用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇的制作方法

专利名称：：用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇的制作方法用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇本申请系申请日为2002年12月20日、申请号为02826275.1、发明名称为"用于治疗中枢神经系统功能紊乱的孕烷类固醇"的发明专利申请的分案申请.本发明涉及与类固醇有关和/或由类固醇引发的中枢神经系统(CNS)功能紊乱的治疗、緩解和预防，特别涉及用于该目的的特定的类固醇化合物和将它们用于生产医药品的应用，以及治疗方法.有关申请本申请要求于2001年12月27日提交的SE0104423-9的优先权，其内容引入本文作为参考。
背景技术：
：已知为孕烷醇酮化合物的孕烯醇酮、孕嗣、脱氧皮质駒、可的松及皮质醇的代谢物，以及辛嗣、雄烯二鲷及脱氩表雄辆的代谢物一直以来都是各种研究的对象，这至少在一定程度上说明了它们在哺乳动物的神经学信号系统中所起的作用，本发明涉及到的可引发中枢神经系统症状和功能棄乱的类固醇都具有一个共同的特征，即都含有一个3oc-羟基基团，一个5oc或5P孕烷类固醇主体，和在17位或20位上的一个S^基或羟基基团。含有3cc-羟基-5a/e-孕烷-20-鲷/醇或3a-羟基-5a/e-雄烷-17-酮/醇组分的类固醇已被证实是Y-氨基丁酸(A)受体(GABA-A)重要的特异增强刑.它们与GABA-A受体结合并通过增强GABA对GABA-A受体开放频率和开放持续时间的效应发挥作用.该作用与苯二氮罩类和巴比妥盐类的相似.然而所述类固醉化合物的结合位点与这两类化合物的不同，表1中给出所述类固醇的例子和其ChemicalAbstractsRegistry/ChicagoAcademyofScience(CAS)编号，由于目前类固醇的命名方法还不完全一致，因此本申请将通篇采用由国际理论和应用化学联合会(IUPAC)制定的命名法，6，牛统解鹏tt的命糸CAS编号3a-麻基-5a-爭;lt-20-,3a-雍基-5p-孕统-20-酮128'加'13a,21-二库基-5a-孕统-20-酮3a,2卜二雍基-Sa-孕燒-2(HM567-的-33a，llfJ，17a,21-W鋒基-5(J-爭统-20-酮53H3a,Hp,17a，2l-瞎雍Jfc-Sa-孕-20-酮302-W-03u,17u，21-王雍基-5a-孕就-U,20~二547-77-33a,17a,21-三幾基-5p-爭Wrll'3a-择基-5a-雄统-17。-醉3a-扭基-5a-雄统-17-鋼534183a-择基-5(J-雄就-17-酮5342-9上述中的一些类田醇巳被证实在高药理学刑量下具有诱导麻醉的作用.它们还可被用作镇瘸药或催眠药使用.上迷中的一些化合物在动物实狳中还被证实具有抗焦虑的作用.但是离浓度或高刑童对于实现上迷这些作用是必需的.另外，它们表现为急性作用.至于这些化合物的直接CNS作用，与笨二氣苯类和巴比妥盐类的相似.然而，它们同样也具有类似于与笨二氣箪类和巴比妥盐类通常相关的不良作用.内源性3a-^基-孕汰-20-酬-类闳醉或3a-雍碁-雄烷-类圃醉的不良作用是由这些类闳醉引发的消极的中枢神经系统作用的基础.由于3a-雍基-孕坑-类闺醉和3cx-幾基-雄坑-类闳醉是内源产生的并是其中一些为生命要素的类闳醉激素的代谢物，它们的产生是无法被轻易阻断的.这些类W醉在月经周期的黄体期中的几天到几周的时间里大量生成，该过租发生于在妊媒和紧张的期间，卯子从成熟印泡释放之后.上迷类圃醉也在換部生成.由3cc-羟基-类頃醉引发的疾病由内源性3a-羟基-5a类闳醉或3a-羟基-5p类頃醇对GABA-A受体的作用导致的功能紊乱被充分地描述和被人熟知.还已知3ot-幾基-5a/P-类圃醇在其暴塞后能够许导对其自身和其他相似物质的耐7受性，所述戒断反应发生在3a-雍基-5a/p-类困醇断除时.总之，现在己知3a-羟碁-5a/P-类罔醉通过下迷三个可能的作用机理引发中枢神经系统功能棄乱a)直接作用，b)谦导耐受，和c)断除效应.这些机理将在下文作进一步阐述.a)直接作用巳经确认3a-^基-5a/(5-类闳醉能直接产生对中根神经系统的抑制作用.由3cx-羟基-5cx/p-类两醉的直接作用导致的症状例如有镇静、疲倦、记忆陣碍、学习障碍、运动功能陣碍、笨拙、W口増加和对食物的强烈欲望、情绪消极如紧张、易怒和押都，这些是经前综合征和痛痛悉化中的主要症状.这种直接作用可分为镇静和麻醉作用；运动功能陣碍；对认知功能、记忆和学习的影响；據病小发作悉化；经前琮合征；情绪改变；引发实狳动物焦虑；振食过量和食欲增加；对食物的强烈欲望等.b)耐受性持续和长时间地与3a-羟基-5a/p-类圃醉接触会导致GABA-A受体系统发生功能陣碍.耐受性发展，并且所述耐受性是最终导致压力敏感、注意力集中困难和冲动失控与抑郁的一个过程中的初始阶段.3aa/P-类闳醉的作用已被证实是増译药物依賴性的因素.这一直以来都是大重研究的焦点.迄今为止下属ft目巳成为主要的研究课趙在长期分泌大量3a-幾基-5a/(5-类团醇后减量调节和降低GABA功能；在经前综合征期间降低苯二氣苯和3a-雍基-50类固醇敏感性；和依賴性谦导.c)戒断反应持续但较短时间地与3a-羟基-5a/P-类田醉接触会导致当这种接触终止时发生断除效应.上述現象发生在行经期间当中断由印巢黄体产生3a-羟基-5a/"类闳醉时，这种断除现象还发生于生产之后(产后)当中断由胎盘产生3a-^基-5a/p-类頃醉后.上述相同的现象还被发现存在于当紧张时期結束时.作为对压力的反应，肾上腺分泌3a-羟基-5a/p-类闺醇.当这种分泌被中断时，断除症状可能发生.受上述断除/戒断现象影响的情形的例子是局部性據痫，此处患者的痛痫病灶在大脒皮在，悉化发生于在行经期间的断除时期.这种现8象被称为"月经性癫病".其他的例子有与月经相关的偏头瘺、与压力有关的偏头痛和产后情绪改变.戒断反应是耐受性早期发展的信号.相似的症状和情形发生于用类困醉激素作为口脹遊孕药和妇女絶经后激素替代治疗的治疗期间，类圃醉治疗炎性疾病和樣取促蛋白合成/产生雄性征的类闻醉期间.该机理类似于直接作用、耐受性产生和戒断反应.现有技术Prince和Si迈oions(Ncuropharaacology,vol,32,no.1,pp.59-63,1993)曾经使用建立于雄性大鼠的整个胜的胰部分的棋型.在整个JW的组织匀浆的亚部分里，作者使用了与笨二氛箪、3H-象硝安定结合作为类困醉作用和GABA-A受体构象改变的棋型.该实脍被用作GABA-A受体立体变构调节的指示，在GABA-剌激下象硝安定(FNZ)蛣合的改变与氣离子(chloride)流重的改变之间的关系仍然还不确定，并且结合的改变不能作为通过GABA-受体的氣离子流量改变或GABA-A受体功能改变的证据.氣离子流量的改变是重要的结果.所述核心问趕，即是否在FNZ-结合的改变和神经元兴备性之间存在某种关系目前还不清楚，并且该结论无法由FNZ-结合的结果得出.FNZ-结合性质的改变或不发生此錄合性质改变不意味着神经活性或GABA-A介导的氣离子流量的改变与否.众所周知上迷GABA-A受体包舍几个亚羊位，所述亚单位可以通过多种方式被結合.己知某些结合缺乏类两醉识別位点.还已知类两醉对惊厥药TBPS(t-butylbicyclo-phosphorothion"o)结合的作用在大JW的不同区域是不一样的.另外巳知在雄性大艮中TBPS的结合随动情周期有所吏化，这表明作用的改变与印巢的歉素生成有关.当然所述这些与动情周期有关的改变在用作Prince和Sininons(见上)的研究中的雄性大鼠身上没有发现.U.S.5,232,917(Bolger等人)和U.S.5,939,545(Upasani等人)公开了若千3ci-羟基类闳醉.这些专利都涉及到GABA-A受体的对抗调节.換句话说，上述专利集中在3ct-^基-5ot/p-类圃醇的苯二氨箪样作用.所有作为GABA-A受体调制刑的类固醇具有相同的特征，即一个3cx-羟基结构.在这些文件中提及的30-幾基类闺醉仅作为对照用以说明3cx-羟基-类BI醉是特殊的.只具有3P-痒基結构的类回醉不具有GABA-A受体调控作用.在所有显示出GABA-A受体调控作用的例子中，该类固醉均具有3d-羟基基BI.W099/45931(Backstrtt边和Wang)公开了一种特定类圃醇的拮抗作用，所迷类两醉命名为3p-^基-5a-孕洮-20-,，但在本申请中描迷的其他3P-幾基-类B9醉和3p-碟酸基-孕汰类面醉中无上述作用.所述313-羟基-5a-孕烷-20-,对3a-羟基-5a/p-孕秌-20-拥的拮抗作用首次被Wang等人(WangM.D.，BftckstrttmT.和LandgrenS,(2000)Theinhibitoryeffectsof"loprcgnanoloneandprognanoloneonthepopulationspike,ovokedinthorathippoca迈palCA1stratumpyramidaleinvitro,canbeblockedselectivelybycpialloprognanolono.ActaPhysiolScand169,333-341)公开.在该文章中，描迷了30-羟基-5a-孕Ji-20-鹏对两种3a-幾基-5a/P-类闳醉的剂贵依賴型拮批作用.目前仍然需要寻找3ct-羟基-孕就-类闳醇作用的特异性阻断刑，该化合物要求在生理学上是安全和适宜的，另外要求其适用于生理学上可接受的剂量.B而本发明的一个目的在于识别上迷特异性阻断刑，并制速出有效的用于治疗、緩解或预防与类团醉有关和/或由类闳醉引发的中根神烃系统功能棄乱的新的药物和方法.通过理解说明书、实施例和权利要求，本领域技术人贝可以清楚本发明的进一步目的、其相关技术方案及其优点.发明概述本发明发现在3P位直拥有以羟基或碟酸基(sulph"c)形式存在的氣供体的类圃醉化合物具有令人吃俅的作为3a-羟基-孕煉-类闳醇作用的高效能的阻断剂的功能，闳而其可作为预防和/或治疗与类罔醇有关或由类闺醇引发的中根神经系统功能紊乱的治疗物质应用.本发明提出了7种化合物作为用于预防和/或治疗与类闳醉有关或由类闳醇引发的中扭神经系统功能素乱和制造用于该用途的药物的物质，所述化合物为3P,20p-二羟基-5a-孕烷，3P,20a-二羟基-5P-孕坑，3p-雍基-5p-孕坑-20-鹏，3P,21-二^基-5p-孕烷-20-稱，3P-雍基-5ct-孕就-ll,20-二拥，3P-羟基-5a-孕坑-20-鹏-6酸醋和3p-羟基-5a-孕汰-20-酬-硪酸賴(表2)本发明一方面提供了将上述化合物作为3d-羟基-孕坑-类困醉作用的阻断刑用于治疗的应用.另外，依振所附的权利要求，现在提出将这些物质用于制造用以治疗多种特定的与类闳醉有关或由类闺醇引发的中枢神经系统功能棄乱的药物和用于治疗的方法，所迷权利要求引入本文作为麥考.附田简述本发明将在后面的描迷和例子中作更详细地说明，麥见引入本说明的表格和附田.田1显示随GABA刑量增加，氣离子樣取量的平均(SEM)百分比变化.这些结果说明所述氣离子撮取依賴于GABA，并且所用方法可行.田2显示在10fiMGABA存在条件下，随3a-雍基-5a-孕坑-20-酮刑量(nM,X-轴)单独増加，氣离子振取量的平均(SBM)百分比变化.第二条线显示在lOpMGABA和30jiM3p,20p-二羟基-5a-孕坑，UC1011,(CASNo.516-53-0)存在条件下，随3d-雍基-5a-孕坑-20-拥刑量(nM，X-轴)増加，氣离子樣取量的平均(SEM)百分比变化.该田显示由3a-羟基-5oc-孕统-20-酬引起的氣离子振取量增加被30mM的30,20P-二择基-5ot-孕坑，uc1011,(casNo.516-53-0)所阻断，(p<0.001)困3显示一組大鼠在历时6天的一系列试狳过程中在其罝斯水迷宫里直到发现隐義平台的平均(SEM)潜伏期(Y-轴，秒).每只大氛每天进行4次试狳.对照大鼠和只接受3P,20P-二^基-5cx-孕坑，UC1011的大鼠在训练的第3天学会找到平台并在被放于水中后直接游向平台，接受3a-羟基-5a-孕坑-20-嗣的大艮在6天时间内没有明显学会.当3a-^基-5a-孕坑-20-W的作用被3P,20p-二羟基-5a-孕坑，UC10U阻断后，它们开始在训练的第4天明显学会.发明详迷在描迷本发明以前，需要声明由于本发明的范闺将只由所附权利要求和其相等物所限定，本文所用术语仅用于描迷特別的实施方案，而不意在进行限制，需要特别说明的是在本说明书和所附权利要求中使用的羊数形式ii"一"、"一个"和"该"均包括JL数指代，除非本文另有明确規定.在下列描述中，"与类闳醉有关的"和"由类闳醉引发的"，如用于"与类闳醇有关的功能素乱"中的该术语，是指包舍类闳醇作用于中柩神经系统的3个可能的机理a)直接作用，b)诱导耐受，和c)断除效应.所迷功能棄乱的例子已在上文中給出，但这些例子是用于举例说明每种机理，而并不应解幹为限制本发明.术语"阻断"用于定义一种阻止3a-羟碁-5ot/p-类闺醉作用于所述GABA-A受体的作用.需要说明的是所迷"阻断"是一种完全不岡于"调节"或"抑制"或类似术语，这些术语暗示作用仍在发生，只是以较少的程度或较低的速芈进行.术语"药物組合物"以其广义被应用，其包括所有舍有至少一种活性物质和任选的栽体、辅料和组分等的可筠用的組合物.术语"药物組合物"还包括含有以活性物质的衍生物和前体药物形式存在的組合物，例如共学可接受的盐、碟酸豳和欲.所述制造不同给药途径的药物组合物的技术为草药化学领域中的专业人贝所熟知.术语"給药"和"給药方式"以及"给药途径"均以其广义被应用，所述本发明的药物组合物可通过多种途径给药，所述給筠途径主要依振局部、皮肤或全身哪个更适用于所治疗的病症.这些不同的給药方式举例说明如局部(topical)给药(例如在皮肤上給药)、特定部位(local)给药(包括眼部给药和向各种扭徵給药如阴道和直麻給药)、口服或W场外给药和包括上、下呼吸遣在内的肺部給药.制备上迷组合物和制刑的方法是那些制药和制刑领域中的技术人贝所了解的，并且所迷制备方法可适用于本发明中组合物的制刑.术语"拮抗刑"是指一种阻碍另一物质既激动刑引发其作用的物质，在本申请中术语桔批剂和阻断刑两时被使用，本发明人令人吃惊地揭示在3P位具有&供体的类田醉在制药学上适宜的和实际可应用的剂量下可以在体外阻断3a-羟基-5a/p-类团醇的作用，因而阻断了3a-羟基-5a/e-类闳醉的消极作用的发展.本文提出了3a-雍基-5a/p-类团醉在中扭神经系统功能紊乱发展中的作用机理和3P-羟基-5a/P-孕坑或3P-碟酸基-5a/05-孕坑/孕烷类固醉与3a-羟基-5a/P-类圃醉相亙作用的作用机理.表2.本发明中实搶的3P-羟基-5a/P-孕就或3P-碟酸基-5a/a5-孕坑/孕烯-类闺醉的目录列表4Mf,产*名称CAS编号1)3p,20p-二雍基-5a-爭拔UC1011516-53-02〉3JJ,200t-二H碁-3"孕统UC10133)3p-雍基-65-孕烯-20HH-4Ut敏'钠Jt1852-38*6'<)3p-^碁-50-早统一20-酮UC1014128-21-2UC1015沃有发現O3p-痒基-5a-孕拔-20~-碟酸瞎，袖JtUC1016汰有发現7)3P-雍碁-5a-孕统-l，20-工,UC1017沃有发現g)3p-弁碁-5a-爭统-20-酮UC圃516^5-29)3"择碁-3<!-孕统-20>,-&酸瞎UC1012卯6'83-2所述物质来ftStc"lold，公司，USA,和Signa化学公司本发明涉及所有在3P位具有氣供体特別是雍基或碟酸基的类固醇，举例说明如表2中所迷的3p-羟基-孕烷-类圃醉和3P-碟酸基-孕坑-类圃醉.本发明人巳揭示这些类闳醇是拮抗刑并可以阻断3a-择基-5a/p-孕坑-类闺醇对中柩神经系统(CNS)的作用.令人吃俅的是，同时用3cc-羟基-孕烷-类固醇和表2中提到的3p-幾基-孕坑-类闺醇和3P-碟酸基-孕垅-类面醇处理，可抑制由3a-羟基-孕坑-类团酵谦导的通过GABA-A受体的樣取f和氣离子流量，本发明的一个益处是33&-碟酸基-孕烷/孕烯-类闺醇，特別是3p,20P-二羟基-5a-孕坑，3P，20a-二幾基-5e-孕统，3P-幾基-5e-孕就-20-酬，3P，21-二Hfc基-5p-孕烷-20-酬，3P-羟基-5a-孕烷-ll,20-二酮，3Pot-孕就-20-鹏-乙酸敏和3&-羟基-501-孕烷-20-鹏-碟酸瞎可有效阻断和桔抗由3tx-羟基-5a/p-孕坑-类闺醉对GABA-A受体的调节作用尤其有利的是上述阻断作用是在筠理学和生理学适宜浓度的条件下得到的.本发明人揭示3p-羟基-5a/p-孕坑-类闳醉和3p-碟酸基-5a/P-孕坑/孕辟-类闺醉，特别是3P,20p-二^基-5ot-孕坑，3P，20a-二雍基-5p-孕坑，3P-羟基-5p-孕坑-20-鹏，3P,21-二羟基-5P-孕坑-20-酮，3P-羟基-5ct-孕坑-ll,20-二,，3p-幾基-5a-孕烷-20-酮~乙酸豳和3P-雍基-5a-孕坑-20HW-碟酸瞎，钠盐可抑制3a-羟基-5cx/p-孕坑-类闳醇在GABA-A受体氣离子振取的棋型中的13作用.所迷GABA-A受体是一个氣离子通遣，GABA-A受体通过改变通过该通遣的氣离子流重来发摔作用.本领域众所周知在GABA-A受体开放和大重的氣离子流入细胞时脉部的神烃元活动减少.还巳知在氣离子流入的数量和GABA-A受体活性葯物的临床效果之间存在某种关系.笨二氣苯类和巴比妥盐类通过上述机理实现他们的作用.但同时这也导致了这些药物的有害效应.基于本发明的新的并令人吃'沐的发现是，有可能通过给予药学和生理学上可接受童的3P-羟基和3P-碟酸基-孕坑/孕辨-类闺醉来阻断3a-羟基-5a/P-孕统-类S)醉对所述氣离子振取的作用.有关实验中所用到的GABA-A受体采集于大氣的皮质組织，所述皮质組织是大脉中用于測量GABA-A受体作用的典型部位.可以以离度的可倌度假定从这个棋型中得到的结果可以在更高等的哺乳动物和人类患者中被证实.正象上面的论述，有许多与3cc-羟基-5a/p-孕坑-类固醉有关的症状和疾病，所迷的阻断3a-羟基-5a/p-孕就-类闳醉作用将是一种治疗讨论中的疾病的方法.本发明人现在制造出了用于该阻断作用的物质和方法.在Prince和Si咖ons(见上)所报道的实蹌工作中速用了间接的配体結合分析.通过研究上迷羊独的FNZ-^f合，不能认定相同的作用会在体内神经活性中被观測到.Prince和Siniinons在他们的论文中也没有声明这点.他们只是论迷了有关类B)醇结合位点的推论以及这些位点是否相同.这不是新的论迷，并且类頃醉几个可能的结合位点在更早的文献中就有说明.他们得由的仅有的结论和应用他们的实验设计和棋型得出的可能的結论是，类頃醉有差别地改变FNZ的结合并与FNZ-结合存在相互作用.从Prince和Si咖ons的结果中无法得出有关对神经活性或临床影响的作用的結论.本发明人令人吃惊地揭示药学上迭宜的和可用的刑重的3p-羟基-5a/p-孕坑-类团醇和3p-碟酸基-孕坑/爭烯-类闳醉，特別是3P,20p-二雍基-5oc-孕坑、3P，20a-二羟基-5p-孕统、3p-羟基-5p-孕烷-20-鹏、3P,21-二羟基-5P-孕就-20-酮、3p-择基-5a-孕坑-ll，20-二拥、3p-幾基-5a-孕坑-20-,-乙酸W和3P-羟基-5ot-孕坑-20-酮-硖酸糖能够阻断3a-羟基-5a/p-类闺醉的作用，从而阻断了3a-羟基-5a/0-类罔醇的消极作用的发展.本发明人不但确定了由3a-^基-5cx/p-类闳醇引起的功能紊乱的作用机理，而且确定了3P-羟基-5ct/P-孕就或3P-碟酸基-5a/&5-孕坑/孕秌-类頃醇与3cx-幾基-5oi/p-类固醇之间的相亙作用的作用机理.本领域已确证3<x-羟基-5a/P-类闳醉通过3种可能的机理导致中柩神经系统功能紊乱，所述3种机理是a)直接作用，b)诱导耐受，和c)断除效应.本发明还涉及在3P位含有氣供体的类闺醇的作用的潜在机理，所述类闳醉特別是指3p-羟碁-5a/p-孕垅-20HW-类闳醉和3卜碟酸基-5a/P孕汰或孕焯类闺醉，举例说明如3P,20p-二羟基-5a-孕烷，3P,20a-二羟基-5p-孕坑，3P-羟基-5P-孕坑腸20-新，3P,21-二幾基-5P-孕坑-20-酮,30-羟基-5(x-孕坑-ll,2O-二酮，30-羟基-5a-孕坑-20-鹏-乙酸麻和3p-雍基-5a-孕坑-20HW-碟酸欲.本发明使得对共有这些特征的化合物、或棋拟这些物质功能的功能类似物的识別和合成成为可能.本发明的一个实施方案是用于鄉分、分离或合成如下备逸药物的方法，所迷备选药物是能够阻断3a-羟基-5a/P-类闳醉作用从而阻断3a-羟基-5a/P-类固醇的消极作用的发展的物质，该方法包括将与上迷举例说明的化令物的结构或功能相似性作为在杯分或分离中的逸择标准，或作为确认合成终产物的标准的步錄.本发明的另一个实施方案包含应用上述步棘鉴別的或合成的化合物.这些物质具有治疗学的和作为生产治疗药物的成分的用处.舍有3P-羟基-5a/P-孕就-20-酮特征的物质是对抗由3a~羟基-5a/|5-类圃醇引起的作用，特别是GABA-A受体调节作用的有效的阻断刑或拮抗剂.就发明人所知，与先前公开的发明例如Bolgor等人，U.S.专利5,232,917和Upasani等人,U.S.专利5,939,545相比较,一个重要的事实是3P-羟基-5a-孕坑-20-鹏-类田醉从来不t被揭示是GABA-A受体的调节刑，既不是正性(増强)调节刑也不是负性(抑制)调节刑.另外，3p-羟基-5a/p-孕烷-类闳醉或3P-碟酸基-5a/a5-孕坑/孕辟-类醉作为调节3a-^基-5a/p-类两醉的GABA-A受体的拮抗刑或阻断剂的应用从来没有显示被測试过.重要的是该发明汰有15提出3P-羟基-5ct/p-孕秌-20-酮-类闳醉或3P-碟酸基-5a/P-孕坑-20-酮类困醉可作为GABA-A受体的调节刑，本发明的一个重要特点是3P-羟基-5a/P-孕坑或3P-碟酸碁-5a/B5-孕坑/孕烯-类闺醉具有作为桔抗刑或阻断刑的用处，并且他们可阻止3a-雍基-5a/P-孕坑-类闺醉的作用.Bolgcr等人，U.S.专利5,232，917和Upasani等人,U.S.专利5,939,545既没有在其专利中也没有在它们相应的科学文献(LanN.C.,GeeIC.W.,BolgerM.B.ftChenJ.S.(1991),Differentialresponsesofexpressedreco迈binanthuoangam迈a一aminobutyricacidAreceptorstoncurosteroids.JournalofNourochcmistry,57(5):1818-1821)中公开过任何作为GABA-A受体调节剂的3P-^基-5ct/p-孕坑-类圃醉.因此，作为本发明的一舭情况，本发明人提供了能阻断3a-幾基-孕坑-类闺醇对人GABA-A受体作用的化学化合物，所迷化合物在3P位具有氣供体，该氣供体以选自羟基和碟酸基的基团形式存在.所迷化合物优选地逸自3P，20p-二lfe基-5a-孕烷，3p,20a-二羟基-5P-孕烷，3P,21-二羟基-5p-孕就-20HW,30-雍基-501-孕坑-20-酮，3e-羟基-5a-孕烷-ll,20-二酮，3p-羟基-5a-孕秌-20-酮-乙酸酶和3P-雍基-5a-孕烷-20-酮-碟酸麻.本发明的另一方面提供了一种药物組合物，其舍有能阻断3a-羟基-孕坑-类两醉对人GABA-A受体作用的化合物，所述化合物在30位具有氣供体，该氣供体以逸自^基和碟酸基的基团形式存在，所迷化合物以药学有效量給出，任选的与药学可接受的我体混合.所迷化合物优选地选自3P,20P-二羟基-5a-孕坑，3p,20a-二羟基-53-孕坑，3p-雍基-5p-孕汰-20-鹏，3P,21-二羟基-5p-孕坑-20-鹏，3P-择基-5a-孕统-ll，20-二酮，3P-幾基-5a-孕坑-20-,-乙酸敏和3P-羟基-5ct-孕坑-20-鹏-珧酸欲.优选的上迷化合物以适宜的和药学可接受的盐，最优选的是枘盐的形式給出.本发明的另一方面提供了一种治疗和/或预防人类患者的与类W醇有关的CNS功能紊乱的一舭方法，其中给予上迷患者至少一种能阻断3a-幾基-孕就-类困醇对人GABA-A受体作用的化合物.优选的所迷化合物在3P位具有&供体，该氣供体以逸自羟基和硫酸基的基团形式存在，所迷化合物最优选地选自3P，20p-二羟基-5(x-孕坑，3P,20a-二雍基-5P-孕坑，3p-羟基-5p-孕统-20-拥，3P，21-二雍基-50-孕*-20-,,3P-羟基-5a-孕就-ll，20-二酮,3P-羟基-5a-孕垸-20-鹏-乙酸嘛和3P-雍基-5a-孕就-20-拥-碟酸麻.优选的上迷化合物以适宜的和药学可接受的盐，袭优逸的是钠盐的形式应用.依据本发明，所迷的至少一种化合物是通过下迷給药途径中一种給药静脉内給药、经#给药、经直肠給药、阴遣内給药、经皮給药和口服給药.依振一个优选的实施方隶，所迷的至少一种类頃醉是通过静脉内给药的.依据另一个优选的实施方案，所述的至少一种类闺醇是经鼻给药的.经鼻給药特別是一种有希望的可选方案，因其具有简羊和患者能够自我給葯的优点.自我给药具有允许患者依振对自身病症的主现评价或依振治疗医师开具的程序表调整药物治疗的刑t或頻度的优点.术语"由治疗医师开具的程序表"包括在未经协助或通过问巻、范闺或比例协助下，或者使用运算法则或计算机租序情况下，患者对自身病症作出主观评价从而确定速宜的下一个刑重的可逸方案.使用配制成乳骨、凝胶和油骨的物质给药或以提慢释放的粘合性药物貼刑的形式給药的经皮给药是另一个有潜力的可选方案，其同样迭用于自我給药.上面給出的自我給药的优点也适用于经皮給药，同时其增加的优点是，如果希望或必要，经皮给药能够方便的中止，如通过移除药物貼刑实现.在这些或其他的给药途径中，所述组合物的制刑可通过本领域技术人员所常規使用和熟知的方法根振正常的葯理学程序进行改造和调整，所迷組合物的制刑包括适于所逸給药途径的以一种化学形式存在的有效药物，与适宜的佐刑和赋形刑.常规使用的用于口服給药的佐剂和赋形刑是例如填充剂或悉浮剂如二氧化钛、乳糖肝、二氣化砝、胶态二氣化硅、甲基纤維素、硬脂酸钱、稞為纤維素等.常規使用的用于静脉内给药的佐刑和赋形刑是例如无苗注射用水(WPI)、无苗緩冲液(例如将溶液緩沖至pH7.4)等.常规使用的用于经皮給药的佐刑和赋形刑是例如凡士林、液体石17蜂、甘油、水等.所迷刑l:将根据给药方式，要治疗的具体病症或期望的效果，患者的性别、年龄、体重和健康状况，和其他可能的困素由治疗医师评估后作相应的变化.根据本发明，当所述的至少一种类闳醉餘脉内給药时，适宜的給葯区间是大约每公斤体重O.2至200mg.在动物体内的初步研究表明优选的静脉给药区间是大约每公斤体重20至100叫.其他给药方式相应的剂量区间可以容易地被本领域技术人贝通过计算得出，并且如果必要可以经过非创造性的动物试牷或临床前或临床研究加以狳证.本发明的一个实施方案是治疗与类固醇有关或由类B5醉多I发的CNS功能棄乱，特别是经前综合征的方法，其中通过給予至少一种本发明的物质阻止了耐受性的发展，并阻止了GABA-A受体的减量调节.这种治疗将保持GABA-A系统的敏感度并阻止黄体期中低教感状态的发展.在大鼠中已显示GABA-A受体在长期的黄体酮治疗期间发生了变化.根振本发明的用3p-羟基-5a/p-孕烷-类闳醉或3p-碟酸基-5a/05-孕坑/孕烯-类固醉的治疗用以阻止耐受性的发生，从而阻碍当3cx-择基-5a/P-类闺醉断除时发生断除效应.耐受性的发展会降低内源产生的GABA-A增强物质如3cx-^基-5ci-孕烷-20-酮或苯二氣苯类的敏感度.当快速橄药时，如在月经周期的黄体期末期，在断除3a-^基-5a-孕坑-类闳醉后发生反跳作用在人类中发现了这种情况，在类两醉停止产生和断除后不夂，经期中偏头痛和病痛发作增加.本发明的另一个实施方隶相应的是通过给予至少一种基于本发明的物质来治疗或预防耐受性的发展和/或断除症状的方法，本发明另外还涉及一种用于治疗和/或预防上迷人类患者中与类闳醉有关或由类固醉引发的情绪障碍的方法，依据该方法給予上迷患者至少一种3j5-羟基-5ot/P-孕坑-类困醇或3|5-破酸基-5(1/&5-孕坑/孕绅-类闺醉.所述类闳醉化合物优选地选自3P，20p-二羟基-5a-孕烷，3p，20a-二羟基-5P-孕坑，3p-羟基-5P-孕坑-20-酮，3p,21-二雍基-5p-孕统-20-,，3p-羟基曙5a-孕坑-ll,20-二W，3P-羟基-5a-孕坑-20HW-乙酸醋和3p-^基-5a-孕坑-20-鹏-碟酸麻.所迷化合物最优选地以适宜的和药学可接受的盐，最优选的是钠盐的形式应用.适宜的给药方式是例如下述方式静脉内給药、经#给药、经直肠给药、阴道内給葯、经皮给药和口服給诉.对于治疗多种CNS功能紊乱和作为抗麻醉刑使用，有效化合物或化合物优选地经静脉給药.根振本发明适宜的静脉给药剂重区间是每公斤体重大约0.2至大约200mg，优逸地是每公斤体重大约20至大约100mg,如上所述，所述組合物的制刑可根振正常的葯理学程序进行改造和调整.另外，所述刑童将根捶給药方式，要治疗的具体病症或期望的效果，悉者的性别、年龄、体重和健泉状况，和其他可能的因素由治疗医师评估后作相应的变化.另外本发明还包括用于治疗和/或预防人类患者的与类闳醇有关或由类闳醇引发的CNS功能紊乱的方法，依据该方法給予上迷患者药学和生理学上可接受的刑量的一种或多种3P-羟基-5a/P-孕坑-类固醉(见表2).所迷类頃醉化合物优选地选自3p,20P-二羟基-5a-孕坑，3P,20a-二^基-5p-孕坑，3P-羟基-5P-孕坑-20-,，3P,21-二幾基-50-孕汰-20-拥，3P-雍基-5ot-孕坑-ll,20-二酬，3P-羟基-5a-孕坑-20-拥-乙酸和3P-羟基-5a-孕坑-20-,-硖酸敏.所迷化合物表优选地以适宜的和药学可接受的盐，最优选的是钠盐的形式应用.由3a-雍基-5a/p-类圃醉的直接作用导致的症状和病症的例子有镇静、疲倦、记忆陣碍、学习陣碍、运动功能陣碍、笨拙、W口増加和对食物的强烈欲望、情绪消极如紧张、易怒和柙郁，这些是经前综合征和癲痫小发作悉化中的主要症状.由长时间(若干天)与3a-lfe基-5a/p-类圃醉接触后耐受性发展所导致的病症和症状有压力敏感、注意力集中困难、与压力或月经周期相关的注意力集中困难、睡眠陣碍、疲倦、冲动失控和抑郁.3a-雍基-5a/p-类田醇还增腔葯物依賴性.依据本发明，通过給予上述患者至少一种3p-羟基-5a/p-孕坑-类固醉或3p-碟豉基-5a/05-孕坑/孕蝉-类面醇可以預防、緩解或治疗这些病症或症状.所迷类固醇化合物优选地选自3P,20P-二幾基-5a-孕统，3P,20a-二羟基-5p-孕就，3p-羟碁-5p-孕秌-20-酬，3P,21-二羟基-5p-孕就19-20-酮，3p-幾基-5a-孕统-ll,20-二酮，3P-雍基-5a-孕坑-20-酮-乙酸麻和3p-雍基-5a-孕坑-20-拥-碟酸麻.所迷化合物录优选地以适宜的和药学可接受的盐，袭优选的是钠盐的形式应用.持飧但较短时间地与3a-羟基-5a/0-类W醇接触会导致当这种接触终止时发生断除效应.上述现象发生在行经期间当中断由印巢黄体产生3a-雍基-5cx/p-类两醉时.这种断除现象还发生于生产之后(产后)当中断由凇盘产生3a-羟基-5a/p-类W醉后.上述相岡的现象还被发现存在于当紧张时期结束并且在紧张期间由肾上腺分泌的3a-羟基-5a/p-类闺醉被中断时.受上迷断除/戒断现象影响的病症的例子是局部性論瘸，此处患者的據病病灶在大脒皮层，恶化发生于在行经期间的断除时期.这种现象被称为"月经性癱瘸".其他的例子有与月经相关的偏头痛、与压力有关的偏头痛和产后情绪改变.戒断反应是耐受性早期发展的侑号.所迷被认为与类固醇有关或由类圃醉引发的这类病症的例子包括有痛痫、月经周期依賴性據病、抑郁、与压力有关的押郁、偏头痛、疲倦和特別是与压力有关的疲倦、经前錄合征、经前烦錄症、与月经周期关联的情绪改变、与月经用期关联的记忆改变、与压力有关的记忆改变、与月经周期关联的注意力集中困难、与月经周期关联的睡眠陣碍和袭倦.有确裔证振显示肥胖和食欲增加以及一些平衡失衡形式也是与类圃醇有关或由类闺醉引发.因而本发明提供了治疗、緩解或预防这些病症的物质和方法.本发明的一个优选的实施方案针对折廉众多女性的问題提出一种治疗和/或预防人类患者绝经后治疗的剁作用的方法，依振本方法给予上述悉者至少一种3p"^fe基-5a/p-孕汰-类國醉或3p-碟酸基-5a/65-孕坑/孕浠-类闺醉.所述类面醉化合物优逸地选自3P,20P-二羟基-5a-孕坑，3P,20a-二羟基-5p-孕坑，3P-羟基-5P-孕坑-20-酮，3P,2卜二羟基-5P-孕统-20-酬，3P-幾基-5a-孕坑-ll,20-二酮，30-幾基-5a-孕坑-2O-拥-6酸麻和30-幾基-501-孕垅-20-拥-硖酸翻，所迷化合物表优选地以适宜的和药学可接受的盐，最优选的是钠盐的形式应用，本发明的另一个优选的实施方案提供了有关治疗和/或预防人类患者口服遊孕药的*!作用的方法，在该治疗中給予上迷患者至少一种3p-羟基-5a/P-孕烷-类闳醇或3p-疏酸基-5a/05-孕就/孕烯-类闳醇.所述类頃醉化合物优选地选自3p,20P-二^基-5a-孕就，3P,20cx-二雍基-5P-孕坑，3p-羟基-5P-孕坑-20-酮，3P，21-二羟基-5p-孕烷-20-酮，3p-羟基-5a-孕烷-ll,20-二,，3P-羟基-501-孕秌-20-拥-6酸和3P-幾基-5a-孕统-20-酬-碟酸癍.所述化合物最优选地以适宜的和药学可接受的盐，最优选的是钠盐的形式应用.在本发明中，优选地将至少一种上面举例说明的3P-羟基-5a/p-孕坑-类闺醉或3P-碟酸基-5a/a5-孕坑/孕烯-类闳醉的有效組合物与口服避孕葯一起給药于患者.经鼻或经皮给药也是适宜的给药方式.本发明的一个特殊的实施方案提供了一种药物组合物，其包括一种口服遊孕药和一种治疗学适宜刑量的至少一种能阻断3a-羟基-孕坑-类困醇对人GABA-A受体作用的化学化合物，其中所述化合物在3P位具有氨供体，该氣供体以选自羟基和碟酸基的基团形式存在.所迷化合物优选地选自3P,20P-二羟基-5cx-孕烷，3p，20a-二羟基孕烷，3p-lfe基-5p-孕坑-2(H,,3P,21-二羟基-5P-孕坑-20-酮,3p-幾基-5a-爭就-ll,20-二,，3P-羟碁-5a-孕躭-2(HW-乙酸麻和3p-幾基-5a-孕垅-20HW-碟酸醋.所迷化合物最优逸地以适宜的和药学可接受的盐，最优选的是钠盐的形式应用.另外在上述实施方案的范两中，所迷能阻断3a-羟基-孕烷-类固醉对人GABA-A受体作用的化学化合物的刑贵优选地调节至紧张期或经期中的内源性类闺醉的水平.依据本发明，能阻断3a-^基-孕坑-类固醉对人GABA-A受体作用的化学化合物可包舍于口服遊孕药中，这不但为了减轻或消除口服遊孕药的W作用，也为了减轻或消除内源性类闺醇周期性改变引发的任何不期望的作用.一般而言，本发明包括3P-羟基-5a/p-孕坑-类闺醉或3P-碟酸基-501/&5-孕烷/孕浠-类闳醉，特別是3P,20p-二^基-5ot-孕汰，3P，20a-二^基-5p-孕坑，3p-羟基-5P-孕坑-20-酮，3P,21-二羟基-50-孕坑-2O-，30-羟基-5a-孕就-U,2O-二新，3p-羟基-5a-孕坑-20-嗣-乙酸醋和3P-羟基-Sa-孕就-20-,-碟酸瞎羊独或联合用于制造治疗或预防任何一种与3a-羟基-5a/P-孕秌-类闺醉有关或由其引发的功能紊乱的药物的应用，所迷功能紊乱特別包括據病、月经周期依賴性痛痛、押郁、与压力有关的押郁、偏头痛、疲倦和特別是与压力有关的袭倦、经前综合征、经前烦錄症、与月经周期关联的情绪改变、与月烃用期关联的记忆改变、与压力有关的记忆改变、与月经用期关联的注意力集中困难、与月经周期关联的睡眠陣碍和疚倦.所迷化合物优逸地以适宜的和药学可接t的盐，最优选的是钠盐的形式应用.实施例本发明以体外试脍为基础进行以确定3P-羟基-5ot/P-孕统-类闺醉或3P-硖酸基-5a/65-孕统/孕焯-类闳醇对3aa/P-孕烷-类闺醉的阻断作用.本发明人己计划马上将所迷体外试聆的结果在体内试检加以证实，一項动物实搶己显示在活体试脍动物中存在所述令人吃惊的阻断作用.皮质组织匀浆研究在这些研究中来自成年雄性大艮的皮质组织在援冲液中均质化.经此处理后形成小囊泡的悬浮液，所述囊泡的表面具有GABA-A受体.当放射性的氣离子加入到该悉浮液中时，一定数重的氣离子会进入所迷囊泡.该数量与GABA-A受体的开放多少有关.开放该受体的药物将增加氣离子进入囊泡的数量，该数量与所迷药物的剂量有关.相似的，关闭GABA-A受体的药物将降低进入囊泡的氣离子的数重.囊泡外的所述标记的氣离子经洗涤除去并与囊泡内的氣离子分离.然后在流体闪烁審中測定囊泡内经放射性标记的氣离子的数量并绘制曲线田.在每个试狳中，用不断增加GABA刑量的对照实脍来确定組织样品工作正常.田l显示了这些对照实餘的錄果.通过加入進増刑量的3a-^基-5a-孕坑-2(HW作为第二对照来增强lOpMGABA的作用.田2显示了这些对照实搶的錄果.在田2中显示了一个阻断类困醉的例子，可以注意到3a-幾基-5a-孕坑-20-W的作用被阻断并且进入的氣离子的數重与使用10iMGABA本身时的数量相比无差別.表3給出了3P-羟基-5a/p-孕汰或3P-碟酸基-5a/S5-孕坑/孕婦-类闳醉所显示阻断作用的概要.其中一种类圃醉，3p-羟基-5a-孕坑-20-拥，UCIOIO，先前已在专利申请W0"/45931中公开，其引入本文仅为了完整的目的.另一种类面醇即3p-羟基-05-孕烯-20-酮，碟酸麻，钠盐(UC1018)具有对包括GABA-A受体在内的其他CNS受体的另外的作用，闳而其不适于作为用于人的药物治疗，其引入本文仅为了完整的目的.表3显示当仅用已知的GABA-A激动刑3a-羟基-5a-孕烷-2O-酮试狳时通过GABA-A受体的氣离子樣取量的结果.另外它还显示了-羟基和3p-硤酸基-孕坑/孕蜂-类闺醉对由3a-羟基-5a-孕汰-20-酮引发的氣离子樣取产生改变的阻断作用.以该情况下仅用IOmMGABA而无3ct-羟基-5a-孕统-20-酮处理得到的振取量为计算值100、所述阻断作用以与其相比百分比改变来表示.值得注意的是給予一定刑量的3cx-羟基-5a-孕坑-20-鹏，氣离子樣取量的平均増加量是167.7、然而加入拮批刑后的改变与IOOX值无显著性差异.这显示3P-lfe基-5a/P-孕汰或3P-硖酸基-5a/&5-孕坑/孕烯-类闳醇有效地阻断了3a-羟基-5a-孕烷-2(HW的作用.在所有试验中3ct-幾基-5ct-孕统-20-拥以遂增的剂量给予，10，2-50,4*150，5-200,6-1000,73000nM+10pMGABA+30nM的相互作用的类闺醉，H-高，S-显箸，NS"不显著.通过重l測定ANOVA随后作lest显著性差异检搶进行统计学松狳.表3.被測试的类闺醇对3a-羟基-5a-孕秌-20-鹏的阻断作用,由测量通过GABA-A受体的氣离子振取重的改变得到<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>具有激动刑作用的麥考类两醇；3c-jft基-5ot-寻统-2(MH167,7(13)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>动物体内研究巳经进行了应用美里斯水迷宫棋型的动物研究.在美i斯水迷宫橫型中，可以观察到实狳动物的学习能力.所述实脍动物，通常是大氣，被置于装有水的容器中，该容器在一个位直装有平台.所迷平台稍稍低于水面，大泉必须游泳直至发现平台.在接下来的试搶期间，大鼠将通过观察屋子培壁上的记号学习平台的位置.已知学习过租可受给予CNS抑制性3cx-^基-孕坑-类闳醉的消极影响.(JohanssonI.M.，BirzniecoV.,LindbladC.,OlssonT.和Back"r6mT,(2002)別孕蜂醉酮抑制其里斯水迷宫中的学习UUopregnanoloneinhibitslearningintheMorriswaterinazo.)BrainRes934,125-131)上述结果(田3)显示，通过給予本发明化合物可以消除或减轻这种消极作用.有关试狳操作使用3a-羟基-孕坑-20-酬作为学习干扰刑(CASno,516-54-1,表1)和3P，20P-二雍基-5a-孕烷，UC1011,(CAS516-53-0,表2和3)作为阻断刑.每日給大氛(n"6)注射(静脉注射)3P,20p-二雍基-5a-孕坑，UC101120mg/kg(n一14),3a-雍基-5tx-孕就-20-酮2ng/kg(n-14),3a-择基-5a-孕秌-20-拥+3P,20P-二雍基-5a-孕坑，UC10112:20迈g/kg(n-14),或赋形刑(n4).动物每日进行4次游泳试狳，每次最长游泳时间为120秒.大鼠在6天的3cx-羟基-5a-孕坑-20-酮注射后开始游泳8分钟.通过振像机监测大鼠的行为并运用方差分析(ANOVA)分析数据，随后进行此后的试胗.如之前所示，化合物3a-羟基-5a-孕就-20-,可抑制有关空间的学习.3aa-孕烷-20-酮组发现平台的潜伏期在技能训絲6天后大于80秒.注射了3P,20p-二糸基-5a-孕坑，UC1011+3a-羟基-5a-孕坑-20-拥混合物的大氣与3a-羟基-5a-孕坑-20-酮组相比潜伏期较短(p<0.05第4-6天)，显示此组中的大氣能够学习.只接受3P，20p-二羟基-5a-孕坑，UC1011的组学习发现平台与对照组(赋形剂)一样快，并比3a-择基-5a-孕统-20-拥处理的大鼠快(p<0,05第3-6天).在上迷4个组中速度无显著性差异(田3).虽然本发明已描述了有关的优选实施方案，其构成了本发明人目前已知的的最佳方案，应该说明的是对于本领域一般技术人员所作的显而易见的各种各样的改变和修饰没有超出本发明的范围，而本发明的范田列于本文所附的权利要求中.权利要求1.一种治疗、缓解和/或预防人类患者与3α-羟基-5α/β-类固醇有关的CNS功能紊乱的方法，其特点为给予上述患者至少一种化合物，所述化合物选自3β，20β-二羟基-5α-孕烷，3β，20α-二羟基-5β-孕烷，3β-羟基-5β-孕烷-20-酮，3β，21-二羟基-5β-孕烷-20-酮，3β-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-乙酸酯和3β-羟基-5α-孕烷-20-酮-硫酸酯。2.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种化合物是以药学可接受的衍生物形式给予，3.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学可接受的衍生物是所迷化合物的钠盐.4，如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种化合物是通过下述给药方式中的一种给予静脉内给药、经鼻给药、经直肠给药、阴道内给药、经皮给药和口服给药.5.如权利要求4所述的方法，其中所说的至少一种类固醇静脉内给药，6.如权利要求4所述的方法，其中所说的至少一种类固醇是经弄给药。7.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种类固醇是以介于每公斤体重大约0.2-200mg区间的刑量静脉内给药.8.如权利要求1所述的方法，其中所说的至少一种类固醇是以介于每公斤体重大约20-100迈g区间的刑量静脉内给药.9.如权利要求1所述的方法，其中所说的与类固醉有关的CNS功能紊乱是与类固醇有关的情绪障碍，10.如权利要求l所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是人类患者绝经后激素治疗的副作用。11.如权利要求l所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是人类患者口服避孕药的副作用，12，如权利要求l所述的方法，其中所说的与类固醉有关的CNS功能紊乱是人类患者的与类固醇有关的疲倦.13.如权利要求l所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能棄乱是人类患者的与类固醇有关的记忆陣碍。14.如权利要求l所述的方法，其中所说的与类固醇有关的CNS功能紊乱是下述与类固醇有关的功能紊乱中的一种瘫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与压力有关的抑郁、偏头痛、疲倦和特别是与压力有关的疲倦、经前综合征、经前烦躁症、与月经周期关联的情绪改变、与月经周期关联的记忆改变、与压力有关的记忆改变、阿尔茨海默氏痴呆、与月经周期关联的注意力集中困难、与月经周期关联的睡眠障碍和疲倦，或它们的组合。15.—种控制和/或终止人类患者类固醇麻醉的方法，其特点为使用选自30，20p-二羟基-5ct-孕烷，3P，20oc-二羟基-5p-孕烷，3P-羟基-50-孕烷-20-酮，3e，21-二羟基-5^-孕烷-20-酮，3^-羟基-5oc-孕烷-ll,20-二嗣，3p-羟基-5ct-孕烷-20-酮-乙酸酯和3P-羟基-5oc-孕烷-20-嗣-硫酸酯的至少一种化合物，16，选自3P，20p-二羟基-5oc-孕烷，3&,2001-二羟基-5&-孕烷，3P-羟基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羟基-5p-孕烷-20-酮，3P-羟基-5oc-孕烷-ll,20-二酮，和3P-羟基-5ot-孕烷-20-酮-乙酸醋的类固醇用于生产药物的应用，17.选自3P，2O0-二羟基-5oc-孕烷，3&，200(-二羟基-5&-孕烷，3P-轻基-5P-孕烷-20-酮，3P，21-二羟基-5p-孕烷-20-酮，3P-羟基-5a-孕烷-ll，20-二嗣，3P-羟基-5cx-孕烷-20-酮-乙酸醋和3p-羟基-5a-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醇用于生产治疗由3a-轻基-5ct/p-类固醇引发的CNS功能紊乱的药物的应用.18.选自，20p-二羟基-5a-孕烷，3&，20a-二羟基-5&-孕烷，3P-羟基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羟基-5p-孕烷-20-駒，3P-羟基-5a-孕烷-ll，20-二酮，3P-羟基-5a-孕烷-20-嗣-乙酸酯和3P-幾基-5ct-孕烷-20-駒-硫酸醋的类固醇用于生产治疗和/或预防与类固醇有关的情绪陣碍的药物的应用.19.选自3P，20p-二幾基-5a-孕烷，3P，20a-二羟基-5&-孕烷，30-羟基-5P-孕烷-20-酮，3p，21-二幾基-5e-孕烷-20-酮，3P-羟基-5oc-孕烷-ll，20-二酮，3P-羟基-5a-孕烷-20-酮-乙酸酯和3P-羟基-5a-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醉用于生产治疗和/或预防与类固醇有关的绝经后治疗的副作用的药物的应用。20.选自3P，20p-二羟基-5a-孕烷，3P，20cc-二羟基-5&-孕烷，30-羟基-5p-孕烷-20-鲷，3P，21-二羟基-5p-孕烷-20-酮，3P-羟基-5ot-孕烷-ll，20-二嗣，3p-羟基-5oc-孕烷-20-嗣-乙酸酯和30-羟基-5ot-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醇用于生产治疗和/或预防口服避孕药副作用的药物的应用，21.选自，20p-二羟基-5a-孕烷，3&，20oc-二羟基-5P-孕烷，3p-羟基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羟基-5P-孕坑-20-酮，3P-羟基-5ot-孕烷-ll，20-二嗣，3P-羟基-5ot-孕烷-20-酮-乙酸酯和3P-羟基-5cx-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醇用于生产治疗和/或预防下述任何一种由3cx-羟基-5oc/P-类固醇引发的功能紊乱的药物的应用癫痫、偏头痛、抑郁、进食陣碍、认知陣碍、运动陣碍、睡眠障碍、与压力有关的功能陣碍、与月经周期关联的功能紊乱、经前综合征、经前烦躁症；与月经周期关联的功能紊乱镇静、疲倦、记忆陣碍、学习陣碍、注意力集中困难、运动功能陣碍、笨拙、胃口增加和对食物的强烈欲望、情绪消极如紧张、易怒和抑郁、经前综合征、经前癩痫小发作恶化、压力敏感、注意力集中困难、沖动失控和抑郁；物质依赖、与月经周期关联的癫痫；与压力有关的功能素乱如与压力有关的情绪改变、抑郁、偏头痛、疲倦和特别是与压力有关的疲倦，与压力有关的记忆改变、镇静、记忆陣碍、学习陣碍、注意力集中困难、运动功能陣碍、笨拙、胃口增加和对食物的强烈欲望、情绪消极如紧张、易怒和抑郁、癫痫小发作恶化、压力敏感、注意力集中困难、沖动失控、物质依赖、与压力有关的癫痫、与压力有关的阿尔茨海默氏痴呆恶化、产后情绪改变，或它们的组合.22.选自3P，20p-二羟基-5ot-孕烷，3P，20cc-二鞋基-5P-孕烷，3p-幾基-5p-孕烷-20-酮，3P，21-二羟基-50-孕烷-2O-嗣，3P-羟基-5ct-孕烷-ll，20-二酮，3P-羟基-5oc-孕烷-20-酮-乙酸酯和3P-幾基-5cc-孕烷-20-酮-硫酸酯的类固醇用于生产预防用类固醇激素作为口服避孕药治疗、绝经后激素替代治疗、炎性疾病的类固醇治疗期间和摄取促蛋白合成/产生雄性征的类固醇期间产生的副作用的药物的应用.23.—种用于筛分和识别备选药物的方法，其特征在于该方法包含依据阻断3oc-羟基-5cx/P-类固醇对GABA-A受体作用从而阻断3cc-羟基-5oc/P-类固醇0消极作用的发展的能力来筛选物质的步骤。24.—种用于筛分和识别备选药物的方法，其特征在于该方法包含将与能阻断3ot-羟基-5oc/P-类固醇对GABA-A受体的作用从而阻断3oc-羟基-5ot/P-类固醇消极作用的发展的化合物的结构或功能相似性作为选择标准的步骤。25.—种合成备选药物的方法，其特征在于将它们阻断3cx-羟基-5ot/p-类固醇对GABA-A受体的作用的能力作为确认合成终产物的标准。26.能阻断3a-羟基-5oc/p-类固醇对GABA-A受体作用的化合物，该化合物能依据权利要求23至25中任意一项所述的方法获得。全文摘要在3β位以羟基或硫酸基的形式存在氢供体的类固醇化合物作为3α-羟基-孕烷-类固醇作用的有效的阻断剂，因而具有作为用于预防和/或治疗与类固醇有关CNS功能紊乱的治疗药物的效用。公开了以给予这些物质为基础的治疗方法，并且提出所述物质单独或联合用于制造用于治疗许多特定的由类固醇引发的CNS功能紊乱的药物。文档编号A61P25/08GK101601674SQ20091014595公开日2009年12月16日申请日期2002年12月20日优先权日2001年12月27日发明者I·-M·约翰松,P·伦格伦,T·贝克斯特伦,王明德申请人:梅克芳股份公司