橙皮苷和/或柚皮苷的制药用途的制作方法
专利名称：橙皮苷和/或柚皮苷的制药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及橙皮苷和/或柚皮苷在制备促进胃动力作用药物的用途。
背景技术：
近年来，人类对胃动力病学及其功能紊乱的认识有了长足的进步，动力作为人体胃的重要生理功能之一，得到了医学界越来越多的关注和研究。胃动力不足，常常会导致胃胀、消化不良或小儿厌食等疾病。促胃动力的化学药品已经有许多，如吗丁啉、西沙比利、红霉素等，但作用有限，并且因价格昂贵及副作用较多等问题，临床应用受到一定的限制。
中药有许多复方具有促胃动力的功效，如四逆散、半夏泻心汤、人参汤、小建中汤等，但是中药单体研究较少。橙皮苷和柚皮苷是广泛存在于柚、柑橘、橙、枳实、枳壳中的黄酮类物质，已被作为苦味剂、发汗剂、还具有降胆固醇和治疗急慢性支气管炎的疗效，但是，尚没有报道橙皮苷和柚皮苷具有促进胃动力作用的应用。
橙皮苷的结构为 分子式C28H34O15，细树枝状针状结晶(pH6～7沉淀所得)。m.p.258～262℃，[α]D20-76°(c 2，吡啶)。略微溶于甲醇及热冰醋酸，几乎不溶于丙酮、苯及氯仿，而易溶于稀碱及吡啶。
柚皮苷的结构为 分子式C27H32O14，在110℃干燥至衡重为二水物，m.p.171℃。[α]D19-82°(乙醇)。1克溶于1000ml水，溶于丙酮、乙醇、热醋酸和热水，不溶于乙醚、己烷和氯仿。
发明内容
本发明的目的在于提供了橙皮苷和/或柚皮苷在制备促进胃动力药物的用途。
发明人在阿托品、多巴胺抑制小鼠胃排空和新斯的明致小鼠小肠碳末推进两种实验模型中意外发现本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物具有促进胃肠动力的作用。特别是，橙皮苷、柚皮苷和组合物对多巴胺抑制胃排空运动的影响优于吗叮啉。
由于橙皮苷和/或柚皮苷具有促进胃动力的功效，所以，它们可以制备治疗胃胀、消化不良或小儿厌食疾病的药物。
本发明中的橙皮苷和/或柚皮苷不但药理作用强，更重要的是毒性小，橙皮苷的LD50值为3.83±0.480g/kg、柚皮苷的LD50值为3.51±0.382g/kg、组合物的LD50值为4.10±0.410g/kg。在毒性远低于西药吗叮啉，具有良好的药用前景。
本发明所述的橙皮苷和/或柚皮苷可以是从含橙皮苷和/或柚皮苷的各种药材如枳实、枳壳、柑橘、柠檬、葡萄柚、橘红、橙等中提取获得橙皮苷和/或柚皮苷粗品或橙皮苷和/或柚皮苷单体纯品。提取方法为药材细粉，用乙醇提取，提取液回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，正丁醇萃取部位经浓缩干燥后，上D101型大孔树脂柱，依次用水、25％乙醇、50％乙醇和95％乙醇洗脱，50％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得橙皮苷和柚皮苷的混合总苷，经硅胶柱层析分离得到橙皮苷和柚皮苷单体纯品。
本发明所述的橙皮苷和/或柚皮苷也可以根据Rosenmund(Rosenmund，Ber.，61，2608(1958))和Zemlen，Bognar(Ber.，75，648(1942))描述的方法或其他化学方法进行合成得到。
本发明中的橙皮苷和/或柚皮苷可与药学上可接受的赋型剂一起，采用本领域的常规方法制备成各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、针剂等。含有本发明橙皮苷和柚皮苷的药物组合物的优选剂型是口服制剂。给药剂量为20-500mg/人/次，每天1-3次。
实验例1.动物急性毒性试验(1)口服给药健康雄性小鼠，体重18-25克，分别用橙皮苷、柚皮苷或其组合物(橙皮苷和柚皮苷比例为1∶1)配成水溶液灌胃5.0g/kg，连续一周，未见小鼠死亡。
(2)注射给药健康雄性小鼠，体重18-25克，分别用橙皮苷、柚皮苷或其组合物(橙皮苷和柚皮苷比例为1∶1)配成水溶液进行腹腔注射，连续一周，观察小鼠死亡情况。橙皮苷的LD50值为3.83±0.480g/kg、柚皮苷的LD50值为3.51±0.382g/kg、组合物的LD50值为4.10±0.410g/kg。
实验例2.对小鼠胃排空的影响采用阿托品、多巴胺抑制小鼠胃排空和新斯的明致小鼠小肠碳末推进两种实验模型，验证本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物促进胃肠动力的作用。
实验用药物分别为本发明中实施例中所得橙皮苷、柚皮苷和组合物(橙皮苷和柚皮苷比例为1∶1)，临用前用0.5％CMC-Na配制；对照品为吗叮啉(西安杨森制药公司批号010203)，临用前用蒸馏水配制。
2.1对阿托品、多巴胺抑制小鼠胃排空的影响本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.001)。结果见表1和表2。
表1 橙皮苷、柚皮苷和组合物对阿托品抑制胃排空运动的影响
表2 橙皮苷、柚皮苷和组合物对多巴胺抑制胃排空运动的影响
2.2 对新斯的明致小鼠小肠碳末推进的影响本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.01)，结果见表3。
表3 橙皮苷、柚皮苷和组合物对新斯的明致小鼠胃排空和小肠碳末推进的影响
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
具体实施例方式
实施例1枳实细粉600g，用70％乙醇提取3次(生药∶溶剂重量比为1∶8；1∶6；1∶6)，合并提取液，回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水至600ml，水液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，每次300ml。正丁醇萃取部位经浓缩干燥后得82g，上D101型大孔树脂柱，依次用水、25％乙醇、50％乙醇和95％乙醇洗脱，50％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得20％以上的橙皮苷和柚皮苷的混合总苷(47g)，经硅胶柱层析分离得到橙皮苷(95％，20g)和柚皮苷(95％，15g)纯品。经分别与橙皮苷和柚皮苷标准品的IR、UV、NMR、m.p.和TLC比较，确定了以上两纯品的化学结构。
实施例2将橙皮苷(2g)和柚皮苷(18g)以1∶9比例充分混合，搅拌、研磨得橙皮苷和柚皮苷的组合物(20g)。
实施例3将橙皮苷(10g)和柚皮苷(10g)以1∶1比例充分混合，搅拌、研磨得橙皮苷和柚皮苷的组合物(20g)。
实施例4将橙皮苷(18g)和柚皮苷(2g)以9∶1比例充分混合，搅拌、研磨得橙皮苷和柚皮苷的组合物(20g)。
权利要求
1.橙皮苷和/或柚皮苷在制备促进胃动力药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物是治疗胃胀、消化不良或小儿厌食的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷是从含橙皮苷和/或柚皮苷的各种药材中提取获得的粗品或单体纯品。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷是从枳实或枳壳中提取获得的。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷的提取方法为药材细粉，用乙醇提取，提取液回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，正丁醇萃取部位经浓缩干燥后，上D101型大孔树脂柱，依次用水、25％乙醇、50％乙醇和95％乙醇洗脱，50％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得橙皮苷和柚皮苷的混合总苷，经硅胶柱层析分离得到橙皮苷和柚皮苷单体纯品。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷是通过化学合成得到的。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的用途，其中所述的药物为口服制剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的药物剂量为20-500mg/人/次。
全文摘要
本发明公开了橙皮苷和/或柚皮苷在制备具有促进胃动力作用药物的用途。橙皮苷和/或柚皮苷在制备治疗胃胀、消化不良、小儿厌食药物的用途。
文档编号A61K31/7042GK1704065SQ200410042658
公开日2005年12月7日 申请日期2004年5月31日 优先权日2004年5月31日
发明者叶文才, 王广基, 唐春山, 孙旭 申请人:江西天科医药开发有限公司
技术领域：
本发明涉及橙皮苷和/或柚皮苷在制备促进胃动力作用药物的用途。
背景技术：
近年来，人类对胃动力病学及其功能紊乱的认识有了长足的进步，动力作为人体胃的重要生理功能之一，得到了医学界越来越多的关注和研究。胃动力不足，常常会导致胃胀、消化不良或小儿厌食等疾病。促胃动力的化学药品已经有许多，如吗丁啉、西沙比利、红霉素等，但作用有限，并且因价格昂贵及副作用较多等问题，临床应用受到一定的限制。
中药有许多复方具有促胃动力的功效，如四逆散、半夏泻心汤、人参汤、小建中汤等，但是中药单体研究较少。橙皮苷和柚皮苷是广泛存在于柚、柑橘、橙、枳实、枳壳中的黄酮类物质，已被作为苦味剂、发汗剂、还具有降胆固醇和治疗急慢性支气管炎的疗效，但是，尚没有报道橙皮苷和柚皮苷具有促进胃动力作用的应用。
橙皮苷的结构为 分子式C28H34O15，细树枝状针状结晶(pH6～7沉淀所得)。m.p.258～262℃，[α]D20-76°(c 2，吡啶)。略微溶于甲醇及热冰醋酸，几乎不溶于丙酮、苯及氯仿，而易溶于稀碱及吡啶。
柚皮苷的结构为 分子式C27H32O14，在110℃干燥至衡重为二水物，m.p.171℃。[α]D19-82°(乙醇)。1克溶于1000ml水，溶于丙酮、乙醇、热醋酸和热水，不溶于乙醚、己烷和氯仿。
发明内容
本发明的目的在于提供了橙皮苷和/或柚皮苷在制备促进胃动力药物的用途。
发明人在阿托品、多巴胺抑制小鼠胃排空和新斯的明致小鼠小肠碳末推进两种实验模型中意外发现本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物具有促进胃肠动力的作用。特别是，橙皮苷、柚皮苷和组合物对多巴胺抑制胃排空运动的影响优于吗叮啉。
由于橙皮苷和/或柚皮苷具有促进胃动力的功效，所以，它们可以制备治疗胃胀、消化不良或小儿厌食疾病的药物。
本发明中的橙皮苷和/或柚皮苷不但药理作用强，更重要的是毒性小，橙皮苷的LD50值为3.83±0.480g/kg、柚皮苷的LD50值为3.51±0.382g/kg、组合物的LD50值为4.10±0.410g/kg。在毒性远低于西药吗叮啉，具有良好的药用前景。
本发明所述的橙皮苷和/或柚皮苷可以是从含橙皮苷和/或柚皮苷的各种药材如枳实、枳壳、柑橘、柠檬、葡萄柚、橘红、橙等中提取获得橙皮苷和/或柚皮苷粗品或橙皮苷和/或柚皮苷单体纯品。提取方法为药材细粉，用乙醇提取，提取液回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，正丁醇萃取部位经浓缩干燥后，上D101型大孔树脂柱，依次用水、25％乙醇、50％乙醇和95％乙醇洗脱，50％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得橙皮苷和柚皮苷的混合总苷，经硅胶柱层析分离得到橙皮苷和柚皮苷单体纯品。
本发明所述的橙皮苷和/或柚皮苷也可以根据Rosenmund(Rosenmund，Ber.，61，2608(1958))和Zemlen，Bognar(Ber.，75，648(1942))描述的方法或其他化学方法进行合成得到。
本发明中的橙皮苷和/或柚皮苷可与药学上可接受的赋型剂一起，采用本领域的常规方法制备成各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、针剂等。含有本发明橙皮苷和柚皮苷的药物组合物的优选剂型是口服制剂。给药剂量为20-500mg/人/次，每天1-3次。
实验例1.动物急性毒性试验(1)口服给药健康雄性小鼠，体重18-25克，分别用橙皮苷、柚皮苷或其组合物(橙皮苷和柚皮苷比例为1∶1)配成水溶液灌胃5.0g/kg，连续一周，未见小鼠死亡。
(2)注射给药健康雄性小鼠，体重18-25克，分别用橙皮苷、柚皮苷或其组合物(橙皮苷和柚皮苷比例为1∶1)配成水溶液进行腹腔注射，连续一周，观察小鼠死亡情况。橙皮苷的LD50值为3.83±0.480g/kg、柚皮苷的LD50值为3.51±0.382g/kg、组合物的LD50值为4.10±0.410g/kg。
实验例2.对小鼠胃排空的影响采用阿托品、多巴胺抑制小鼠胃排空和新斯的明致小鼠小肠碳末推进两种实验模型，验证本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物促进胃肠动力的作用。
实验用药物分别为本发明中实施例中所得橙皮苷、柚皮苷和组合物(橙皮苷和柚皮苷比例为1∶1)，临用前用0.5％CMC-Na配制；对照品为吗叮啉(西安杨森制药公司批号010203)，临用前用蒸馏水配制。
2.1对阿托品、多巴胺抑制小鼠胃排空的影响本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.001)。结果见表1和表2。
表1 橙皮苷、柚皮苷和组合物对阿托品抑制胃排空运动的影响
表2 橙皮苷、柚皮苷和组合物对多巴胺抑制胃排空运动的影响
2.2 对新斯的明致小鼠小肠碳末推进的影响本发明中橙皮苷、柚皮苷和组合物与空白组比较具有显著性差异(P＜0.01)，结果见表3。
表3 橙皮苷、柚皮苷和组合物对新斯的明致小鼠胃排空和小肠碳末推进的影响
下面将描述本发明的实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
具体实施例方式
实施例1枳实细粉600g，用70％乙醇提取3次(生药∶溶剂重量比为1∶8；1∶6；1∶6)，合并提取液，回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水至600ml，水液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，每次300ml。正丁醇萃取部位经浓缩干燥后得82g，上D101型大孔树脂柱，依次用水、25％乙醇、50％乙醇和95％乙醇洗脱，50％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得20％以上的橙皮苷和柚皮苷的混合总苷(47g)，经硅胶柱层析分离得到橙皮苷(95％，20g)和柚皮苷(95％，15g)纯品。经分别与橙皮苷和柚皮苷标准品的IR、UV、NMR、m.p.和TLC比较，确定了以上两纯品的化学结构。
实施例2将橙皮苷(2g)和柚皮苷(18g)以1∶9比例充分混合，搅拌、研磨得橙皮苷和柚皮苷的组合物(20g)。
实施例3将橙皮苷(10g)和柚皮苷(10g)以1∶1比例充分混合，搅拌、研磨得橙皮苷和柚皮苷的组合物(20g)。
实施例4将橙皮苷(18g)和柚皮苷(2g)以9∶1比例充分混合，搅拌、研磨得橙皮苷和柚皮苷的组合物(20g)。
权利要求
1.橙皮苷和/或柚皮苷在制备促进胃动力药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物是治疗胃胀、消化不良或小儿厌食的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷是从含橙皮苷和/或柚皮苷的各种药材中提取获得的粗品或单体纯品。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷是从枳实或枳壳中提取获得的。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷的提取方法为药材细粉，用乙醇提取，提取液回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，正丁醇萃取部位经浓缩干燥后，上D101型大孔树脂柱，依次用水、25％乙醇、50％乙醇和95％乙醇洗脱，50％乙醇洗脱部位经浓缩干燥后得橙皮苷和柚皮苷的混合总苷，经硅胶柱层析分离得到橙皮苷和柚皮苷单体纯品。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的橙皮苷和/或柚皮苷是通过化学合成得到的。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的用途，其中所述的药物为口服制剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的药物剂量为20-500mg/人/次。
全文摘要
本发明公开了橙皮苷和/或柚皮苷在制备具有促进胃动力作用药物的用途。橙皮苷和/或柚皮苷在制备治疗胃胀、消化不良、小儿厌食药物的用途。
文档编号A61K31/7042GK1704065SQ200410042658
公开日2005年12月7日 申请日期2004年5月31日 优先权日2004年5月31日
发明者叶文才, 王广基, 唐春山, 孙旭 申请人:江西天科医药开发有限公司
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