地巴唑盐酸盐的制备方法
专利名称：地巴唑盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，具体的说是一种地巴唑盐酸盐的制备方法。
背景技术：
地巴唑盐酸盐化学名称为2-苄基苯并咪唑盐酸盐，结构式为
其为白色结晶粉末，无臭，溶于热水、乙醇。略溶于水及
丙酮，几乎不溶于氯仿、苯。作为平滑肌松弛药，对血管平滑肌有直接松弛作用，用于高血 压、心绞痛及脑血管痉挛；亦用于神经脊髓灰质炎、外周性颜面神经麻痹症、单神经炎及多 发性神经炎。目前国内厂家的生产工艺是以邻苯二胺和苯乙酸为原料，盐酸为催化剂，缩合而 得地巴唑盐酸盐(全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局编，1980)。具体生产过程为 邻苯二胺和盐酸混合，慢慢加热溶解。加苯乙酸料液变稀(邻苯二胺盐酸苯乙酸= 1 1.2 1.27)，搅拌升温至108 110°C脱水5小时，加热控制1.5 2小时内升温至 160°C, 160 170°C保温1小时，升温至190 200°C保温1小时，升温至240°C停止加热。 用适量液碱调节pH至9 10，50°C以下过滤，得地巴唑盐基物。将地巴唑盐基物加水溶解， 用盐酸调pH至4. 6 4. 8。加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐 酸盐，收率50%。
该工艺的缺点如下缩合反应过程中，升温脱水，温度高、酸性强、设备腐蚀严重， 存在严重的安全隐患；反应过程中要反复调酸、碱，从而产生大量的酸碱废液，环境污染大； 反应收率低，且能耗大，生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，提供了一种地巴唑盐酸 盐的制备方法。根据本发明，所述制备方法包括以下步骤(1)邻苯二胺和苯乙酸溶解在低级饱和醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100 130°C并在该温度保温反应；
(2)将反应液冷却至室温，抽滤得到地巴唑盐基物，滤液减压至干并回收溶剂；(3)加水溶解，调pH至4. 6 4. 8，70 80°C下加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶 干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-3- (3- 二甲胺基丙基)碳二酰亚 胺盐酸盐、N，N-羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。最好，所述邻苯二胺和苯乙酸的投料摩尔配比为1 1 1 1.2。最好，所述醇类溶剂为低级饱和醇类溶剂，所述低级饱和醇类溶剂为乙二醇、1， 2_丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇或正丁醇。最好，所述邻苯二胺的质量与醇类溶剂的体积的配比为1 1 1 20。最好，所述脱水剂与邻苯二胺的摩尔配比为2 1。最好，在100 130°C温度保温反应的时间为1 2小时。最好，所述回收溶剂作为循环套用。本发明提供了一种地巴唑盐酸盐的制备方法，与现有技术相比，具有以下有益效 果(1)采用醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂，避免了使用强酸作为催化剂的高腐 蚀性，并大大降低了反应的温度；(2)采用廉价的脱水剂，使缩合反应向正反应方向移动， 提高反应速率，缩短反应时间；(3)反应溶剂可以循环套用，节约了生产成本；(4)总收率有 了大幅提高，适宜工业化生产。
具体实施例方式为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例1 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g，Imol)、苯乙酸(3) (136g，Imol)、 DCC(408g，2mol)和乙二醇(IOSmL)，升温至120°C，保温反应1. 5小时。反应完毕，冷却， 抽滤，滤液回收溶剂乙二醇(90mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐酸调pH至 4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐(1)，215. 4g， 收率 88%。mp 172 176°C。实施例2 地巴唑盐酸盐(1)的制备在500mL 三口 烧瓶中投入邻苯二胺(2) (10. 8g，0. Imo 1)、苯乙酸(3) (16. 3g，
0.12mol)、EDC. HCl (38. 3g，0. 2mol)和 1，2-丙二醇(216mL)，升温至 100°C，保温反应 1 小时。反应完毕，冷却，抽滤，滤液回收溶剂1，2_丙二醇(180mL)。残留物加入去离子水 (IOOmL)溶解、用盐酸调pH至4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干 燥得地巴唑盐酸盐(1)，228，收率89.9%。mp 172 176°C。实施例3 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口 烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g, Imo 1)、苯乙酸(3) (149. 6g，
1.lmol)、CDI(324. 3g，2mol)和丙三醇(150mL)，升温至100°C，保温反应2小时。反应完毕， 冷却，抽滤，滤液回收溶剂丙三醇(120mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐酸调 pH至4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐(1)， 195. 6g，收率 80%。mp :172 176°C。
实施例4 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口 烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g, Imo 1)、苯乙酸(3) (149. 6g， 1. lmol)、PPAA (636. 4g，2mol)和正丁醇(150mL)，升温至130°C，保温反应2小时。反应完 毕，冷却，抽滤，滤液回收溶剂正丁醇(120mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐 酸调pH至4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐 (1)，207. 8g，收率 85%。mp :172 176°C。实施例5 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g，lmol)、苯乙酸(3) (136g，lmol)、 DCC (408g, 2mol)和回收的乙二醇(150mL)，升温至120°C，保温反应2小时。反应完毕，冷却， 抽虑，滤液回收溶剂乙二醇(120mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐酸调pH至 4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐(1)，207. Sg, 收率85%。需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式
意在证明本发明所提供技术方案的 实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理 内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
权利要求
一种地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤(1)邻苯二胺和苯乙酸溶解在低级饱和醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100～130℃并在该温度保温反应；(2)将反应液冷却至室温，抽滤得到地巴唑盐基物，滤液减压至干并回收溶剂；(3)加水溶解，调pH至4.6～4.8，70～80℃下加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1 乙基 3 (3 二甲胺基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N，N 羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。
2.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述邻苯二胺和苯 乙酸的投料摩尔配比为1 1 1 1.2。
3.根据权利要求1或2所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为 低级饱和醇类溶剂，所述低级饱和醇类溶剂为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇或 正丁醇。
4.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述邻苯二胺的质 量与醇类溶剂的体积的配比为1 1 1 20。
5.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述脱水剂与邻苯 二胺的摩尔配比为2 1。
6.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，在100 130°C温度 保温反应的时间为1 2小时。
7.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述回收溶剂作为 循环套用。全文摘要
本发明提供了一种地巴唑盐酸盐的制备方法，包括以下步骤邻苯二胺和苯乙酸溶解在醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100～130℃并在该温度保温反应；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压回收溶剂至干；加水溶解，调pH、加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N，N-羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。本发明以醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂，采用廉价的脱水剂，避免了使用强酸作为催化剂的高腐蚀性，并大大降低了反应的温度，并提高了反应速率，缩短反应时间；并且反应溶剂可以循环套用，节约了生产成本。
文档编号A61P9/12GK101906074SQ20091014397
公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月4日 优先权日2009年6月4日
发明者曹瑞伟, 陈建辉, 陈文霞 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂
技术领域：
本发明属有机化学领域，具体的说是一种地巴唑盐酸盐的制备方法。
背景技术：
地巴唑盐酸盐化学名称为2-苄基苯并咪唑盐酸盐，结构式为
其为白色结晶粉末，无臭，溶于热水、乙醇。略溶于水及
丙酮，几乎不溶于氯仿、苯。作为平滑肌松弛药，对血管平滑肌有直接松弛作用，用于高血 压、心绞痛及脑血管痉挛；亦用于神经脊髓灰质炎、外周性颜面神经麻痹症、单神经炎及多 发性神经炎。目前国内厂家的生产工艺是以邻苯二胺和苯乙酸为原料，盐酸为催化剂，缩合而 得地巴唑盐酸盐(全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局编，1980)。具体生产过程为 邻苯二胺和盐酸混合，慢慢加热溶解。加苯乙酸料液变稀(邻苯二胺盐酸苯乙酸= 1 1.2 1.27)，搅拌升温至108 110°C脱水5小时，加热控制1.5 2小时内升温至 160°C, 160 170°C保温1小时，升温至190 200°C保温1小时，升温至240°C停止加热。 用适量液碱调节pH至9 10，50°C以下过滤，得地巴唑盐基物。将地巴唑盐基物加水溶解， 用盐酸调pH至4. 6 4. 8。加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐 酸盐，收率50%。
该工艺的缺点如下缩合反应过程中，升温脱水，温度高、酸性强、设备腐蚀严重， 存在严重的安全隐患；反应过程中要反复调酸、碱，从而产生大量的酸碱废液，环境污染大； 反应收率低，且能耗大，生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，提供了一种地巴唑盐酸 盐的制备方法。根据本发明，所述制备方法包括以下步骤(1)邻苯二胺和苯乙酸溶解在低级饱和醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100 130°C并在该温度保温反应；
(2)将反应液冷却至室温，抽滤得到地巴唑盐基物，滤液减压至干并回收溶剂；(3)加水溶解，调pH至4. 6 4. 8，70 80°C下加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶 干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-3- (3- 二甲胺基丙基)碳二酰亚 胺盐酸盐、N，N-羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。最好，所述邻苯二胺和苯乙酸的投料摩尔配比为1 1 1 1.2。最好，所述醇类溶剂为低级饱和醇类溶剂，所述低级饱和醇类溶剂为乙二醇、1， 2_丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇或正丁醇。最好，所述邻苯二胺的质量与醇类溶剂的体积的配比为1 1 1 20。最好，所述脱水剂与邻苯二胺的摩尔配比为2 1。最好，在100 130°C温度保温反应的时间为1 2小时。最好，所述回收溶剂作为循环套用。本发明提供了一种地巴唑盐酸盐的制备方法，与现有技术相比，具有以下有益效 果(1)采用醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂，避免了使用强酸作为催化剂的高腐 蚀性，并大大降低了反应的温度；(2)采用廉价的脱水剂，使缩合反应向正反应方向移动， 提高反应速率，缩短反应时间；(3)反应溶剂可以循环套用，节约了生产成本；(4)总收率有 了大幅提高，适宜工业化生产。
具体实施例方式为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。实施例1 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g，Imol)、苯乙酸(3) (136g，Imol)、 DCC(408g，2mol)和乙二醇(IOSmL)，升温至120°C，保温反应1. 5小时。反应完毕，冷却， 抽滤，滤液回收溶剂乙二醇(90mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐酸调pH至 4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐(1)，215. 4g， 收率 88%。mp 172 176°C。实施例2 地巴唑盐酸盐(1)的制备在500mL 三口 烧瓶中投入邻苯二胺(2) (10. 8g，0. Imo 1)、苯乙酸(3) (16. 3g，
0.12mol)、EDC. HCl (38. 3g，0. 2mol)和 1，2-丙二醇(216mL)，升温至 100°C，保温反应 1 小时。反应完毕，冷却，抽滤，滤液回收溶剂1，2_丙二醇(180mL)。残留物加入去离子水 (IOOmL)溶解、用盐酸调pH至4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干 燥得地巴唑盐酸盐(1)，228，收率89.9%。mp 172 176°C。实施例3 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口 烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g, Imo 1)、苯乙酸(3) (149. 6g，
1.lmol)、CDI(324. 3g，2mol)和丙三醇(150mL)，升温至100°C，保温反应2小时。反应完毕， 冷却，抽滤，滤液回收溶剂丙三醇(120mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐酸调 pH至4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐(1)， 195. 6g，收率 80%。mp :172 176°C。
实施例4 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口 烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g, Imo 1)、苯乙酸(3) (149. 6g， 1. lmol)、PPAA (636. 4g，2mol)和正丁醇(150mL)，升温至130°C，保温反应2小时。反应完 毕，冷却，抽滤，滤液回收溶剂正丁醇(120mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐 酸调pH至4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐 (1)，207. 8g，收率 85%。mp :172 176°C。实施例5 地巴唑盐酸盐(1)的制备在IOOOmL 三口烧瓶中投入邻苯二胺(2) (108g，lmol)、苯乙酸(3) (136g，lmol)、 DCC (408g, 2mol)和回收的乙二醇(150mL)，升温至120°C，保温反应2小时。反应完毕，冷却， 抽虑，滤液回收溶剂乙二醇(120mL)。残留物加入去离子水(IOOOmL)溶解、用盐酸调pH至 4. 6 4. 8，加活性炭，70 80°C脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐(1)，207. Sg, 收率85%。需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式
意在证明本发明所提供技术方案的 实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理 内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
权利要求
一种地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤(1)邻苯二胺和苯乙酸溶解在低级饱和醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100～130℃并在该温度保温反应；(2)将反应液冷却至室温，抽滤得到地巴唑盐基物，滤液减压至干并回收溶剂；(3)加水溶解，调pH至4.6～4.8，70～80℃下加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1 乙基 3 (3 二甲胺基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N，N 羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。
2.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述邻苯二胺和苯 乙酸的投料摩尔配比为1 1 1 1.2。
3.根据权利要求1或2所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为 低级饱和醇类溶剂，所述低级饱和醇类溶剂为乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇或 正丁醇。
4.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述邻苯二胺的质 量与醇类溶剂的体积的配比为1 1 1 20。
5.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述脱水剂与邻苯 二胺的摩尔配比为2 1。
6.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，在100 130°C温度 保温反应的时间为1 2小时。
7.根据权利要求1所述的地巴唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述回收溶剂作为 循环套用。全文摘要
本发明提供了一种地巴唑盐酸盐的制备方法，包括以下步骤邻苯二胺和苯乙酸溶解在醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100～130℃并在该温度保温反应；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压回收溶剂至干；加水溶解，调pH、加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N，N-羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。本发明以醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂，采用廉价的脱水剂，避免了使用强酸作为催化剂的高腐蚀性，并大大降低了反应的温度，并提高了反应速率，缩短反应时间；并且反应溶剂可以循环套用，节约了生产成本。
文档编号A61P9/12GK101906074SQ20091014397
公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月4日 优先权日2009年6月4日
发明者曹瑞伟, 陈建辉, 陈文霞 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂
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