注射用奥美拉唑钠在治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的新应用的制作方法

专利名称：：注射用奥美拉唑钠在治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种注射用奥美拉唑钠在治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的药物，特别是涉及一种能用于治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。
背景技术：
：黏膜相关性淋巴组织(mucosaassociatedlymphoidtissue,MALT)淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌感染有关,自从Wotherspoonac.GastriclymphomaofmucosaassociatedlymphoidtissueandHdicobacterpylori[J].Annu.Rev.Med,1998,49(1):289-299.首次报道应用抗生素根除幽门螺杆菌而使MALT淋巴瘤缓解消退后,更进一步确立了胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌间的相关关系。发生MALT淋巴瘤的部位，通常没有正常的淋巴组织,但感染幽门螺杆菌后可使这些部位产生MALT,进而形成MALT淋巴瘤。幽门螺杆菌通过何种机制引起MALT淋巴瘤,目前尚不十分清楚,但幽门螺杆菌作为一种抗原,诱发、刺激B细胞增生，可能是MALT淋巴瘤形成的机制之一[1]。应用抗菌药物根除幽门螺杆菌,消除MALT淋巴瘤中B细胞赖以增生的抗原刺激,可使MALT淋巴瘤缓解或消退，这是目前应用药物治疗MALT淋巴瘤的基础。奥美拉唑钠为质子泵抑制剂，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微观和胞浆内的管状泡上的H++K+-ATP酶，使H+与K+不能交换，H+不能排出，胃酸不能合成，从而阻断酸分泌的终末步骤，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。注射用奥美拉唑钠可作为治疗消化性出血溃疡急性出血的有效药物之一；其联合两种抗菌药(阿莫西林克拉雷素或甲硝唑)的三联疗法对幽门螺杆菌(Hp)根除效果肯定，不良反应较少，患者耐受性好，，是临床应用的好药。奥美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都敏感，因此制备稳定的注射用奥美拉唑钠制剂，一直是奥美拉唑钠制剂研发的难点。现有技术中公开的注射用奥美拉唑钠，采用配备专用溶剂，其存在临床使用不方便和易交叉污染的问题。CN101229133A公开一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，采用柠檬酸钠作为金属离子螯合剂和pH调节剂，虽然制备工艺简单、辅料用量少，但制剂稳定性依然不足，复溶后溶液的澄清度较差，pH值变化很大，不能适合临床应用。CN101283986A公开一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，产品稳定性和复溶性好，但制剂中使用较多量的环糊精稳定剂，影响产品安全性，而且主药奥美拉唑钠的含量依然不够高，影响生产成本和临床应用。
发明内容本发明是在CN101283986A公开的奥美拉唑钠冻干粉针剂基础上做出的改进。目的在于提供一种稳定性强、安全性好、更适于临床应用的用于治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的奥美拉唑钠冻干粉针剂，即注射用奥美拉唑钠，本发明另一目的还在于提供该注射用奥美拉唑钠的制备方法。为实现上述发明目的，本发明提供一种治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，即一种治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的奥美拉哇钠冻干粉针剂，由奥美拉唑钠、填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂、pH调节剂组成，其特征在于按重量份计算，奥美拉唑钠1份，填充剂25份，金属离子络合剂0.010.04份，抗氧剂0.020.08份，pH调节剂适量，其中所述的填充剂为甘露醇或者右旋糖酐，金属离子络合剂为依地酸钙钠或者依地酸二钠，抗氧剂为亚硫酸钠或者焦亚硫酸钠。上述所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，其中pH调节剂的用量是将pH最后调节值为10.111.1。其中所述pH调节剂，没有特别限制，可以为药学上可接受的pH调节剂，例如氢氧化钠、缓冲盐等，优选为硼砂-碳酸钠缓冲盐或者氢氧化钠。作为本发明具体实施方式，本发明所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，其特征在于含有下列重量配比的原料组分制成1000瓶奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g，甘露醇或右旋糖酑80-200g，依地酸钙钠或依地酸二钠0.4-1.6g，亚硫酸钠或焦亚硫酸钠0.8-3.2g，氢氧化钠适量，调pH值为10.111.1。作为本发明另一发明目的，还提供一种上述所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，包括下列步骤1)将奥美拉唑钠、填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解补加无菌注射用水至全量，测溶液pH值，用pH调节剂调pH值为10.111.1;2)加配液量0.1%0.5%(g/ml)的针用活性炭，加热搅拌，过滤脱碳，用微孔滤膜精滤，得无菌溶液；3)将无菌溶液灌装于抗生素玻璃瓶中，放入冻干机冷冻干燥，-401:-501:预冻l-4h，-5(TC-15。C真空干燥10-15h，最后干燥升华，20-3(TC升温再干燥3-6h，样品加塞压盖即得。上述所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其中优选所述的pH调节剂为1.Omol/L的氢氧化钠。上述所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其中所述的配液量为每瓶2ml。例如，按1000瓶配制时候，配液量为2000ml。本发明上述所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其中所制得的注射用奥美拉唑钠，即奥美拉唑钠冻干粉针剂，其含水量不超过2%。本发明的注射用奥美拉唑钠，可以用于应激性溃疡并胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的治疗，以及用于消化性溃疡并胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的治疗。本发明药与现有的奥美拉唑钠药物相比，具有以下突出优点采用本发明所制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂，产品性状色泽稳定，其具有副作用小，安全性高，稳定性好，复溶性好的优点，其奥美拉唑钠的含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高。特别是，相对于CN101283986A，本发明令人意外地发现，未采用环糊精稳定剂的本发明注射用奥美拉唑钠，也具有良好的稳定性和复溶性，而且可以大大提高主药成分奥美拉唑钠的用量，取得显著意外的发明效果。因此本发明为人们提供了更有效、更安全的奥美拉唑钠制剂，使奥美拉唑钠药物具有更良好的社会效益。本发明的注射用奥美拉唑钠可用于治疗MALT淋巴瘤，临床上与阿莫西林，阿拉霉素三联用治疗MALT淋巴瘤。具体实施例方式实施例一处方组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g甘露醇80g依地酸钙钠0.4g亚硫酸钠0.8g注射用水加至2000ml制成1000瓶制备方法1)按处方量称取原料药(以奥美拉唑计)及相应的辅料，将填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解补加无菌注射用水至全量，测溶液pH值，用1.0mol/L的氢氧化钠调pH值为10.7。2)加配液量0.1%的针用活性炭，加热搅拌15min，过滤脱碳，用0.2ym的微孔滤膜精滤，得无菌溶液。3)将药液灌装于抗生素玻璃瓶中。4)将样品放入冻干机冷冻干燥，-501:欲冻L5h，-5(TC真空干燥15h,最后干燥升华，20-3(TC升温再干燥3h，冻干结束，样品加塞压盖。干燥失重测得水分为0.95%。实施例二处方组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g右旋糖酐120g依地酸钙钠1.2g焦亚硫酸钠2.4g注射用水加至2000ml制成1000瓶制备方法71)按处方量称取原料药(以奥美拉唑计)及相应的辅料，将填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解补加无菌注射用水至全量，测溶液pH值，用1.0mol/L的氢氧化钠调pH值为11.0.2)加配液量0.1%的针用活性炭，加热搅拌15min，过滤脱碳，用0.2ym的微孔滤膜精滤，得无菌溶液。3)将药液灌装于抗生素玻璃瓶中。4)将样品放入冻干机冷冻干燥，-50°(:欲冻lh，-5(TC真空干燥17h，最后干燥升华，20-3(TC升温再干燥4h，冻干结束，样品加塞压盖。干燥失重测得水分为0.7%。实施例三处方组成奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g甘露醇160g依地酸二钠0.8g亚硫酸钠1.6g注射用水加至2000ml制成1000瓶制备方法1)按处方量称取原料药(以奥美拉唑计)及相应的辅料，将填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解补加无菌注射用水至全量，测溶液pH值，用1.0mol/L的氢氧化钠调pH值为10.5.2)加配液量0.2%的针用活性炭，加热搅拌15min，过滤脱碳，用0.2um的微孔滤膜精滤，得无菌溶液。3)将药液灌装于抗生素玻璃瓶中。4)将样品放入冻干机冷冻干燥，-501:欲冻2h，-50°〇真空干燥19h，最后干燥升华，20-3(TC升温再干燥5h，冻干结束，样品加塞压盖。干燥失重测得水分为0.85%。实施例四处方组成-奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g右旋糖酐200g依地酸钙钠1.6g焦亚硫酸钠3.2g注射用水加至2000ml制成1000瓶制备方法1)按处方量称取原料药(以奥美拉唑计)及相应的辅料，将填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解补加无菌注射用水至全量，测溶液pH值，用1.0mol/L的氢氧化钠调pH值为10.7.2)加配液量0.5%的针用活性炭，加热搅拌15min，过滤脱碳，用0.2um的微孔滤膜精滤，得无菌溶液。3)将药液灌装于抗生素玻璃瓶中。4)将样品放入冻干机冷冻干燥，-5(TC欲冻4h，-5(TC真空干燥20h，最后干燥升华，20-3(TC升温再干燥6h，冻干结束，样品加塞压盖。干燥失重测得水分为0.68%。实施例五本发明制备的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠与CN101283986A制备的注射用奥美拉唑钠进行稳定性对照。选取实施例一样品1、实施例二样品2、实施例三样品3、实施例四样品4及按照CN101283986A制备的对照样品，在相同条件下制备成注射用溶液，分别在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下3个月，进行加速试验；在高温25"C、相对湿度60%±10%条件下12个月，进行长期实验考察样品的复溶性、样品溶液的色泽，pH值及含量的变化。结果见下表。表1加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表2、表3实验数据表明，实施例一至实施例四制备的样品，产量稳定性好，尤其是产品的含量，明显优于CN101283986A制备的对照样品，而在稳定性考察中复溶性和对照样品一样好，说明本发明所制备的产品品质更好。实施例六选用实施例二制备的注射用奥美拉唑钠用于治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床试验一、对象的选择26例患者，男15例，女11例，年龄3875岁，平均63.4岁，60岁以上有18例(69.2%)，起病至就诊时间平均4个月。大部分患者起病无明显特异性，18例(69.2%)以上腹部不适、腹胀、上腹部隐痛等非典型症状起病，呕血、黑便，还有的患者有剑突下压痛，上腹部扪及包块。26例均行胃镜检査，其中病变侵袭胃窦部的15例(57.7%)，累及胃体4例(15.4%)，同时累及至少两个部位者7例(26.9%)。胃镜下的大体形态主要表现为肿物型7例(26.9%)，表现为胃腔内局限多发及浸润性黏膜下肿块；溃疡型l8例(69.3%)，黏膜表面常有糜烂出血；浸润型1例(3.8%)，表现为肿瘤浸润胃壁形成巨大局限皱襞，常伴有多发性浅表溃疡。幽门螺旋杆菌感染者24例，占92.3%。8例行钡餐检査，7例表现为龛影、充盈缺损，l例表现为胃壁僵硬。15例行B超检查者中仅有5例发现胃部肿物，并经行胃镜活检证实。胃镜取组织活检16例明确黏膜相关淋巴组织淋巴瘤病理诊断；余10例中，2例可疑为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，6例诊断为胃癌，1例诊断为溃疡病，1例诊断为萎縮性胃炎.后均经手术后病理诊断为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。二、治疗方法MALT淋巴瘤的治疗分为手术治疗及抗菌药物治疗，本研究患者一般为低度恶性的胃MALT淋巴瘤，因此选用抗菌药物治疗。患者服用阿莫西林23g，分24次服用，克拉霉素500mg，每日2次；注射用奥美拉唑钠2040mg，每日2次，IO天为一疗程，2疗程后记录患者症状。三、临床疗效判断及评价患者有不同程度的腹部不适、腹胀、上腹部隐痛等非典型症状以及呕血、黑便，还有的患者有剑突下压痛，上腹部扪及包块，因此我们以这些症状消失时间作为评价指标，同时通过胃镜检査胃内表面溃疡或糜烂情况，还采用活检标本快速酶试验及活检标本改良Giemsa染色判断Hp感染的情况。四、注射用奥美拉唑钠对胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的作用1、疗程治疗前后患者临床症状情况分析见表1表1患者治疗前后症状情况分析_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>腹痛、腹胀2339.2±0.8呕血905.8±1.1黑便1305.1±0.7食欲不振2628.6±1.8上消化道出血1404.6±0.82、疗程后胃内表面溃疡或糜烂Mt况及Hp复查情况见表2表2患者复查情况症状治疗前例数治疗后例数治愈率溃疡或糜烂2378.35Hp感染26388.5%为了防止治愈后出现复发情况还需继续巩固直至淋巴瘤在组织学上完全消退。其后随访中的23例低度恶性胃MALT淋巴瘤患者，18例肿瘤完全消退时间平均为5.3个月。有2例患者在完成治疗后的第3和8个月再次感染幽门螺杆菌，但无肿瘤复发，给予再次治疗根除幽门螺杆菌后，患者处于完全缓解状态。综上所述，本发明的注射用奥美拉唑钠是一个高效，安全的新型治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的药物。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1.一种注射用奥美拉唑钠在治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的新应用，由奥美拉唑钠、填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂、pH调节剂组成，其特征在于按重量份计算，奥美拉唑钠1份，填充剂2～5份，金属离子络合剂0.01～0.04份，抗氧剂0.02～0.08份，pH调节剂适量，其中所述的填充剂为甘露醇或者右旋糖酐，金属离子络合剂为依地酸钙钠或者依地酸二钠，抗氧剂为亚硫酸钠或者焦亚硫酸钠。2.根据权利要求1所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，其中pH调节剂的用量为pH最后调节值为10.111.1。3.根据权利要求l-2所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，其中pH调节剂选自硼砂-碳酸钠缓冲盐或者氢氧化钠。4.根据权利要求1-3所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，其特征在于含有下列重量配比的原料组分制成1000瓶奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)40g，甘露醇或右旋糖酐80-200g,依地酸钙钠或依地酸二钠O.4-1.6g，亚硫酸钠或焦亚硫酸钠0.8-3.2g,氢氧化钠适量，调pH值为10.111.1。5.根据权利要求l-4所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奧美拉唑钠的制备方法，包括下列步骤1)将奥美拉唑钠、填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂加入配液量80%的无菌注射用水，搅拌溶解补加无菌注射用水至全量，测溶液pH值，用pH调节剂调pH值为10.111.1;2)加配液量0.1%0.5%(g/ml)的针用活性炭，加热搅拌，过滤脱碳，用微孔滤膜精滤，得无菌溶液；3)将无菌溶液灌装于抗生素玻璃瓶中，放入冻干机冷冻干燥，4(TC-5(rC预冻1-4h，-50°<:-15°(:真空干燥10-15h，最后干燥升华，20-30。C升温再干燥3-6h，样品加塞压盖即得。6.根据权利要求5所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其中所述的pH调节剂为1.0mol/L的氢氧化钠。7.根据权利要求5-6所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其中所述的配液量为每瓶2ml。8.根据权利要求5-7所述的治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠的制备方法，其中所制得的注射用奥美拉唑钠含水量不超过2%。全文摘要本发明涉及一种注射用奥美拉唑钠在治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的新应用。所述治疗胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的注射用奥美拉唑钠，由奥美拉唑钠、填充剂、金属离子络合剂、抗氧剂、pH调节剂组成，其具有产品性状色泽稳定，副作用小，安全性高，稳定性好，复溶性好的优点，其奥美拉唑钠的含量也较普通奥美拉唑钠注射剂有明显提高。文档编号A61K31/4427GK101632667SQ20091014391公开日2010年1月27日申请日期2009年6月3日优先权日2009年6月3日发明者邓菊娟申请人:邓菊娟