一种舒肝健脾,益气活血的中药组合物及其制备方法
专利名称：一种舒肝健脾,益气活血的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法，属于中药技术 领域。
背景技术：
肝硬化(包括肝腹水，脾肿大，门静脉高压，食道静脉曲张)是内科常见的疑难性 肝脏病，系由一种或多种致病因素长期或反复损害肝脏所致，目前以乙型病毒性肝炎为主 要致病因素。国内外对该病的治疗药物的研究十分重视，但至今尚无疗效可靠的药物。中医认为该病是由于长期肝郁，脾虚，血淤，最终导致肾阳肾阴亏虚，脾、肝、肾、 胃、大小肠多脏器虚损引发的一种全身性免疫功能低下的疾病。因此发明一舒肝健脾，益气活血的治疗肝硬化的中药组合物是可行的，同时可以 获得较大的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物；本发明的目的还在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法；本发明的目的还在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物制的检测方法；本发明的第一个目的是通过以下技术方案实现的一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物，该组合物是由下述重量份的原料药制成 的蜂皇浆冻干粉40-200重量份、茶花粉100-310重量份、香茶菜10_80重量份、鸡内 金10-100重量份；所述蜂皇浆冻干粉为蜂王浆真空冷冻，脱水干燥而成。该组合物优选由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉80-120重量份、茶花粉180-260重量份、香茶菜20_50重量份、鸡内 金20-60重量份。该组合物优选由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉100重量份、鸡内金40重量份、香茶粉32重量份、茶花粉228重量 份。本发明提供一种该组合物的制备方法为取香茶菜，粉碎成细粉，剩余的香茶菜加水煎煮1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对 密度为1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细分；鸡内金洗 净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，按常规的 制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、 口服液。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预 胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味 剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能 够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料。本发明提供一种该组合物胶囊剂的制备方法为取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相对密 度为1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金洗 净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶
囊，即得。本发明提供上述中药组合物检测方法，包括如下含量测定和/或鉴别方法鉴别 方法为取上述中药组合物制剂8g，加醋酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸 干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取茶花粉对照药材3g，同法制成对照药材 溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2 yl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以 6-10 1-3的石油醚(60-90°C)-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫 酸溶液；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。含量测定方法包括如下步骤色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 磷 酸溶液(40-60 60-40)为流动相；检测波长为210nm ；理论板数按10-羟基-反-2-癸烯 酸峰计算应不低于2000 ；对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷减压干燥24小时的10-羟基-2-癸烯酸 对照品适量，加甲醇制成每1ml含0. 06mg的溶液，即得；供试品溶液的制备取上述中药组合物制剂，研勻，取0. lg，精密称定，置索氏提 取器中，加二氯甲烷适量，加热回流提取16-22小时，提取液蒸干，残渣用甲醇溶解，并转移 至25ml量瓶中，用甲醇至刻度，摇勻，用微孔滤膜(0.45i!m)滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测 定，即得；相当原药材0. 3-0. 6g的该组合物制剂以10-羟基-2-癸烯酸(C10H1803)计，不得 少于4. Omgo下述实验例和实施例进一步说明但不限于本发明。实验例1药效学试验研究1实验材料1.1 药品阳性对照药养肝胶囊，杭州灵丹王药业有限公司生产，批准文号国药准字 B20040002。
1. 2动物Wi star大鼠，昆明种小鼠，早$均用。2对肝损伤小鼠血清中ALT含量的影响2. 1分组取75只昆明小鼠随机分为6组，每组15只，A组为正常对照组；B组为 模型对照组；C组为阳性对照组；D1组为据实施例1所述方法制得的药品，D2组为实施例6 药品；2. 2造模方法采用卡介苗和脂多糖联合的方法建立免疫性肝损伤小鼠模型。各 组动物适应性喂养3d后，除正常对照组外，每只小鼠1次尾静脉注射卡介苗5 X 107个活菌， 于注射BCG后第12d静脉注射脂多糖7. 5 y g/鼠，于16h后处死取材，正常对照组2次都以 相同方法注射等量生理盐水。2. 3给药与处理静脉注射卡介苗的第一天起开始灌胃给药，1次/d。正常对照组 与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳性对照药物治疗组清 肝扶正胶囊，3.9g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，3. 9g/kg剂量给药。正常对照组于第 12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检；其余组于静脉注 射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。2. 4观察指标及检测方法①检测谷一丙转氨酶(ALT)采用化学比色法测定。② 内源性一氧化氮(NO)测定采用放射免疫法，剖取0. 5g肝脏制成10%肝组织勻浆，在4°C 条件下，3000转/min，离心lOmin，取上清液。③内皮素(ET)检测采用放射免法直接测定 血浆ET浓度，结果见表1。表1各组血清ALT、ET、NO的变化情况比较 *与模型组比较，*P < 0. 05、**P < 0. 01 ； A与阳性对照组比较，AP < 0. 05。从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含 量有显著性改善，与阳性对照药物比较有显著性差异。3、对慢性肝损伤的保护作用大鼠皮下注射10% 5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，连续注射3个月，造成四氯 化碳慢性肝损伤动物模型，观察本发明药物对损伤肝的保护作用。正常对照组与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳 性对照药物治疗组养肝胶囊，1. 8g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，1. 8g/kg剂量给药。 正常对照组于第12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检； 其余组于静脉注射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检，结果见表 2。表2本发明药物对慢性肝损伤大鼠的保护作用(X士SD)
*与模型组比较，术P < 0. 05、< 0. 01 ； A与阳性对照组比较，AP < 0. 05。从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含 量有显著性改善，并且对慢性肝损伤有明显的的保护作用，与阳性对照药物比较有显著性差异。试验例4临床试验与结果1材料和方法1. 1 一般情况选择近5年来在门诊确认为慢性乙型活动性肝炎、旱期肝硬化的病 人155例。观察组79例.，男55例，女24例，年龄24 69岁，平均38. 5岁，疗程3 28 年，平均5. 4年。对照组76例，男54例，女22例，年龄27 71岁，平均32. 6岁，病程2 26年，平均5. 6年。1.2病例选择凡符合下列几条的患者，作为观察病例。①根据1990年上海第六次 全国病毒性肝炎会议修订的《病毒性肝炎防治方案》符合临床诊断为慢活肝且HBSAg阳性 者；②血小板计数< 8万/mm3 ；③蛋白电泳r > 23% ；④脾肿大，B超显示脾厚> 4. 0cm或 肋下触及脾脏。1. 3治疗方法两组患者同时给子西药治疗，乙肝疫苗30 y g肌注一月一次，维生 素C 0. 2%—日3次.潘生丁 25mg，一日3次，左旋咪唑25mg —日3次。观察组给予本发 明药物组合物(按照实施例1制备的胶囊剂)一日3次，一次5粒。对照组给予市售清肝 扶正胶囊，一日3次，一次5粒。服用3个月。1. 4检测指标生化检测(包括ALT、AST、血小板、蛋白电泳)，肝纤维化检测(包 括 HA、PIIIP，LN)。1.5疗效判定标准参照中华全国中医学会内科肝病专业委员会1991年天津会议 制定的《病毒性肝炎疗效判定标准(试行)》慢活肝疗效判定标准。2疗效结果2. 1药物对生化检测指标的影响，见表3。表3生化指标治疗前后变动情况(x 士 s)
7 注与对照组相比*P< 0. 05 **P < 0. 01从上表可以看出，临床中对生化指标的影响本发明药物与阳性对照药物比较有显 著性差异，本发明药物优于阳性对照药物。2. 2对肝纤维化检测指标的影响见表4表4肝纤维化检测指标变动情况(x 士 s) 注与对照组相比*P< 0. 05 **P < 0. 01从上表可以看出，本发明药物对肝纤维化指标的的影响显著高于阳性对照药物 组，本发明药物在对肝纤维化的改善效果更好。2. 3病状体征变化情况表5症状体征治疗前后比较 2. 4疗效综合判定表6临床疗效综合判定 注与对照组相比*P < 0. 05从表5和表6结果可以看出，本发明药物组合物对治疗慢性活动性肝炎、早期肝硬 化与阳性对照药物清肝扶正胶囊比较疗效有显著性提高，本发明药物具有明显改善肝病症 状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早 期肝硬化有较好疗效。
具体实施例方式实施例1处方蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金 洗净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶 囊，制成1000粒，即得。鉴别方法取本品内容物8g，加醋酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙 醇lml溶解，作为供试品溶液。另取茶花粉对照药材3g，同法制成对照药材溶液。照薄层色 谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2 yl，分别点于同一硅 胶G薄层板上，以石油醚(60-90°C)-醋酸乙酯(8 2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 5%香草醛硫酸溶液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 磷 酸溶液(50 50)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按10-羟基-反-2-癸烯酸峰 计算应不低于2000 ；对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷减压干燥24小时的10-羟基-2-癸烯酸 对照品适量，加甲醇制成每lml含0. 06mg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研勻，取0. lg，精密称定，置 索氏提取器中，加二氯甲烷适量，加热回流提取18小时，提取液蒸干，残渣用甲醇溶解，并 转移至25ml量瓶中，用甲醇至刻度，摇勻，用微孔滤膜(0.45i!m)滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测 定，即得。本品每粒含蜂皇浆冻干粉以10-羟基-2-癸烯酸(C1(iH1803)计，不得少于4.0mg。功能与主治疏肝健脾，益气活血。用于肝郁脾虚挟瘀证引起的乏力，倦怠，食欲减 退，腹胀，大便溏，胁下痞块。亦适用于肝炎后肝硬化具有上述症状者的辅助治疗。用法与用量口服，一次4-6粒，一日3次，或遵医嘱。规格每粒装0.4g。实施例2
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蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮3小时，滤过，滤液浓缩至60°C时相 对密度为1. 25的稠膏，60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均勻，按药粉PEG600 甘油(6:6:1)的重量 比混合均勻，压制成软胶囊，即得。软胶囊囊壳以明胶甘油水(3 1 2)比例制备。实施例3蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内 金洗净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，加入 0. 01倍量的硬脂酸镁混勻，制粒，干燥，整粒，压片，得1000片，即得。实施例4蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至60°C时相 对密度为1. 28的稠膏，60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均勻，加入蔗糖3kg、山梨酸钾0. 1kg，加水调整 总量至10L，搅勻，灌装，即得。实施例5蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金 洗净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶 囊，制成1000粒，即得。实施例6蜂皇浆冻干粉40g鸡内金12g香茶粉90g茶花粉120g该制剂的制备方法为a.取鸡内金用温水清洗至无腥味；b.取茶花粉，粉碎干燥过80目筛，备用；c.取香茶菜粉碎过80目筛，粗粉加水8倍量(重量比)煎煮，每次2小时，过滤，去 粗渣，把滤液浓缩至适量拌入细粉，以60°C烘干，加入鸡内金、茶花粉、蜂皇浆冻干粉拌勻， 低温装入胶囊即得。
权利要求
一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉40 200重量份、茶花粉100 310重量份、香茶菜10 80重量份、鸡内金10 100重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制 成的蜂皇浆冻干粉80-120重量份、茶花粉180-260重量份、香茶菜20-50重量份、鸡内金 20-60重量份。
3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制 成的蜂皇浆冻干粉100重量份、鸡内金40重量份、香茶粉32重量份、茶花粉228重量份。
4.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其特征在于该组合物中蜂皇浆冻干粉为 蜂王浆真空冷冻，脱水干燥而成。
5.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下 步骤取香茶菜，粉碎成细粉，剩余的香茶菜加水煎煮1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度 为1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细分；鸡内金洗净， 60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，按常规的制 剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口 服液。
6.如权利要求5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1. 30 (60°C)的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金洗净， 60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶囊。
7.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物的检测方法，其特征在于该方法包括如下 含量测定和/或鉴别方法鉴别方法为取该中药组合物制剂8g，加醋酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加 乙醇Iml溶解，作为供试品溶液。另取茶花粉对照药材3g，同法制成对照药材溶液；照薄层 色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-10 1-3的石 油醚(60-90°C )_醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液；供试品色 谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。含量测定方法包括如下步骤色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 磷酸溶 液(40-60 60-40)为流动相；检测波长为210nm ；理论板数按10-羟基-反-2-癸烯酸峰 计算应不低于2000 ；对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷减压干燥24小时的10-羟基-2-癸烯酸对照 品适量，加甲醇制成每Iml含0. 06mg的溶液，即得；供试品溶液的制备取上述中药组合物制剂，研勻，取0. lg，精密称定，置索氏提取器中，加二氯甲烷适量，加热回流提取16-22小时，提取液蒸干，残渣用甲醇溶解，并转移至 25ml量瓶中，用甲醇至刻度，摇勻，用微孔滤膜(0.45μπι)滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即 得；相当原药材0. 3-0. 6g的该组合物制剂以10-羟基-2-癸烯酸(CltlH18O3)计，不得少于 4. Omg0
全文摘要
本发明公开了一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法，该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉、茶花粉、香茶菜、鸡内金。本发明药物具有明显改善肝病症状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。
文档编号A61K36/82GK101890111SQ20091014334
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月22日 优先权日2009年5月22日
发明者付建家, 付立家 申请人:北京亚东生物制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法，属于中药技术 领域。
背景技术：
肝硬化(包括肝腹水，脾肿大，门静脉高压，食道静脉曲张)是内科常见的疑难性 肝脏病，系由一种或多种致病因素长期或反复损害肝脏所致，目前以乙型病毒性肝炎为主 要致病因素。国内外对该病的治疗药物的研究十分重视，但至今尚无疗效可靠的药物。中医认为该病是由于长期肝郁，脾虚，血淤，最终导致肾阳肾阴亏虚，脾、肝、肾、 胃、大小肠多脏器虚损引发的一种全身性免疫功能低下的疾病。因此发明一舒肝健脾，益气活血的治疗肝硬化的中药组合物是可行的，同时可以 获得较大的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物；本发明的目的还在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法；本发明的目的还在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物制的检测方法；本发明的第一个目的是通过以下技术方案实现的一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物，该组合物是由下述重量份的原料药制成 的蜂皇浆冻干粉40-200重量份、茶花粉100-310重量份、香茶菜10_80重量份、鸡内 金10-100重量份；所述蜂皇浆冻干粉为蜂王浆真空冷冻，脱水干燥而成。该组合物优选由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉80-120重量份、茶花粉180-260重量份、香茶菜20_50重量份、鸡内 金20-60重量份。该组合物优选由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉100重量份、鸡内金40重量份、香茶粉32重量份、茶花粉228重量 份。本发明提供一种该组合物的制备方法为取香茶菜，粉碎成细粉，剩余的香茶菜加水煎煮1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对 密度为1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细分；鸡内金洗 净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，按常规的 制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、 口服液。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预 胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味 剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能 够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料。本发明提供一种该组合物胶囊剂的制备方法为取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相对密 度为1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金洗 净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶
囊，即得。本发明提供上述中药组合物检测方法，包括如下含量测定和/或鉴别方法鉴别 方法为取上述中药组合物制剂8g，加醋酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸 干，残渣加乙醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取茶花粉对照药材3g，同法制成对照药材 溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2 yl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以 6-10 1-3的石油醚(60-90°C)-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫 酸溶液；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。含量测定方法包括如下步骤色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 磷 酸溶液(40-60 60-40)为流动相；检测波长为210nm ；理论板数按10-羟基-反-2-癸烯 酸峰计算应不低于2000 ；对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷减压干燥24小时的10-羟基-2-癸烯酸 对照品适量，加甲醇制成每1ml含0. 06mg的溶液，即得；供试品溶液的制备取上述中药组合物制剂，研勻，取0. lg，精密称定，置索氏提 取器中，加二氯甲烷适量，加热回流提取16-22小时，提取液蒸干，残渣用甲醇溶解，并转移 至25ml量瓶中，用甲醇至刻度，摇勻，用微孔滤膜(0.45i!m)滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测 定，即得；相当原药材0. 3-0. 6g的该组合物制剂以10-羟基-2-癸烯酸(C10H1803)计，不得 少于4. Omgo下述实验例和实施例进一步说明但不限于本发明。实验例1药效学试验研究1实验材料1.1 药品阳性对照药养肝胶囊，杭州灵丹王药业有限公司生产，批准文号国药准字 B20040002。
1. 2动物Wi star大鼠，昆明种小鼠，早$均用。2对肝损伤小鼠血清中ALT含量的影响2. 1分组取75只昆明小鼠随机分为6组，每组15只，A组为正常对照组；B组为 模型对照组；C组为阳性对照组；D1组为据实施例1所述方法制得的药品，D2组为实施例6 药品；2. 2造模方法采用卡介苗和脂多糖联合的方法建立免疫性肝损伤小鼠模型。各 组动物适应性喂养3d后，除正常对照组外，每只小鼠1次尾静脉注射卡介苗5 X 107个活菌， 于注射BCG后第12d静脉注射脂多糖7. 5 y g/鼠，于16h后处死取材，正常对照组2次都以 相同方法注射等量生理盐水。2. 3给药与处理静脉注射卡介苗的第一天起开始灌胃给药，1次/d。正常对照组 与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳性对照药物治疗组清 肝扶正胶囊，3.9g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，3. 9g/kg剂量给药。正常对照组于第 12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检；其余组于静脉注 射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。2. 4观察指标及检测方法①检测谷一丙转氨酶(ALT)采用化学比色法测定。② 内源性一氧化氮(NO)测定采用放射免疫法，剖取0. 5g肝脏制成10%肝组织勻浆，在4°C 条件下，3000转/min，离心lOmin，取上清液。③内皮素(ET)检测采用放射免法直接测定 血浆ET浓度，结果见表1。表1各组血清ALT、ET、NO的变化情况比较 *与模型组比较，*P < 0. 05、**P < 0. 01 ； A与阳性对照组比较，AP < 0. 05。从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含 量有显著性改善，与阳性对照药物比较有显著性差异。3、对慢性肝损伤的保护作用大鼠皮下注射10% 5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，连续注射3个月，造成四氯 化碳慢性肝损伤动物模型，观察本发明药物对损伤肝的保护作用。正常对照组与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳 性对照药物治疗组养肝胶囊，1. 8g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，1. 8g/kg剂量给药。 正常对照组于第12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检； 其余组于静脉注射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检，结果见表 2。表2本发明药物对慢性肝损伤大鼠的保护作用(X士SD)
*与模型组比较，术P < 0. 05、< 0. 01 ； A与阳性对照组比较，AP < 0. 05。从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含 量有显著性改善，并且对慢性肝损伤有明显的的保护作用，与阳性对照药物比较有显著性差异。试验例4临床试验与结果1材料和方法1. 1 一般情况选择近5年来在门诊确认为慢性乙型活动性肝炎、旱期肝硬化的病 人155例。观察组79例.，男55例，女24例，年龄24 69岁，平均38. 5岁，疗程3 28 年，平均5. 4年。对照组76例，男54例，女22例，年龄27 71岁，平均32. 6岁，病程2 26年，平均5. 6年。1.2病例选择凡符合下列几条的患者，作为观察病例。①根据1990年上海第六次 全国病毒性肝炎会议修订的《病毒性肝炎防治方案》符合临床诊断为慢活肝且HBSAg阳性 者；②血小板计数< 8万/mm3 ；③蛋白电泳r > 23% ；④脾肿大，B超显示脾厚> 4. 0cm或 肋下触及脾脏。1. 3治疗方法两组患者同时给子西药治疗，乙肝疫苗30 y g肌注一月一次，维生 素C 0. 2%—日3次.潘生丁 25mg，一日3次，左旋咪唑25mg —日3次。观察组给予本发 明药物组合物(按照实施例1制备的胶囊剂)一日3次，一次5粒。对照组给予市售清肝 扶正胶囊，一日3次，一次5粒。服用3个月。1. 4检测指标生化检测(包括ALT、AST、血小板、蛋白电泳)，肝纤维化检测(包 括 HA、PIIIP，LN)。1.5疗效判定标准参照中华全国中医学会内科肝病专业委员会1991年天津会议 制定的《病毒性肝炎疗效判定标准(试行)》慢活肝疗效判定标准。2疗效结果2. 1药物对生化检测指标的影响，见表3。表3生化指标治疗前后变动情况(x 士 s)
7 注与对照组相比*P< 0. 05 **P < 0. 01从上表可以看出，临床中对生化指标的影响本发明药物与阳性对照药物比较有显 著性差异，本发明药物优于阳性对照药物。2. 2对肝纤维化检测指标的影响见表4表4肝纤维化检测指标变动情况(x 士 s) 注与对照组相比*P< 0. 05 **P < 0. 01从上表可以看出，本发明药物对肝纤维化指标的的影响显著高于阳性对照药物 组，本发明药物在对肝纤维化的改善效果更好。2. 3病状体征变化情况表5症状体征治疗前后比较 2. 4疗效综合判定表6临床疗效综合判定 注与对照组相比*P < 0. 05从表5和表6结果可以看出，本发明药物组合物对治疗慢性活动性肝炎、早期肝硬 化与阳性对照药物清肝扶正胶囊比较疗效有显著性提高，本发明药物具有明显改善肝病症 状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早 期肝硬化有较好疗效。
具体实施例方式实施例1处方蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金 洗净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶 囊，制成1000粒，即得。鉴别方法取本品内容物8g，加醋酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙 醇lml溶解，作为供试品溶液。另取茶花粉对照药材3g，同法制成对照药材溶液。照薄层色 谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2 yl，分别点于同一硅 胶G薄层板上，以石油醚(60-90°C)-醋酸乙酯(8 2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 5%香草醛硫酸溶液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。含量测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 磷 酸溶液(50 50)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按10-羟基-反-2-癸烯酸峰 计算应不低于2000 ；对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷减压干燥24小时的10-羟基-2-癸烯酸 对照品适量，加甲醇制成每lml含0. 06mg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研勻，取0. lg，精密称定，置 索氏提取器中，加二氯甲烷适量，加热回流提取18小时，提取液蒸干，残渣用甲醇溶解，并 转移至25ml量瓶中，用甲醇至刻度，摇勻，用微孔滤膜(0.45i!m)滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪，测 定，即得。本品每粒含蜂皇浆冻干粉以10-羟基-2-癸烯酸(C1(iH1803)计，不得少于4.0mg。功能与主治疏肝健脾，益气活血。用于肝郁脾虚挟瘀证引起的乏力，倦怠，食欲减 退，腹胀，大便溏，胁下痞块。亦适用于肝炎后肝硬化具有上述症状者的辅助治疗。用法与用量口服，一次4-6粒，一日3次，或遵医嘱。规格每粒装0.4g。实施例2
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蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮3小时，滤过，滤液浓缩至60°C时相 对密度为1. 25的稠膏，60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均勻，按药粉PEG600 甘油(6:6:1)的重量 比混合均勻，压制成软胶囊，即得。软胶囊囊壳以明胶甘油水(3 1 2)比例制备。实施例3蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内 金洗净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，加入 0. 01倍量的硬脂酸镁混勻，制粒，干燥，整粒，压片，得1000片，即得。实施例4蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至60°C时相 对密度为1. 28的稠膏，60°C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均勻，加入蔗糖3kg、山梨酸钾0. 1kg，加水调整 总量至10L，搅勻，灌装，即得。实施例5蜂皇浆冻干粉100g鸡内金40g香茶粉32g茶花粉228g制法取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1. 25-1. 30(60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金 洗净，60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶 囊，制成1000粒，即得。实施例6蜂皇浆冻干粉40g鸡内金12g香茶粉90g茶花粉120g该制剂的制备方法为a.取鸡内金用温水清洗至无腥味；b.取茶花粉，粉碎干燥过80目筛，备用；c.取香茶菜粉碎过80目筛，粗粉加水8倍量(重量比)煎煮，每次2小时，过滤，去 粗渣，把滤液浓缩至适量拌入细粉，以60°C烘干，加入鸡内金、茶花粉、蜂皇浆冻干粉拌勻， 低温装入胶囊即得。
权利要求
一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉40 200重量份、茶花粉100 310重量份、香茶菜10 80重量份、鸡内金10 100重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制 成的蜂皇浆冻干粉80-120重量份、茶花粉180-260重量份、香茶菜20-50重量份、鸡内金 20-60重量份。
3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制 成的蜂皇浆冻干粉100重量份、鸡内金40重量份、香茶粉32重量份、茶花粉228重量份。
4.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其特征在于该组合物中蜂皇浆冻干粉为 蜂王浆真空冷冻，脱水干燥而成。
5.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下 步骤取香茶菜，粉碎成细粉，剩余的香茶菜加水煎煮1-3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度 为1.25-1. 30 (60°C )的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细分；鸡内金洗净， 60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，按常规的制 剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口 服液。
6.如权利要求5所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤取香茶菜，粉碎成细粉，生育的香茶菜加水煎煮2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25-1. 30 (60°C)的稠膏，加入香茶菜细粉，混勻，60°C烘干，粉碎成细粉；鸡内金洗净， 60°C烘干，粉碎成细粉；将上述细粉与蜂皇浆冻干粉、茶花粉及淀粉适量混勻，装入胶囊。
7.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物的检测方法，其特征在于该方法包括如下 含量测定和/或鉴别方法鉴别方法为取该中药组合物制剂8g，加醋酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加 乙醇Iml溶解，作为供试品溶液。另取茶花粉对照药材3g，同法制成对照药材溶液；照薄层 色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-10 1-3的石 油醚(60-90°C )_醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液；供试品色 谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。含量测定方法包括如下步骤色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 磷酸溶 液(40-60 60-40)为流动相；检测波长为210nm ；理论板数按10-羟基-反-2-癸烯酸峰 计算应不低于2000 ；对照品溶液的制备精密称取五氧化二磷减压干燥24小时的10-羟基-2-癸烯酸对照 品适量，加甲醇制成每Iml含0. 06mg的溶液，即得；供试品溶液的制备取上述中药组合物制剂，研勻，取0. lg，精密称定，置索氏提取器中，加二氯甲烷适量，加热回流提取16-22小时，提取液蒸干，残渣用甲醇溶解，并转移至 25ml量瓶中，用甲醇至刻度，摇勻，用微孔滤膜(0.45μπι)滤过，取续滤液，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即 得；相当原药材0. 3-0. 6g的该组合物制剂以10-羟基-2-癸烯酸(CltlH18O3)计，不得少于 4. Omg0
全文摘要
本发明公开了一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法，该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉、茶花粉、香茶菜、鸡内金。本发明药物具有明显改善肝病症状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。
文档编号A61K36/82GK101890111SQ20091014334
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月22日 优先权日2009年5月22日
发明者付建家, 付立家 申请人:北京亚东生物制药有限公司
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