血压的防治提供新的方法和选择，既经济又实用，将对我国的卫生保健行业带来很 大的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种玉米寡肽制剂及其在制备降血压药物、保健食品中的用 途。本发明提供的玉米寡肽制剂是以玉米蛋白为主要原料，经改良的多重酶偶联技术 水解生产的、相对分子质量在200 900范围内的一组低分子量的寡肽混合物，具有容易吸 收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点。其中所述的药物、保健食品为粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、丸剂、口服液。 具体实施方案下面结合具体实施方案对本发明作进一步的说明，这些实例应被理解为仅是举例 说明，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例玉米寡肽制剂降血压作用的研究一、材料与方法10 11周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR) 40只，体重180 220g，由北京大学医 学部实验动物中心提供，清洁级动物房饲养，饲养环境温度25士 1°C，湿度60% RH。随机分 为4组，即空白对照组、阳性对照组、玉米寡肽低、中、高剂量组，每组8只。SHR大鼠适应性 喂养3天后，对照组给予生理盐水灌胃，阳性对照组给予卡托普利(lOmg/kgbw)灌胃，玉米寡肽各剂量组给予相应剂量(0.45g/kgbw、1.35g/kgbw、4.05g/kgbw)的玉米寡肽灌胃。各 组动物每日灌胃1次，灌胃量为lml/lOOgbw，实验周期为8周。实验期内各组动物自由进食 饮水，每周测量和记录体重及收缩压(SBP)，大鼠血压测量采用BP-98A大鼠无创血压仪进 行。二、结果如表1所示，实验开始前各组动物收缩压水平没有明显差异(P > 0. 05)。在试验 进行至第4周开始一直到实验结束，卡托普利阳性对照组大鼠收缩压明显降低，与空白对 照组比较差异具有显著性(P < 0. 05)；实验第7周玉米寡肽低剂量组(0. 45g/kgbw)大鼠 收缩压水平明显降低，与空白对照组比较差异有显著性(P<0.05)；实验第8周时，玉米寡 肽低、中剂量组(0.45、1.35g/kgbw)大鼠收缩压水平均明显低于空白对照组。而且实验结 束时，各玉米寡肽组大鼠收缩压水平与阳性对照组比较未见明显差异。表1.玉米寡肽对SHR大鼠血压的影响(η = 8，mmHg) * 与对照组比较，差异有显著性(P < 0. 05)上述结果表明，玉米寡肽对自发性高血压大鼠具有明显的降低血压作用，其作用 强度与卡托普利接近，尤其以0. 45和1. 35g/kgbw剂量的玉米寡肽降压效果最好。
权利要求
一种玉米寡肽制剂在制备降血压药物、保健食品中的用途。
2.如权利要求1，其中所述的玉米寡肽制剂是以玉米蛋白为主要原料，经改良的多重 酶偶联技术水解生产的、相对分子质量在200 900范围内的一组低分子量的寡肽混合物， 具有容易吸收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点。
3.如权利要求1，其中所述的药物、保健食品为粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、丸剂、口服液。
全文摘要
本发明涉及一种玉米寡肽制剂及其新用途，具体来说是从玉米蛋白中经复合偶联酶解获得的玉米寡肽在制降血压药物、保健食品中的用途。本发明提供的玉米寡肽制剂是以玉米蛋白为主要原料，经改良的多重酶偶联技术水解生产的、相对分子质量在200～900范围内的一组低分子量的寡肽混合物，具有容易吸收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点。经动物实验证实，玉米寡肽具有降低血压的作用。
文档编号A61P9/12GK101890151SQ20091014280
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月18日 优先权日2009年5月18日
发明者李勇, 王军波 申请人:北京大学
技术领域：
本发明涉及一种玉米寡肽制剂及其新用途，具体来说是从玉米蛋白中经复合偶联 酶解获得的玉米寡肽在制降血压药物、保健食品中的用途。属医药、食品保健领域。
背景技术：
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是常见的心血管疾病。 高血压可分为原发性及继发性两大类，绝大数患者是原发性高血压，占总高血压患者的 95%以上，长期高血压还可以成为多种心血管疾病的重要危险因素，并影响重要脏器如心、 脑、肾等的功能，最终可导致这些器官的功能衰竭，严重危害人类健康。我国是高血压病高发的国家。近年来，随着国家经济发展、人均寿命的延长、人民 生活水平的提高，生活节奏的加快和生活方式的改变，高血压及其引发的冠心病、脑卒中等 高致残、致命性疾病发病率日益攀升。研究表明，年龄在40 70岁之间，收缩压每增加 20mmHg或舒张压每增加IOmmHg,心血管突发事件的危险性就增加一倍。根据2004年10 月国家卫生部等联合发布的“中国居民营养与健康现状”调查报告显示，我国18岁及以上 居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数为1.6亿多。与1991年相比，患病率上升 了 31%，患病人数增加了 7000多万。最新的调查结果显示，我国人群高血压的知晓率为 30. 2%，治疗率为24. 7%，控制率仅为6. 1%，仍处于较差水平。高血压不仅是一种常见的 心血管疾病，而且也是其他心血管病的主要危险因素，目前已成为全球范围内的重要公共 卫生问题。因此提高对高血压病的认识，针对病因进行早期预防、及时治疗具有极其重要的
眉、ο血管紧张素转换酶抑制剂(AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor, ACEI) 是国内外最常用的一线抗高血压药物之一。2007年2月公布的《血管紧张素转换酶抑制剂 在心血管病中应用中国专家共识》建议，ACEI用于高血压患者的I类推荐包括(1)控制血 压(证据水平A) ； (2)高血压合并心力衰竭、左室收缩功能异常、糖尿病、慢性肾病、心肌梗 死或脑卒中病史、或冠心病高危患者(证据水平A)。不过，ACEI药物具有非常明显的副作 用，主要分为两类。第一类副作用有(1)咳嗽。咳嗽是ACEI常见的副作用，其发病率在白 人中约为10%，但在亚洲人中可高达44%，女性高于男性。其原因可能与ACEI造成缓激肽 堆积有关。(2)血管水肿。其发病机率为0.1% 0.2%，并且可能有生命危险。(3)低血 压、高血钾。在低钠饮食和利尿剂应用等肾素依赖状态，ACEI引起低血压的机会较高；ACEI 由于能减少醛固酮，可引起高血钾；肾功能受损的病人应用ACEI，容易发生高血钾。(4)孕 妇使用ACEI可致胎儿畸形。另一类副作用与疏基有关，包括中性白细胞减少症(0. 05% )、 肾病综合和皮症(1% )o随着科学技术的发展和人们物质生活水平的提高，人们对ACEI药物的疗效、安 全性及耐受性提出了更高要求。近年来，为了寻找更理想的ACEI，研究者们开始把目标 转向了天然产物，尤其是那些安全性高、副作用少的食物及天然药物资源。ACE抑制肽 (AngiotensinConverting Enzyme Inhibitory Peptide,ACEIP)是一类能降低血压的生物活性肽。它通过抑制血管紧张素转化酶的活性，使收缩血管物质血管紧张素II浓度降低和 舒张血管物质缓激肽浓度升高，从而达到降低血压的效果。Ferreira首次在南美茅头蝮蛇 (Bothrops jararaca)毒液中发现了 ACE抑制肽，随后多种ACE抑制肽应运而生。ACE抑制 肽具有以下结构特点①分子量比较低，一般低于1000，Hyim采用超滤的方法，确证了这一 点。而且分子量小利于肽在体内的吸收利用。②疏水性的氨基酸残基占60%以上。研究发 现C末端的两个氨基酸种类在结合血管紧张素转化酶的过程中起着关键作用，如果是芳香 族氨基酸或疏水性氨基酸残基，则与ACE的结合能力强，降压活性高。③Pro的含量高，含 Pro的降压肽的活性要高于不含Pro的降压肽。降压肽中的Pro还可以抑制体内蛋白酶对 其的水解，在体内起到更好的降压效果。近年来研究发现，一些食源性蛋白包括乳清蛋白、 玉米蛋白、鱼类蛋白等，经过酶解后，其水解物表现出降血压活性，并从中分离出明确结构 和功能的肽段。天然来源的ACE抑制肽具有安全性高，毒副作用小，易吸收等特点，有着合 成化学药物不可比拟的优越性，成为降血压创新药物研究的热点之。根据我们前期的研究，玉米蛋白的Pro含量较高，占整个氨基酸组成的10%左右。 且玉米蛋白中的疏水性氨基酸非常高，达到40%左右。玉米蛋白中如此之高的Pro和疏水 性氨基酸含量是其他食源性蛋白所不常见的。鉴于已发现的ACE抑制肽的结构特点以及玉 米蛋白高Pro高疏水性氨基酸的组成特点，我们采用改良的多重酶偶联技术，针对不同反 应底物进行偶联组合，制备出了一种分子量集中200 900范围内玉米寡肽制剂，具有容易 吸收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点，并通过安全性评价证实了其食用安全性。鉴于但目 前对于来源于玉米的降血压肽的研究还很少，如果能将其开发为降血压药物或保健食品， 将为高血压的防治提供新的方法和选择，既经济又实用，将对我国的卫生保健行业带来很 大的前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种玉米寡肽制剂及其在制备降血压药物、保健食品中的用 途。本发明提供的玉米寡肽制剂是以玉米蛋白为主要原料，经改良的多重酶偶联技术 水解生产的、相对分子质量在200 900范围内的一组低分子量的寡肽混合物，具有容易吸 收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点。其中所述的药物、保健食品为粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、丸剂、口服液。 具体实施方案下面结合具体实施方案对本发明作进一步的说明，这些实例应被理解为仅是举例 说明，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例玉米寡肽制剂降血压作用的研究一、材料与方法10 11周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR) 40只，体重180 220g，由北京大学医 学部实验动物中心提供，清洁级动物房饲养，饲养环境温度25士 1°C，湿度60% RH。随机分 为4组，即空白对照组、阳性对照组、玉米寡肽低、中、高剂量组，每组8只。SHR大鼠适应性 喂养3天后，对照组给予生理盐水灌胃，阳性对照组给予卡托普利(lOmg/kgbw)灌胃，玉米寡肽各剂量组给予相应剂量(0.45g/kgbw、1.35g/kgbw、4.05g/kgbw)的玉米寡肽灌胃。各 组动物每日灌胃1次，灌胃量为lml/lOOgbw，实验周期为8周。实验期内各组动物自由进食 饮水，每周测量和记录体重及收缩压(SBP)，大鼠血压测量采用BP-98A大鼠无创血压仪进 行。二、结果如表1所示，实验开始前各组动物收缩压水平没有明显差异(P > 0. 05)。在试验 进行至第4周开始一直到实验结束，卡托普利阳性对照组大鼠收缩压明显降低，与空白对 照组比较差异具有显著性(P < 0. 05)；实验第7周玉米寡肽低剂量组(0. 45g/kgbw)大鼠 收缩压水平明显降低，与空白对照组比较差异有显著性(P<0.05)；实验第8周时，玉米寡 肽低、中剂量组(0.45、1.35g/kgbw)大鼠收缩压水平均明显低于空白对照组。而且实验结 束时，各玉米寡肽组大鼠收缩压水平与阳性对照组比较未见明显差异。表1.玉米寡肽对SHR大鼠血压的影响(η = 8，mmHg) * 与对照组比较，差异有显著性(P < 0. 05)上述结果表明，玉米寡肽对自发性高血压大鼠具有明显的降低血压作用，其作用 强度与卡托普利接近，尤其以0. 45和1. 35g/kgbw剂量的玉米寡肽降压效果最好。
权利要求
一种玉米寡肽制剂在制备降血压药物、保健食品中的用途。
2.如权利要求1，其中所述的玉米寡肽制剂是以玉米蛋白为主要原料，经改良的多重 酶偶联技术水解生产的、相对分子质量在200 900范围内的一组低分子量的寡肽混合物， 具有容易吸收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点。
3.如权利要求1，其中所述的药物、保健食品为粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、丸剂、口服液。
全文摘要
本发明涉及一种玉米寡肽制剂及其新用途，具体来说是从玉米蛋白中经复合偶联酶解获得的玉米寡肽在制降血压药物、保健食品中的用途。本发明提供的玉米寡肽制剂是以玉米蛋白为主要原料，经改良的多重酶偶联技术水解生产的、相对分子质量在200～900范围内的一组低分子量的寡肽混合物，具有容易吸收、吸收快、低粘度、水溶性好等特点。经动物实验证实，玉米寡肽具有降低血压的作用。
文档编号A61P9/12GK101890151SQ20091014280
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月18日 优先权日2009年5月18日
发明者李勇, 王军波 申请人:北京大学
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