一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用的制作方法

专利名称：：一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物，它们的制备和其组合物在治疗男女性功能障碍的应用。
背景技术：
：应用磷酸二酯酶抑制剂治疗男性性功能障碍已取得了很好的效果，西地那非的应用就是其中一例。女性同样有性功能障碍(FemaleSexualDysfunctionFSD)。一般认为妇女有持续或反复出现的性活动减弱，对性活动的抗拒，不能达到性高潮或性活动时疼痛等都是女性性功能障碍的具体表现(JUrol2000,163:888-93;EurUrol2000，38:20-9)。女性性功能障碍的成因是多方面的，而且至今尚未完全明了。妇女随着年龄的增长，内分泌发生改变或失调，压力、压抑、疲劳以及其他疾病如高血压、糖尿病、心血管疾病、骨盆、腹部或脊髓的损伤、神经和免疫等疾病均可能引起女性性功能障碍甚至处理上述疾病的药物也可能影响女性性功能(AJ0G2003,188:286-293)。由于女性性功能障碍病因复杂，表现形式多样，目前还没有正式被批准的治疗药物。但是有些药物已经或正在试用于女性性功能障碍。例如性激素与女性性功能密切相关，用性激素来改善女性性功能是很自然的事。健康绝经后的妇女用激素替代疗法(HRT)能明显改善女性性功能(JClinEdocrinolMetabl991，72:336-43;JR印rod.Med.1998,43:847-56)。对卵巢和子宫切除的妇女透皮补充睾酮(NEngJMed2000,343:682-8)，绝经后妇女服用兼有雌激素、孕激素和雄激素活性的替勃龙(Tibolone即利唯爱)(Climacteric2001，4:28-41)均能明显改善某些女性性功能障碍的症状。遗憾的是HRT疗法中的激素剂量偏大增加了乳腺癌和心脏疾病的危险。睾酮透皮贴片也因可能发生的副作用所引起安全性问题被FDA的专家们否决。鉴于应用天然和人工合成的甾体激素可能引起的安全性问题，人们考虑食物中的植物雌激素如大豆异黄酮能否有助于女性性功能障碍。临床试验表明大豆异黄酮具有雌激素和抗雌激素样作用，可改善妇女绝经后的症状如潮热(Maturitas2006，53:49-58，Obstatrics&Gynecology2002,99:389—394)，以及改善因绝经期妇女血管舒縮紊乱的情况(Menopause,2004，11:400-404)。植物雌激素还可使一氧化氮合成酶活力增加，导致一氧化氮合成量提高，促进脉管内皮舒张(生命的化学2006,26:59)。正常男性连续服用大豆素或染料木素四个月对精子的数量和质量，性激素水平没有影响(ClinSci2001,100:613-618)，这些研究为植物雌激素应用于男性性功能障碍患者奠定了基础。另一类试用于治疗女性性功能障碍的药物是治疗男性勃起障碍的磷酸二酯酶-5(简称PDE-5)抑制剂如西地那非、伐地那非和它地那非。这些药物的专利中均曾宣称能用于女性性功能障碍的治疗，而且做了不少临床试验，但迄今还未得到肯定的结果。以西地那非为例583例女性性功能唤起障碍(FSAD)病例包括性欲低下，性高潮有问题和性交时疼痛等患者，在性活动前1小时服用10，50或lOOmg西地那非或安慰剂，每天不超过1次，服用12周，没有发现任何性生理变化(Obset&Gyncol2000，95:54S)。202例绝经后FSAD患者，她们的睾酮水平>0.9pg/ml，雌二醇水平〉40pg/ml或者正在进行雌激素和雄激素治疗。剂量以西地那非50mg为基础，可下调为25mg或上调到100mg，性活动前1小时服用，每天不超过1次，治疗12周后，性敏感、性感受(P=0.017)和性交满意度(P=0.015)有明显改善，但对性欲低下者没有影响(JUro12003，170:2333-2338).辉瑞药厂给3000余例FSAD患者试用，没有得到西地那非可治疗FSAD的明确结论(BMJ2004,328(7439);542)。磷酸二酯酶-5抑制剂治疗男性勃起功能障碍取得良好的效果，其机理是磷酸二酯酶_5抑制剂抑制了磷酸二酯酶_5的活性使cGMP增加，平滑肌松弛，进入阴茎海绵体的血流量增加而引起勃起。女性性器官的结构与男性的有某些相似之处，而且有人认为女性性功能的反应起源于神经递质介导的血管和非血管平滑肌的松弛引起骨盆血流量增加，阴道润滑，阴蒂和阴唇的充血是维持正常女性性功能的决定性因素(IntJImpotRes1998，10:s84-90，S98-101)。进一步研究表明阴蒂海绵体的平滑肌中有磷酸二酯酶_5(EurUrol2003，(Suppl2):118)，与cGMP有关的一氧化氮合成酶也可在阴道的神经纤维、血管上皮和阴道壁中检出(JAnatl996，188:633-644)，可知一氧化氮引发的cGMP增加可能调节阴道等女性性器官的血流量，同样磷酸二酯酶_5抑制剂使cGMP增加也可发生同样的效果。因此磷酸二酯酶_5抑制剂影响女性性功能是可能的。分子生物学研究表明各种磷酸二酯酶的信使RNA(mRNA)在女性性器官中的量很少，编码磷酸二酯酶-5的mRNA在阴蒂组织中的表达比在阴茎海绵中低20倍，而阴道壁中转录为磷酸二酯酶-5的mRNA的表达只有阴蒂勃起组织中的二分之一(WorldJUrol2005，0ct25l-5)，这些初步的分子生物学数据说明通过一氧化氮-cGMP或磷酸二酯酶-5途径对女性性功能的影响小于对男性的影响。从上述资料可以看出，磷酸二酯酶-5抑制剂和性激素包括植物雌激素在一定条件下可对女性性功能产生一定影响，但由于女性性功能障碍的成因复杂，单用一种作用机理的物质不能像磷酸二酯酶_5抑制剂治疗阳痿那样较好地解决女性性功能障碍。另外上述资料中的受试妇女服用磷酸二酯酶_5抑制剂的时间均为治疗男性阳痿那样按需服用即性交前1小时服用西地那非，此时对男性来说即可引起阴茎勃起为性交提供了男性所必备的条件，但对女性性功能障碍患者来说，仅按需服用还不够为女性提供性交时所需的必要条件。因此，设想用多方面影响女性性功能的物质并且长期服用来改善女性功能障碍是可能的，本发明就提供了这样一种解决方案。本发明提供磷酸二酯酶-5抑制剂与性激素包括植物雌激素以化合或混合的形式来治疗男、女性功能障碍。
发明内容本发明提供磷酸二酯酶-5抑制剂与植物雌激素如异黄酮类物质联合来治疗男、女性功能障碍。所述联合包括两者混合使用或两者通过化合形成加成物，或两者分别独立包装，同时服用。优选的，本发明提供一种加成物，由磷酸二酯酶-5抑制剂与式(II)的异黄酮类物质形成，其中，磷酸二酯酶_5抑制剂为已经公开文献中任何一种具有治疗男性性功能障碍5的化合物，包括已经上帀的如西地那非(sildenafil，万艾可)、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)及其类似物。更优选的本发明提供一种结构如下的加成物，由式(I)的西地那非及其衍生物与式(II)的异黄酮类物质形成，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)(II)其中，式(I)中R=CH3、C2Hs或CH2CH20H，式(II)中n=1或2。其中式(II)中n=1时，0H在7位和4'位，n=2时OH在5位7位和4'位。式(I)的西地那非及其衍生物为弱碱，一般与较强酸形成盐，本发明发现其可与含有多元酚结构的天然异黄酮如大豆素(n=1时的7，4'二羟基)，染料木素(n=2时的5，7，4'三羟基)等形成加成物，并可以稳定的存在。式(I)的西地那非及其衍生物其中R=CH3为西地那非，其与大豆素形成的加成物称为西地那非大豆素加成物，其与染料木素形成的加成物称为西地那非染料木素加成物(GS)，此两种物质为本发明优选的加成物。本发明的加成物可以通过(I)的西地那非及其衍生物与式(II)的异黄酮类物质反应得到。它们在适当的溶剂中可直接形成加成物。所用溶剂选自甲醇、乙醇、异黄酮、丙酮、DMF等有机溶剂。优选的溶剂为乙醇，反应温度为50-10(TC，优选温度为80°C。本发明的的加成物熔点恒定，可重结晶，重结晶前后熔点基本不变。表1各加成物的熔点<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>根据检测，本发明的西地那非(R=CH3)和染料木素反应产物的HPLC谱有相当于西地那非和染料木素的峰，二者面积之和>99.8X电喷雾质谱中有M/e743.3的分子离子峰，证明西地那非(S)和染料木素(G)形成的是一个加成物(以下在实验中称为GS)而不是一个混合物。本发明还提供一种以本发明的加成物为活性成分的药物组合物，该组合物必要时可以含有药物可接受的载体，其中加成物的量可以是1_99%，药物可接受的载体的量可以是1_99%，所述药物可接受的载体可以是，但不限于是以下产品水、醇、蜂蜜、淀粉、蔗糖、乳糖、焦糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、P—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和大豆异黄酮等。本发明药物组合物可以通过口服，口含或其他方式服用，如注射方式，外帖方式，阴道给药方式，鼻内给药方式等。本发明的组合物可以制成任何一种适合服用的剂型，这些剂型可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的组合物，优选的是口服剂型，如胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。本发明的组合物还可以含有其他治疗作用的成分，也可以和其他治疗疾病的药物一同服用。本发明的加成物经过实验证明，具有治疗男性性功能障碍作用和治疗女性性功能障碍的作用。本发明还提供本发明的加成物及其药物组合物在治疗女性、男性性功能障碍中的应用。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。动物实验表明GS既有促进阴茎勃起也有雌激素样作用的双重活性(中科院上海药物研究所)雄性家兔口服GS10或30mg可促进其阴茎明显勃起且有一定的量效关系，提示GS有较强的壮阳作用，其强度与阳性对照枸橼酸西地那非类似。表2:GS及枸橼酸西地那非对雄兔阴茎勃起最大长度及出现时间的影响(均值±SE)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>切除双侧卵巢的雌性大鼠口服GS使子宫增重及阴道涂片出现动情周期证明GS有雌激素样活性表3各组动物给药后动情周期的情况<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4GS对大鼠子宫湿重及其与100g体重之比<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>***，p<0.001与模型对照组相比**，P<0.01与模型对照组相比数例绝经后妇女志愿者试用GS25mg/天一个月，阴道分泌物增加，性功能有所改善，愿意继续服用。数例男性志愿者按需服用GS80mg(含S约50mg)能引起阴茎勃起。本发明还包括，一种复方药物组合物，含有磷酸二酯酶-5抑制剂和植物雌激素如式(II)的异黄酮类物质。优选的是含有(I)的西地那非及其衍生物和式(II)的异黄酮类物质为药物活性成分，两者的重量比例为i:ioo-ioo:i，优选i:io-io:i，更优选为i:1，该组合物必要时可以含有药物可接受的载体，其中药物活性成分量可以是1-99%，药物可接受的载体的量可以是1_99%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)(II)其中，式(I)中R=CH3、C2Hs或CH2CH20H，式(II)中n=1或2。本发明的加成物和组合物，具有改善男性和女性性功能的功效，具有协同作用，服用方便，适应性好，成本低廉，对于女性可以长期服用，本发明的化合物和组合物还具有稳定性好，易于合成的特点。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1:西地那非(R=CH3)染料木素加成物西地那非碱基42.6g和染料木素24.3g在乙醇(95%)750ml中加热回流至固体完全溶解，趁热过滤除去少许不溶物，冷却至室温并放置数小时，过滤，用乙醇洗涤，烘干56.2g，mp202-3°C。实施例2:西地那非衍生物(R=CH2CH20H)染料木素加成物西地那非相关物(R=-CH2CH20H)0.5g加热溶于乙醇(95%)6ml，染料木素0.28g加热溶于乙醇(95%)10ml中，将前者倾入染料木素溶液中后，加热回流30分钟，冷却，放置，过滤，得产物O.5gmp214-6。C，用乙醇95%12ml重结晶得0.28gmp216_8°C。实施例3:西地那非大豆素加成物西地那非2.37g加热溶解于乙醇(95%)30ml。大豆素(从大豆提取)1.27g加热溶解于乙醇(95%)150ml。将西地那非溶液倾入大豆素溶液，并加热回流30'冷却后将稍带混浊溶液过滤，将滤液减压浓縮至约80ml体积，放置2小时，滤出固体，用乙醇95%洗，烘干得2.1克，用乙醇重结晶mp>260°C。实施例4:西地那非染料木素加成物(GS)片剂的制备处方西地那非染料木素加成物78.5g9-M、微晶纤维素80.0g乳糖100.Og磷酸氢钙18.Og淀粉8.Og硬脂酸镁30g预胶化淀粉20g羟丙基甲基纤维素E506g羧甲基淀粉钠lg经制粒压片将GS片1000片，含GS78.5mg/片，西地那非50mg/片。实施例5:西地那非染料木素加成物(GS)胶囊处方西地那非染料木素加成物25g大豆异黄酮提取物(40%)100g混匀装胶囊1000粒，含GS25mg/粒，含西那地非16mg/粒，含染料木素9mg/粒。实施例6:西地那非与大豆素形成的混合物为活性成分的药物组合物，两者比例为1:1。实施例7:西地那非与染料木素形成的混合物为活性成分的药物组合物，两者比例为i:i。实施例8:伐地那非(vardenafil)与大豆素形成的混合物为活性成分的药物组合物，两者比例为1二lo实施例9:伐地那非(vardenafil)和染料木素形成的混合物为活性成分的药物组合物，两者比例为i:i。实施例10:他达拉非(tadalafil)和染料木素形成的混合物为活性成分的药物组合物，两者比例为1二lo实施例11:他达拉非(tadalafil)与大豆素形成的混合物为活性成分的药物组合物，两者比例为i:实施例12:伐地那非(vardenafil)和染料木素形成的加成物为活性成分的药物组合物，两者比例为i:i。实施例13:他达拉非(tadalafil)与大豆素形成的加成物为活性成分的药物组合物，两者比例为i:权利要求一种加成物，由磷酸二酯酶-5抑制剂与植物雌激素类物质形成。2.权利要求l的加成物，其中磷酸二酯酶-5抑制剂选自西地那非，伐地那非或他达拉非及其类似物，植物雌激素类物质选自异黄酮类物质。3.权利要求1的加成物，由式(I)的西地那非及其衍生物与式(II)的异黄酮类物质形成，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，式(I)中R=CH3、C2H5或CH2CH20H，式(II)中n=1或2。4.权利要求3的加成物，其中式(II)中n=1时，0H在7位和4'位，n=2时，OH在5位7位和4'位。5.权利要求3的加成物，为R=CH3，n=2，0H在5位7位和4'位的加成物、R=C2H5，n=2，OH在5位7位和4'位的加成物，或是R=CH2CH20H，n=2，OH在5位7位和4'位的加成物。6.权利要求l的加成物的制备方法，其特征在于，经过式(I)的西地那非及其衍生物与式(II)的异黄酮类物质反应的步骤。7.含有权利要求l的加成物为活性成分的药物组合物。8.权利要求l的加成物在制备治疗男性或女性性功能障碍药物中的应用。9.一种复方药物组合物，其特征在于，含有磷酸二酯酶-5抑制剂与式(II)的异黄酮类物质，两者比例为i:ioo-ioo:i。10.—种复方药物组合物，其特征在于，含有(I)的西地那非及其衍生物和式(II)的异黄酮类物质为药物活性成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)CH3、C2H5或CH2CH20H，式(II)中n全文摘要本发明涉及一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用，本发明提供磷酸二酯酶-5抑制剂与植物雌激素如异黄酮类物质联合来治疗男、女性功能障碍，优选的，本发明提供一种加成物，由磷酸二酯酶-5抑制剂与异黄酮类物质形成，其中，磷酸二酯酶-5抑制剂为已经公开文献中任何一种具有治疗男性性功能障碍的化合物，包括已经上市的如西地那非、伐地那非和他达拉非及其类似物。文档编号A61K31/53GK101781302SQ20091014381公开日2010年7月21日申请日期2009年5月31日优先权日2009年5月31日发明者严燊和申请人:段波