左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用的制作方法
专利名称：左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用的制作方法
左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用技术领域木发明是申请日为2004年1月20日的中国专利申请 200410001748.X的分案申请，原发明的发明名称为"左旋丁苯酞在 制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用"。由于它含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左 旋丁苯酞(j，P)和右旋丁苯酞(gH^BP)。左旋丁苯酞既可以从天 然植物芹菜籽油中提取直接得到，也可以通过合成获得，在中国专利 99109673.8及现有文献杨峻山，苏亚伦，药学通报，1984， 31; 671中，都有不同程度的报道，使得左旋丁苯酞的得到变成现时。另外在中国专利98125618. X中，公开了左旋丁苯酞在制备抗血 栓形成及抗血小板凝聚药物中的应用，清楚地表明本品具有调节 NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用。
背景技术：
丁苯酞结构如下:在中国专利93117148.2中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳 动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用。
本发明的目的是通过动物实验，寻找左旋丁苯酞更出色的药理 作用，为临床提供一种新的药用用途，使其在未来药物的开发中， 作为一种新的活性成分应用于药物制剂中。
发明内容
本发明的目的在于提供左旋丁苯酞的新用途。
本发明涉及左旋丁苯酞在制备治疗哺乳动物或人类因脑缺血引 起的疾病之药物中的用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑外伤导致脑缺血引 起的神经症状的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的记忆障 碍的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的脑水肿 的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的脑卒中 的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的能量代 谢的药物用途。
本发明具体涉及丁苯酞制备治疗和预防大脑缺血区脑血流的药物 用途。通过动物实验表明，左旋丁苯酞具有以下几个方面的作用
1、 明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状；
2、 改善大鼠因脑缺血引起的记忆障碍；
3、 减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿；
4、 降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中；
5、 改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；
6、 增加缺血区脑血流。
发明人正是在上述动物实验基础上，完成了本发明的发明目的。 本发明的有益效果在于明确了左旋丁苯酞对脑缺血引起的疾病 的治疗作用。
具体实施例方式
为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据说明本发明内容。
实施例1、左旋丁苯酞对因大鼠脑外伤引起的神经症状的影响 实验动物雄性wistar大鼠
实验方法用重220g的锥形金属物体自30cm高处自由落下， 撞击大鼠左侧冠状缝后侧颅顶骨，导致大鼠脑外伤，5分钟后口服给 药W-、 gK 2iBP (50mg/kg)，溶剂(对照组)，24小时后打分评 定行为变化。
实验结果:大鼠因脑外伤伴有脑缺血引起的神经症状，口服给药 后，与溶剂对照相比2，P组神经症状明显好转，^、 d^BP组无明显作用，表明J观P对脑外伤导致脑缺血而引起的神经症状有改善作 用。
实施例2、左旋丁苯酞对局部脑缺血引起的记忆障碍的影响
实验仪器穿梭箱，其他同实施例l
实验动物同实施例1
实验方法
(1) 对大鼠进行学习记忆获得性训练
(2) 脑动脉结扎手术按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手 术，24小时后，重复测定大鼠学习记忆的实验，方法同(1)。
(3) 分组及给药共分9组，正常组，假手术组，缺血对照组， W-、 t/-、 J"NBP (15、 30mg/kg)组。术后15分钟口服给药，24小 时后观察药物对大鼠主动和被动回避反应潜伏期的变化。
实验结果缺血对照组与正常组相比，大鼠明显丧失记忆，主动 回避次数减少，说明产生了记忆障碍。与溶剂对照组相比，J观P组 主动回避次数明显增加，不同剂量的、 c/"NBP组无明显作用，表 明2，P有改善局部脑缺血引起的记忆障碍的作用。
实施例3、左旋丁苯酞对大鼠脑动脉结扎脑水肿的作用
实验动物同实施例1
实验方法对大鼠实施右侧大脑中动脉结扎，导致脑水肿，15 分钟后，口服、 d-、 J，P (40、 80mg/kg)， 24小时处死，取前 脑，称左、右脑半球湿重。10(TC烤24小时后称干重，用干湿法计算 脑组织水重量。将组织硝化4小时，用HCI调ra值，用离子选择性电极连接在氧组织分析仪上，测脑组织Na+、 K+浓度。
实验结果2,P组降低脑水量和Na+含量，增加K+含量非常显 著，而且有剂量效应关系。、 W-NBP无明显作用。说明1-NBP能 明显减轻局部脑缺血引起的脑水肿。NBP (80mg/kg)可降低脑水 量和Na+含量，增加K+含量，但无统计学差异。而o7-NBP (80mg/kg) 中含有〗IBP (40mg/kg)，说明W- NBP中的t/^BP的存在可能拮抗 了 2，P的作用。
实施例4、左旋丁苯酞对自发性高血压大鼠脑卒中的作用 实验动物6周龄自发性高血压大鼠
实验方法6周龄自发性高血压大鼠，分成8组，每组10只， 自第6周龄起每天喂食盐0. 8-0. 9g，以后逐步增至每天1. 2-1. 3g， 第8周起开始分别口服、 oK 2，P (25、 50mg/kg/d)，溶剂(对 照组)尼莫地平(37mg/kg/d)，至脑卒中发生后3周止，记录神经缺 失分数和死亡时间。
实验结果与溶剂对照组相比，J，P可明显延缓脑卒中发作的 时间，表明其有预防脑卒中发作的作用；同时2JBP可剂量依赖性的 显著增加脑卒中发作后的存活率和改善神经缺失作用，表明其对自发 性高血压引起的脑卒中有治疗作用。W-NBP只在高剂量时有此作用， 其作用与尼莫地平相似，说明J，P的作用强于WJBP，而d，P 作用不明显。提示2,P对严重高血压引起脑卒中病人有预防和治疗 作用。
实施例5、左旋丁苯酞对小鼠断头引起的全脑缺血脑能量代谢的实验动物昆明种小鼠
实验药物注射左旋丁苯酞用吐温80配制乳剂 实验方法取昆明种小鼠10-22g分成8组，每组10只，口服W-、 oK 2， (50、 100mg/kg/d)，苯巴比妥钠(225mg/kgip)、溶剂组， 给药后30分钟断头至匀浆时间15秒作为脑缺血时间，按照 Folbergrova法进行离心提取并用酶学法测定乳酸、ATP和PCr含量。
实验结果缺血对照组脑乳酸含量上升，ATP和PCr下降，ip阳 性对照药组，乳酸含量明显下降，ATP和PCr上升。口服50和100mg/kg 2，P后，乳酸含量明显下降，ATP和PCr上升，与对照组比较有非 常显著的差异；、 d-NBP组无明显作用。本结果提示J，P具有 改善脑能量代谢的作用。
实施例6、 NBP对局部脑血流的影响
实验仪器SXP-手术显微镜，62TZ-V型高频电刀
实验动物雄性wistar大鼠
立体定位仪上海江湾I型C
组织气体分析仪(Diamond Electro-Tech chemical microsensor 1231):美国Diamond General公司生产 二道生理记录仪成都仪器厂生产
实验方法
(1)正常大鼠口服给药W-、"〗，(15、 30mg/kg)、溶剂， 测定给药后不同时间的脑血流变化。(2)按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，术后10min 口 服给药，共分9组，正常组，假手术组，溶剂对照组，、 oK J，P
(15、 30mg/kg)组。
实验结果正常大鼠给2，P 30分钟后脑血流量明显增加，药 后50分钟脑血流量仍保持较高的水平，以后随时间的延长，增加幅 度逐惭降低，对血压无影响，、 ^"NBP无明显作用，可见2JBP 可在基本不影响血压的情况下增加脑血流，改善脑供血。动脉结扎手 术后J，P (15、 30mg/kg)组均可显著增加大脑中动脉阻断侧纹状 体的局部血流，与溶剂对照组相比，有显著差异，而且两个用药组相 比，也有显著性差异，说明2，P的这一作用有量效关系。W，P
(30mg/kg)组也有所增加，但无统计学差异，其它各用药组无明显 作用。表明2观P不仅能增加正常大鼠脑血流，也可增加缺血区脑血 流。
权利要求
1、左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用。
2、 左旋丁苯酞在制备治疗高血压引起的脑卒中药物中的应用。
3、 左旋丁苯酞在制备治疗高血压引起的缺血性脑卒中药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及左旋丁苯酞在制备预防和治疗因脑缺血引起的各种疾病的药物之应用，动物或人类在脑缺血情形下，可以出现脑梗塞、神经缺失、记忆障碍、脑水肿、脑卒中、能量代谢障碍、脑血流变化等多种病症，动物实验表明左旋丁苯酞能有效改善因脑缺血引起的上述不良症状。
文档编号A61K31/365GK101627992SQ20091014584
公开日2010年1月20日 申请日期2004年1月20日 优先权日2004年1月20日
发明者冯小龙, 刘振涛, 牛占旗, 王荣端, 申东民 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用技术领域木发明是申请日为2004年1月20日的中国专利申请 200410001748.X的分案申请，原发明的发明名称为"左旋丁苯酞在 制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用"。由于它含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左 旋丁苯酞(j，P)和右旋丁苯酞(gH^BP)。左旋丁苯酞既可以从天 然植物芹菜籽油中提取直接得到，也可以通过合成获得，在中国专利 99109673.8及现有文献杨峻山，苏亚伦，药学通报，1984， 31; 671中，都有不同程度的报道，使得左旋丁苯酞的得到变成现时。另外在中国专利98125618. X中，公开了左旋丁苯酞在制备抗血 栓形成及抗血小板凝聚药物中的应用，清楚地表明本品具有调节 NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用。
背景技术：
丁苯酞结构如下:在中国专利93117148.2中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳 动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用。
本发明的目的是通过动物实验，寻找左旋丁苯酞更出色的药理 作用，为临床提供一种新的药用用途，使其在未来药物的开发中， 作为一种新的活性成分应用于药物制剂中。
发明内容
本发明的目的在于提供左旋丁苯酞的新用途。
本发明涉及左旋丁苯酞在制备治疗哺乳动物或人类因脑缺血引 起的疾病之药物中的用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑外伤导致脑缺血引 起的神经症状的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的记忆障 碍的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的脑水肿 的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的脑卒中 的药物用途。
本发明具体涉及左旋丁苯酞在制备治疗因脑缺血引起的能量代 谢的药物用途。
本发明具体涉及丁苯酞制备治疗和预防大脑缺血区脑血流的药物 用途。通过动物实验表明，左旋丁苯酞具有以下几个方面的作用
1、 明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状；
2、 改善大鼠因脑缺血引起的记忆障碍；
3、 减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿；
4、 降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中；
5、 改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；
6、 增加缺血区脑血流。
发明人正是在上述动物实验基础上，完成了本发明的发明目的。 本发明的有益效果在于明确了左旋丁苯酞对脑缺血引起的疾病 的治疗作用。
具体实施例方式
为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据说明本发明内容。
实施例1、左旋丁苯酞对因大鼠脑外伤引起的神经症状的影响 实验动物雄性wistar大鼠
实验方法用重220g的锥形金属物体自30cm高处自由落下， 撞击大鼠左侧冠状缝后侧颅顶骨，导致大鼠脑外伤，5分钟后口服给 药W-、 gK 2iBP (50mg/kg)，溶剂(对照组)，24小时后打分评 定行为变化。
实验结果:大鼠因脑外伤伴有脑缺血引起的神经症状，口服给药 后，与溶剂对照相比2，P组神经症状明显好转，^、 d^BP组无明显作用，表明J观P对脑外伤导致脑缺血而引起的神经症状有改善作 用。
实施例2、左旋丁苯酞对局部脑缺血引起的记忆障碍的影响
实验仪器穿梭箱，其他同实施例l
实验动物同实施例1
实验方法
(1) 对大鼠进行学习记忆获得性训练
(2) 脑动脉结扎手术按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手 术，24小时后，重复测定大鼠学习记忆的实验，方法同(1)。
(3) 分组及给药共分9组，正常组，假手术组，缺血对照组， W-、 t/-、 J"NBP (15、 30mg/kg)组。术后15分钟口服给药，24小 时后观察药物对大鼠主动和被动回避反应潜伏期的变化。
实验结果缺血对照组与正常组相比，大鼠明显丧失记忆，主动 回避次数减少，说明产生了记忆障碍。与溶剂对照组相比，J观P组 主动回避次数明显增加，不同剂量的、 c/"NBP组无明显作用，表 明2，P有改善局部脑缺血引起的记忆障碍的作用。
实施例3、左旋丁苯酞对大鼠脑动脉结扎脑水肿的作用
实验动物同实施例1
实验方法对大鼠实施右侧大脑中动脉结扎，导致脑水肿，15 分钟后，口服、 d-、 J，P (40、 80mg/kg)， 24小时处死，取前 脑，称左、右脑半球湿重。10(TC烤24小时后称干重，用干湿法计算 脑组织水重量。将组织硝化4小时，用HCI调ra值，用离子选择性电极连接在氧组织分析仪上，测脑组织Na+、 K+浓度。
实验结果2,P组降低脑水量和Na+含量，增加K+含量非常显 著，而且有剂量效应关系。、 W-NBP无明显作用。说明1-NBP能 明显减轻局部脑缺血引起的脑水肿。NBP (80mg/kg)可降低脑水 量和Na+含量，增加K+含量，但无统计学差异。而o7-NBP (80mg/kg) 中含有〗IBP (40mg/kg)，说明W- NBP中的t/^BP的存在可能拮抗 了 2，P的作用。
实施例4、左旋丁苯酞对自发性高血压大鼠脑卒中的作用 实验动物6周龄自发性高血压大鼠
实验方法6周龄自发性高血压大鼠，分成8组，每组10只， 自第6周龄起每天喂食盐0. 8-0. 9g，以后逐步增至每天1. 2-1. 3g， 第8周起开始分别口服、 oK 2，P (25、 50mg/kg/d)，溶剂(对 照组)尼莫地平(37mg/kg/d)，至脑卒中发生后3周止，记录神经缺 失分数和死亡时间。
实验结果与溶剂对照组相比，J，P可明显延缓脑卒中发作的 时间，表明其有预防脑卒中发作的作用；同时2JBP可剂量依赖性的 显著增加脑卒中发作后的存活率和改善神经缺失作用，表明其对自发 性高血压引起的脑卒中有治疗作用。W-NBP只在高剂量时有此作用， 其作用与尼莫地平相似，说明J，P的作用强于WJBP，而d，P 作用不明显。提示2,P对严重高血压引起脑卒中病人有预防和治疗 作用。
实施例5、左旋丁苯酞对小鼠断头引起的全脑缺血脑能量代谢的实验动物昆明种小鼠
实验药物注射左旋丁苯酞用吐温80配制乳剂 实验方法取昆明种小鼠10-22g分成8组，每组10只，口服W-、 oK 2， (50、 100mg/kg/d)，苯巴比妥钠(225mg/kgip)、溶剂组， 给药后30分钟断头至匀浆时间15秒作为脑缺血时间，按照 Folbergrova法进行离心提取并用酶学法测定乳酸、ATP和PCr含量。
实验结果缺血对照组脑乳酸含量上升，ATP和PCr下降，ip阳 性对照药组，乳酸含量明显下降，ATP和PCr上升。口服50和100mg/kg 2，P后，乳酸含量明显下降，ATP和PCr上升，与对照组比较有非 常显著的差异；、 d-NBP组无明显作用。本结果提示J，P具有 改善脑能量代谢的作用。
实施例6、 NBP对局部脑血流的影响
实验仪器SXP-手术显微镜，62TZ-V型高频电刀
实验动物雄性wistar大鼠
立体定位仪上海江湾I型C
组织气体分析仪(Diamond Electro-Tech chemical microsensor 1231):美国Diamond General公司生产 二道生理记录仪成都仪器厂生产
实验方法
(1)正常大鼠口服给药W-、"〗，(15、 30mg/kg)、溶剂， 测定给药后不同时间的脑血流变化。(2)按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，术后10min 口 服给药，共分9组，正常组，假手术组，溶剂对照组，、 oK J，P
(15、 30mg/kg)组。
实验结果正常大鼠给2，P 30分钟后脑血流量明显增加，药 后50分钟脑血流量仍保持较高的水平，以后随时间的延长，增加幅 度逐惭降低，对血压无影响，、 ^"NBP无明显作用，可见2JBP 可在基本不影响血压的情况下增加脑血流，改善脑供血。动脉结扎手 术后J，P (15、 30mg/kg)组均可显著增加大脑中动脉阻断侧纹状 体的局部血流，与溶剂对照组相比，有显著差异，而且两个用药组相 比，也有显著性差异，说明2，P的这一作用有量效关系。W，P
(30mg/kg)组也有所增加，但无统计学差异，其它各用药组无明显 作用。表明2观P不仅能增加正常大鼠脑血流，也可增加缺血区脑血 流。
权利要求
1、左旋丁苯酞在制备治疗脑卒中药物中的应用。
2、 左旋丁苯酞在制备治疗高血压引起的脑卒中药物中的应用。
3、 左旋丁苯酞在制备治疗高血压引起的缺血性脑卒中药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及左旋丁苯酞在制备预防和治疗因脑缺血引起的各种疾病的药物之应用，动物或人类在脑缺血情形下，可以出现脑梗塞、神经缺失、记忆障碍、脑水肿、脑卒中、能量代谢障碍、脑血流变化等多种病症，动物实验表明左旋丁苯酞能有效改善因脑缺血引起的上述不良症状。
文档编号A61K31/365GK101627992SQ20091014584
公开日2010年1月20日 申请日期2004年1月20日 优先权日2004年1月20日
发明者冯小龙, 刘振涛, 牛占旗, 王荣端, 申东民 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司
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