肉毒杆菌毒素的纳米/微封装和释放的制作方法
专利名称：肉毒杆菌毒素的纳米/微封装和释放的制作方法
肉毒杆菌毒素的纳米/微封装和释放发明的详细说明使用大小从10纳米到1000纳米，1微米到1000微米，1毫米到10毫米的各种模
板来封装肉毒杆菌毒素。模板可由纳米合成物材料合成，例如硅，碳酸盐，碳酸钙，聚苯乙烯寸。模板准备，有孔模板和封装可以选择商业购买或自制的有孔或无孔纳米合成物模板。有孔模板的合成可以通 过在精确的搅拌下混合沉淀物来形成原料。这种情况下，有孔模板封装会有两种途径1，要被封装的肉毒杆菌毒素被吸附在模板孔内，随后被纳米合成壳覆盖。2，在模板形成的同时加入肉毒杆菌毒素来完成封装。例如同氯化钙和碳酸钠一起 沉淀形成含有肉毒杆菌毒素的碳酸钙粒子。混合速度，成分和要被封装的肉毒杆菌毒素的 浓度制造出随后被混合有机-无机(聚合粒子或纳米粒子)封装壳覆盖的模板浓缩或模板 固定的肉毒杆菌毒素。肉毒杆菌毒素的浓度由它的初始浓度控制，也可以加相对的量到沉 淀形成的模板母体上。模板可以被去除(例如碳酸钙可以在微酸性溶液中被溶解或通过钙的配位作 用)，留下肉毒杆菌毒素自由漂浮在纳米囊和微囊内，或者保持完整。在后种情况下，可从 生物可降解的或生物惰性的模板或有机-无机(聚合粒子和纳米粒子)覆盖模板上进行释 放。所有情形下，被封装的肉毒杆菌毒素可以从纳米囊和微囊中按照要求的释放顺序或释 放方案进行释放。肉毒杆菌毒素可以用两种方式并入囊内。第一种方式，肉毒杆菌毒素可以被正电 生物适合/生物可降解聚合体组合或吸附，例如胶原质，聚乙烯和/或其它用来制作合成肉 毒杆菌毒素壳的原料。肉毒杆菌毒素可以通过壳降解过程诱导释放，例如通过在胶原质/ 肉毒杆菌毒素壳内的胶原酶降解胶原质。另外一种方法是把肉毒杆菌毒素的微粒子和纳米 粒子封装在囊腔内。任何封装形式的肉毒杆菌毒素例如囊，填充模板，混合有机_无机覆盖模板和纳 米囊和微囊都可以用磁纳米粒子使其功能化，使所描述的传输媒介具有磁性反应能力，或 者用其它纳米粒子实现透视显像或激活功能。金属纳米粒子(金，银粒子)放入混合壳会 使这些囊具有光激发释放能力。无孔模板的封装为进行无孔模板封装，首先在模板周围形成纳米合成或混合纳米合成壳。然后，有 两种情况1，要被封装的肉毒杆菌毒素直接被吸入模板，随后被纳米合成壳覆盖。然后去除 或溶解模板来形成中空壳。2，模板首先由纳米合成或混合纳米合成壳覆盖，然后下一步再封装。在这种方法 中，模板首先被去除或溶解。在普通的或增强的渗透性下，要被封装的肉毒杆菌毒素渗透进 入纳米合成壳内。然后降低渗透性或激烈降低来实现包合和封装。渗透性控制方法包括聚 合属性，热处理，酸度，离子力，和外场。
纳米合成覆盖层通过吸附，界面吸附，界面配位，表面诱导聚合和沉淀，或相关化合，来沉淀纳米合 成或混合纳米合成壳(聚合粒子或纳米粒子)到模板上。纳米合成或混合纳米合成覆盖层 是通过吸附被沉淀，吸附可以依靠盐，PH值等浓度来定。模板可从生物惰性材料，例如硅，或 生物适合材料，例如碳酸钙中选择。生物可降解模板可被用来作为传输时的结构支持。有 必要实现技术优势时，覆盖层和聚合覆盖层也可以通过喷雾来应用。另外一种设想也可行，就是通过中心分解来去除模板。由于溶剂能够渗透纳米合 成壳，这样就可以去除中心留下完整的纳米合成壳。纳米合成壳具有保护和释放控制功能。 作为控制释放，纳米壳的厚度或外部刺激/场将确定时间间隔，在间隔中部分设定的封装 肉毒杆菌毒素离开纳米囊或微囊。纳米合成和/或聚合覆盖层也可以由被称为‘聪明的’生物可降解聚合物和纳米 合成物组成。覆盖和覆盖层的厚度和组合条件来控制释放，释放是可以在特定的时间段进 行调节的，比如小时，天，星期，月等。即时释放可以通过外场来实现。小分子的封装和纳米 封装的纳米合成聚合覆盖层可以用不溶于水的/溶于水的聚合物，溶胶与凝胶覆盖物，化 学交联，或油基覆盖物来增强。纳米囊和微囊的改进纳米和微合成囊的纳米合成壳可以用合适的制剂来改良以避免摄入。另一方面， 纳米和微合成囊壳也可以被改良来诱导特定地点摄入。进步说明纳米合成覆盖物可以广泛应用聚合体，聚合合成物，有机纳米合成物，混合有 机-无机纳米合成物等。可以用聚合物和化合物制作聚合纳米合成覆盖物，包括但不限于 聚赖氨酸，聚精氨酸，聚谷氨酸，凝胶，胶原质，多聚糖，壳聚糖，葡聚糖，和它们的派生物。 ‘聪明的’生物可降解聚合覆盖物被用来应用于那些不需要外部释放操作和激活的。外场 和外激活被应用于需要特定释放顺序的混合有机_无机纳米合成纳米囊和微囊。混合有 机-无机合成物包含聚合物，有机成分，无机粒子和纳米粒子，例如贵金属，金属氧化物，磁 性粒子等。有些应用中，封装肉毒杆菌毒素是自由的在纳米囊和微囊内。还有些应用中，封 装肉毒杆菌毒素是模板固定在纳米囊和微囊内。在封装处理时纳米囊和微囊内是暴露在温 和条件下，它的结构是不会被改变和受影响的。以上描述的步骤广泛应用于，但不限于，组 织，皮肤，在活有机体等。封装环境可是是水，缓冲液，或各种溶剂。
权利要求
肉毒杆菌毒素通过以下方式进行封装的方法A、吸附进入多孔模板的孔内；B、在多孔模板的形成时加入肉毒杆菌毒素；C、吸附进入无孔模板内；D、肉毒杆菌毒素渗透进入现有的纳米合成壳内以及包合；E、或者直接将肉毒杆菌毒素封装进入纳米合成壳。
2.根据权利要求1中所述的方法，在最终使用前模板被去除或完整留下。
3.根据权利要求1中所述的方法，从中心分解去除模板。
4.根据权利要求1的方法，其中应用磁性，金属或荧光粒子，纳米粒子和染料来增加锁 定，移动，激活，定位或显像功能。
5.根据权利要求1中所述的方法，模板被用来作为传输时的结构支持。
6.根据权利要求1方法，其中纳米合成壳提供控制释放功能。
7.根据权利要求1的方法，其中壳可以被改良用来诱导特定地点摄入。
8.根据权利要求1的方法，其中壳可以被改良用来诱导粘合或特定粘合到细胞和组织上。
9.根据权利要求1的方法，其中壳可以被改良用来防止纳米合成囊粘合到细胞和组织上。
10.根据权利要求1的方法，其中通过吸附或喷雾来沉淀纳米合成或混合纳米合成覆盖物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的用不溶水/溶水聚合物，油脂，溶胶凝胶覆盖物，或油基覆盖物增强覆盖层。
全文摘要
本发明描述了在加工后期或有孔和无孔模板准备期(胶状粒子)通过包合或包封肉毒杆菌毒素的封装和控制方法，和随后的释放方法。这种封装方法是应用有机物的沉积或吸附比如聚合物；或无机物的沉积或吸附，比如粒子或纳米粒子；或合成物的沉积或吸附来形成有机物或有机-无机合成物，也就是混合纳米合成壳，纳米和微囊。通过这些方法，在各种应用中包括(但不限于)在活有机体或注射，通过自降解或外部作用来实现可控传输、控制和随后的释放，来使用被封装在纳米合成壳内或固定在模板内的肉毒杆菌毒素。
文档编号A61K9/50GK101856341SQ200910143630
公开日2010年10月13日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年4月9日
发明者格林伯格·亚历山大 申请人:美国吉姆迪生物科技有限公司
肉毒杆菌毒素的纳米/微封装和释放发明的详细说明使用大小从10纳米到1000纳米，1微米到1000微米，1毫米到10毫米的各种模
板来封装肉毒杆菌毒素。模板可由纳米合成物材料合成，例如硅，碳酸盐，碳酸钙，聚苯乙烯寸。模板准备，有孔模板和封装可以选择商业购买或自制的有孔或无孔纳米合成物模板。有孔模板的合成可以通 过在精确的搅拌下混合沉淀物来形成原料。这种情况下，有孔模板封装会有两种途径1，要被封装的肉毒杆菌毒素被吸附在模板孔内，随后被纳米合成壳覆盖。2，在模板形成的同时加入肉毒杆菌毒素来完成封装。例如同氯化钙和碳酸钠一起 沉淀形成含有肉毒杆菌毒素的碳酸钙粒子。混合速度，成分和要被封装的肉毒杆菌毒素的 浓度制造出随后被混合有机-无机(聚合粒子或纳米粒子)封装壳覆盖的模板浓缩或模板 固定的肉毒杆菌毒素。肉毒杆菌毒素的浓度由它的初始浓度控制，也可以加相对的量到沉 淀形成的模板母体上。模板可以被去除(例如碳酸钙可以在微酸性溶液中被溶解或通过钙的配位作 用)，留下肉毒杆菌毒素自由漂浮在纳米囊和微囊内，或者保持完整。在后种情况下，可从 生物可降解的或生物惰性的模板或有机-无机(聚合粒子和纳米粒子)覆盖模板上进行释 放。所有情形下，被封装的肉毒杆菌毒素可以从纳米囊和微囊中按照要求的释放顺序或释 放方案进行释放。肉毒杆菌毒素可以用两种方式并入囊内。第一种方式，肉毒杆菌毒素可以被正电 生物适合/生物可降解聚合体组合或吸附，例如胶原质，聚乙烯和/或其它用来制作合成肉 毒杆菌毒素壳的原料。肉毒杆菌毒素可以通过壳降解过程诱导释放，例如通过在胶原质/ 肉毒杆菌毒素壳内的胶原酶降解胶原质。另外一种方法是把肉毒杆菌毒素的微粒子和纳米 粒子封装在囊腔内。任何封装形式的肉毒杆菌毒素例如囊，填充模板，混合有机_无机覆盖模板和纳 米囊和微囊都可以用磁纳米粒子使其功能化，使所描述的传输媒介具有磁性反应能力，或 者用其它纳米粒子实现透视显像或激活功能。金属纳米粒子(金，银粒子)放入混合壳会 使这些囊具有光激发释放能力。无孔模板的封装为进行无孔模板封装，首先在模板周围形成纳米合成或混合纳米合成壳。然后，有 两种情况1，要被封装的肉毒杆菌毒素直接被吸入模板，随后被纳米合成壳覆盖。然后去除 或溶解模板来形成中空壳。2，模板首先由纳米合成或混合纳米合成壳覆盖，然后下一步再封装。在这种方法 中，模板首先被去除或溶解。在普通的或增强的渗透性下，要被封装的肉毒杆菌毒素渗透进 入纳米合成壳内。然后降低渗透性或激烈降低来实现包合和封装。渗透性控制方法包括聚 合属性，热处理，酸度，离子力，和外场。
纳米合成覆盖层通过吸附，界面吸附，界面配位，表面诱导聚合和沉淀，或相关化合，来沉淀纳米合 成或混合纳米合成壳(聚合粒子或纳米粒子)到模板上。纳米合成或混合纳米合成覆盖层 是通过吸附被沉淀，吸附可以依靠盐，PH值等浓度来定。模板可从生物惰性材料，例如硅，或 生物适合材料，例如碳酸钙中选择。生物可降解模板可被用来作为传输时的结构支持。有 必要实现技术优势时，覆盖层和聚合覆盖层也可以通过喷雾来应用。另外一种设想也可行，就是通过中心分解来去除模板。由于溶剂能够渗透纳米合 成壳，这样就可以去除中心留下完整的纳米合成壳。纳米合成壳具有保护和释放控制功能。 作为控制释放，纳米壳的厚度或外部刺激/场将确定时间间隔，在间隔中部分设定的封装 肉毒杆菌毒素离开纳米囊或微囊。纳米合成和/或聚合覆盖层也可以由被称为‘聪明的’生物可降解聚合物和纳米 合成物组成。覆盖和覆盖层的厚度和组合条件来控制释放，释放是可以在特定的时间段进 行调节的，比如小时，天，星期，月等。即时释放可以通过外场来实现。小分子的封装和纳米 封装的纳米合成聚合覆盖层可以用不溶于水的/溶于水的聚合物，溶胶与凝胶覆盖物，化 学交联，或油基覆盖物来增强。纳米囊和微囊的改进纳米和微合成囊的纳米合成壳可以用合适的制剂来改良以避免摄入。另一方面， 纳米和微合成囊壳也可以被改良来诱导特定地点摄入。进步说明纳米合成覆盖物可以广泛应用聚合体，聚合合成物，有机纳米合成物，混合有 机-无机纳米合成物等。可以用聚合物和化合物制作聚合纳米合成覆盖物，包括但不限于 聚赖氨酸，聚精氨酸，聚谷氨酸，凝胶，胶原质，多聚糖，壳聚糖，葡聚糖，和它们的派生物。 ‘聪明的’生物可降解聚合覆盖物被用来应用于那些不需要外部释放操作和激活的。外场 和外激活被应用于需要特定释放顺序的混合有机_无机纳米合成纳米囊和微囊。混合有 机-无机合成物包含聚合物，有机成分，无机粒子和纳米粒子，例如贵金属，金属氧化物，磁 性粒子等。有些应用中，封装肉毒杆菌毒素是自由的在纳米囊和微囊内。还有些应用中，封 装肉毒杆菌毒素是模板固定在纳米囊和微囊内。在封装处理时纳米囊和微囊内是暴露在温 和条件下，它的结构是不会被改变和受影响的。以上描述的步骤广泛应用于，但不限于，组 织，皮肤，在活有机体等。封装环境可是是水，缓冲液，或各种溶剂。
权利要求
肉毒杆菌毒素通过以下方式进行封装的方法A、吸附进入多孔模板的孔内；B、在多孔模板的形成时加入肉毒杆菌毒素；C、吸附进入无孔模板内；D、肉毒杆菌毒素渗透进入现有的纳米合成壳内以及包合；E、或者直接将肉毒杆菌毒素封装进入纳米合成壳。
2.根据权利要求1中所述的方法，在最终使用前模板被去除或完整留下。
3.根据权利要求1中所述的方法，从中心分解去除模板。
4.根据权利要求1的方法，其中应用磁性，金属或荧光粒子，纳米粒子和染料来增加锁 定，移动，激活，定位或显像功能。
5.根据权利要求1中所述的方法，模板被用来作为传输时的结构支持。
6.根据权利要求1方法，其中纳米合成壳提供控制释放功能。
7.根据权利要求1的方法，其中壳可以被改良用来诱导特定地点摄入。
8.根据权利要求1的方法，其中壳可以被改良用来诱导粘合或特定粘合到细胞和组织上。
9.根据权利要求1的方法，其中壳可以被改良用来防止纳米合成囊粘合到细胞和组织上。
10.根据权利要求1的方法，其中通过吸附或喷雾来沉淀纳米合成或混合纳米合成覆盖物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述的用不溶水/溶水聚合物，油脂，溶胶凝胶覆盖物，或油基覆盖物增强覆盖层。
全文摘要
本发明描述了在加工后期或有孔和无孔模板准备期(胶状粒子)通过包合或包封肉毒杆菌毒素的封装和控制方法，和随后的释放方法。这种封装方法是应用有机物的沉积或吸附比如聚合物；或无机物的沉积或吸附，比如粒子或纳米粒子；或合成物的沉积或吸附来形成有机物或有机-无机合成物，也就是混合纳米合成壳，纳米和微囊。通过这些方法，在各种应用中包括(但不限于)在活有机体或注射，通过自降解或外部作用来实现可控传输、控制和随后的释放，来使用被封装在纳米合成壳内或固定在模板内的肉毒杆菌毒素。
文档编号A61K9/50GK101856341SQ200910143630
公开日2010年10月13日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年4月9日
发明者格林伯格·亚历山大 申请人:美国吉姆迪生物科技有限公司
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