含有莪术油的药物组合物的制药用途的制作方法

专利名称：：含有莪术油的药物组合物的制药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有莪术油和冰片的组合物在制备用于治疗盆腔炎病变的药物中的应用。
背景技术：
：盆腔炎为妇科的常见病。炎症可局限于一个部位，也可几个部位同时发病。按其发病过程、临床表现可分为急性与慢性两种。主要引起盆腔炎的病原体为葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧菌、性传播的病原体(如淋菌、沙眼衣原体、支原体、疱疹病毒)。引起盆腔炎的主要病因有1、产后或流产后感染分娩后产妇体质虚弱，宫颈口因有残血浊液流出，未及时关闭，宫腔内有胎盘的剥离面，或分娩造成产道损伤，或有胎盘、胎膜残留等，或产后过早有性生活，病原体乘虚侵入宫腔内，容易引起感染；自然流产、药物流产过程中阴道流血时间过长，或有组织物残留于宫腔内，或人工流产手术无菌操作不严格等均可以发生流产后感染。2、宫腔内手术操作后感染如放置或取出宫内节育环、刮宫术、输卵管通液术、子宫输卵管造影术、宫腔镜检査、黏膜下子宫肌瘤摘除术等，由于术前有性生活或手术消毒不严格或术前适应症选择不当，生殖道原有慢性炎症，经手术干扰而引起急性发作并扩散；也有的患者手术后不注意个人卫生，或术后不遵守医嘱，同样可使细菌上行感染，引起盆腔炎。3、经期卫生不良若不注意经期卫生，使用不洁的卫生巾和护垫，经期盆浴、经期性交等均可使病原体侵入而引起炎症。4、邻近器官的炎症直接蔓延最常见的是阑尾炎、腹膜炎时，由于它们与女性内生殖器官毗邻，炎症可以通过直接蔓延，引起盆腔炎症；患慢性宫颈炎时，炎症也可通过淋巴循环，引起盆腔结缔组织炎。5、慢性盆腔炎的急性发作等。慢性盆腔炎常为急性盆腔炎未能彻底治疗，或患者体质较差，病程迁延所致。它可使机体发生慢性输卵管炎与输卵管积水、输卵管卵巢炎及输卵管卵巢囊肿、慢性盆腔结缔组织炎。目前，中医药治疗盆腔炎取得了一定的成效，但大多使用多味中药组成的复方，成分复杂，疗效不够确切，且多为口服制剂，患者依从性差。因此，仍需开发成分简单、疗效确切、方便使用、起效迅速的药物组合物来治疗盆腔炎。
发明内容本发明采用含有莪术油和冰片的组合物治疗盆腔炎。具有药味简单、起效迅速、疗效显著、无毒副作用、标本兼治的功效。本发明的药物组合物的活性成分主要为莪术油0.329.0%、冰片0.327.0%，以重量百分含量计；组合物中可以含有常用制剂辅料，并按照常规制剂工艺制备成任何一种适合临床上使用的药物制剂形式。西医认为主要引起盆腔炎的病原体为葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧菌、性传播的病原体(如淋菌、沙眼衣原体、支原体、疱疹病毒)。引起盆腔炎的主要病因有产后或流产后感染、宫腔内手术操作后感染、经期卫生不良等。传统中医将盆腔炎分为热毒型、湿热型、湿热淤滞型、淤血阻滞型、冲任虚寒型五类，采用中医药方法辨证施治的同时配合西医治疗，可达到标本兼治的效果。本发明的组合物可以按照常规制剂方法制备成适于各种给药途径的药物制剂，优选直肠给药。药物经直肠到达盆腔有三条途径，其一，部分药物经直肠粘膜吸收后到达肝脏，代谢后进入血液循环；其二，约50%的药物经直肠吸收后绕过肝脏，从下腔/腹静脉直接入大循环；其三，药物透过直肠粘膜、肠壁，通过与盆腔沟通的淋巴管，毛细血管直接作用于盆腔。以上三条途径都可以使直肠给药的药物到达盆腔发挥药效。直肠给药的优点其一，不经过消化道，可避免胃酸和酶对药物的影响，同时也避免了对胃肠的刺激，患者依从性好；其二，50%药物避免了肝脏的首过效应，降低了药物对肝脏的毒副作用和被肝脏破坏；其三，部分药物直达盆腔，起效迅速，病灶局部药物浓度高，疗效增强；其四，直肠给药比口服给药生物利用度高，同样剂量的药物直肠给药的作用大于口服药物的作用；其五，中药直肠给药在吸收速度、显效速度上比传统的丸、片、栓、汤剂均快，达峰浓度高，达峰时间短。现代药理学研究显示，莪术油(含大约67种化学成分，其中具有明确药理活性的有14种)和冰片具有如下作用一、广谱抗病原微生物、抗炎作用1、抗霉菌作用对白色念珠菌、光滑念珠菌的生长繁殖有较强的抑杀作用；对白色念珠菌感染的家兔阴道炎有抗菌及促进炎症恢复的作用。2、抗病毒作用本品对合胞病毒、流感病毒Al和A3型及副流感病毒I型有直接灭活作用，对HPV、乙型脑炎病毒、III型腺病毒有较强的抑制作用。3、抗细菌作用可抑制金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、d-链球菌、e-链球菌、滕黄微球菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、蜡样芽孢杆菌、阴道棒状杆菌、类白喉杆菌、脆弱类杆菌、消化道链球菌、伤寒杆菌、霍乱弧菌等细菌的生长与繁殖。4、抗支原体和抗滴虫作用含有莪术油和冰片的市售产品"保妇康栓"(含基质)对支原体(解脲脲原体)MIC范围为10.00-20.00mg/ml，对阴道毛滴虫MCC范围为1.25-2.50mg/tnl。5、抗炎作用对巴豆油、角叉菜胶所致小鼠局部炎症有抗炎作用。二、促进炎症等损伤组织的更新修复。三、促进机体免疫反应增加末梢血白细胞数，增强吞噬细胞的吞噬能力。莪术油为抗病毒药，莪术的功能主治为行气破血，消积止痛。冰片的功能主治为开窍醒神，清热止痛。具有莪术油和冰片的组合物通过直肠给药可以治疗盆腔炎。具体实施例方式本发明使用含有莪术油和冰片的组合物治疗盆腔炎。本发明使用的组合物中莪术油和冰片的含量以重量百分比计为莪术油0.329.0%、冰片O.327%;优选莪术油3.515.0%、冰片3.014.5%;更优选莪术油4.710.0%、冰片3.09.0%。本发明组合物还可含有任何药学上可接受的辅料。本发明所述的组合物可被制成各种药物剂型，例如栓剂、软胶囊剂、凝胶剂、涂膜剂，软膏剂、溶液剂、泡腾剂等。为了更快地到达病变部位，免除肝脏的首过效应，本发明组合物的优选给药途径为直肠给药。本发明所述组合物的直肠给药的各种剂型可通过任何本领域己知的方法制备，本领域技术人员可根据具体剂型容易地确定其制备方法。本发明所述组合物的各种剂型的示例组成及制备将在下文详细描述。1.栓剂本发明所述组合物的栓剂可含有例如以下的一种或多种水溶性栓剂基质甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇、聚山梨酯和硬脂酸聚烃氧酯等。制法-(1)将基质置于化料罐中，加热，搅拌至基质完全熔化，然后加入透皮吸收促进剂，如月桂氮卓酮等，搅拌均匀；(2)取莪术油、冰片，将它们混匀；(3)将(l)、(2)二步骤所得混合物转移合并至调配罐中，混匀、灌装、冷冻即得。2.软胶囊剂本发明所述组合物的软胶囊剂可含有例如聚乙二醇400、聚乙二醇4000等的稀释剂。(1)胶囊内容物的制备将莪术油、冰片与稀释剂混合，加热搅拌使它们完全溶解，匀质后备用。(2)囊皮组成囊皮一般由胶料、增塑剂、附加剂和水构成，其组成比例按照重量百分比计通常为-胶料3050%增塑剂820%水3050%附加剂0.1~3%胶料可以是皮胶、骨胶等，优选使用骨胶。增塑剂例如可选自丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇类等的一种或多种。水可选自纯化水或注射用水。附加剂可选自抗氧剂、崩解剂、遮光剂中的一种或多种。(3)囊皮胶液的制备取胶料，加入适量的水使其吸水溶胀。另将增塑剂及余下的水置于溶胶桶中均匀混合。加入溶胀的胶料和附加剂，搅拌，熔融，保温，在真空(真空度通常为-0.08MPa)下脱气，加入稀释剂(例如聚乙二醇400),混匀，保温待用。(4)软胶囊的制备A滴制法将制备好的内容物及囊皮胶液分别加入滴丸机的贮槽中，经喷头将包好的油丸滴入液状石蜡冷却剂中，按常规方法收集胶丸，并整丸与干燥即得。B压制法将制备好的内容物及囊皮胶液分别加入软胶囊机中压制成胶丸，经整丸、干燥、洗丸、检丸后即得。3.凝胶剂本发明所述组合物的凝胶剂可含有凝胶辅料、辅料溶胀剂、pH调节剂等赋型剂。凝胶辅料可选自卡波姆、海藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。辅料溶胀剂可选自水(纯化水、注射用水)、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙二醇等常用溶剂中的一种或多种。pH调节剂可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、三乙醇胺等常用碱性物质中的一种或多种。制备方法包括以下步骤(1)取凝胶辅料用溶胀剂溶胀，静置48小时，待完全溶胀后用pH调节剂调节pH值至4~6,得凝胶基质备用。(2)取莪术油、冰片、透皮吸收促进剂，溶于聚乙二醇类溶剂中，搅拌均匀，得混合液备用。(3)将(1)、(2)混合均匀，即得凝胶剂。制备实施例l:栓剂主要成分莪术油82g冰片75g聚氧乙烯硬脂酸酯1551g聚山梨酯8075g制法(1)将水溶性栓剂基质聚氧乙烯硬脂酸酯加热，搅拌至完全熔化，搅拌均匀；(2)取莪术油与聚山梨酯80混匀(3)冰片用适量乙醇溶解，加入(2)中，混匀；(4)将(l)、(2)和(3)所得混合物转移合并至调配罐中，混匀、灌装、冷冻，制成1000粒，即得。制备实施例2:软胶囊剂内容物主要成分莪术油82g冰片75g聚乙二醇400298g聚乙二醇4000145g制法1、囊皮制备取明胶，加入适量的水使明胶吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70'C，混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，熔融，保温，真空(真空度为-0.08MPa)30分钟左右即可，抽气以除去气泡，以洁净白布过滤，加入聚乙二醇400，混匀，然后保温50°C，保温备用。2、内容物制备取上述聚乙二醇400加热至8(TC，将冰片加入，待完全溶解后加入聚乙二醇4000搅拌至溶解，温度降至40-5(TC时加入莪术油，搅拌均匀，待温度降至25-3(TC时过胶体磨磨2遍，每次5分钟，制成内容物，半成品检测，保温条件下，灌封于1000粒软胶囊中，即得。实验例本发明药物组合物治疗盆腔炎的临床试验观察收治患者20例(IO例使用上述实施例制备的栓剂、IO例使用上述实施例制备的软胶囊剂)，患者年龄22-40岁。1、中医诊断标准传统中医将盆腔炎分为五类-1.热毒型高热，寒战，头痛，小腹疼痛，带下量多如脓，臭秽，尿黄便秘，舌质红，苔黄，脉滑数或弦数。2.湿热型低热，小腹疼痛灼热感，口干不欲饮，带下量多色黄质稠，或赤黄相兼，舌质红、苔黄腻，脉滑数。3.湿热淤滞型小腹胀痛，口苦口干，带下黄而稠，小便混浊，大便干结，舌黯红，苔黄或白，脉弦或弦数。4.淤血阻滞型下腹持续疼痛拒按，或经行不畅，或量多有块，舌紫黯，或有淤斑淤点，苔薄，脉沉弦或涩。5.冲任虚寒型小腹冷痛，喜暖喜按，带下量多色白质稀，畏寒肢冷，舌质淡，苔薄白，脉沉细。2、治疗方法根据病情每晚睡前直肠给药上述栓剂或软胶囊剂1粒，7-8天1疗程。3、疗效评定标准治愈症状、体征消失，妇科检查子宫附件未见异常。显效症状明显减轻，体征消失，妇科检查盆腔炎性包块縮小明显。有效症状、体征明显减轻，盆腔炎性包块缩小不明显。无效症状、体征有所改善，盆腔炎性包块仍存在，附件压痛明显。4、治疗结果在收治的20例门诊患者中，总有效率为80%;痊愈率为50%;无效率为20%(见表l、2、3)表1使用本发明栓剂的10例病例疗效分类观察表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2使用本发明软胶囊剂的10例病例疗效分类观察表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3本发明涉及的20例病例疗效分类观察表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>典型病例1李某女28岁主诉腰腹疼痛，白带量多一年多。治疗时病史患者自一次早产后，小腹两侧开始疼痛，腰痛，身体疲倦乏力，精神萎靡,白带量多、颜色黄、质粘稠，小便多，经期下腹坠痛加剧，月经周期尚正常，血量多、色红。西医诊断慢性盆腔炎。中医主要为湿热气血瘀滞治疗经过经本发明栓剂治疗一个疗程后白带减少，仍有腰痛，小腹痛，继用第二疗程，药后腰腹坠痛减轻，白带量减少，仅见小腹两侧疼痛隐隐发作，第三疗程后症状基本消失，巩固治疗2疗程后，月经已过期8天，査尿妊娠免疫试验阳性，己怀孕。2张某女35岁主诉小腹痛，白带量多近1年，近日症状加重。治疗时病史因一次流产刮宫后，开始右侧小腹隐痛，继而整个下腹部疼痛，白带量多、质稠微黄。经妇科检査，诊断为盆腔炎，曾用抗生素治疗，症状未减。近日来腹痛加重，伴有低烧，血査白细胞17000/立方毫米。西医诊断慢性盆腔炎急性发作。中医主要为湿热热毒瘀结治疗经过经本发明胶囊剂治疗一个疗程后腹痛减轻，白带量减少，复査血，白细胞9000/立方毫米。再继用一疗程症状缓解，近期有效。后巩固疗效连续2疗程，病告愈。权利要求1、含有莪术油和冰片的组合物在制备治疗盆腔炎的药物中的用途。2、根据权利要求l所述的用途，所述组合物按重量百分比计含有下述活性成分莪术油O.329.0%、冰片O.327.0%;优选含有莪术油3.515.0%、冰片3.014.5%;更优选含有莪术油4.710.01冰片3.09.0%。3、根据权利要求1或2所述的用途，其中药物组合物为栓剂、软胶囊剂、凝胶剂、涂膜剂，软膏剂、溶液剂、泡腾剂等。4、根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物中的活性成分仅为莪术油和冰片。5、根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物被制成适于直肠给药的形式。6、根据权利要求5所述的用途，其中所述药物被制成适于直肠给药的栓剂形式。7、根据权利要求5所述的用途，其中所述药物被制成适于直肠给药的软胶囊形式。全文摘要本发明提供了含莪术油和冰片的药物组合物直肠给药治疗盆腔炎的新的制药用途。其中组合物可以按照常规制剂工艺制备成任何一种适合临床上使用的药物制剂形式。经临床验证，本发明的药物组合物对于盆腔炎具有良好的治疗作用。文档编号A61K36/88GK101618192SQ20091014350公开日2010年1月6日申请日期2009年6月3日优先权日2009年6月3日发明者冯仲异,容陈,娴黄申请人:海南碧凯药业有限公司