一种巴柳氮钠灌肠液及其制备方法

专利名称：：一种巴柳氮钠灌肠液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种巴柳氮钠灌肠液及其制备方法。
背景技术：
：溃疡性结肠炎或慢性非特异性溃疡性结肠炎是一种原因不明的慢性结肠炎病变，主要位于结肠的粘膜层，且以溃疡多累及直肠和远端结肠，但可向近端扩展，甚至遍及整个结肠。主要症状有腹泻、脓血便、腹痛和里急后重，且病程长，反复发作，3%-5%的患者可发生癌变。美国研究报告，在溃疡性结肠炎(UC)中，全结肠炎占37%，左侧性型结肠炎占17%，直肠乙状结肠炎占46%。日本统计，在UC患者中，全结肠炎占35%，左侧型结肠炎占35%，直肠型占25%，右侧或区域性结肠炎仅占5%。国内中山医科大学的钟英强统计，156例UC中，全结肠炎占20.86%，左侧型结肠炎占20.14%，直肠乙状结肠炎占37.41%，右侧或区域性结肠炎分别占2.88%和2.16%。就全世界范围内，近90%的UC患者为轻度或中度UC，其中2/3以上病变累及远端至脾曲部结肠。对上述多见的左侧结肠和远端UC，采用已有各种口服美沙拉嗪(mesalazine)(5-氨基水杨酸，简称5-ASA)制剂治疗，不仅剂量大，副反应多，而且疗效不尽如人意。5-ASA液体灌肠剂包括悬浮液、泡沫剂和凝胶剂，虽然疗效好，毒副作用也较少，但是由于5-ASA在化学上对光和空气中的氧气均不稳定，制备5-ASA灌肠剂相当困难。巴柳氮钠(BalsalazideSodium)是一种新型5-ASA前药，易溶于水，为黄色结晶粉末，熔点大于35(TC。其在260nm、358nm波长处有最大吸收，在289nm波长处有最小吸收。其化学结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>巴柳氮钠母体化合物吸收少，前药口服后在结肠细菌偶氮还原酶作用下代谢为抗炎化合物5-ASA，使其在结肠、大肠部位发挥作用。主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期溃疡性结肠炎长期维持治疗。目前，巴柳氮钠的上市剂型主要有片剂、胶囊剂和颗粒剂。口服巴柳氮钠对左侧和远端UC均有较好疗效，且副作用较少，但是剂量大，费用也较高。我国使用灌肠剂的历史上主要为中药灌肠剂，且多为临床医院药房自制，我国已有甘油灌肠剂(沪卫药准字(1995)第053043号、津卫药准字(1990)第002272号)安乃近灌肠剂(黑卫药准字(1991)第300542号)。灌肠剂的优势有接触面积大；微型灌肠剂直肠给药后药物吸收迅速，达峰时间短，峰浓度高，个体差别较小，起效快，具有与静脉注射相似的效果；生产过程简单，安全、可靠、简便、无创伤等。溃疡性结肠炎或慢性非特异性溃疡性结肠炎根据其好发部位，灌肠为其主要治疗手段。所以巴柳氮钠做成灌肠剂很有前途。本发明人作为灌肠剂研究领域中的技术领先者，一直致力于研制效果更好的灌肠剂。本发明人以巴柳氮钠为主药对各种灌肠剂进行了深入的研究。在专利文献CN101015518A(专利文献1)中公开了一种巴柳氮钠灌肠剂，其包含巴柳氮钠、黄原胶和果胶。随着研究的深入，本发明人发现果胶适合于在酸性环境下使用，但是肠道环境明显为弱碱性或碱性，因此该灌肠剂的效果有时并不理想。因此，需要研制一种效果更为理想的灌肠剂。
发明内容本发明的目的在于提供一种巴柳氮钠灌肠液。本发明的目的还在于提供该巴柳氮钠灌肠液的制备方法。为了实现本发明的目的，本发明提供了一种巴柳氮钠灌肠液，其中每50ml所述灌肠液含有l-10g的巴柳氮钠和0.150-1.000g的黄原胶，优选地，每50ml所述灌肠液含有4.360g的巴柳氮钠和0.250g的黄原胶。另外，本发明所述的巴柳氮钠灌肠液还含有尼泊金乙酯、95%的乙醇、EDTA-2Na和水。优选地，每50ml所述灌肠液含有0.015-0.200g的尼泊金乙酯、l-10ml的95%的乙醇、0.010-0.100g的EDTA-2Na，其余为水；更优选地，每50ml所述灌肠液含有0.050g的尼泊金乙酯、2.6ml的95%的乙醇、0.025g的EDTA-2Na。在本文中，95%的乙醇是指95%的乙醇水溶液，其可以通过市售获得，例如可购自Sigma公司。黄原胶是一种微生物多糖，也称为黄单胞菌多糖、汉生胶。黄原胶是国际上新近发展起来的一种新型发酵产品。其英文名称为XanthanGum，商品名有Kelzan(工业级，美国)、Keltrol(食品级，美国)、Xc-Polymer(石油用)等。其主要成分为葡萄糖、甘露糖、葡萄糖醛酸等，分子量达数百万。它集合增稠、悬浮、乳化的作用于一体，具有突出的高粘性和水溶性、独特的流变学特性(触变性或假塑性)、优良的热稳定性、pH稳定性和酶稳定性、较强的酶降解抗性、良好的润滑性、令人满意的相容性，因而被广泛应用于食品工业、日用化学工业、纺织工业、陶瓷和搪瓷工业中，但是在医药方面应用极少。在本发明的一个示例性的巴柳氮钠灌肠液中，各成分及其作用如下所示巴柳氮钠为主药(以C17H13N3Na2CV2H20计，分子量437.3);黄原胶(C35H49029)n为凝胶基质；尼泊金乙酯(C9H1()03，分子量166.18)为防腐剂；EDTA-2Na(C1QH14N2Na208'2H20，分子量373.2)为防沉降及抗氧化剂，95%的乙醇溶解尼泊金乙酯。本发明还提供一种巴柳氮钠灌肠液的制备方法，该方法包括(1)制备EDAT-2Na的水溶液；(2)将黄原胶加入上述(1)中的EDAT-2Na的水溶液中，搅拌至形成透明的凝胶基质为止，制得混合物l;(3)将尼泊金乙酯溶解于95%的乙醇中，然后在不断搅拌下加入到上述(2)中的混合物l中，充分混匀，制得混合物2;(4)制备巴柳氮钠的水溶液，然后在不断搅拌下加入到上述(3)中的混合物2中，定容，制得巴柳氮钠灌肠液。优选地，该方法还包括质检步骤和封装步骤。其中所述封装步骤按照每个容器中含有50ml所述巴柳氮钠灌肠液的要求来进行。本发明的一种示例性的制备巴柳氮钠灌肠液的方法如下所示(1)取纯化水25L，按处方量加入EDAT-2Na，振摇，溶解；(2)取处方量的黄原胶，不断搅拌下缓慢加入至上述溶液中，充分搅拌约2h，形成透明的混合物l;(3)取处方量的尼泊金乙酯，于2.6L的95%乙醇中溶解，不断搅拌下加入到上述混合物1中，充分混匀，制得混合物2;(4)取处方量的巴柳氮钠，置于15L的纯化水中，振摇使溶解，不断搅拌下加入到上述混合物2中，充分混匀，用纯化水定容至50L;(5)质检；(6)封装按50ml/瓶分装，根据质检含量测定结果调整，封口，即得巴柳氮钠灌肠液。本发明首次将黄原胶作为凝胶基质单独应用于灌肠液，并以黄原胶为凝胶基质将巴柳氮钠制成灌肠液。该灌肠液具有起效快、疗效好、剂量低和副作用少等特点，并且生产简单，成本低。采用单向挤压式医用橡胶灌肠器，所连接的肛管可使灌肠液达到肠道深处，操作简单，用药方便，有广阔的应用前景。具体实施例方式下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。在本发明中，除非另有说明，否则所有的百分率、百分比均是按照重量计的。实施例1取0.250g的黄原胶，加入20g水中搅拌至形成透明的凝胶基质。取4.360g的巴柳氮钠，加入20g水中搅拌形成巴柳氮钠水溶液。将巴柳氮钠水溶液在搅拌下加入凝胶基质中，搅拌均匀，用水定容至50ml，制得样品1。实施例2取水25ml，加入0.025g的EDAT-2Na，振摇，溶解得到溶液。取0.250g黄原胶，不断搅拌下缓慢加入至上述溶液中，充分搅拌约2h，形成透明的混合物1。取0.050g的尼泊金乙酯，于2.6ml的95%乙醇中溶解，不断搅拌下加入到上述混合物1中，充分混匀，制得混合物2。取4.360g的巴柳氮钠置于15ml的水中，振摇溶解，不断搅拌下加入到上述混合物2中，充分混匀，用水定容至50ml。质检，按50ml/瓶分装，制得样品2。实施例3专利文献1中的最优实施方案为巴柳氮钠、黄原胶和果胶的重量份比为6:0.75:0.375。按照该比例，取巴柳氮钠4.360g溶解于20g水制得巴柳氮钠水溶液。取黄原胶0.545g和果胶0.273g加入20g中搅拌至形成透明的凝胶基质。将巴柳氮钠水溶液在搅拌下加入凝胶基质中，搅拌均匀，用水定容至50ml，制得样品3。实施例4按照实施例1所述的方法制备灌肠液样品4，不同之处在于黄原胶被CMC-Na代替。实施例5按照实施例1所述的方法制备灌肠液样品5，不同之处在于黄原胶被PVP代替。实施例6按照实施例1所述的方法制备灌肠液样品6，不同之处在于黄原胶被卡波姆代替。实施例7取水25ml，加入O.OlOg的EDAT-2Na，振摇，溶解得到溶液。取1.000g黄原胶，不断搅拌下缓慢加入至上述溶液中，充分搅拌约2h，形成透明的混合物1。取0.015g的尼泊金乙酯，于2ml的95%乙醇中溶解，不断搅拌下加入到上述混合物1中，充分混匀，制得混合物2。取10.000g的巴柳氮钠置于15ml的水中，振摇溶解，不断搅拌下加入到上述混合物2中，充分混匀，用水定容至50ml。质检，按50ml/瓶分装。实施例8取水25ml，加入0.100g的EDAT-2Na，振摇，溶解得到溶液。取0.150g黄原胶，不断搅拌下缓慢加入至上述溶液中，充分搅拌约2h，形成透明的混合物l。取0.200g的尼泊金乙酯，于10ml的95呢乙醇中溶解，不断搅拌下加入到上述混合物1中，充分混匀，制得混合物2。取1.000g的巴柳氮钠置于15ml的水中，振摇溶解，不断搅拌下加入到上述混合物2中，充分混匀，用水定容至50ml。质检，按50ml/瓶分装。试验例按照基本处方设计不同的巴柳氮钠灌肠液，以大鼠体内灌肠试验和体外释放试验为筛选依据来确定最终处方。试验例1.大鼠灌肠试验①给药剂量为lml巴柳氮钠灌肠液/100g大鼠体重。②试验方法将大鼠用乙醚麻醉，用硅胶管插入大肠肛门深约8cm，局部灌肠后，慢慢拔出硅胶管并迅速捏紧大鼠肛门，并将大鼠提起约3min。随后让大鼠自由活动，观察是否有灌肠液流出和流出量。20min后，将大鼠处死，解剖，观察灌肠液在结肠部位的铺展性。③试验观察指标是否有灌肠液流出和流出量；灌肠液在结肠部位的铺展性。④试验结果(表1)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表1可见，单独使用黄原胶的灌肠液样品1和2的效果最好。试验例2体外释放试验①采用转篮法进行体外释放试验。其中介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液，转速100rpm，温度37'C。②试验方法量取2ml灌肠液置于透析袋中，袋两头用线扎紧。③试验考察指标6h的累积释放百分率(％)。试验结果采用紫外可见分光光度法测定巴柳氮钠灌肠液在体外6h的累积释放百分率(9fc)。结果见下表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表2可见，使用黄原胶的灌肠液样品l和2的体外6h的累积释放百分率远高于单独使用其他凝胶基质的样品的参考文献1中的样品。而且，效果之好是本发明人未曾预料到的。试验例1的结果说明样品1和2的灌肠液在灌肠后的粘附于肠壁的效果更好。而试验例2的结果说明样品1和2的更加容易释放。至于灌肠液中经常使用的凝胶基质CMC-Na、PVP和卡波姆，初步估计可能是由于它们在水中形成水凝胶，并且由于铺展性较差，这些水凝胶在水中更易于形成团状，所以单独使用它们的灌肠液的释放效果远远小于样品1和2的灌肠液的效果。虽然黄原胶在水中也可能形成水凝胶，但是其铺展性好，在水中不易形成团状，因此单独使用黄原胶的灌肠液的释放效果更好。而联合使用果胶和黄原胶时，由于果胶的影响，其效果也远低于单独使用黄原胶的影响。3.临床试验选择50例经临床和内镜确诊的轻-中度活动性直、乙结肠溃疡性结肠炎患者，随机分为2组。按照实施例1所述的方法制得供试品。按照实施例3所述的方法制得对照品。临床灌肠时每日1次，每次使用50ml，4周为一疗程。疗程结束后，立即复查结肠镜和肝肾功能和血、尿、便常规。按照2000年全国炎症性肠病学术会议标准规定。对于使用对照品的情况，10例患者症状和肠镜均达到痊愈标准-40%;13例患者达到显效标准-52%;2例患者无效-8%;总有效率92.00%。25例患者均未见到不良反应。对于供试品，15例患者症状和肠镜均达到痊愈标准-60%;9例患者达到显效标准-36%;1例患者无效-4%;总有效率96.00%。25例患者均未见到不良反应。由此可见，供试品的效果好于对照品的效果，并且前者的痊愈率显著增加。这提示了可以单独使用黄原胶来容易地制备效果更好的灌肠液。权利要求1.一种巴柳氮钠灌肠液，其特征在于，每50ml所述灌肠液含有1-10g的巴柳氮钠和0.150-1.000g的黄原胶。2.根据权利要求l所述的巴柳氮钠灌肠液，其特征在于，每50ml所述灌肠液含有4.360g的巴柳氮钠和0.250g的黄原胶。3.根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠灌肠液，其特征在于，所述灌肠液还含有尼泊金乙酯、95%的乙醇、EDTA-2Na和水。4.根据权利要求3所述的巴柳氮钠灌肠液，其特征在于，每50ml所述灌肠液含有0.015-0.200g的尼泊金乙酯、l-10ml的95%的乙醇、0.010-0.100g的EDTA-2Na，其余为水。5.根据权利要求4所述的巴柳氮钠灌肠液，其特征在于，每50ml所述灌肠液含有0.050g的尼泊金乙酯、2.6ml的95%的乙醇、0.025g的EDTA-2Na，其余为水。6.—种巴柳氮钠灌肠液的制备方法，该方法包括下列步骤(1)制备EDAT-2Na的水溶液；(2)将黄原胶加入上述(1)中的EDAT-2Na的水溶液中，搅拌至形成透明的凝胶基质为止，制得混合物l;(3)将尼泊金乙酯溶解于95%的乙醇中，然后在不断搅拌下加入到上述(2)中的混合物l中，充分混匀，制得混合物2;(4)制备巴柳氮钠的水溶液，然后在不断搅拌下加入到上述(3)中的混合物2中，定容，制得巴柳氮钠灌肠液。7.根据权利要求6所述的制备方法，还包括质检步骤和封装步骤。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述封装步骤按照每个容器中含有50ml所述巴柳氮钠灌肠液的要求来进行。全文摘要本发明公开了一种巴柳氮钠灌肠液，其含有巴柳氮钠为主药，黄原胶为凝胶基质，尼泊金乙酯为防腐剂，EDTA-2Na为防沉降剂和抗氧化剂。另外，本发明还公开了该巴柳氮钠灌肠液的制备方法。该方法采用单向挤压式医用橡胶灌肠器制成巴柳氮钠灌肠液以用于治疗溃疡性结肠炎，所得巴柳氮钠灌肠液见效快、疗效好、剂量低和副作用少；生产简单，成本低；用药方便，操作简单，有广阔的应用前景。文档编号A61P1/04GK101543501SQ20091014319公开日2009年9月30日申请日期2009年5月19日优先权日2009年5月19日发明者周少波,姚娟娟,李云兰,李星星,牛晓强,王金生,穆清苏,娟郑,高竹妍申请人:山西安特生物制药股份有限公司